EA004147B1 - Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004147B1
EA004147B1 EA200000947A EA200000947A EA004147B1 EA 004147 B1 EA004147 B1 EA 004147B1 EA 200000947 A EA200000947 A EA 200000947A EA 200000947 A EA200000947 A EA 200000947A EA 004147 B1 EA004147 B1 EA 004147B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
branched
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
EA200000947A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000947A1 (ru
Inventor
Гийом Де Нантей
Кристин Лиля
Тони Верберен
Алан Рюпэн
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000947A1 publication Critical patent/EA200000947A1/ru
Publication of EA004147B1 publication Critical patent/EA004147B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны производные бензотиофена и индола формулы (I)где X представляет атом серы или группу NH;Y представляет атом кислорода, атом серы или группу NH;Т представляет атом азота, когда связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, является одинарной (-), или атом углерода или группу СН, в зависимости от того, является ли связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, одинарной (-) или двойной ( = );А представляет одинарную связь или группу, указанную в формуле изобретения;W представляет группу, выбранную из гидрокси, неразветвленного или разветвленного (С-С)алкокси;Uпредставляет атом кислорода, атом серы или группу, указанную в формуле изобретения;Vпредставляет ариленовую группу;Uпредставляет одинарную связь, атом кислорода, азота или серы или группу, указанную в формуле изобретения;Vпредставляет арил или пиридил;Ra, Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо от других представляет группу, указанную в формуле изобретения;rи Rимеют значения, указанные в формуле изобретения; их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.Описана фармацевтическая композиция и ее применение.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиофена, бензофурана и индола, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Эти новые соединения полезны из-за их терапевтической активности в области фибринолиза и тромбоза, благодаря их свойству ингибировать активность ΡΑΙ-1.
ΡΑΙ-1 является мощным ингибитором активаторов плазминогена (тканевого активатора плазминогена и урокиназы). Ιη νίΐτο и ίη νίνο он ингибирует разрушение фибринозных сгустков, образованных в результате действия тромбина на фибриноген. Ряд эпидемиологических исследований показал, что у человека высокие уровни ΡΑΙ-1 ассоциируются с более частыми тромбоэмболическими нарушениями. Кроме того, в экспериментальных моделях тромбоза и моноклинальных антител снижает частоту возникновения тромбозов или реокклюзий. Терапевтическая ценность молекул, обладающих свойством ингибировать активность ΡΑΙ-1 в фибринозном сгустке, который уже образован или находится в процессе образования, заключается, таким образом, в обеспечении возможности разрушения сгустка на более ранней стадии, до того как он сочетается с фактором Х111а, и снижении тем самым возможности развития тромбоэмболии у пациентов, имеющих высокие уровни ΡΑΙ-1. Такие соединения полезны для лечения всех патологий, причиной которых является тромбоз (таких как инфаркт миокарда, стенокардия, перемежающаяся хромота, инсульты, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия), и патологий с повышенным риском тромбоза (таких как гипертензия, гиперхолестеринемия, диабет, ожирение, генетические аномалии свертывания крови (фактор V Лейден, дефицит белков С и 8) или приобретенные аномалии свертывания).
Кроме того, что соединения по настоящему изобретению новые, они, как доказано, являются более мощными ингибиторами ΡΑΙ-1, чем описанные в литературе, что делает их потенциально полезным для лечения тромбоза, патологий, причиной которых является тромбоз, и патологий, вызывающих повышение тромботического риска.
Ряд антитромботических средств уже описан в литературе. Это касается, в частности, соединений, раскрытых в описаниях к патентам АО 97/45424, АО 94/08962, ЕР 540051 и ОБ 2225012.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Υ представляет атом кислорода, атом серы или группу ΝΗ;
Т представляет атом азота, когда связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, является одинарной (-), или атом углерода или группу СН, в зависимости от того, является ли связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, одинарной (-) или двойной ( = );
А представляет одинарную связь или группу, выбранную из (С1-С6)алкилена (необязательно замещенного одной или несколькими неразветвленными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, арильными группами, арил-(С1-С6)алкильными группами, в которых алкильная часть является неразветвленной или разветвленной, циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или гетероарильными группами), арилена и группы -8О2-К4- (причем с Т связан фрагмент 8О2), где Р4 представляет собой арилен;
А представляет группу, выбранную из гидрокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
и1 представляет атом кислорода, атом серы или неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой один или несколько углеродных атомов могут необязательно быть заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы, причем указанная алкиленовая цепь является необязательно замещенной одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила и неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
VI представляет ариленовую группу;
и2 представляет одинарную связь, атом кислорода, азота или серы или неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой один или несколько углеродных атомов могут, необязательно, быть заменены одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота (причем атом азота является замещенной группой, выбранной из водорода и неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила) и группы 8О2;
ν2 представляет арил или пиридил;
К.а, РЬ и К.с, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо от других представляет группу, выбранную из водорода, неразветвленного или разветвленного (С1-С6) алкокси, феноксифенокси, пиридилметилфенокси, бензилбензилокси, феноксибензилокси, фенилтиобензилокси, фенилсульфонилбензилокси, феноксифенилсульфонилбензилокси, и арил(С1-С6)алкокси, в котором алкоксильная часть является неразветвленной или разветвленной;
Р1 представляет фенил, пиридил, хинолил, пиридилоксифенил, имидазолилфенил, необязательно где
X представляет атом серы или группу ΝΗ;
замещенные одним-пятью одинаковыми или разными заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, карбокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
В2 представляет группу, выбраную из атома водорода, арильной или пиридильной группы, причем подразумевается, что арильная группа представляет собой фенильную, бифенильную, нафтильную, тетрагидронафтильную или дигидронафтильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила (необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, амино и моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, в которых каждая из алкильных частей является неразветвленной или разветвленной), неразветвленного или разветвленного (С1-С6)тригалогеналкила, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)ацила, карбокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкоксикарбонила и амино (причем амино необязательно замещен одной или двумя одинаковыми или разными неразветвленными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
Из фармацевтически приемлемых кислот можно упомянуть, не налагая никакого ограничения, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пиовиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и так далее.
Из фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть, не налагая никакого ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и так далее.
Из гетероциклоалкилов можно упомянуть, не налагая никакого ограничения, такие гетероциклоалкилы, как пиперидин, пиперазин и морфолин.
Из гетероарилов можно упомянуть, не налагая никакого ограничения, такие гетероарилы, как пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, 1,3-дигидро2Н-пирролопиридин-2-он, ЗН-имидазопиридин, 1Нпирролопиридин, 1,2,3,4-тетрагидронафтопиридин и 2,3-дигидро-1Н-пирролопиридин.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых
X представляет атом серы или группу ΝΒ3, в которой В3 такой, как определен в формуле (I).
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых
Υ представляет атом кислорода.
Заместителями В1, предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются группы, выбранные из фенила, необязательно замещенного группой, определенной для формулы (I), необязательно замещенного хинолила и необязательно замещенного пиридила.
Заместителями В2, предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются группы, выбранные из арила и гетероарила, причем каждая из этих групп является необязательно замещенной. В соответствии с предпочтительным вариантом предпочтительным заместителем Й2 является пиридильная группа.
Заместителями -и1-У1-И2-У2, предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением, являются заместители в которых и1 представляет неразветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, в которой один из углеродных атомов заменен атомом кислорода, У1 представляет ариленовую группу, и2 представляет одинарную связь и У2 представляет арильную группу, необязательно замещенную одной из групп, определенных для формулы (I).
Особенно выгодно, когда предпочтительный заместитель -и1-У1-И2-У2 представляет собой группировку [1,1'-бифенил]-4-илметокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются те, в которых одна из групп На, ВЬ или Вс представляет группировку формулы -и1-У1-и2-У2, такую, как определена для формулы (I).
В соответствии с выгодным вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются те, в которых X представляет атом серы и Υ представляет атом кислорода.
В соответствии с особо выгодным вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются те, в которых
X представляет атом серы,
Υ представляет атом кислорода,
В1 представляет необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу,
А представляет одинарную связь, когда Т представляет атом углерода или группу СН.
В соответствии с третьим выгодным вариантом предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых
X представляет атом серы,
Υ представляет атом кислорода,
В1 представляет фенильную группу, необязательно замещенную группой, определенной для формулы (I),
А представляет алкиленовую группу (необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, арильной группой или арил-(С1-С6)алкильной группой, в которых алкильная часть является неразветвленной или разветвленной) или ариленовую группу, когда Т представляет атом азота.
В соответствии с четвертым выгодным вариантом предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I Ьгз)
ч 'А-С-ν
II о где
X представляет атом серы,
Υ представляет атом кислорода,
В1 представляет необязательно замещенную фенильную группу или гетероарильную группу, выбранную из необязательно замещенного пиридила и необязательно замещенного хинолила,
А представляет одинарную связь,
Т представляет атом углерода,
Ва и Вс представляют каждый атом водо рода, и1 представляет неразветвленную (С1-С4)алкиленоксильную цепь, ν1 представляет ариленовую группу, и2 представляет одинарную связь, ν2 представляет арильную группу,
ВЬ представляет группировку -υ1-ν1-υ2ν2, такую, как определена выше,
В2 представляет гетероарильную группу,
У представляет группу, такую, как определена для формулы (I).
В очень выгодном варианте предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I Ьгз), где ВЬ и -υ1-ν1-υ2-ν2 представляют каждый группировку [1,1'-бифенил]-4-илметокси.
В другом очень выгодном варианте предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I Ьгз), где В2 представляет пиридильную группу.
В третьем очень выгодном варианте предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (I Ьй), где В1 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной-тремя группами, выбранными из галогена, неразветвленого или разветвленного (С1-С6)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С6) алкокси, в котором алкоксильная часть является неразветвленной или разветвленной, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси, амино и неразветвленного или разветвленного амино-(С1-С6)алкокси, причем аминофрагмент может быть замещенным (в каждой из двух указанных групп) одной или двумя одинаковыми или разными неразветвленными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, или гетероарильную группу, выбранную из пиридила и хинолила необязательно замещенных атомом галогена или неразветвленной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, этил (Е)-3-[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]2-(4-пиридил)-2-пропеноат, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(3-пиридилокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота,
3-(Е)-{5,8-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(6-(метил)-пиридил-3-окси)бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота,
3-(Е)- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(6-хинолилокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-2-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-3 -илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлор-3 -фторфенокси)бензо [Ь]тиофен-2ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)бензо [Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлор-3 -метилфенокси)бензо [Ь]тиофен2-ил]-2-(4-пиридил) -2-пропеновая кислота, (Е)-3-{5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-[4-(4-пиридилокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-феноксибензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(3 -фторфенокси)бензо [Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(3,4-дифторфенокси)бензо [Ь]тиофен-2ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3-{5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-[(6-хлор-3 -пиридил)окси] бензо [Ь]тиофен2-ил}-2-(4 -пиридил)-2-пропеновая кислота.
Изомеры, а также аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием, предпочтительных соединений составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) получают следующим способом. В качестве исходного материала используют соединение формулы (II)
где Ва, ВЪ и Вс такие, как определены для формулы (I), С представляет гидроксигруппу, защищенную защитной группой, обычно используемой в органическом синтезе, и С) представляет атом галогена или гидроксигруппу, причем предпочтительно С) представляет атом галогена, когда X представляет атом серы или группу ΝΒ3, где В3 такой, как определен для формулы (I), и С) представляет гидроксигруппу, когда X представляет атом кислорода, которое (соединение формулы (II)) подвергают взаимодействию при основных условиях, когда С) представляет атом галогена, с соединением формулы (III) н - Υι -В1 (III) где В1 такой, как определен для формулы (I), и Υ1 представляет атом кислорода, атом серы или группу NВ3, где В3 такой, как определен для формулы (I), с получением соединений форму лы (ТУ/а)
где Ва, ВЪ, Вс, С, В1, X и Υ1 такие, как определены выше, или с соединением формулы (V) (НО)2В - В1 (V) где В1 такой, как определен для формулы (I), с получением соединений формулы ЦУ/Ъ)
о где Ва, ВЪ, Вс, С и В1 такие, как определены выше, и Х1 представляет группу NВ3, где В3 представляет гетероарил-(С1-С6)-алкильную группу, в которой алкильная часть является неразветвленной или разветвленной, или, когда С) представляет гидроксигруппу, с соединением формулы (VI)
На1 - В1 (VI) где На1 представляет атом галогена и В1 такой, как определен выше, с получением соединений формулы (IV... с)
(^/а), ΟΥ/Ъ) и ΟΥ/с) составляет соединения формулы (IV)
о где Ва, ВЪ, Вс, С, В1, X и Υ такие, как определе ны для формулы (I), которые (соединения формулы (IV)) конденсируют в присутствии уксусного ангидрида с соединением формулы (VII)
К’Г СО\У, (VII) где В'2 имеет такое же определение, как В2 для формулы (I), за исключением того, что В'2 не может представлять атом водорода, и ^1 представляет группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси, арилокси, арил-(С1-С6)алкокси, в котором алкоксильная часть является неразветвленной или разветвленной, циклоалкилокси, гетероциклоалкокси, гетероарилокси и аминогруппы (которая сама является необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или разными группами, каждая из которых независимо от других выбрана из неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила, арила, арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть является неразветвленной или разветвленной, и циклоалкила), с получением соединений формулы (VIII)
где Ва, ВЪ, Вс, С, В1, В'2, X, Υ и ^1 такие, как определены выше, с гидроксильной функциональной группы которых (соединений формулы VIII) удаляют защитную группу при обычных условиях органического синтеза и которые затем подвергают в основной среде взаимодействию с соединением формулы (IX)
Υ2 - и2 - Υ1 - и2 - На1 (IX) где и1, VI, и2 и V2 такие, как определены для формулы (I), и На1 представляет атом галогена, с получением соединений формулы (Ва), частный случай соединений формулы (I)
где Ва, ВЪ, Вс, ϋ1, V!, ϋ2, В1, В'2, X, Υ и такие, как определены выше, которые (соединения формулы (Ва)), если требуется, подвергают воздействию либо условий каталитического гидрирования (в присутствии палладия) с получением соединений формулы (ВЪ), частный случай соединений формулы (I)
о где Ва, ВЪ, Вс, С, X и В1 такие, как определенны выше, причем совокупность соединений формул где Ва, ВЪ, Вс, и1, V!, и2, V2, В1, В'2, X, Υ и такие, как определены выше, либо условий гидролиза в основной среде с получением соединений формулы (1/с), частный случай соединений формулы (I)
где На, КЬ, Вс, У1, И2, У2, Вь В'2, X и Υ такие, как определены выше, двойную связь которых (соединений формулы (Ι/с)), если требуется, восстанавливают путем каталитического гидрирования с получением соединений формулы (Ι/б), частный случай соединений формулы (I)
где Ва, ВЬ, Вс, и1, У1, и2, У2, В1, В'2, X и Υ такие, как определены выше, или подвергают (соединения формулы (IV)) воздействию илида фосфора формулы (X) (К'^Р-СН-А.-СО-^, (X) где В' представляет неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или фенильную группу, В2 такой, как определен для формулы (I), Αι такой, как определен выше, и А представляет одинарную связь, алкиленовую группу (необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила, арила, арил-(С1-С6)алкила, в котором алкильная часть является неразветвленной или разветвленной, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила), ариленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу или гетероариленовую группу, с получением соединений формулы (XI)
где Ва, ВЬ, Вс, 6, Вь В2, X, Υ, А1 и Α1 такие, как определены выше, с гидроксильной функциональной группы которых (соединений формулы (XI)) удаляют защитную группу при обычных условиях органического синтеза и которые затем подвергают в основной среде взаимодействию с соединением формулы (IX): у2 - и2 - У! - и2 - На1 (IX) где ϋι, У1, и2 и У2 такие, как определены для формулы (I), и На1 представляет атом галогена, с получением соединений формулы П/е). частный случай соединений формулы (I)
либо условий гидролиза в основной среде с получением соединений формулы (I/!), частный случай соединений формулы (I))
где Ва, ВЬ, Вс, У1, И2, У2, В1, В2, X, Υ и А1 такие, как определены выше, либо условий каталитического гидрирования с получением соединений формулы Ц/д), частный случай соединений формулы (I)
где Ва, ВЬ, Вс, У1, И2, У2, В1, В2, X, Υ, А1 и
Α1 такие, как определены выше, которые (соединения (О) могут быть обработаны в условиях основного гидролиза с получением соединений формулы ([/б), частный случай соединений формулы (I)
Ка
КЬ
Кс-р II II (ΐ/ь)
ν2-υ2-ν,-υ; К/^А! - со2н
где Ва, ВЬ, Вс, ϋι, Уь и2, У2, Вь В2, X, Υ и А1 такие, как определены выше, или с гидроксильной функциональной группы которых (соединений формулы (IV)) удаляют защитную группу при обычных условиях органического синтеза и которые затем подвергают в основной среде взаимодействию с соединением формулы (IX)
У2 - И2 - У1 - И1 - На1 (IX) где ϋι, У1, и2 и У2 такие, как определены для формулы (I), и На1 представляет атом галогена, с получением соединений формулы (XII)
где Ва, ВЬ, Вс, и1, У1, и2, У2, В1, X и Υ такие, как определены выше, альдегидную функциональную группу которых (соединений формулы (XII)) восстанавливают до первичного спирта с получением соединений формулы (XIII)
он где Ва, ВЬ, Вс, и1, У1, и2, У2, В1, X и Υ такие, как определены для формулы (I), концевую гидроксильную группу которых (соединений формулы (XIII)) заменяют при традиционных условиях атомом галогена с получением соединений формулы (XIV) где Ва, ВЬ, Вс, и1, Уь и2, У2, В!, В2, аь X, У и
Α такие, как определены выше, которые (соединения формулы Ц/е)), если требуется, подвергают воздействию
где Ка, КЬ, Кс, ϋι, V), и2, ν2, Κι, X и Υ такие, как определены выше, и На1 представляет атом хлора или брома, в которых (соединениях формулы (XIV)) атом галогена замещают в основных условиях аминированным соединением формулы (XV)
К2 - ΝΗ - Л! - СО - А) (XV) где К2 такой, как определен для формулы (I), и Л! и А1 такие, как определены выше, с получением соединений формулы (1/1), частный случай соединений формулы (I)
где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, К1, К2, X, Υ, А1 и
А1 такие, как определены выше, концевую карбонильную группу которых (соединений формулы (Ι/ί)) гидролизуют в основных условиях с получением соединений формулы (I/)), частный случай соединений формулы (I)
где Ка, КЬ, Кс, и1, V), и2, У, К1, К2, X, Υ и А1 такие, как определены выше, или которые (соединения (XIV)) сначала обрабатывают азидом натрия и полученный азид восстанавливают до первичного амина в условиях каталитического гидрирования с получением соединений формулы (XVI)
где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, У, К1, X и Υ такие, как определены для формулы (I), которые (соединения формулы (XVI)) конденсируют в основных условиях с хлорсульфонильным соединением формулы (XVII)
С1 - 8О2 - Кд - СО - А1 (XVII) где К4 такой, как определен для формулы (I), и А такой, как определен выше, с получением соединений формулы П/к). частный случай соединений формулы (I)
где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, К1, К4, X и Υ та кие, как определены выше, или конденсируют в основной среде с соединением формулы (XVIII)
На1 - К'2 (XVIII) где На1 представляет атом галогена, такой как иод, и К'2 такой, как определен выше, с получением соединений формулы Ц/т), частный случай соединений формулы (I)
где Ка, КЬ, Кс, И1, А, И2, VI, К1, К'2, К, X, Υ и А1 такие, как определены выше, которые (соединения Цт)) обрабатывают в условиях гидролиза в основной среде с получением соединений формулы (1/п), частный случай соединений формулы (I)
где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, V, К1, К'2, К4, X и Υ такие, как определены выше, причем совокупность соединений формул (Кс), (Ш), Ц/Г), (КЬ), (I/)), (И) и Ц/п) составляет соединения формулы (I')
У а-со2н где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, V-, К1, К2, X, Υ, Ζ и А такие, как определены для формулы (I), которые (соединения формулы (I')) подвергают взаимодействию с О-замещенным гидроксиламином с получением, после снятия защиты у функциональной гидроксиламиногруппы, соединений формулы Ц/о), частный случай соединений формулы (I)
''А-СОЫНОН где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, V, К1, К2, X, Υ, Ζ и А такие, как определены выше, причем соединения Ц/аУЦ/о) составляют совокупность соединений по настоящему изобретению, которые, при необходимости, очищают традиционными методами очистки, разделяют, если требуется, на различные их изомеры в соответствии с традиционными методами разделения и преобразуют, когда нужно, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
+ог - К4 - СО - V, где Ка, КЬ, Кс, и1, VI, и2, V-, К1, К2, X, Υ и А1 такие, как определены выше, которые (соединения формулы С/к)) подвергают, если требуется, воздействию условий гидролиза в основных условиях с получением соединений формулы (И), частный случай соединений формулы (I)
Соединения формулы (II) получают традиционными методами органического синтеза. В частности, соединения формулы (II), где X представляет атом кислорода и О представляет гидроксигруппу, получают из соединения формулы (П/Л)
о схема синтеза которых описана в кМсй.СНст.. 1992, 35, 958-965 и в которых На, КЬ, Вс и С такие, как определены выше, и К' представляет неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, функциональную гидроксигруппу которых защищают в основных условиях триалкилсилильной группой, и сложноэфирную функциональную группу которых затем восстанавливают, например воздействием ЫЛ1Н4, до первичного спирта, окисляемого далее до альдегида, после чего снимают защиту у его спиртовой функциональной части с помощью н-Ви4НР, обеспечивая возможность получения конкретных соединений формулы (II), где X представляет атом кислорода и О представляет гидроксигруппу.
Конкретные соединения формулы (II), где X представляет группу ΝΚ3, получают из соединений формулы (П/В)
К, О схема синтеза которых описана в Не1егосус1е§, 1992, 34 (12), 2349-62 и в ЗуйЬияв, 1984, 862-865 и в которых Ва, ВЬ, Вс, С и В3 такие, как определены выше, и В' представляет неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, сложноэфирную функциональную группу которых восстанавливают до первичного спирта, окисляемого далее до альдегида воздействием диоксида марганца с получением соединений формулы (II), где X представляет группу ЫВ3 и О представляет атом галоге на.
Конкретные соединения формулы (II), где X представляет атом серы, получают из соединений формулы (П/С)
о схема синтеза которых описана в
1.Не1егосус11с.Сйет., 1971, 8, 711-714 и в которых Ва, ВЬ, Вс и С такие, как определены выше, функциональную группу карбоновой кислоты которых сначала восстанавливают до первичного спирта и затем окисляют до альдегида с получением соединений формулы (II), где X представляет атом серы и О представляет атом галогена.
Соединения формул (III), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XV), (XVII) и (XVIII) либо являются коммерческими продуктами, либо могут быть получены традиционными методами органического синтеза.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I), его оптические изомеры или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемым основанием или фармацевтически приемлемой солью, как таковое или в сочетании с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Из фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно упомянуть, в частности, те, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, назального, ректального, перлингвального, глазного или респираторного введения, и особенно таблетки или драже, подъязычные таблетки, пилюли, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, препараты для инъекций или питья, аэрозоли, глазные капли или капли в нос и т. д.
Полезная доза зависит от возраста и массы пациента, способа введения, характера и тяжести расстройства и всякого проводимого сопутствующего лечения и находится в пределах от 0,1 мг до 1 г в один или несколько приемов в сутки.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его.
Использованные исходные материалы являются известными продуктами или получены известными методами.
Различные стадии синтеза дают промежуточные продукты синтеза, пригодные для получения соединений по настоящему изобретению.
Структуры соединений, описанных в примерах и на стадиях синтеза, определяли обычными методами спектрофотометрии (инфракрасный, ЯМР, масс-спектрометрия и т.д.).
Пример-1. Этил (Е)-3-[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеноат
Стадия А. 3-Хлор-5,6-(метилендиокси)бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид
К суспензии 0,26 мл 3,4-(метилендиокси)коричной кислоты в 365 мл хлорбензола добавляют последовательно при температуре окружающей среды 0,026 моль пиридина и по каплям 1,33 моль §ОС12. Затем реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. После возврата к температуре окружающей среды образуется осадок. После фильтрования, промывки гексаном и высушивания получают 51,2 г целевого продукта.
Стадия В. 3-Хлор-5,6-(метилендиокси)бензо[Ь]тиофен-2-карбоновая кислота
К раствору 70 ммоль соединения стадии А в 250 мл диоксана добавляют 40 мл воды. После 20-часового нагревания при температуре кипения с обратным холодильником и затем возврата к температуре окружающей среды образуется осадок. После фильтрования и промывки водой до получения нейтральной среды осадок сушат над Р2О5 при пониженном давлении, обеспечивая возможность выделения целевого продукта.
Стадия С. (3-Хлор-5,6-(метилендиокси)бензо [Ь]тиофен-2-ил)-метанол
К раствору 0,15 моль Ь1А1Н4 в 450 мл тетрагидрофурана добавляют 0,14 моль соединения, полученного на стадии В, при 5°С под инертной средой. После 2-часовой реакции при температуре окружающей среды реакционную смесь гидролизуют путем добавления 85 мл изопропанола и 31 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют через целит. Затем органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, растворяют в дихлорметане и промывают водой и затем насыщенным раствором №1С1. После высушивания органической фазы над сульфатом кальция раствор концентрируют при пониженном давлении, что позволяет получить целевой продукт.
Стадия Ό. 3-Хлор-5,6-(метилендиокси)бензо[Ь]тиофен-2-карбальдегид
К суспензии 0,12 моль соединения, полученного на стадии С, в 925 мл безводного диоксана добавляют при температуре окружающей среды в инертной атмосфере 3,5 эквивалента МпО2. После 3,5-часовой реакции при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь фильтруют, пока она горячая, через целит и промывают диоксаном, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и затем возвращают к температуре окружающей среды. Образуется осадок, который отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем водой и пентаном и наконец высушивают в вакууме с получением целевого продукта.
Стадия Е. 3-(4-Хлорфенокси)-5,6-(метилендиокси)бензо-[Ь]тиофен-2-карбальдегид
К раствору 0,10 моль 4-хлорфенола в 250 мл диметилформамида добавляют при температуре окружающей среды в инертной атмосфере 1 эквивалент гидрида натрия и затем 0,094 моль продукта, полученного на стадии Ό. После 12часовой реакции при 80°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой и затем водным раствором ΝαΟΗ и потом водным раствором №С1, сушат над сульфатом кальция, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 98/2) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия Е. Этил (Е)-3-[3-(4-хлорфенокси)-
5.6- (метилендиокси)-бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4пиридил)-2-пропеноат
Раствор, содержащий 85 ммоль продукта, полученного на стадии Е, 127 ммоль этил 4пиридилацетата и 75 мл уксусного ангидрида, нагревают при 100°С в течение 18 ч. После возврата к температуре окружающей среды реакционную смесь гидролизуют насыщенным раствором NаНСΟз и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и затем раствором №С1, сушат над сульфатом кальция, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хромагография на силикагеле (дихлорметан/этанол: 98/2) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия С: Этил (Е)-3-[3-(4-хлорфенокси)-
5.6- (дигидрокси)-бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4пиридил)-2-пропеноат
К раствору 0,025 моль продукта, полученного на стадии Е, в 170 мл безводного дихлорметана добавляют по каплям при 5°С под аргоном 0,1 моль ВВг3 в виде 1М раствора в дихлорметане. После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляют по каплям 125 мл спирта и затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и перемешивают в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем высушивают в вакууме с получением целевого продукта.
Стадия Н. Этил (Е)-3-[5,6-бис[1,1'-бифенил]3-(4-ил-метокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеноат
К раствору 2,1 ммоль продукта, полученного на стадии С, и 4,6 ммоль 4-(хлорметил)1,1'-дифенила в 30 мл безводного диметилформамида добавляют 7,5 ммоль К2СО3. После 12часовой редакции при 80°С реакционную смесь возвращают к температуре окружающей среды и добавляют 30 мл воды, вызывая образование осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают в вакууме. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этил-ацетат: 95/5) позволяет выделить целевой продукт. Температура плавления: 212°С
Элементный микроанализ:
%С %Н %8 %С1 %Ν
Вычислено 75,03 4,79 4,01 4,43 1,75
Найдено 75,34 4,97 3,62 4,69 1,81
Пример 2. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Раствор, содержащий 1,5 ммоль продукта примера 1, 3 мл водного 1н раствора гидроксида натрия и 30 мл этанола, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. После возврата к температуре окружающей среды реакционную смесь концентри17 руют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой и затем растворяют в этилацетате. Органическую фазу подкисляют путем добавления 6 мл 1н раствора НС1. Образуется осадок, который отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают при пониженном давлении с получением целевого соединения.
Элементный микроанализ:
%С %Н %С1 %Ν %8
Вычислено 74,65 4,44 4,59 1,81 4,15
Найдено 74,69 4,46 4,50 1,90 4,04
Пример 3. Натрий (Е)-3-[5,6-бис([1,1'бифенил]-4-ил-метокси)-3 -(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеноат.
К суспензии 1 г продукта примера 2 в 2,5 мл 1н раствора гидроксида натрия добавляют воду до полного разведения. Лиофилизация дает целевой продукт.
Пример 4. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен2-ил]-2-фенил-2-пропеновая кислота.
Методика такая, как в примере 1, стадии А-Н, с использованием фенилэтановой кислоты в качестве реагента на стадии Б.
Пример 5. Этил (Е)-3-[5,6-бис([1,1'бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]пропеноат.
К суспензии 0,02 моль (этоксикарбонилметил)трифенилфосфонийбромида в 90 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при 0°С в инертной атмосфере 20 мл 1М раствора третбутилата калия в тетрагидрофуране. По окончании добавления и возвращении смеси к температуре окружающей среды добавляют 0,01 моль полученного на стадии Е примера 1 соединения, разведенного 30 мл тетрагидрофурана. Через 12 ч реакционную смесь гидролизуют добавлением 100 мл 1н раствора НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и затем насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (пентан/этилацетат: 90/10) позволяет выделить целевой продукт.
Пример 6. Этил 2-({[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь] тиофен-2-ил]метил}анилино)-ацетат.
Стадия 1. [5,6-(Метилендиокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]-тиофен-2-ил]метанол.
К раствору 24 ммоль соединения, полученного на стадии Е примера 1, в 100 мл метанола добавляют при температуре окружающей среды 26 ммоль ΝαΒΗ4. После реакции в течение 2 ч добавляют к реакционной смеси один эквивалент ΝαΒΗ4. После 12-часовой реакции раствор концентрируют и затем разбавляют этилацетатом, промывают 1н раствором НС1, затем водой и далее насыщенным раствором №С1, после чего сушат над сульфатом кальция, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 95/5) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 2. [2-Хлорметил-3-(4-хлорфенокси)-5,6-(метилендиокси)]бензо[Ь]тиофен.
К 4 ммоль соединения стадии 1, разведенного 10 мл дихлорметана, добавляют по каплям при 0°С 0,63 мл 8ОС12. После возврата к температуре окружающей среды с последующим нагреванием обратным холодильником в течение 6 ч при температуре кипения дихлорметана, реакционную смесь концентрирует при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Стадия 3. Этил 2-({[3-(4-хлорфенокси)-5,6(метилендиокси)-бензо[Ь]тиофен-2-ил]метил} анилино)ацетат.
Раствор, содержащий 6,5 ммоль соединения, полученного на стадии 2, в 16 мл диметилформамида, 1,5 эквивалента сложного этилового эфира Ν-фенилглицина и 1,5 эквивалента К2СО3 нагревают при 80°С в течение 18 ч. После выпаривания растворителя остаток разводят этилацетатом и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (толуол/этилацетат: 98/2) позволяет выделить 2,56 г целевого продукта в виде масла.
Стадия 4. Этил 2-({[5,6-бис([1,1'-бифенил]4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2 -ил] метил } анилино)-ацетат.
Методика такая же, как в примере 1, стадии О-Η, с использованием продукта, полученного на описанной выше стадии 3, в качестве субстрата.
Пример 7. Этил 2-({[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]метил}амино)-бензоат.
Методика такая же, как в примере 6, с использованием этилантранилата в качестве реагента на стадии 3.
Пример 8. Метил 2-[({[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]метил}амино)-сульфонил]бензоат
Стадия 1. [2-Азидометил-3-(4-хлорфенокси)-5,6-(метилендиокси)]бензо[Ь]тиофен.
Раствор, содержащий 41 ммоль соединения, полученного на стадии 2 примера 6, и 78 ммоль азида натрия, в 80 мл диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Затем реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают с получением целевого продукта.
Стадия 2. [2-Аминометил-3-(4-хлорфенокси)-5,6-(метилендиокси)]бензо[Ь]тиофен.
Раствор, содержащий 41 ммоль соединения, полученного на описанной выше стадии 1, и 1 г Рб/С в 6,5 мл хлороформа и 300 мл безводного метанола, помещают в среду водорода при температуре окружающей среды. Через 12 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.
Стадия 3: Метил 2-[({[3-(4-хлорфенокси)5,6-(метилендиокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]метил}амино)сульфонил]бензоат
Раствор, содержащий 6,5 ммоль соединения, полученного на описанной выше стадии 2, 6,5 ммоль метил 2-(хлорсульфонил)бензоата и 15,7 ммоль Ν-метилморфолина в 50 мл дихлорметана, перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 ч реакционную смесь промывают водой и затем насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 98/2) позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 4. Метил 2-[({[5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]метил}-амино)сульфонил]бензоат.
Методика такая же, как в примере 1, стадии С-Н, с использованием продукта, полученного на описанной выше стадии 3, в качестве субстрата.
Пример 9. 2-[({[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2ил]метил}амино)сульфонил]бензойная кислота
Методика такая же, как в примере 2, с использованием соединения, полученного на стадии 4 примера 8, в качестве субстрата.
Пример 10. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(3-пиридилокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил) -2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 3-гидроксипиридина в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2. Температура плавления: 237°С
Элементный микроанализ
%С %Н %Ν %8
Вычислено 76,40 4,64 3,79 4,34
Найдено 76,69 4,63 3,83 4,28
Пример 11. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлорфенокси)-1Н-2-индолил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, стадии Е-Н, с использованием 3-бром-5,6диметокси-1Н-2-индолкарбальдегида в качестве субстрата на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 12. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-[(4-метоксифенилсульфонил]бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-метоксибензолтиола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 13. 3-(Е)-{3-[4-(2-(Диметиламино)этокси)фенокси]-5,6-бис([1,1'-бифенил]-4-илметокси)бензо[Ь]-тиофен-2-ил}2-фенил-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 2-(диметиламино)этоксифенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 14. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(3,4-дихлорфенокси)бензо[Ь]тиофен2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 3,4-дихлорфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 15. 3-(Е)-{5,6-Бис([1,1'-бифенил]4-илметокси)-3-[6-(метил)пиридил-3-окси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 2-метил-5-гидроксипиридина в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 76,58 4,82 3,72 4,26
Найдено 76,84 4,72 3,77 4,15
Пример 16. 3-(Е)-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-[6-хинолилокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 6-гидроксихинолина в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 77,65 4,60 3,55 4,06
Найдено 78,00 4,75 3,59 3,71
Пример 17. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-2илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тио-фен2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 2-(бромметил)-1,1'-бифенила в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 74,65 4,44 1,81 4,15 4,59
Найдено 74,97 4,55 1,88 4,06 4,57
Пример 18. (Е)-3-[5,6-Бис(4-феноксифенокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-бром-4-феноксибензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 19. (Е)-3-{3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис[4-(4-пиридилметил)фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-(4-хлорбензил)пиридина в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, списанной в примере 2.
Пример 20. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-3илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 3-(бромметил)-1,1'-бифенила в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2. Температура плавления: 205-210°С
Пример 21. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3 -(4-хлор-3 -фторфенокси)бензо [Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-хлор-3-фторфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 72,95 4,21 1,77 4,06
Найдено 72,85 4,27 1,79 3,65
Пример 22. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-хлор-3,5-диметилфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ
%С %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 75,03 4,79 1,75 4,01 4,43
Найдено 74,45 4,91 1,80 3,51 4,19
Пример 23. (Е)-3-[5,6-Бис(1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлор-3-метилфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-хлор-3-метилфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ
%С %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 74,85 4,61 1,78 4,08 4,51
Найдено 74,64 4,77 1,83 4,00 4,39
Пример 24. (Е)-3-{5,6-Бис([1,1'-бифенил]4-илметокси)-3-[4-(4-пиридилокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-пиридилоксифенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2. Температура плавления 265°С
Найдено
76,66 | 4,72 | 3,40 | 3,46
Пример 25. (Е)-3-{5,6-Бис([1,1'-бифенил]4-илметокси)-3-[4-(1Н-имидазол-1-илфенокси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ
%С %Н %Ν %8
Вычислено 76,20 4,64 5,23 3,99
Найдено 75,97 4,68 5,17 3,92
Пример 26. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-феноксибензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием фенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 78,13 4,78 1,90 4,35
Найдено 78,30 4,88 1,94 4,16
Пример 27. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(3-фторфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 3-фторфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 76,27 4,53 1,85 4,24
Найдено 76,37 4,56 1,90 4,05
Пример 28. (Е)-3-[5,6-Бис([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(3,4-дифторфенокси)бензо[Ь]тиофен2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 3,4-дифторфенола в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 74,50 4,30 1,81 4,14
Найдено 74,48 4,24 1,88 3,98
Пример 29. (Е)-3-{5,6-Бис([1,1'-бифенил]4-илметокси)-3-[(6-хлор-3-пиридил)окси]бензо[Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 2-хлор-5-гидроксипиридина в качестве реагента на стадии Е, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Вычислено 76,61 4,61 3,37 3,86
%с %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 70,98 4,06 3,52 4,03 4,46
Найдено 71,27 4,44 3,53 3,51 4,30
Пример 30. (Е)-3-{3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис [(4-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси] бензо [Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-(бромметил)-4'-метокси-1,1 '-бифенила в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2. Температура плавления 235°С
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 72,15 4,60 1,68 3,85 4,26
Найдено 71,97 4,55 1,82 4,03 4,33
Пример 31. (Е)-3-[5,6-Бис(2-[1,1'-бифенил]-4илэтокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-(2-бромэтил)-1,1'-бифенила в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 32. (Е)-3-[5,6-Бис[(4-бензилбензил)окси]-3 -(4-хлорфенокси)бензо [Ь]тиофен-2ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-бензил-4-(бромметил)бензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 33. (Е)-3-{3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис[(4-феноксибензил)окси]бензо[Ь]тиофен-2ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-(бромметил)-4-феноксибензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 34. (Е)-3-(3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис([4-(фенилсульфанил)бензил]окси)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-(бромметил)-4-(фенилсульфанил)бензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 35. (Е)-3-(3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис{[4-(фенилсульфонил)бензил]окси}бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-(бромметил)-4-(фенилсульфонил)бензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 36. (Е)-3-[3-(4-Хлорфенокси)-5,6бис({4-[4-(феноксифенил)сульфонил]бензил}окси)бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 1-(бромметил)-4-[(4-феноксифенил)сульфонил]бензола в качестве реагента на стадии Н, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Пример 37. (Е)-3-[6-(Бензилокси)-5-([1,1'бифенил]-4-ил-метокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Стадия 1. (Е)-3-[6-(Бензилокси)-3-(4-хлорфенокси)-5-гидроксибензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, стадии А-Н, с использованием хлорметилфенила.
Стадия 2. (Е)-3-[6-(Бензилокси)-5-([1,1'бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как на стадии Н примера 1, после чего следуют процедуре, описанной в примере 2.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8 %С1
Вычислено 72,46 4,34 2,01 4,61 5,09
Найдено 73,39 4,38 2,14 4,34 5,08
Пример 38. (Е)-3-[6-([1,1'-бифенил]-4илметокси)-3-(4-хлорфенокси)-5-феноксибензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, с использованием 4-хлорметил-(1,1'-бифенила) и затем хлорметилфенила в качестве реагентов на стадии Н.
Пример 39. 3-[6-([1,1-Бифенил]-4-илметокси-5-([1,1'-бифенил]-4-илокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]-тиофен-2-ил]-2-фенилпропановая кислота.
Методика такая же, как в примере 1, стадии А-Т, с использованием фенилэтановой кислоты вместо этил 4-пиридилацетата в качестве реагента на стадии Т, после чего выполняют стадии С-Н. описанные в примере 1. Полученный описанным образом продукт обрабатывают потоком водорода в присутствии 10%-ного Рб/С в метаноле в течение 24 ч. По окончании реакции фильтрование через целит и затем хроматография на силикагеле позволяют выделить целевой продукт.
Пример 40. 2-({[6-([1,1'-Бифенил]-4-илметокси-5-([1,1 '-бифенил]-4-илокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]-тиофен-2-ил]метил}амино)бензойная кислота.
Методика такая же, как в примере 2, стадии А-Т, с использованием соединения, полученного в примере 7, в качестве исходного материала.
Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению
Пример 41. Ингибирование активности РА1-1.
Ингибирование активности РА1-1 осуществляют ίη νίίτο в ячейках микропластинки, в которых образование и затем разрушение фибринового сгустка непрерывно контролируют путем измерения его мутности с использованием спектрофотометра. Для этого, пользуясь в качестве разбавителя 50 мМ фосфатным буфером с рН 7,4, содержащим 0,05% бычьего сывороточного альбумина, вносят 50 мкл ингибитора в присутствии 50 мкл 2 нМ раствора рекомбинантного активного человеческого РЛЫ в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляют 50 мкл 0,42 нМ раствора тканевого активатора плазминогена, 50 мкл 800 нМ раствора человеческого плазминогена и 50 мкл раствора фибриногена (2 г/л) и инициируют образование фибрина путем добавления 50 мкл 14 нМ очищенного человеческого тромбина. В отсутствие продукта измеряют ингибирование разрушения через два часа после начала образования фибрина по спектральной поглощательной способности сгустка, что дает 100% активности РАМ. В отсутствие продукта и РЛЫ измеряют разрушение по спектральной поглощательной способности разрушенного сгустка, что дает 0% активности РЛЫ. Концентрацию продукта, которая ингибирует активность РЛЫ на 50%, определяют путем измерения спектральной поглощательной способности сгустка через два часа после фибринообразования в присутствии РЛЫ при увеличении концентрации продукта. Например, соединения примеров 2, 10 и 26 имеют Κ50, равную 0,13 мкМ, 0,53 мкМ и 0,06 мкМ, соответственно. Этот результат демонстрирует очень высокую фибринолитическую активность соединений по настоящему изобретению. Эталонным продуктом является XВ 5082, имеющий ГС50, равный 190 мкМ.
Пример 42. Фармацевтическая композиция Состав для получения 1000 таблеток, содержащих каждая 10 мг активного компонента:
Соединение примера 2 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Поливинилпирролидон 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 10 г
Стеарат магния 3 г

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные бензотиофена и индола где
    X представляет атом серы или группу N4;
    Υ представляет атом кислорода, атом серы или группу N4;
    Т представляет атом азота, когда связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, является одинарной (-), или атом углерода или группу СН, в зависимости от того, является ли связь, соединяющая его со смежным углеродным атомом, одинарной (-) или двойной (=);
    А представляет одинарную связь или группу, выбранную из (С1-С6)алкилена (необязательно замещенного одной или несколькими неразветвленными или разветвленными (С|-С6)алкильными группами, арильными группами, арил-(С1-С6)алкильными группами, в которых алкильная часть является неразветвленной или разветвленной, циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или гетероарильными группами), арилена и группы -8О2-Р4- (причем с Т связан фрагмент 8О2), где В4 представляет собой арилен;
    представляет группу, выбранную из гидрокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
    и1 представляет атом кислорода, атом серы или неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой один или несколько углеродных атомов могут необязательно быть заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы, причем указанная алкиленовая цепь является необязательно замещенной одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила и неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
    V! представляет ариленовую группу;
    и2 представляет одинарную связь, атом кислорода, азота или серы или неразветвленную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой один или несколько углеродных атомов могут необязательно быть заменены одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота (причем атом азота является замещенной группой, выбранной из водорода и неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила) и группы 8О2;
    V представляет арил или пиридил;
    Ва, ВЪ и Вс, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо от других представляет группу, выбранную из водорода, неразветвленного или разветвленного (С1-С6) алкокси, феноксифенокси, пиридилметилфенокси, бензилбензилокси, феноксибензилокси, фенилтиобензилокси, фенилсульфонилбензилокси, феноксифенилсульфонилбензилокси, и арил(С1-С6)алкокси, в котором алкоксильная часть является неразветвленной или разветвленной;
    В1 представляет фенил, пиридил, хинолил, пиридилоксифенил, имидазолилфенил, необязательно замещенные одним-пятью одинаковыми или разными заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, карбокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси;
    Я2 представляет группу, выбранную из атома водорода, арильной или пиридильной группы; причем подразумевается, что арильная группа представляет собой фенильную, бифенильную, нафтильную, тетрагидронафтильную или дигидронафтильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкила (необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, амино и моно- или ди-(С1-С6)алкиламино, в которых каждая из алкильных частей является неразветвленной или разветвленной), неразветвленного или разветвленного (С1-С6)тригалоген-алкила, неразветвленного или разветвленного (С1С6)алкокси, арилокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)ацила, карбокси, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкоксикарбонила и амино (причем амино необязательно замещен одной или двумя одинаковыми или разными неразветвленными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где Υ представляет атом кислорода, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где К1 представляет группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного группой, такой как определен для формулы (I), необязательно замещенного хинолила и необязательно замещенного пиридила, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где Я2 представляет группу, выбранную из арила и пиридила, причем каждая из этих групп является необязательно замещенной, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1 или 4, где Я2 представляет пиридильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.1, где и1 представляет неразветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, в которой один углеродный атом заменен атомом кислорода, ν1 представляет ариленовую группу, и2 представляет одинарную связь и ν2 представляет арильную группу, необязательно замещенную одной из групп, определенных для формулы (I), их изомеры и адди тивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1 или 6, где -υ1-ν1-υ2-ν2 представляет группировку [1,1'-бифенил]-4-илметокси, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  8. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где по крайней мере одна из групп На, КЬ или Яс представляет группировку формулы -υ1-ν1-υ2-ν2, такую, как определена для формулы (I), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  9. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, где X представляет атом серы и Υ представляет атом кислорода, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.1, где X представляет атом серы, Υ представляет атом кислорода, Я1 представляет необязательно замещенную фенильную группу или необязательно замещенную пиридильную группу и А представляет одинарную связь, когда Т представляет атом углерода или группу СН, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, где X представляет атом серы, Υ представляет атом кислорода, Я1 представляет фенильную группу, необязательно замещенную группой, определенной для формулы (I), и А представляет алкиленовую группу (необязательно замещенную неразветвленной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, арильной группой или арил(С1-С6)алкильной группой, в которых алкильная часть является неразветвленной или разветвленной) или ариленовую группу, когда Т представляет атом азота, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  12. 12. Соединения формулы (I) по п.1, где они представляют собой соединения формулы (I Ык) ^Α-Ο-ν
    II о где
    X представляет атом серы,
    Υ представляет атом кислорода,
    Я1 представляет необязательно замещенную фенильную группу или гетероарильную группу, выбранную из необязательно замещенного пиридила и необязательно замещенного хинолила,
    А представляет одинарную связь,
    Т представляет атом углерода,
    На и Вс представляют каждый атом водорода, и£ представляет неразветвленную (С1-С4)алкиленоксильную цепь, ν1 представляет ариленовую группу, и2 представляет одинарную связь, ν2 представляет арильную группу,
    ВЬ представляет группировку -υ1-ν1-υ2ν2, такую, как определена выше,
    В2 представляет гетероарильную группу,
    А представляет группу, такую как определена для формулы (I), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  13. 13. Соединения формулы (I) по п.12, где они представляют собой соединения формулы (I Ь1§), где ВЬ и -υ1-ν1-υ2-ν2 каждый представляют группировку [1,1'-бифенил] -4-илметокси, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  14. 14. Соединения формулы (I) по п.12, где они представляют собой соединения формулы (I Ь18), где В2 представляет пиридильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  15. 15. Соединения формулы (I) по п.12, где они представляют собой соединения формулы (I Ь18), где В1 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной-тремя группами, выбранными из галогена, неразветвленого или разветвленного (С1С6)алкила, гетероарила, гетероарил-(С1-С6)алкокси, в котором алкоксильная часть является неразветвленной или разветвленной, неразветвленного или разветвленного (С1-С6)алкокси, амино и неразветвленного или разветвленного амино-(С1-С6)алкокси, причем аминофрагмент может быть замещенным одной или двумя одинаковыми или разными неразветвленными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, или гетероарильную группу, выбранную из пиридила и хинолила, необязательно замещен ных атомом галогена или неразветвленной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  16. 16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (Е)-3-[5,6-бис([1,1'бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновую кислоту, ее изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  17. 17. Соединения формулы (I) по п.1, которыми являются:
    этил (Е)-3-[5,6-бис([ 1,1'-бифенил]-4-илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]2-(4-пиридил)-2-пропеноат, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(3 -пиридилокси)бензо [Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота,
    3-(Е)-{5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(6-метил)-пиридил-3 -окси]бензо [Ь]тиофен-2-ил}-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота,
    3-(Е)- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-4-илметокси)-3-(6-хинолилокси)бензо[Ь]тиофен-2-ил]-2(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, (Е)-3- [5,6-бис([1,1 '-бифенил]-2илметокси)-3-(4-хлорфенокси)бензо[Ь]тиофен2-ил]-2-(4-пиридил)-2-пропеновая кислота, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
  18. 18. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-17 как таковое или в сочетании с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  19. 19. Применение фармацевтических композиций по п.18 в качестве ингибитора РАЫ.
  20. 20. Применение фармацевтических композиций по п.18 в лечении тромбоза, патологий, причиной которых является тромбоз, и патологий, вызывающих повышение тромботического риска.
EA200000947A 1999-10-15 2000-10-13 Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004147B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9912899A FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 1999-10-15 Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000947A1 EA200000947A1 (ru) 2001-04-23
EA004147B1 true EA004147B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9550989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000947A EA004147B1 (ru) 1999-10-15 2000-10-13 Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6302837B1 (ru)
EP (1) EP1092716B1 (ru)
JP (1) JP3488683B2 (ru)
KR (1) KR100474753B1 (ru)
CN (1) CN1136213C (ru)
AT (1) ATE289305T1 (ru)
AU (1) AU774527B2 (ru)
BR (1) BR0005171A (ru)
CA (1) CA2323707C (ru)
DE (1) DE60018135T2 (ru)
DK (1) DK1092716T3 (ru)
EA (1) EA004147B1 (ru)
ES (1) ES2238261T3 (ru)
FR (1) FR2799756B1 (ru)
HK (1) HK1036447A1 (ru)
HU (1) HUP0004006A2 (ru)
MX (1) MXPA00010096A (ru)
NO (1) NO320693B1 (ru)
NZ (1) NZ507524A (ru)
PL (1) PL198579B1 (ru)
PT (1) PT1092716E (ru)
SI (1) SI1092716T1 (ru)
ZA (1) ZA200005668B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002529444A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2001268051A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitors
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1844771A3 (en) 2001-06-20 2007-11-07 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2003000253A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509191A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052853A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) * 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
CN101044127A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
BRPI0514549A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
EP1919866A2 (en) * 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
CA2660546A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
JP5349306B2 (ja) * 2006-08-21 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾチオフェニル化合物および使用方法
US20080070890A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Burnett Duane A Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof
JP2010503678A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション アゼチジノン誘導体およびその使用方法
JP2010503677A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 シェーリング コーポレイション 脂質代謝の障害を治療するためのアゼチジノン誘導体
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
AU4321693A (en) * 1992-06-17 1994-01-04 Ciba-Geigy Ag Pyrimidinyl-and triazinyl compounds with herbicidal activity
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
GB9410387D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
FR2777886B1 (fr) * 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2238261T3 (es) 2005-09-01
PL343147A1 (en) 2001-04-23
EP1092716A3 (fr) 2001-08-08
HU0004006D0 (en) 2000-12-28
FR2799756B1 (fr) 2001-12-14
KR100474753B1 (ko) 2005-03-08
BR0005171A (pt) 2001-05-29
JP3488683B2 (ja) 2004-01-19
SI1092716T1 (en) 2005-06-30
NO20005166L (no) 2001-04-17
AU774527B2 (en) 2004-07-01
CA2323707C (fr) 2005-08-16
HUP0004006A2 (hu) 2002-04-29
EP1092716B1 (fr) 2005-02-16
NO20005166D0 (no) 2000-10-13
PL198579B1 (pl) 2008-06-30
AU6650300A (en) 2001-04-26
PT1092716E (pt) 2005-05-31
EP1092716A2 (fr) 2001-04-18
NZ507524A (en) 2002-03-01
MXPA00010096A (es) 2002-08-06
FR2799756A1 (fr) 2001-04-20
ATE289305T1 (de) 2005-03-15
DE60018135D1 (de) 2005-03-24
DK1092716T3 (da) 2005-05-17
DE60018135T2 (de) 2005-12-29
NO320693B1 (no) 2006-01-16
ZA200005668B (en) 2001-05-15
CA2323707A1 (fr) 2001-04-15
KR20010051018A (ko) 2001-06-25
CN1293192A (zh) 2001-05-02
HK1036447A1 (en) 2002-01-04
EA200000947A1 (ru) 2001-04-23
US6302837B1 (en) 2001-10-16
JP2001122876A (ja) 2001-05-08
CN1136213C (zh) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004147B1 (ru) Производные бензотиофена и индола, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US6048875A (en) Benzothiophene, benzofuran and indole compounds
EP1140903B1 (en) Aromatic amides
EP1048652A1 (en) Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
US5395839A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
CZ374096A3 (cs) Matricové metalloproteasové inhibitory
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JPH0687856A (ja) ８‐クロロ‐１１‐〔１‐〔（５‐メチル‐３‐ピリジル）メチル〕‐４‐ピペリジリデン〕‐６，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕ピリジン
AU2005219689B2 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
CZ289090B6 (cs) Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití
CZ96496A3 (en) Derivative of benzonitrile and benzofluoride, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US20050090485A1 (en) 7-Arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
JP2889056B2 (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する精神病治療用医薬調剤および上記化合物の製造方法ならびに中間体
EP1456175A1 (en) Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
EP0556332A1 (en) SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDINE AND HYDROXYPIPERIDINE AS A MEDIUM FOR TREATING THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM.
US6545037B2 (en) Benzenesulfonamide compounds
US20040215019A1 (en) Substituted isoindoles and the e use thereof
RU2395496C2 (ru) Производное бензола или его соль
US6680329B2 (en) N-(heterocyclyl)benzene or pyridinesulphonamides as antithrombotic agents and anticoagulants
JP4294321B2 (ja) Ｍｍｐ阻害剤としての使用のためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
JPH10130241A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬