JPH04308572A - 特定（アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

特定（アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその誘導体

Info

Publication number
JPH04308572A
JPH04308572A JP3343162A JP34316291A JPH04308572A JP H04308572 A JPH04308572 A JP H04308572A JP 3343162 A JP3343162 A JP 3343162A JP 34316291 A JP34316291 A JP 34316291A JP H04308572 A JPH04308572 A JP H04308572A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
pyridyl
lower alkylene
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3343162A
Other languages
English (en)
Inventor
Shripad S Bhagwat
シュリパド　エス．バグワット
Alan J Main
アラン　ジェイ．メイン
Herman R Rodriguez
ハーマン　アール．ロドリゲス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPH04308572A publication Critical patent/JPH04308572A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定（アリールスルホ
ンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）−
置換カルボン酸およびその誘導体；その製造方法；該化
合物を含む薬剤組成物；および該化合物の薬剤としての
使用または薬剤組成物の製造に対する使用に関する。
【０００２】
【発明の構成、作用および効果】本発明化合物は、一般
式Ｉ：
【０００３】
【化１５】
【０００４】（式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、スル
フィニルもしくはスルホニル基により中断された低級ア
ルキレン基、または低級アルキレン−（オキシ、スルフ
ィニル、スルホニルもしくはチオ）基を表わし；Ｂは低
級アルキレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル
もしくはスルホニル基により中断された低級アルキレン
基、（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしく
はチオ）−低級アルキレン基、低級アルケニレン基、フ
ェニレン基または直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレ
ン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基もしくは
スルホニル基により中断された低級アルキレン基、低級
アルケニレン基または直接結合を表わし；Ｒは水素原子
を表わし；Ｈｅｔは１−イミダゾリル基、３−ピリジル
基または低級アルキル基により置換された１−イミダゾ
リルもしくは３−ピリジル基を表わし；Ａｒは炭素環式
または複素環式アリール基を表わす）で表わされる化合
物；その薬剤上許容されうるエステルおよびアミド誘導
体；Ｈｅｔが場合により置換されたピリジル基を表わす
前記化合物のＮ−オキシド；その塩；および一般式Ｉｂ
：
【０００５】
【化１６】
【０００６】（式中、Ａｒ，Ａ，Ｒ，Ｂ，ＭおよびＨｅ
ｔは前記式Ｉで定義された意味を有する）で表わされる
そのテトラゾール誘導体：Ｈｅｔが場合により置換され
たピリジル基を表わす前記化合物のＮ−オキシド：およ
びその塩である。ここで使用される一般的定義は本発明
の範囲内で次の意味を有する。
【０００７】それぞれ有機基、残基または化合物との関
係で前記および以後に言及される場合、用語“低級”と
は炭素原子７個まで、好ましくは４個まで、有利には１
，２または３個を有するものである。低級アルキル基は
好ましくは炭素原子１〜４個を含み、たとえばエチル、
プロピル、ブチルまたは有利にはメチル基を表わす。
【０００８】低級アルコキシ基は好ましくは炭素原子１
〜４個を含み、たとえばエトキシ、プロポキシまたは有
利にはメトキシ基を表わす。低級アルコキシカルボニル
基は好ましくはアルコキシ部分に炭素原子１〜４個を含
み、たとえばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシ
カルボニル基を表わす。
【０００９】直鎖または枝分れ鎖の低級アルキレン基は
、炭素原子１〜７個のアルキレン、好ましくは炭素原子
１〜５個のアルキレン基、特にメチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレンまたはペンチレン基である。基Ｂに
ついての（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル−ま
たはチオ）−低級アルキレン基は、酸素またはイオウ端
が中心炭素または基Ｈｅｔに接続し、有利にはＨｅｔが
場合により置換された３−ピリジル基である場合酸素ま
たはイオウ端は基Ｈｅｔに接続する。
【００１０】基Ａについての低級アルキレン−（オキシ
、スルフィニル、スルホニルまたはチオ）基は、酸素ま
たはイオウ端が中心炭素原子に接続しそして低級アルキ
レン基が炭素原子数２〜７のアルキレン基を表わすもの
である。基Ａについて酸素原子、イオウ原子、スルフィ
ニルまたはスルホニル基により中断された低級アルキレ
ン基において、少なくとも２つの炭素原子単位が窒素原
子と他の異原子を離す。
【００１１】直鎖または枝分れ鎖の低級アルケニレン基
は、炭素原子数２〜７のアルケニレン基、好ましくはエ
テニレン、プロペニレン、１−もしくは２−ブテニレン
または１−もしくは２−ペンテニレン基を表わす。フェ
ニレン基はオルト−、メタ−またはパラ−フェニレン基
、好ましくはメタ−またはパラ−フェニレン基である。
【００１２】ハロゲン原子は好ましくはフッ素または塩
素原子であるが、また臭素またはヨウ素原子も表わす。 炭素環式アリール基は、好ましくは１−もしくは２−ナ
フチル基またはフェニル基、またはハロゲン原子、トリ
フルオロメチルヒドロキシ、低級アルキル−（チオ、ス
ルフィニルもしくはスルホニル）、低級アルコキシ、低
級アルキル、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボ
キシまたは薬剤上許容されうるエステルもしくはアミド
の形で誘導化されるカルボキシ基たとえば低級アルコキ
シカルボニルもしくはカルバモイル基から選択される１
〜３個好ましくは１または２個の置換基により置換され
た１−もしくは２−ナフチル基またはフェニル基を表わ
す。さらに好ましくは、フェニル基または低級アルキル
、ハロゲン原子、シアノ基もしくはトリフルオロメチル
基により有利にはパラ位に置換されたフェニル基である
。
【００１３】複素環式アリール基は、好ましくは、場合
によりたとえば低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲン原子により置換（環炭素原子上）されてもよいチ
エニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル基を表
わす。チエニル基は好ましくは２−または３−チエニル
基を表わす。ピリジル基は好ましくは３−ピリジル基を
表わす。イソキノリニル基は好ましくは５−または８−
イソキノリニル基、特に５−イソキノリニル基を表わす
。キノリニル基は好ましくは８−キノリニル基を表わす
。
【００１４】低級アルキル基により置換されたイミダゾ
リルまたはピリジル基は、環炭素原子上で好ましくは炭
素原子数１〜３のアルキル基、有利にはメチル基により
置換された前記基を表わす。薬剤上許容されうるエステ
ルの形でエステル化されたカルボキシ基は加溶媒分解ま
たは生理学的条件下で次のものへ転化されうる薬品前駆
体エステルを有利には表わす：遊離カルボン酸たとえば
低級アルコキシカルボニル基；（アミノ、モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ）置換低級アルコキシカルボ
ニル基；カルボキシ−置換低級アルコキシカルボニル基
たとえばα−カルボキシ−置換低級アルコキシカルボニ
ル基；低級アルコキシカルボニル−置換低級アルコキシ
カルボニル基たとえばα−低級アルコキシカルボニル置
換低級アルコキシカルボニル基；アリール置換低級アル
コキシカルボニル基、たとえば場合により置換されたベ
ンジルオキシカルボニルまたはピリジルメトキシカルボ
ニル基；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシまたは
低級アルコキシ）−置換低級アルコキシカルボニル基た
とえばピバロイルオキシメトキシカルボニル基；（ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシまたは低級アルコキシ
）−置換低級アルコキシ−メトキシカルボニル基；ビシ
クロアルコキシカルボニル−置換低級アルコキシカルボ
ニル基、たとえばビシクロ〔２，２，１〕−ヘプチルオ
キシカルボニル−置換低級アルコキシカルボニル基特に
ビシクロ〔２，２，１〕−ヘプチルオキシカルボニル−
置換メトキシカルボニル基たとえばボロニルオキシカル
ボニルメトキシカルボニル基；３−フタリドキシカルボ
ニル基；（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置
換３−フタリドキシカルボニル基；低級アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルコキシカルボニル基たとえば１
−（メトキシ−またはエトキシ−カルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基た
とえばフェノキシカルボニルまたは３−ピリジルオキシ
カルボニル基。
【００１５】薬品前駆体として好ましいものは、たとえ
ば低級アルキル、ピバロイルオキシメチル、２−ジエチ
ルアミノエチルおよびボロニルオキシカルボニルメチル
エステルである。低級アルキルエステルはたとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよ
びネオペンチルエステルであり、特にメチルおよびエチ
ルエステルである。
【００１６】薬品前駆体エステルとして特に好ましいも
のは低級アルキルエステルである。薬剤上許容されうる
アミドの形で誘導されるカルボキシ基は好ましくは簡単
な第一、第二および第三アミドならびにアミノ酸たとえ
ばグリシン、アラニン等から誘導されるアミドを表わす
。第二および第三アミドは、薬剤上許容されうるアミド
の形で誘導されるカルボキシ基が好ましくはモノ−およ
びジ−低級アルキルカルバモイル基たとえばＮ−メチル
−、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−およびＮ，Ｎ−
ジエチル−カルバモイル基を表わすようなものである。
【００１７】好ましい薬剤上許容されうるアミドはアミ
ドとして誘導化されるカルボキシ基がカルバモイル基ま
たはモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基を
表わすものである。特に好ましい薬剤上許容されうるア
ミドはカルバモイルまたはモノ−低級アルキルカルバモ
イル基である。
【００１８】Ｎ−オキシドはピリジルＮ−オキシドまた
は低級アルキル置換ピリジルＮ−オキシドを表わす。塩
は好ましくは薬剤上許容されうる塩である。薬剤上許容
されうる塩は、遊離カルボキシ基を有する式Ｉで表わさ
れる前記化合物の金属またはアンモニウム塩、さらに好
ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属塩、たとえば
ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム
塩；または有利にはアンモニアまたは有機アミンから誘
導される容易に結晶化するアンモニウム塩、たとえばモ
ノ−、ジ−またはトリ−低級（アルキル、シクロアルキ
ルまたはヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキレ
ンジアミンまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキ
シ−低級アルキルアミンたとえばメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、トリエタノールアミン、エチレンジアミンまたはトリ
ス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンである。式Ｉで
表わされる前記化合物は好ましくは薬剤上許容されうる
無機または有機酸の酸付加塩を形成し、たとえばこのよ
うな無機強酸の例はハロゲン化水素酸たとえば塩化水素
酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸または過塩素
酸；脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸た
とえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、グルコン酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン
酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、ア
ントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘ
キシルスルファミン酸である。
【００１９】単離または精製の目的で薬剤上許容されな
い塩を使用することもできる。しかしながら薬剤上許容
されうる非毒性塩だけが治療に使用され、したがってこ
れらが好ましい。本発明化合物は価値ある薬理学的特性
を示す。たとえば、これらは哺乳動物においてトロンボ
キサンシンセターゼの阻害剤ならびにトロンボキサンＡ
２　およびプロスタグランジンＨ２　レセプター拮抗薬
として有用である。したがって、本発明化合物はたとえ
ば内因性トロンボキサンＡ２　の生物学的効果を抑制す
るのに特に有用であり、哺乳動物における血管収縮およ
び血小板凝集の阻害を行なう。
【００２０】哺乳動物におけるトロンボキサンシンセタ
ーゼ活性を選択的に阻害しそしてトロンボキサンレセプ
ター活性を遮断することにより、本発明化合物は哺乳動
物におけるトロンボキサンシンセターゼ阻害およびトロ
ンボキサンレセプター拮抗活性に対応する疾患、主に冠
血管疾患たとえば血栓症、アテローム性動脈硬化症、脳
梗塞（脳卒中）、心筋梗塞（心臓発作）および他の血管
閉塞性症状の治療に有用である。
【００２１】本発明の新規化合物はインビトロおよびイ
ンビボ試験系によって当該技術の水準で活性であり、ト
ロンボキサンレセプター拮抗活性およびトロンボキサン
シンセターゼ阻害活性を示唆する。上述の特性はインビ
トロおよびインビボ試験において、有利には哺乳動物た
とえばモルモット、ラット、イヌ、サル、ウサギまたは
摘出した臓器、組織およびその血液製剤ならびにヒト血
液（たとえば血小板）製剤を用いて示される。前記化合
物はインビトロで溶液の形たとえば好ましくは水溶液の
形で施こされ、インビボではたとえばゼラチンカプセル
内、デンプン懸濁液としてまたは水溶液にて、経腸また
は腸管外投与のいずれか、有利には経口または静脈内注
射により施こされる。インビトロでの投与量は約１０−
５モル〜１０−９モル濃度、好ましくは約１０−７モル
〜１０−９モル濃度の範囲である。インビボでの投与量
は、投与の化合物および経路に応じて、約０．０１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／
ｋｇ／日、有利には約１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２２】トロンボキサンシンセターゼ酵素のインビ
トロ阻害は、サン（ｓｕｎ）の方法、Ｂｉｏｃｈｅｍ，
　Ｂｉｏｐｈｙｓ，　Ｒｅｓ，　Ｃｏｍｍ，７４，　１
４３２（１９７７）に示され同じである；試験手段は次
のようである：１４Ｃ−アラキドン酸は、ヒツジ精のう
からの溶解し一部精製したプロスタグランジンシクロ−
オキシゲナーゼからなる酵素と溶解したヒト血小板から
のトロンボキサンシンセターゼの粗製ミクロゾーム製剤
とともにインキュベートする。試験化合物（緩衝液中、
または必要ならば少量のエタノール中に溶かす）をイン
キュベート培地へ加える。インキュベーション期間（３
０分）の最後に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）
をホウ水素化ナトリウムの添加によりプロスタグランジ
ンＦ２　αとＦ２　βの混合物（ＰＧＦ２　α＋β）へ
還元する。放射性生成物および過剰の基質を酢酸エチル
で抽出する；抽出液を蒸発乾固する；残渣をアセトンに
溶かし、薄層プレートへスポットし、トルエン：アセト
ン：氷酢酸（１００容量：１００容量：３容量）の溶媒
系でクロマトグラフィを行なう。放射活性ゾーンを突き
止める：トロンボキサンＢ２（ＴｘＢ２　）およびＰＧ
Ｆ２　α＋βに相当するものを液体シンチレーションヴ
イアルへ移し、そして計測する。ＴｘＢ２　／ＰＧＦ２
　α＋βに対するカウント比を試験化合物の各濃度につ
いて計算し、そしてＴｘＢ２　／ＢＧＦ２　α＋βの比
が対照値の５０％まで減少する試験化合物の濃度として
ＩＣ５０値をグラフで測定する。
【００２３】トロンボキサンレセプター活性のインビト
ロ拮抗はたとえばリブレトン（Ｌｅ　Ｂｒｅｔｏｎ）　
らによりＰｒｏｃ，Ｎａｔ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ，７６，
４０９７（１９７９）　に記載されている。トロンボキ
サン−Ａ２　レセプター活性の阻害は、アスピリン化ヒ
ト洗浄血小板のＵ−４６６１９誘因血小板凝集の阻害お
よびヒト血小板豊富プラズマ中での阻害を測定すること
により決められる。Ｕ−４６６１９は（１５Ｓ）−ヒド
ロキシ−１１−α，９−α（エポキシメタノ）−プロス
ター（５Ｚ，１３Ｅ）−ジエン酸、トロンボキサン−Ａ
２　レセプター拮抗剤であり、ジミノ（ＤｉＭｉｎｎｏ
）　ら、Ｔｈｒｏｍｂ，　Ｈａｅｍｏｓｔ，　４Ｓ，１
０３（１９８１）　に記載されている。
【００２４】
【表１】
【００２５】たとえば閉塞性冠血管疾患においての都合
の良い効果を示すと、本発明化合物は、様々な実験的誘
起血小板凝集たとえばコラーゲンまたはＵ−４６６１９
により起こされる血小板凝集を阻害する。血小板凝集の
このような阻害は、当該技術で公知の方法、たとえば本
発明化合物の存在下にヒト血小板豊富プラズマ中で測定
されるか、または本発明化合物をたとえば経口または静
注により予め投与された哺乳動物から得られたプラズマ
において見られる凝集阻害を対照と比較して測定するこ
とにより決定される。血小板凝集はボルン凝集計で測定
され、血小板豊富プラズマは、たとえばＢｒ．Ｊ．Ｈａ
ｅｍａｔｄ，４３，６３７（１９７９）　に記載されて
いるように静脈血から調製される。適当な試験動物は麻
酔をかけたラットまたはモルモットおよび麻酔をかけな
いウサギまたはシアノモルガスモンキー（ｃｙａｎｏｍ
ｏｌｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）である。たとえば、血小板
凝集を阻害しそしてトロンボキサンのプラズマ濃度を低
下させることにおける本発明化合物効果は次のようにし
て得られる：麻酔をかけたラットまたはモルモットへ試
験化合物またはビヒクルのいずれかをトウモロコシデン
プンの懸濁液として経口投与する。血液を１５分〜１時
間後に抜き、この少量を３７℃でインキュベートし続い
てラジオイムノアッセイを行なってトロンボキサンＢ２
　の血清レベルを測定する。血液の大部分を処理してプ
ラズマを分離させこれに上述のようにＵ−４６６１９を
与えるかまたはコラーゲン誘起血小板凝集分析を行なう
。
【００２６】トロンボキサンおよびプロスタサイクリン
のプラズマレベルにおける作用は、また以下の方法〔タ
イ（Ｔａｉ）　ら、Ａｎａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ，　８７
，　３４３（１９７８）　およびサーモン（Ｓａｌｍｏ
ｎ），Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１５，３８３（
１９７８）による方法から適合するように〕においてラ
ットへ投与してインビボで測定されうる。ラットはビヒ
クルまたは試験薬剤を投与されそして２時間後にイオノ
フオーレＡ２３１８７（０．５ｍｇ／ｋｇ）を静注され
る。イオノフオーレを注射して２分後に血液を分析のた
めに集める。ラジオイムノアッセイにより、各プラズマ
サンプルの一回のアリコートをトロンボキサンＢ２　に
ついて分析し、他のアリコートでそれぞれ６−ケト−Ｐ
ＧＦ，α，トンロンボキサンＡ２　の安定な代謝物質お
よびプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）について分析する
。
【００２７】血栓崩壊後のたとえばＴＰＡを強化しそし
て血栓崩壊後の再閉塞を防止することにおける本発明化
合物の作用は、麻酔をかけ胸部を開けた犬において、脈
管内膜へ電気的に損傷を起こすことにより攣曲した冠状
動脈に冠血管内血栓を作り６０分後に組織プラスミノー
ゲンアクチベーター（ＴＰＡ，１０μｇ／ｋｇ３０分ま
たは６０分間）で溶解することにより示す。イヌを試験
化合物の静脈内注射または静脈内点滴によりＴＰＡ投与
１５分前に処理する。ＴＰＡ単独と比較した再拡散に必
要な時間の低下およびＴＰＡ単独と比較した再閉塞の発
生率の減少が見られる。ＴＰＡの有効投与量における減
少もまた見られる。
【００２８】本発明化合物の肺疾患に対する効果は、た
とえばＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３０，２８３
−３０７（１９６７）に記載されたように麻酔をかけた
モルモットモデルにおいてアラキドン酸により起こされ
る気管支収縮の阻害を測定することにより示される。酵
素トロンボキサンシンセターゼのこれらの阻害の点で本
発明化合物はアラキドン酸カスケードを調節する。これ
らは、合成されそしてトロンボキサンＡ２　レセプター
の作動薬として作用するために利用される内因性トロン
ボキサンＡ２　のレベルを減少させるだけでなく、内因
性プロスタサイクリンのレベルの増加をも起こす；これ
はたとえば血小板凝集を阻害しおよび血管拡張を起こす
ことによりたとえばある種の冠血管症状において都合が
よい。さらに、本発明化合物のトロンボキサンＡ２　レ
セプター遮断活性は、たとえば血小板凝集および血管収
縮において、いまだに利用可能な内因性トロンボキサン
Ａ２　ならびにプロスタグランジンＨ２　をそれらの生
物学的効果を示すことから阻害する。
【００２９】すなわち、本発明化合物は、内因性トロン
ボキサンの作用が関係する症状または症候群の治療また
は予防のために哺乳動物へ単独でまたは組合せて投与さ
れたとき特に有用である。このようなものは、特に冠血
管疾患、主に血小板凝集に関係する血管閉塞性疾患たと
えば末梢血管疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化、脳
梗塞（脳卒中）および原発性心筋梗塞（心臓発作）なら
びに狭心症（安定および不安定）および高血圧（たとえ
ば妊娠による高血圧）である。本発明はまた血管形成お
よび冠血管バイパス手術に伴なう再閉塞の予防のために
、および血栓崩壊剤たとえばアルテプラーゼ（またＴＰ
Ａすなわち組織プラスミノーゲンアクチベーターとも言
われる）、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニソ
イル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベー
ター複合剤（ＡＰＳＡＣ、アニストレプラーゼ）および
関連化合物で処理後に生ずる血栓崩壊後の再閉塞を予防
するための助剤として、そして前記血栓崩壊剤の血栓崩
壊効果を強化するために使用することができる。本発明
化合物はさらに肺疾患たとえば気管支喘息の治療に；移
植および免疫抑制療法とともに、たとえばシクロスポリ
ン誘起ネフロトキシティを最小限にするためにシクロス
ポリンともに；たとえばループス腎炎および糖尿病ネフ
ロパシーにおける腎機能の改善のために；体外循環の間
の血小板損失を予防するかまたは減少するために；他の
血管拡張剤たとえばアンジオテンシン転化酵素阻害剤、
セロトニン−２阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、
β−遮断剤および抗凝血剤（たとえばヒルジン、デスル
ファトヒルジンおよびヘパリン）とともにその血管拡張
作用を増強するために；そしてたとえばヘパリンの抗凝
血作用を逆転するためにプロタミンを使用する場合プロ
タミンにより起こされる副作用（たとえばアナフィラク
トイド反応）を最小限にするために使用されうる。 本発明の特定実施態様は、一般式Ｉａ：
【００３０】
【化１７】
【００３１】（式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、スル
フィニル基もしくはスルホニル基により中断された低級
アルキレン基、または低級アルキレン−（オキシ、スル
フィニル、スルホニルもしくはチオ）基を表わし；Ｂは
（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしくはチ
オ）−低級アルキレン基、低級アルキレン基、低級アル
ケニレン基、フェニレン基または直接結合を表わし；Ｍ
は低級アルキレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィ
ニル基もしくはスルホニル基により中断された低級アル
キレン基、低級アルケニレン基または直接結合を表わし
；Ｈｅｔは１−イミダゾリル基、３−ピリジル基または
低級アルキル基により置換された１−イミダゾリルもし
くは３−ピリジル基を表わし；Ａｒは炭素環式または複
素環式アリール基を表わす）で表わされる化合物、薬剤
上許容されうるエステルおよびアミド誘導体；Ｈｅｔが
場合により置換されたピリジル基である該化合物のＮ−
オキシド；およびその塩に関する。
【００３２】好ましくは、式Ｉａ中、Ａが酸素原子また
はイオウ原子により中断された低級アルキレン基、また
は低級アルキレン−（オキシもしくはチオ）基を表わし
；Ｂは（オキシもしくはチオ）−低級アルキレン基、低
級アルキレン基または直接結合を表わし；Ｍは低級アル
キレン基、低級アルケニレン基または直接結合を表わし
；Ｈｅｔは３−ピリジル基または低級アルキル基により
置換された３−ピリジル基を表わし；Ａｒは１−もしく
は２−ナフチル基またはフェニル基を表わすか、または
ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）
、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジド、ア
ミノ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
およびカルバモイル基から選択された置換基１または２
個により置換された前記１−もしくは２−ナフチル基ま
たはフェニル基を表わす化合物；およびその低級アルキ
ルエステル；Ｈｅｔが場合により置換されたピリジル基
を表わす前記化合物のＮ−オキシド；およびその塩であ
る。
【００３３】特に好ましくは、式Ｉａ中Ａが酸素原子に
より中断された低級アルキレン基、または低級アルキレ
ン−オキシ基を表わし；Ｂは酸素原子がＨｅｔ基に接続
するオキシ−低級アルキレン基、低級アルキレン基また
は直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン基、低級アル
ケニレン基または直接結合を表わし；Ｈｅｔは３−ピリ
ジル基または低級アルキル基により置換された３−ピリ
ジル基を表わし；Ａｒはフェニル基または低級アルキル
、ハロゲン原子、シアノもしくはトリフルオロメチル基
により置換されたフェニル基を表わす化合物；およびそ
の低級アルキルエステル；Ｈｅｔが場合により置換され
てもよいピリジル基を表わす化合物のＮ−オキシド；お
よびその塩である。
【００３４】特に好ましくは、式Ｉａ中Ａは低級アルキ
レン−オキシ基を表わし；Ｂは酸素原子がＨｅｔ基に接
続しているオキシ−低級アルキレン基または低級アルキ
レン基を表わし；Ｍは低級アルキレン基または直接結合
を表わし；Ｈｅｔは３−ピリジル基を表わし；Ａｒはハ
ロフェニル基を表わす化合物；およびその低級アルキル
エステル；およびその塩である。
【００３５】さらに本発明の実施態様は、一般式Ｉｂ：
【００３６】
【化１８】
【００３７】（式中、Ａｒ，Ａ，Ｒ，Ｂ，ＭおよびＨｅ
ｔは前記式Ｉで定義した意味を有する）で表わされるテ
トラゾール誘導体およびその薬剤上許容されうる塩を形
成する。同様に本発明は、末端基−ＣＯＯＨが５−テト
ラゾリル基により置換された前記定義の構造式により前
記でさらに定義された化合物に相当するテトラゾールに
関する。
【００３８】本発明の別の実施態様は、一般式Ｉｃ：
【
００３９】
【化１９】
【００４０】（式中、Ａは低級アルキレン−オキシ基を
表わし；Ｂは低級アルキレン基、酸素原子がＨｅｔ基に
接続するオキシ−低級アルキレン基、低級アルケニレン
基、フェニレン基または直接結合を表わし；Ｍは低級ア
ルキレン基、低級アルケニレン基または直接結合を表わ
し；Ｒは水素原子を表わし；Ｈｅｔが１−イミダゾリル
基、３−ピリジル基、低級アルキル基により置換された
３−ピリジル基または３−ピリジル−Ｎ−オキシド基を
表わし；Ａｒは１−もしくは２−ナフチル基、フェニル
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、低級アルキル
スルホニル、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、
アミノおよびカルボキシ基から選択される置換基１また
は２個により置換されたフェニル基、ピリジル基、キノ
リニル基またはイソキノリニル基を表わし；Ｗはカルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
または５−テトラゾリル基を表わす）で表わされる化合
物；およびその塩に関する。
【００４１】さらに、Ｈｅｔが３−ピリジル基または低
級アルキル基で置換された３−ピリジル基を表わす本発
明化合物が好ましい。例に記載した本発明化合物および
その薬剤上許容されうる塩がとりわけ好ましい。すなわ
ち、本発明の別の実施態様は、例４（ａ）および４（ｂ
）にそれぞれ記載したキラル化合物およびその塩特に薬
剤上許容されうるその塩；さらに該化合物の製法（たと
えば以下の方法（ａ）〜（ｊ）参照）；該化合物を含む
薬剤組成物；および該化合物の薬剤としての使用または
薬剤製品の製造に対するその使用に関する。該化合物は
、式Ｉ，Ｉａ，ＩｂおよびＩｃで表わされる化合物につ
いて前記で示したものと同じ価値ある薬理学的特性を示
し、すなわちたとえばこれらは哺乳動物においてトロン
ボキサンシンセターゼの阻害剤としてならびにトロンボ
キサンＡ２　およびプロスタグランジンＨ２　レセプタ
ー拮抗薬として有効である。
【００４２】本発明による化合物およびその誘導体は、
たとえば次のようにして調製されうる：（ａ）一般式Ｘ
Ｉ
【００４３】
【化２０】
【００４４】（式中、Ａｒは前記定義の意味を有する）
で表わされるスルホン酸またはその反応性官能誘導体を
、一般式ＸＩＩ　：
【００４５】
【化２１】
【００４６】（式中、Ａ，Ｂ，Ｍ，ＨｅｔおよびＲは前
記定義の意味を有し、そしてカルボキシ基は遊離または
保護された形である）で表わされるアミンと縮合させる
か、または （ｂ）一般式ＸＩＩＩ
【００４７】
【化２２】
【００４８】（式中、Ａｒ，Ｒ，Ａ，ＢおよびＨｅｔは
前記定義の意味を有する）で表わされる化合物をウィッ
チヒ試薬と縮合させて式中Ｍが低級アルケニレン基を表
わす式Ｉで表わされる相当する化合物とするか、または
（ｃ）式Ｉ中Ｍが直接結合を表わしＲが水素原子を表わ
す化合物に対し、一般式ＸＩＶ　：
【００４９】
【化２３】
【００５０】（式中、Ａｒ，Ａ，ＢおよびＨｅｔは前記
定義の意味を有し、そしてＣＯＲ２　はエステル化カル
ボキシ基を表わす）で表わされる化合物のジエステルを
加水分解および脱カルボキシル化するか、または（ｄ）
式Ｉ中Ｂが低級アルキレン基でありＨｅｔが場合により
低級アルキル基により置換されてもよい１−イミダゾリ
ル基を表わす化合物に対し、式ＸＶ：
【００５１】
【化２４】
【００５２】（式中、Ａｒ，Ａ，ＲおよびＭは前記定義
の意味を有し、Ｂは低級アルキレン基を表わし、カルボ
キシ基は遊離または保護された形であり、ＡｒＳＯ２　
ＮＨは遊離または保護された形であり、Ｚは反応性エス
テル化ヒドロキシ基を表わす）で表わされる化合物をイ
ミダゾールまたは低級アルキル置換イミダゾールと縮合
させるか、または （ｅ）式Ｉ中Ｈｅｔが場合により低級アルキル基により
置換されてもよい３−ピリジル基を表わし、Ｂはオキシ
−低級アルキレン基またはチオ−低級アルキレン基を表
わす化合物に対し、式ＸＶ中Ｚがヒドロキシ基または反
応性エステル化ヒドロキシ基を表わし、カルボキシ基は
遊離または保護された形でありそしてＡｒＳＯ２　ＮＨ
が遊離または保護された形である化合物を場合により低
級アルキル基により置換されてもよい３−ヒドロキシピ
リジンまたは３−メルカプトピリジンのいずれかと縮合
させるか、または （ｆ）式Ｉ中Ｈｅｔが場合により低級アルキル基で置換
されてもよい３−ピリジル基を表わしそしてＢが低級ア
ルケニレン基を表わす化合物に対し、式ＸＶ中組合せた
Ｂ−Ｚがホルミル−低級アルキレン基を表わすアルデヒ
ドを場合により低級アルキル基で置換されてもよい３−
ヒドロキシメチルピリジンの反応性誘導体から誘導され
るウィッチヒ試薬と縮合させるか、または（ｇ）式Ｉ中
Ｈｅｔが場合により低級アルキル基で置換されてもよい
３−ピリジル基を表わしそしてＢが低級アルケニレン基
を表わす化合物に対し、式ＸＶ中組合せたＢ−Ｚが末端
低級アルケニル基を表わすアルケンを、ヘック反応の条
件下で３−ヒドロキシピリジンまたは低級アルキル基に
より置換された３−ヒドロキシピリジンの反応性誘導体
と縮合させるか、または （ｈ）式ＸＶＩ　：
【００５３】
【化２５】
【００５４】（式中、Ａｒ，Ｒ，Ａ，Ｂ，Ｈｅｔ，Ｍは
前記定義の意味を有し、そしてＹはカルボキシ基または
誘導化カルボキシ基と異なりそしてこれらへ転化可能な
基である）で表わされる化合物を本発明化合物へ転化す
るか、または （ｉ）式Ｉ中ＣＯＯＨが５−テトラゾリル基により置換
される本発明化合物（＝式Ｉｂの化合物）に対し、式Ｘ
ＶＩ　中Ａｒ，Ｒ，Ａ，ＢおよびＭが前記定義の意味を
有し、そしてＹはシアノ基を表わす化合物をヒドラゾ酸
またはヒドラゾ酸の供給源として働く化合物と縮合させ
るか、または （ｊ）一般式ＸＩａ　：
【００５５】
【化２６】
【００５６】（式中、Ａｒは前記定義の意味を有し、ア
シル基はたとえば低級アルコキシカルボニル基好ましく
はｔ−ブトキシカルボニル基を表わす）で表わされる化
合物またはその反応性誘導体を一般式ＸＩＩａ：
【００
５７】
【化２７】
【００５８】（式中、Ａ，Ｂ，Ｍ，ＨｅｔおよびＲは前
記定義の意味を有し、カルボキシ基は好ましくは保護さ
れた形である）で表わされるアルコールと縮合させ、そ
して続いてその結果得られる式Ｉで表わされる化合物の
Ｎ−アシル誘導体におけるアシル保護基を除き；そして
必要ならば保護された形の出発物質を用いて上記方法の
いずれかを行ない次いで得られた生成物から保護基を除
き；および必要ならば得られた式Ｉで表わされる化合物
を式Ｉで表わされる他の化合物へ転化し；および所望に
より得られた遊離化合物を塩へ転化するか得られた塩を
遊離化合物もしくは他の塩へ転化し；そして所望により
得られた異性体もしくはラセミ体の混合物のいずれをも
単一の異性体もしくはラセミ体へ分離し、そして所望に
よりラセミ体を光学的対掌体へ分割する。
【００５９】方法（ａ）による調製は、好ましくは適当
なアリールスルホニルハライド有利にはクロリドを塩基
たとえば第三アミンたとえばトリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ピリジン等の存在下に、式ＸＩ
Ｉ　で表わされるアミンと反応させることによりアミン
からスルホンアミドの調製のための公知方法を用いて実
施される。
【００６０】アリールスルホニルハライドは当該技術で
公知であるかまたは当該技術で公知の方法にしたがって
調製されうる。式ＸＩＩ　の化合物において、カルボキ
シ基は好ましくは保護された形たとえば上記定義のよう
な薬剤上許容されうるエステルもしくはアミド誘導体ま
たはテトラゾール誘導体である。
【００６１】式ＸＩＩ　で表わされる出発物質特に式中
Ｈｅｔが場合により置換された３−ピリジル基である物
質たとえばそのエステルは、関連する特定タイプの化合
物に適する配列にしたがって調製される。以下にこのよ
うな方法を例示し、そしてたとえば異なった鎖長を有す
る本発明の他の化合物に適合しうる。式ＩＶで表わされ
る化合物の調製に適する式ＸＩＩ　で表わされる化合物
の例示的出発エステルは次のように調製される：マロン
酸のジ−低級アルキルエステルたとえばジエチルマロネ
ートを３−（３−ピリジル）−プロピルハライドたとえ
ばブロミドと縮合させたとえばジ−低級アルキル〔３−
（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネートジエステル
を得る。これを塩基性条件下たとえば強塩基たとえば水
素化ナトリウムの存在下にたとえば２，２′−ジクロロ
ジエチルエステルと縮合させ相当する２−（クロロエト
キシ）−エチル−置換マロネートジエステルが得られ、
これは次いでアジ化ナトリウム（有利にはヨウ化ナトリ
ウムおよびクラウンエーテルの存在下）で処理されてた
とえばジエチル〔２−（アジドエトキシ−エチル〕−〔
３−（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネートが得ら
れる。アジドのたとえばトリフェニルホスフィンでの還
元によりジエチル〔２−（アミノエトキシ）−エチル〕
−〔３−（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネートジ
エステルが得られる。マロネートエステルを次いでたと
えば塩酸を用いて加水分解および脱カルボキシル化し、
式ＸＩＩ中Ａがエトキシエチル基を表わし、Ｂが１，３
−プロピレン基を表わし、Ｍが直接結合を表わし、そし
てＨｅｔが３−ピリジル基を表わす化合物を得る。上記
アミンを次いで標準的方法にしたがってたとえばｔ−Ｂ
ＯＣ−（＝Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）誘導体のよう
に保護し、エステルたとえば低級アルキルエステルへ転
化し、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムを用い
て相当するカルボキシアルデヒドへ還元する。たとえば
低級アルキルトリフェニルホスホルアニリデン−アセテ
ートまたはトリエチルホスホノアセテートを用いたウィ
ッチヒ型縮合とそれに続く加水分解により、式ＸＩＩ　
中Ａがエトキシエチル基を表わし、Ｂが１，３−プロピ
レン基を表わし、Ｈｅｔが３−ピリジル基を表わしそし
てＭが１，２−エテニレン基を表わす相当する出発物質
たとえばそのメチルエステルが得られる。
【００６２】塩化コバルト（ＩＩ）の存在下に公知方法
にしたがってたとえばホウ水素化ナトリウムを用いてα
，β−不飽和エステルを還元すると、式ＩＩ中Ａがエト
キシエチル基を表わし、Ｂが１，３−プロピレン基を表
わし、Ｈｅｔが３−ピリジル基を表わしそしてＭが１，
２−エチレン基を表わす出発アミンたとえばメチルエス
テルが得られる。
【００６３】式中Ｂがオキシ−低級アルキレン基を表わ
す本発明の化合物の調製のための中間体は、たとえばア
リル側鎖の末端二重結合を酸化的に開裂して炭素原子が
１個少ない相当するアルデヒドを得、これをアルコール
へ還元しそしてここで記載し当該技術で公知の条件下お
よび試薬を用いてアルコールを３−ピリジルオキシ誘導
体へ転化することにより調製されうる。
【００６４】式ＸＩＩ　中Ｂがオキシ−低級アルキレン
基を表わしＨｅｔが３−ピリジル基を表わす出発物質は
、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボ
キシレートの存在下に３−ヒドロキシピリジンを用いて
アルコール中間体を縮合することにより調製されうる。 たとえば式ＩＩＩｃ中ｍが４を表わし、ｎが２を表わし
、ＲａおよびＲｂが水素原子を表わしそしてＨｅｔが３
−ピリジル基を表わす例示化合物の調製に適する式ＸＩ
Ｉ　中Ｂがフェニレン基を表わす酸のエステルのような
出発物質は次のように調製される：３−（トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ）−ピリジンを、ヘキサメチル
二スズ、塩化リチウムおよびテトラキス−（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウムの存在下にエチルｍ−（ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ）−フェニルアセテ
ートと縮合させてエチルｍ−（３−ピリジル）−フェニ
ルアセテートを得る。生成物を２，２′−ジクロロジエ
チルエーテルでアルキル化してα−２−クロロエトキシ
エチル−置換フェニル酢酸エステルを得る。次いでエス
テルを還元しアルデヒドとしこれをたとえばメチル（ト
リフェニルホスホルアニリデン）−アセテートと縮合す
る。得られたα，β−不飽和エステルをここに記載した
方法にしたがって飽和しそしてアミンへ転化する。
【００６５】方法（ｂ）による調製は炭素鎖を延長する
ことに関し当該技術で公知の方法にしたがって、たとえ
ばウィッチヒ型反応における式ＸＩＩＩのアルデヒドを
末端トリフェニルホスホルアニリデンまたは低級アルカ
ン酸エステルのジ−低級アルキルホスホノ誘導体を用い
て、たとえばトリ−低級アルキルホスホノ−低級アルキ
ルカルボキシレートまたは低級アルキル（トリフェニル
ホスホルアニリデン）−低級アルキルカルボキシレート
を用いて縮合することにより式中Ｍが低級アルケニレン
基を表わす式Ｉで表わされる相当する化合物またはその
誘導体が得られる。
【００６６】出発カルボキシアルデヒドはたとえばそれ
ぞれのカルボン酸誘導体たとえばエステル、ラクトンま
たは酸クロリドを当該技術で公知のそしてここに例示し
た条件下で還元することにより調製されうる。方法（ｃ
）による脱カルボキシル化はマロネートの脱カルボキシ
ル化について当該技術で公知の方法にしたがって、たと
えば高めた温度にて有利には酢酸中強酸たとえば塩酸処
理することにより実施されるかまたはここで例示したよ
うに実施される。
【００６７】出発物質である二置換マロネート誘導体は
、当該技術で公知でここに例示する方法にしたがって、
一般にマロン酸のジエステルの連続的二度のアルキル化
とそれに続く別の適当な変換により調製される。たとえ
ば式ＶＩＩＩで表わされる化合物の調製に適当な式ＸＩ
Ｖ　で表わされる例示的出発物質は次のとおり調製され
うる：アミン、たとえば方法（ａ）にその調製方法を説
明しているジエチル〔２−（アミノエトキシ）−エチル
〕−〔３−（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネート
を、塩基の存在下に標準的条件下で式ＸＩで表わされる
スルホン酸の適当な誘導体たとえばアリールスルホニル
ハライドで処理すると、相当するアリールスルホンアミ
ド置換マロネートエステルが得られる。
【００６８】場合により置換されたイミダゾールを用い
た方法（ｄ）による縮合は、当該技術で公知のＮ−アル
キル化方法にしたがって、そのようにまたは塩基たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、不活性
溶媒たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中室温から使用される溶媒の沸点近くまでの温度範囲
にて実施される。
【００６９】ここで言及した反応性エステル化ヒドロキ
シ基は遊離基を表わし、特に強酸特に塩酸、臭化水素酸
もしくはヨウ化水素酸または硫酸により、または強有機
酸特に強有機スルホン酸たとえば脂肪族または芳香族ス
ルホン酸たとえばメタンスルホン酸、４−メチルフェニ
ルスルホン酸もしくは４−ブロモフェニルスルホン酸に
よりエステル化したヒドロキシル基である。前記反応性
エステル化ヒドロキシル基は、特にハロゲン原子たとえ
ば塩素、臭素またはヨウ素原子、脂肪族もしくは芳香族
置換スルホニルオキシ基たとえばメチルスルホニルオキ
シ基、フェニルスルホニルオキシ基または４−メチルフ
ェニルスルホニルオキシ基（トシルオキシ基）である。
【００７０】式ＸＶで表わされる化合物において、カル
ボキシ基は好ましくは保護された形、たとえば上記定義
のような薬剤上許容されうるエステルもしくはアミド誘
導体またはテトラゾール誘導体である。式ＸＶ中カルボ
キシ基がエステル化カルボキシ基を表わすＣＯＲ１　基
として保護されている出発物質は、当該技術で公知の条
件下に相当するアルコール（Ｚがヒドロキシ基を表わす
）からたとえばＺがハロゲン原子（たとえば臭素または
ヨウ素原子）、アリールスルホニルオキシ基またはアル
キルスルホニルオキシ基を表わす反応性エステル化誘導
体へ転化される。次にヒドロキシエステル前駆体はたと
えばここに記載されたように調製される。
【００７１】式ＸＶで表わされる化合物との縮合のため
の出発物質として使用されるイミダゾールは当該技術で
公知の方法により調製される。たとえば式ＸＶの中間体
において、−ＳＯ２　−ＮＨ−基は、イミダゾールとの
縮合の前にＮ−アシル誘導体たとえばｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体の形で保護される。
【００７２】方法（ｅ）による縮合は、たとえばトリフ
ェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に不活性溶媒たとえば塩化メチレン中場合に
より低級アルキル基で置換されてもよい３−ヒドロキシ
ピリジンを用いて式ＸＶ中Ｚがヒドロキシ基を表わしお
よびカルボキシ基が好ましくはエステル化された化合物
を反応させることにより実施される。
【００７３】これに代わり、方法（ｅ）による縮合は、
式ＸＶ中Ｚが反応性エステル化ヒドロキシ基を表わし、
カルボキシ基が好ましくはエステル化され、−ＳＯ２　
−ＮＨ−が保護されてもよい化合物を、不活性極性溶媒
中で場合により置換された３−ヒドロキシピリジンまた
は３−メルカプトピリジンのアルカリ金属塩と反応させ
ることにより行なわれる。
【００７４】式ＸＶで表わされる化合物およびその保護
された形を含む出発物質は、たとえば方法（ｄ）におい
て記載した方法または当該技術で公知の方法にしたがっ
て調製される。方法（ｆ）による縮合は、ウィッチヒ縮
合について当該技術で公知の方法にしたがって、たとえ
ば式ＸＶの用語で定義されたアルデヒドを、無水強塩基
たとえばｎ−ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキ
シドで３−ピリジルメチルトリフェニルホスホニウムハ
ライドを処理することにより調製される（３−ピリジル
メチレン）−トリフェニルホスホランと縮合することに
より行なわれる。
【００７５】出発アルデヒドは式ＸＶ（たとえばジメチ
ルスルホキシド／塩化オキザリル）で表わされる相当す
るアルコールのスウェルン酸化により調製される。方法
（ｇ）による方法は、アルケンのハロゲン化アリールと
のヘック縮合について当該技術で公知の条件下にそして
ここで記載されているように行なわれうる。出発物質は
、たとえばここに記載されているように調製される。
【００７６】方法（ｈ）は基Ｙのカルボキシ基または薬
剤上許容されうるエステルもしくはアミドの形で誘導化
されるカルボキシ基への転化を含み、当該技術で公知の
方法にしたがって実施される。転化可能な基Ｙの例はヒ
ドロキシメチル、ホルミル、シアノまたはハロメチル基
である。方法（ｉ）は、テトラゾールの調製について当
該技術についてよく知られた方法にしたがって、たとえ
ばバートン（Ｂａｒｔｏｎ）ら、コンプリヘンシブ　　
オーガニック　　ケミストリィ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ　Ｏｒｇｅｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｖｏ
ｌ．４，　ｐｐ４０７−４０９（１９７９）に記載され
たように、好ましくは不活性溶媒たとえばジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中、約５０°〜２０
０°の高めた温度範囲で、場合により酸の存在下にて実
施される。
【００７７】ヒドラゾ酸の供給源は、たとえばその金属
もしくはアンモニウム塩または有機金属誘導体たとえば
トリブチルスズアジドである。ニトリル出発物質は、式
Ｉで表わされる化合物の相当する第一アミドから、ピリ
ジンまたはジメチルホルムアミド中の塩化チオニルの存
在下に無水トリフルオロ酢酸のような脱水素化剤で処理
することにより好ましくは調製される。
【００７８】方法（ｊ）による縮合は、アルコールまた
はその反応性誘導体でＮ−（アシル）−アリールスルホ
ンアミド誘導体を縮合することについて当該技術で公知
の方法を用いて実施される。たとえば式ＸＩＩａで表わ
される化合物のエステルのＮ−（アシル）−アリールス
ルホンアミドとの縮合は、トリアリールホスフィン（た
とえばトリフェニルホスフィン）の存在下に不活性溶媒
（たとえば塩化メチレン）中で実施され、続いてアゾジ
カルボン酸のジエステルで処理することが好ましい。
【００７９】式ＸＩａ　およびＸＩＩａで表わされる出
発物質は、たとえば式ＸＩＩ　で表わされるアミン中間
体の調製のための前駆体としてここに記載されたように
調製されうる。Ｎ−アシルスルホンアミドは、たとえば
トリフルオロ酢酸を用いて脱保護化される。本発明の特
定の実施態様は、８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕オクタ
ン酸または８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）
−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）−エチル〕オクタ
ン酸のラセミ形もしくは個々の光学的対掌体、またはそ
の塩の方法（ｊ）による製造方法であって、該方法は一
般式　ＸＩａ′
【００８０】
【化２８】
【００８１】（式中、Ａｒは４−クロロフェニル基を表
わしアシル基はたとえば低級アルコキシカルボニル基好
ましくはｔ−ブトキシカルボニル基を表わす）で表わさ
れる化合物またはその反応性誘導体を、一般式ＸＩＩａ
′：
【００８２】
【化２９】
【００８３】（式中、Ａは（ＣＨ２）４　であり、基−
Ｂ−Ｈｅｔは−（ＣＨ２）３　−３−ピリジル基または
−（ＣＨ２）２　−Ｏ−３−ピリジル基であり、Ｍは（
ＣＨ２）２　でありそしてＲは水素原子であり、および
カルボキシ基は好ましくは保護された形たとえば低級ア
ルキルエステル基である）で表わされるアルコールと縮
合させ、次いでアシル保護基ともし存在している場合に
はカルボキシ保護基も同様に除き、そして所望により得
られた遊離化合物を塩へ転化するかまたは得られた塩を
遊離化合物もしくは他の塩へ転化することからなるもの
である。
【００８４】式Ｉで表わされる化合物のアミドは、たと
えば相当するカルボン酸を酸ハライドへ転化し続いて適
当なアミンたとえばアンモニアで処理して第一アミドを
得ることにより調製されうる。これに代わり、相当する
低級アルキルエステルをアミノ分解することによりアミ
ドを調製することもできる。上述の方法のいずれにおい
ても反応性エステル化ヒドロキシ基は、強酸特に強無機
酸たとえばハロゲン化水素酸特に塩化水素酸、臭化水素
酸もしくはヨウ化水素酸または硫酸により、または強有
機酸特に強有機スルホン酸たとえば脂肪族もしくは芳香
族スルホン酸たとえばメタンスルホン酸、４−メチルフ
ェニルスルホン酸もしくは４−ブロモフェニルスルホン
酸によりエステル化されたヒドロキシ基である。前記反
応性エステル化ヒドロキシ基は、特にハロゲン原子たと
えば塩素、臭素またはヨウ素原子、または脂肪族もしく
は芳香族置換スルホニルオキシ基たとえばフェニルスル
ホニルオキシもしくは４−メチルフェニルスルホニルオ
キシ基（トシルオキシ基）である。
【００８５】ここに記載した方法で本発明化合物へ転化
される出発物質および中間体において、存在する官能基
たとえばカルボニル（ホルミルまたはケト）基、カルボ
キシ基、アミノ基、ヒドロキシ基およびスルフヒドリル
基は場合により調製有機化学で一般的な通常の保護基に
より保護される。保護されたカルボニル、カルボキシ、
アミノ、ヒドロキシおよびスルフヒドリル基は、緩やか
な条件下で、分子骨格が壊されないかまたは他の不所望
な副反応を生ずることなく遊離のカルボニル、カルボキ
シ、アミノ、ヒドロキシおよびスルフヒドリル基へ転化
されうる。
【００８６】これらの条件に適合するよく知られた保護
基およびこれらの導入と除去は、たとえばジェイ．エフ
．マコミーＪ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，　”　プロテクティ
ブ　　グループス　　イン　　オーガニック　　ケミス
トリィ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”，プレナム　
　プレス，　ロンドン，　ニューヨーク１９７３，ティ
　　ダブリュ，グリーン　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　　
”　プロテクティブ　　グループス　　イン　　オーガ
ニック　　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
”　、ウィリー，　ニューヨーク１９８４，ならびに“
ザ　　ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）”，Ｖｏ
ｌ　Ｉ，シュローダー　　アンド　　リューブケ（Ｓｃ
ｈｒｏｅｄｅｒ　ａｎｄ　Ｌｅｕｂｋｅ），　アカデミ
ック　　プレス，　ロンドン，ニューヨーク１９６５に
記載されている。
【００８７】得られた本発明化合物は常法にしたがい相
互に転化されうる。すなわち、たとえば得られたエステ
ルを水性アルカリたとえばアルカリ金属炭酸塩または水
酸化物で加水分解する。得られた遊離酸を、たとえば前
記非置換もしくは置換アルカノールまたはその反応性エ
ステル化誘導体たとえばアルキルハライド、またはジア
ゾアルカンでエステル化する。遊離酸の場合本発明化合
物を常法により金属またはアンモニウム塩へ転化しうる
。本発明塩基性化合物はまた常法により酸付加塩へ転化
されうる。
【００８８】いずれの得られた遊離酸または塩基も、相
当する塩基、塩基性塩、酸またはイオン交換製剤の相当
量と反応させることにより相当する金属、アンモニウム
または酸付加塩へそれぞれ転化されうる。遊離化合物と
その塩の密接した関連性の点で、本発明化合物または中
間体がこの点に言及される場合には、相当する塩が情況
下で可能であり適当という条件で相当する塩もまた意図
される。
【００８９】これらの塩を含む化合物もまたこれらの水
和物の形でも得られるか、または結晶化のために使用さ
れる他の溶媒を含む。１つ以上の二重結合を含む本発明
化合物は本発明の相当する飽和化合物へ転化されうる。 このような転化は、たとえば当該技術で公知の手段およ
び例で説明したように、極性媒体中たとえばロジウム、
ニッケルまたはプラチナのような触媒の存在下に接触水
素添加により行なわれる。
【００９０】出発物質および方法の選択にしたがって、
新規化合物は、可能性のある異性体の１つまたはその混
合物の形、たとえば実質的に純粋な幾可（ＺまたはＥ、
シスまたはトランス）異性体、光学異性体（対掌体）、
ラセミ体またはその混合物の形である。前述の可能性の
ある異性体またはこれらの混合物は本発明の範囲内であ
る。
【００９１】上記化合物の幾可または光学異性体の混合
物が得られる場合、これらはたとえば分別蒸留、結晶化
および／またはクロマトグラフィのようなそれ自体公知
の方法により１つの異性体へ分離されうる。ラセミ生成
物は同様にたとえばジアステレオマー塩の分離により光
学的対掌体へ分割され、たとえば塩基性化合物について
はｄ−またはｌ−（酒石酸、マンデル酸または樟脳スル
ホン酸）塩の分別結晶化、または酸性化合物については
ｄ−またはｌ−（α−メチルベンジルアミン、キンコニ
ジン、キンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、
デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニ
ン）塩の分別結晶により分割される。
【００９２】上述の反応は、希釈剤好ましくは試薬に対
し不活性でその溶媒であるような希釈剤、触媒、アルカ
リもしくは酸性縮合剤または前記他の薬剤それぞれの存
在または不存在下および／または不活性雰囲気下、低温
、室温または高めた温度にて、好ましくは使用される溶
媒の沸点近くにて、大気圧または過圧下にて行なわれる
。
【００９３】さらに本発明は前記方法のいかなる変法を
も含み、方法のいかなる段階でも得られる中間体生成物
を出発物質として使用し、そして残りの工程を実施する
か、または方法をいかなる段階でも停止し、または出発
物質を反応条件下で形成し、または反応成分をその塩ま
たは光学的に純粋な対掌体の形で使用される。有利には
、これらの出発物質は、好ましいものとして前記で示し
た化合物の形成を導びく前記反応に使用される。
【００９４】本発明はまた薬剤組成物の調製のために本
発明化合物を使用することに関し、特に薬剤組成物はト
ロンボキサン抑制、すなわち哺乳動物におけるトロンボ
キサン依存性症状および症候群の治療または予防に有効
なトロンボキサンシンセターゼ阻害およびトロンボキサ
ンレセプター遮断活性を有する。本発明薬剤組成物は、
たとえば血管閉塞性症状のようなトロンボキサン活性の
抑制に対応する症状または症候群の治療または予防に対
し、ヒトを含む哺乳動物に対し、経腸たとえば経口また
は直腸、経皮および腸管外投与（点滴を含む）に対し適
するもので、本発明化合物の有効トロンボキサン活性抑
制量と１つ以上の薬剤上許容されうる担体とを組合せて
なるものである。
【００９５】本発明の薬理学的活性化合物は、その有効
量を経腸または腸管外投与のいずれにも適する賦形剤ま
たは担体と結合または混合してなる薬剤組成物の製造に
有用である。好ましくは、錠剤およびゼラチンカプセル
は、有効成分とともにａ）希釈剤たとえばラクトース、
デキストロース、サッカロース、マニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤た
とえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウ
ムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリ
コールを含み；錠剤についてはまたｃ）結合剤たとえば
ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、
ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウム
、カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤たとえばデンプ
ン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または有
効混合物；および／または吸着剤、着色剤、香料および
甘味料を含む。注射製剤は好ましくは水性等張溶液また
は懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪乳剤または懸濁剤
から有利に調製される。前記組成物は滅菌されるか、お
よび／または助剤たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤また
は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用の塩および／また
は緩衝液を含む。さらに、組成物はまた他の治療上価値
ある物質をも含む。前記組成物は通常の混合、造粒また
はコーティング法のそれぞれにしたがって調製され、有
効成分の約０．１〜７５％好ましくは約１〜５０％を含
む。
【００９６】経皮投与に適する配合物は、本発明化合物
の有効量を担体とともに含む。有利な担体としては、ホ
ストの皮膚を通過することを助けるための吸着可能な薬
理学的に許容されうる溶媒である。特質上、経皮材は、
裏打ち材、化合物と場合により担体を含む貯蔵層、場合
により延長された期間にわたって調節されそして予め決
められた速度でホストの皮膚へ化合物を伝達するための
速度調節遮断層および装置を皮膚へしっかり止める手段
とからなる形である。
【００９７】投与された活性化合物の投与量は温血動物
（哺乳動物）の種類、体重、年齢および個々の状態およ
び投与形態にしたがう。有効成分は、有効トロンボキサ
ン活性抑制投与量で、たとえば約０．０１〜２５ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは経口で約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ
／日、点滴で約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／時、および静注
で０．１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００９８】約５０ｋｇ〜７０ｋｇの哺乳動物に対し経
口投与に対する単位投与量は有利には有効成分の約２５
〜２５０ｍｇの間を含む。薬剤配合物は上記で定義した
本発明化合物の有効トロンボキサン活性抑制量を単独で
、または他の治療薬剤たとえば血栓崩壊剤、アンジオテ
ンシン転化酵素阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカ
ー、抗凝固剤、セロトニン−２−拮抗剤または免疫抑制
剤から選択されるものの有効治療投与量と組合せてなる
ものである。このような治療薬剤ならびにそれらの有効
投与量は当該技術で公知である。
【００９９】血栓崩壊剤の例は、たとえばＴＰＡ、ウロ
キナーゼ、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣであり；ア
ンジオテンシン転化酵素阻害剤の例はたとえばキャプト
プリル、エナラプリル、エナラプリラト、キナプリル、
ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、ホセノプリル
、ゾフェノプリル、インドラプリル、リシノプリル、モ
ベルチプリル、ペリンドプリル、スピラプリル、ペント
プリル、ピボプリル、ベナゼプタル、ベナゼプリラト、
およびリベンザプリルであり；カルシウムチャンネルブ
ロッカーの例はたとえばジルチアゼム、ニフェジピン、
ニソルジピン、ベラパミルおよびイスラジピンであり；
セロトニン−２−拮抗薬の例はたとえばケタンセリン、
シナンセリン、イリンダロンであり；抗凝血剤の例はヘ
パリン、ヒルジンおよびその誘導体たとえばデスルファ
トヒルジンであり；および免疫抑制剤の例はたとえばシ
クロスポリンおよび関連化合物である。
【０１００】本発明はまた、本発明化合物を好ましくは
薬剤組成物の形で、単独またはここに例示した他の治療
薬剤と組合せて使用するヒトを含む哺乳動物の治療方法
に関する。さらに特に本発明は次のことに関する：（ａ
）本発明化合物の有効トロンボキサン抑制量をこれの必
要な哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物における
トロンボキサン活性抑制方法； （ｂ）本発明化合物の有効トロンボキサンシンテターゼ
阻害量をこれの必要な哺乳動物へ投与することからなる
哺乳動物におけるトロンボキサン合成阻害方法。 （ｃ）本発明化合物の有効トロンボキサンレセプター遮
断量をこれの必要な哺乳動物へ投与することからなる哺
乳動物におけるトロンボキサンレセプター活性の遮断方
法。 （ｄ）本発明化合物の有効血小板凝集阻害量をこれの必
要な哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物における
血小板凝集阻害方法。 （ｅ）本発明化合物の有効トロンボキサン活性抑制量を
これの必要な哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物
におけるトロンボキサン依存性疾患または症候群の治療
または予防方法。
【０１０１】関連するトロンボキサン依存性疾患または
症候群は、たとえば心筋梗塞（心臓発作）；脳梗塞（脳
卒中）；狭心症（安定または不安定）；高血圧たとえば
妊娠誘因高血圧（たとえば中毒症、子癇前症）；腎疾患
（たとえばループス腎炎、糖尿病ネフロパシーおよびシ
クロスポリン−誘因腎中毒症）；末梢血管疾患（たとえ
ば末梢静脈または動物閉塞症状）；血栓崩壊治療、バイ
パス手術または脈管形成後の血管たとえば冠血管再閉塞
；心臓移植におけるような同種移植の拒絶反応；および
たとえば気管支喘息におけるような気管支収縮のような
肺疾患；または体外循環の間の血小板損失である。
【０１０２】ある見地において、末梢血管疾患、血栓症
、アテローム性硬化症、脳梗塞および心筋梗塞、ならび
に血管形成後、冠血管バイパス手術後または血栓崩壊治
療後に生ずる冠血管再閉塞からなる閉塞性血管症状の治
療または予防方法を含む。本発明の別の見地はここに記
載した疾患および症候群の治療に関し、他の治療薬と結
合した本発明化合物を哺乳動物へ投与しこのような他の
治療薬剤の治療効果を強化することからなる。たとえば
、本発明化合物を哺乳動物へ投与して血栓崩壊剤（たと
えば、ＴＰＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ア
ニストレプラーゼ等）の効果を強め、心筋梗塞における
再局所灌流を達成するまでに必要な投与量および必要な
時間を減らし、そしてまた前記血栓崩壊剤で処理後の再
閉塞の発生を予防するかまたは少なくする。
【０１０３】したがって本発明は、凝血の溶解に必要な
血栓崩壊剤の投与量を減少させ、凝血の溶解に必要な時
間を減少させ、血栓崩壊剤を用いた血栓崩壊後の再閉塞
を防止しそして長期間にわたって血管が閉塞されない状
態に保つように作用する本発明化合物の前記血栓溶解剤
との組合せ投与からなる哺乳動物における心筋梗塞およ
び冠血管閉塞の治療方法を提供するものである。
【０１０４】本発明化合物はまた抗高血圧活性をほとん
ど示さない投与量で哺乳動物へ投与されアンジオテンシ
ン転化酵素阻害剤たとえば上述のものの抗高血圧効果を
強化することもできる。同様に本発明化合物をまた哺乳
動物へ投与すると、心筋梗塞の治療においてカルシウム
チャンネル遮断剤（たとえば、ジルチアゼム、ニフェジ
ピン、ニソルジピン、ベラパミル、イスラジピン）の心
血管作用たとえば抗狭心症作用を強化する。
【０１０５】本発明の別の例として、本発明化合物をま
た哺乳動物へ投与すると、抗凝血剤たとえばヘパリン、
ヒルジン、デスルファトヒルジンおよびこれらの誘導体
の効果を増強して血管閉塞性疾患における灌流を改善す
る。本発明の例として、本発明化合物をさらに哺乳動物
へ投与すると、血管閉塞症疾患の治療においてセロトニ
ン−２−レセプター拮抗薬（たとえば、ケタンセリン、
シナンセリン、イリンダロン）の抗血小板作用を増強す
る。
【０１０６】本発明の別の見地は、本発明化合物の有効
トロンボキサン抑制量をシクロスポリン治療を受けてい
る哺乳動物へ投与することによるシクロスポンリン誘因
腎中毒症の緩和方法からなる。別の有効成分と組合せた
上述の治療方法において、本発明化合物は、トロンボキ
サン活性を抑制する有効量にて他の有効成分と同時、以
前または以後のいずれかにて、同じまたは異なった投与
経路で別々にまたは同じ薬剤配合物中で一緒に投与され
る。
【０１０７】以下の例により本発明を説明するが、本発
明はこれに限定されるものではないと解釈される。温度
は摂氏度で与えられる。特記しない限り、蒸発はすべて
減圧下で、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇ（２０−
１３３ミリバールにほぼ同じ）下で行なわれる。最終生
成物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法たと
えば微量分析および分光特性（たとえば、ＭＳ，ＩＲ，
ＮＭＲ）により確認される。特記しない限り、クロマト
グラフィはシリカゲルを用いて実施される。フラッシュ
クロマトグラフィは、スティル（Ｓｔｉｌｌ）らのＪ．
Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，　４３，２９２８（１９７８）　に
したがって中圧カラムクロマトグラフィに関する。
【０１０８】
【実施例】模範例１：ジメチルホルムアミド２ｍｌ中に
メチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−オクタノエ
ート０．２１８ｇが溶解している液へイミダゾール０．
１０１ｇを加え、次いで溶液を１００°で８時間加熱す
る。混合物を水へ注入し、酢酸エチルで抽出する。有機
量で水（２×２０ｍｌ）で洗い、乾燥し、濾過しそして
蒸発すると琥珀色油状物が得られ、これを溶出液として
酢酸エチルを用いて調製用薄層クロマトグラフィにより
精製すると、黄色油状物としてメチル８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−４−〔２−（１−イミダゾ
リル）エチル〕−オクタノエートが得られる。出発物質
は次のように調製される：アンモニア（７５ｍｌ）を−
４０°でフラスコ中液化し、エタノール２５ｍｌ中のｐ
−（４−ヒドロキシブチル）−アニソール５ｇ（２８ミ
リモル）が溶解した液を加える。ナトリウム２．７６ｇ
（０．１２ミリモル）を１時間にわたって少片で加える
。次いで青色溶液を−４０°で１０分間攪拌し、この間
溶液が脱色されて白色沈でん物が形成する。反応物を固
体塩化アンモニウム５．８８ｇ次いで水２５ｍｌを用い
て急冷する。溶媒を窒素気流下に蒸発し、次いでブライ
ンへ注入し、エーテル（４×１００ｍｌ）で抽出する。 有機抽出液を集め、乾燥し、濾過し、そして蒸発を行な
うと油状物として１−メトキシ−４−（４−ヒドロキシ
ブチル）−シクロヘキサ−１，４−ジエンが得られる。
【０１０９】１Ｎ硫酸７５ｍｌ中に１−メトキシ−４（
４−ヒドロキシブチル）−シクロヘキサ−１，４−ジエ
ン４．７６ｇが懸濁した液を１．５時間室温にて攪拌し
、塩化メチレン（２×４０ｍｌ）で抽出する。集めた有
機抽出液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４　）し、濾過しそして蒸発を行なうと油状物として４
−（４−ヒドロキシブチル）−シクロヘキセ−３−エン
−１オンが得られる。
【０１１０】アセトン１３０ｍｌ中に４−（４−ヒドロ
キシブチル）−シクロヘキセ−３−エン−１−オン４．
６３ｇが溶解した液へ１０％パラジウム担持炭０．４６
ｇを加え、次いで懸濁液を３時間３気圧（＝３．０４バ
ール）で水素添加する。触媒を蒸発乾固すると４−（４
−ヒドロキシブチル）−シクロヘキサノンが油状物とし
て得られる。
【０１１１】塩化メチレン８０ｍｌ中に４−（４−ヒド
ロキシブチル）−シクロヘキサノン４．４７ｇが溶解し
た液へ、８０−８５％ｍ−クロロ過安息香酸６．８１ｇ
を加え、混合物を室温で３時間攪拌する。反応物を飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することにより急冷する
。 次いで混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液へ注入す
ると、層が分離する。有機層を乾燥し、濾過しそして蒸
発乾燥すると透明油状物として４−（４−ヒドロキシブ
チル）−ε−カプロラクトンが得られる。
【０１１２】塩化メチレン１４ｍｌとテトラヒドロフラ
ン１４ｍｌ中に４−（４−ヒドロキシブチル）−ε−カ
プロラクトン３．５３ｇが溶解している液へ、ｐ−クロ
ロフェニルスルホンアミド４．２４ｇ続いてトリフェニ
ルホスフィン７．４４ｇを加える。反応物を室温で０．
５時間攪拌し、次いでジエチルアゾジカルボキシレート
６．１ｍｌを冷却しながらゆっくり加える。添加後、冷
却浴を取り去り、溶液を室温で一晩攪拌する。反応混合
物を蒸発乾固すると４−〔４−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）ブチル〕−ε−カプロラクトンが得られ
る。
【０１１３】上記残渣をメタノール１００ｍｌに溶かし
、２Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍｌを加える。室温で一晩
攪拌後、溶媒を蒸発し残渣を水に吸収する。白色沈でん
物を濾去し、水（３×１０ｍｌ）で洗浄する。集めた水
層をエーテルと酢酸エチル（１：１、３×５０ｍｌ）で
洗浄する。次いで水層をｐＨ５まで酸性化し、塩化メチ
レン（３×５０ｍｌ）で抽出する。集めた有機抽出液を
水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発す
ると油状物として８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−４−（２−ヒドロキシエチル）−オクタン酸が
得られる。
【０１１４】上記生成物（３．５５ｇ）をメタノール８
０ｍｌに溶かし、塩化チオニル１．４ｍｌを滴加する。 ２時間後、反応混合物を水へ注入し、塩化メチレン（１
×３００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出する。集めた有
機抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発すると油状物が得
られ、これはシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製すると黄色油状物が得られこれはメチル８
−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（２−
ヒドロキシエチル）オクタノエートとして同定される。
【０１１５】塩化メチレン２ｍｌ中にメチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−オクタノエート０．１７４ｇが溶解した液
を０°まで冷却し、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え
続いて塩化メチルスルホニル０．０４２ｍｌを加える。 １時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、有機層を乾燥し、濾過しそして蒸発すると油状物とし
てメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−オクタノ
エートが得られる。 模範例２：塩化メチレン１２ｍｌ中にメチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−オクタノエート（例２８）１．２ｇが溶解
した液へトリフェニルホスフィン１．１４ｇ続いて３−
ヒドロキシピリジン０．３３６ｇを加える。５分間攪拌
後、ジエチルアゾジカルボキシレート０．５５ｍｌをゆ
っくり加える。１時間後、溶媒を蒸発し、そして残渣を
フラッシュクロマトグラフィにかけるとメチル８−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−４−〔２−（３−
ピリジルオキシ）エチル〕−オクタノエート、ｍ．ｐ．
５７−５８°が得られる。 模範例３：ジクロロメタン２８．８ｌ中に粗製エチル８
−アミノ−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕２２
００ｇが溶解している液へトリエチルアミン１３７７ｇ
を加える。溶液を０°まで冷却し、ジクロロメタン１４
．３ｌ中にｐ−クロロフェニルスルホニルクロリド１４
３５ｇが溶解している液を５°未満の温度に保ちながら
４５分間加える。反応混合物を一晩室温までゆっくり温
める。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液１５ｌで３
回次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸
発乾固すると油状物としてエチル８−（ｐ−クロロフェ
ニルスルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕−オクタノエートが得られる。出発物質を次の
ように調製する：塩化チオニル（１．１２５ｌ、１．８
３５ｋｇ、１５．４２モル）を０°まで冷却し、ジメチ
ルホルムアミド（１．１９９ｌ、１．１３２ｋｇ、１５
．５０モル）を１０°未満の温度に保ちながら２時間か
けて滴加する。添加完了後、反応物を２時間かけて室温
までにする。次いでこれへ正味３時間かけて５−メトキ
シカルボニル−オクト−７−エン酸アミド（例２２ｃ参
照）を加える。反応を室温で１８時間攪拌させ、同じ工
程からの材料と合わせ、次いでジエチルエーテル（３５
ｌ）で希釈する。溶液を０°まで冷却し、氷８ｋｇと水
１２ｌと混合する。混合物を３０分間攪拌し、次いでア
ンモニア水（１２ｌ、２．５Ｍ）で塩基性化する。層が
分離し、有機層を水（１２ｌ）とブライン（１２ｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム（７．５ｋｇ）上で乾燥す
る。 次いでこれを濾過し蒸発すると粗製油状物が得られ、こ
れをジエチルエーテル（２４ｌ）に再溶解し、この溶液
を数時間シリカゲル７ｋｇ上で攪拌する。濾過および蒸
発後、一部が精製された物質が得られ次いでこれを希釈
すると５−メトキシカルボニル−オクト−７−エンニト
リル、ｂ．ｐ．１１８−１２０°／０．１５ｍｍＨｇ（
＝０．２０ミリバール）が得られる。
【０１１６】メタノール（４１３６ｍｌ）を、７５°で
加熱された５−メトキシカルボニル−オクト−７−エン
ニトリル２０５４ｇ、硼水素化ナトリウム１２８６ｇお
よび１，２−ジメトキシエタン２０．５ｌの混合物へ約
３時間にわたって滴加する。反応混合物を９５°で３．
５時間加熱し、室温にて一晩攪拌し、氷浴中で８°まで
冷却する。水（２．０ｌ）をゆっくり加え、混合物を再
び室温で１．５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×２
０ｌ）で抽出する。集めた抽出液をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、６５−７０°／３ｍｍＨｇ（
＝４．００ミリバール）で蒸発乾固する。残渣を希釈す
ると６−ヒドロキシ−５−（２−プロペニル）−ヘキサ
ンニトリル、ｂ．ｐ．１１３−１１６°／０．８ｍｍＨ
ｇ（＝１．０７ミリバール）が得られる。
【０１１７】塩化メチレン２５ｌ中に６−ヒドロキシ−
５−（２−プロペニル）−ヘキサンニトリル２６７９ｇ
が溶解した液へトリエチルアミン２６８１ｍｌを加える
。 混合物を氷塩浴中−１０°まで冷却し、塩化メチレン２
ｌ中塩化メタンスルホニル２１０３ｇが溶解した液を−
５°に温度を維持しながら３時間かけて滴加する。添加
完了後、混合物を氷塩浴中３時間次いで１０°にて一晩
攪拌する。混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水
次いでブラインで洗浄し、亜硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固し、そして４５°／３ｍｍＨｇ（＝４．００ミ
リバール）で乾燥すると６−メチルスルホニルオキシ−
５−（２−プロペニル）−ヘキサンニトリルが得られる
。
【０１１８】テトラヒドロフラン２０００ｍｌ中にジエ
チルマロネート５４１０ｇが溶解した液を、２６°未満
に温度を維持しながら、４時間かけてテトラヒドロフラ
ン３６ｍｌ中に６０％水素化ナトリウム−鉱油１３５１
ｇが混合している液へ添加し、そして混合物を０．５時
間攪拌する。テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に６−メ
チルスルホニルオキシ−５−（２−プロペニル）−ヘキ
サンニトリル３７０５ｇが溶解している液を直ちに加え
そして混合物を２４時間還流加熱し一晩冷却する。混合
物を氷酢酸（約１ｌ）でｐＨ７に中和し、蒸発乾固する
。エーテル３０ｌ中に残渣が溶解している液を水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで連続的に洗
い、蒸発乾固する。鉱油が分離ロート中で分離し，残り
の生成物をヘプタンで３回洗い、８０°／０．０１ｍｍ
Ｈｇ（＝０．０１３ミリバール）で濃縮し、１５０°で
希釈してジエチルマロネートを除き、そして粗ジエチル
〔５−シアノ−２−（２−プロペニル）−ペンチル〕−
マロネートを得る。
【０１１９】上記マロネートエステル（２１６９ｇ）を
、ジメチルホルムアミド１０８４５ｍｌと水１０８５ｍ
ｌからなる混液中に塩化リチウム６２２．９ｇが溶解し
ている液へ加える。混合物を２７時間還流加熱し、一晩
室温まで冷却する。溶液を氷／水２２ｌへ注入し、エー
テルで抽出し、次いで抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して蒸発乾固する。残渣を希釈してエチル４−（３−シ
アノプロピル）−６−ヘプタノエート、ｂ．ｐ．１３６
−１３８／０．２ｍｍＨｇ（＝０．２７ミリバール）が
得られる。
【０１２０】エチル４−（３−シアノプロピル）−６−
ヘプタノエート１３００ｇ、アセトニトリル６３９７ｍ
ｌ、トリエチルアミン３１９０ｍｌおよび３−ブロモピ
リジン９２０．９ｇの混合物をガス抜きし、次いで還流
するまで加熱する。酢酸パラジウム（ＩＩ）触媒（１３
ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン３６．４２ｇを
加え、再び混合物を７時間還流加熱する。さらに触媒（
６．５ｇ）を再び加え、反応混合物を一晩再び加熱する
。反応混合物を冷却し、塩化メチレン６ｌで希釈し、そ
して蒸発乾固する。残渣をエーテルと水の間に分配させ
る。エーテル層が分離しそして水層をエーテルで２回以
上抽出する。集めたエーテル抽出液を１Ｎ塩酸２×８ｌ
で抽出する。酸抽出液を冷却し、濃アンモニア水１２０
０ｍｌでｐＨ１０まで塩基性化し、エーテル（３×８ｌ
）で抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥
し蒸発乾固するとエチル４−（３−シアノプロピル）−
７−（３−ピリジル）−６−ヘプタノエートが得られる
。
【０１２１】９．５３％エタノール性アンモニア８２５
ｍｌ中にエチル４−（３−シアノプロピル）−７−（３
−ピリジル）−６−ヘプタノエート１２５ｇが溶解して
いる液を、９．５３％エタノール性アンモニア３００ｍ
ｌ中に５％ロジウム担持炭（５０％湿式）６２．５ｇが
スラリー化した液へ加える。混合物を約３気圧（５０ｐ
ｓｉ＝３．４５バール）で水素添加し、ニトリルの飽和
に対し水素（４モル）の理論的吸収および二重結合が得
られる（約１２時間）。次いで触媒を濾去し、塩化メチ
レンとエタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固すると残渣
が得られこれはトルエン中に再溶解する。蒸発乾固する
とエチル８−アミノ−４−〔３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕−オクタノエートが得られる。 薬剤組成物例１：有効成分５０ｍｇを各々含むカプセル
１０００個の調製： 配合： ８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４〔３−
（３−ピリジル）プロピル〕−５−オキサオクタン酸、
ナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０．０ｇラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６７．０ｇ
修飾デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８０．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．０ｇ方法：すべての粉末を開孔
径０．６ｍｍのスクリーンに通過させる。次いで薬剤を
適当なミキサー中に入れ、最初にステアリン酸マグネシ
ウム次いでラクトースとデンプンとともに均質になるま
で混合する。Ｎｏ．　２硬質ゼラチンカプセルにカプセ
ル充てん機を用いながら前記混合物を各々３００ｍｇ充
てんする。
【０１２２】同様に、カプセルは、ここに記載する他の
化合物たとえば（Ｓ）−８−（ｐ−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）−エ
チル〕オクタン酸を含んで調製されてもよい。 薬剤組成物例２：溶液５ｍｌにつき有効成分１０ｍｇを
含む注射製剤の調製 配合例： ８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−〔３
−（３−ピリジル）プロピル〕−５−オキサ−オクタン
酸、ナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇプ
ロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５ｇ注射用水適量　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０００．０ｍｌ有効成分および保存剤
を注射用水３５００ｍｌに溶かし、溶液を５０００ｍｌ
まで希釈する。溶液を滅菌フイルターで濾過し、滅菌条
件下で注射用バイアルに充てんし各バイアルが溶液５ｍ
ｌを含むようにする。
【０１２３】同様に、注射用製剤はここに記載する他の
化合物たとえば（Ｒ）−８−（ｐ−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）−エ
チル〕オクタン酸を含んで調製されてよい。 例１：トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中の８−〔Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド〕−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕オ
クタノエート（３．１６ｇ粗製）を室温にて１８時間攪
拌する。溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレン（６０ｍｌ
）中に吸収させる。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで乾燥し、濾過しそして蒸発する。粗生
成物を７：３酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィを行なうことにより精
製すると、メチル（Ｒ）−８−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル
〕オクタノエートが得られる：ｍ．ｐ．８５−８７°。 （Ｓ）−異性体が同様に調製される。
【０１２４】出発物質は次のようである：水素化ナトリ
ウムの懸濁液へベンジルアルコール（５９ｍｌ、０．５
７モル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。ＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）中の６−ブロモヘキサン酸（３７．７
ｇ、０．１９３モル）が溶解した液をゆっくり加える。 混合物を室温で６２時間次いで６０°で６時間攪拌する
。混合物を氷へ注入し、水で４ｌまで希釈する。エーテ
ル（４×１ｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を希ＮａＯ
Ｈ溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄する。集めた水層を６
ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化する。次いで水層をエーテ
ル（４×１ｌ）で抽出し、集めた有機層を希塩酸（３×
１ｌ）と酸性ブライン（１ｌ）で洗浄する。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ４　）し、濾過し、蒸発すると黄褐色油状
物が得られる。ビグロウカラムを通した高減圧下（０．
１ｍｍ）の蒸留により副産物として得られるベンジルア
ルコールと５−ヘキサン酸が除かれる。残渣は別な使用
にも十分純粋な６−ベンジルオキシヘキサン酸である：
　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｍ，５Ｈ）
、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、２．３
８（ｔ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ
，２Ｈ）。
【０１２５】０°にてエーテル（５０ｍｌ）中に６−ベ
ンジルオキシヘキサン酸（７．９ｇ、３５．７ミリモル
）が溶解した液へ、トリエチルアミン（５．２ｍｌ、３
７ミリモル）次いで塩化ピバロイル（４．４ｍｌ、３５
．７ミリモル）を加える。混合物を０℃にて２時間攪拌
し次いで−７８℃まで冷却すると混合無水物が得られる
。これと別に、−７８℃にてテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）中にＳ（−）−４−ベンジル−２−オキゾリジノ
ン（７．２ｇ、４１ミリモル）が溶解している液を２．
５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（１５ｍｌ、３７．５ミリ
モル）で処理する。混合物を０．５時間−７８℃にて攪
拌させ、次いで上記で調製した混合無水物を含む反応ポ
ットへ加える。混合物を１時間かけて室温まで温める。 飽和塩化アンモニウムを用いて反応物を急冷すると層が
分離する。 水層を塩化メチレン（２×２５ｍｌ）で抽出する。集め
た有機層を乾燥し、濾過し、蒸発すると琥珀色の油状物
が得られる。溶出液として４：１ヘキサン／酢酸エチル
を用いシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによ
り精製すると（＋）−４Ｓ−３−〔１′−オキソ−６′
−（ベンジルオキシ）ヘキシル〕−４−ベンジル−２−
オキサゾリジノン；〔ｄ〕ｄ　２５＋７０．４５°（ｃ
１．０、メタノール）が得られる。
【０１２６】０℃にて乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）中にジイソプロピルアミン（４．０ｍｌ、２９ミリ
モル）が溶解した液へ、２．５Ｍｎブチルリチウム−ヘ
キサン溶液（９．６ｍｌ、２４ミリモル）を滴加する。 混合物を０．５時間０℃にて攪拌し次いで−７８℃まで
冷却する。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に（＋）
−〔４ｓ）−３−〔１′−オキソ−６′−（ベンジルオ
キシ）ヘキシル〕−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ
ン（９．２ｇ、２４ミリモル）が溶解している液を加え
、混合物を０．５時間−７８℃にて攪拌する。臭化アリ
ル（９．８ｍｌ、０．１２モル）を急に加えそして冷却
浴（−７８℃）を−１０℃の浴に置き換える。反応混合
物を２時間−１０℃で攪拌し、次いで飽和塩化アンモニ
ウム水を添加することにより急冷する。層が分離し、水
層をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。集めた有機
層を乾燥し、濾過し、そして蒸発すると黄色残渣が得ら
れこれは８５：１５ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製され
る。 得られた透明油状物（８．１６ｇ）は（＋）−３−〔１
′−オキソ−２′（Ｒ）−アリル−６′−（ベンジルオ
キシ）ヘキシル〕−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾ
リジノンとして同定された；〔ｄ〕ｄ　２５＋８５．３
９°（ｃ１．０、メタノール）。
【０１２７】（＋）−３−〔１′−オキソ−２′（Ｒ）
−アリル−６′−（ベンジルオキシ）ヘキシル〕−４（
Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（８．４１ｇ、
２０ミリモル）の溶液へテトラヒドロフラン（１１．１
ｍｌ、２２ミリモル）中に２Ｍホウ水素化リチウム（８
．４１ｇ、２２ミリモル）を続ける。得られた白色懸濁
液を室温にて０．５時間攪拌する。反応物を１Ｎ水酸化
ナトリウムの添加により急冷する。水層を塩化ナトリウ
ムで飽和すると層が分離する。水層をエーテル（３×１
００ｍｌ）で抽出する。集めた有機層を乾燥し、濾過し
そして蒸発すると透明な油状物が得られ、これを４：１
ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製すると（−）−２（Ｒ）
−アリール−６−（ベンジルオキシ）ヘキサン−１−オ
ールが得られる；〔ｄ〕ｄ　２５−３．０６°（ｃ１．
０、メタノール）。
【０１２８】塩化メチレン（８５ｍｌ）中に（−）−２
（Ｒ）−アリル−６−（ベンジルオキシ）−ヘキサン−
１−オール（５．０ｇ、２０ミリモル）が溶解した液へ
トリエチルアミン（４．６ｍｌ、３３ミリモル）続いて
塩化メタンスルホニルを添加する。混合物を０℃にて２
時間攪拌し次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて急
冷する。有機層が分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
すると（−）−２（Ｒ）−アリル−６−（ベンジルオキ
シ）ヘキサン−１−イルメタンスルホネート（メシレー
トエステル）が得られこれはそのままで使用される。
【０１２９】０℃にて乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）中に水素化ナトリウム（３．３ｇ、鉱油中６０％分
散液８２．５ミリモル）が懸濁している液へマロン酸ジ
エチル（１２．６ｍｌ、８３ミリモル）を加える。混合
物を室温で０．５時間攪拌し次いでテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）中に上述のように調製したメシレート（６．
７８ｇ粗製）が溶解している溶液を加える。溶液を１８
時間還流加熱する。混合物を雰囲気温度まで冷却し、飽
和塩化アンモニウム水溶液で急冷する。混合物を塩化メ
チレン（１×３００ｍｌ、２×５０ｍｌ）で抽出し、集
めた有機抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発すると透明
な油状物が得られ、これを９：１ヘキサン／酢酸エチル
を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィに
より精製するとジエチル〔２（Ｒ）−アリル−６−（ベ
ンジルオキシ）ヘキシル〕−マロネートとマロン酸ジエ
チルの１：２混合物が得られる。この混合物は次の工程
のためにそのまま使用される；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）
；７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５（
ｍ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｑ，４Ｈ）
、３．４２（ｔ，１Ｈ）、２．０５（ｔ，２Ｈ）、１．
８６（ｔ，２Ｈ）。
【０１３０】上述のように調製された粗製エステル（１
２．７ｇ）と水酸化カリウム（１０．３９ｇ、０．１６
モル、８７％純度）が水５６ｍｌ中に混合している液を
室温まで１８時間攪拌する。混合物を水（１００ｍｌ）
で希釈し、６Ｎ塩酸を用いて注意深くｐＨ２．０まで酸
性化する。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽
出し集めた抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発すると明
るい琥珀色の油状物が得られ、そしてこれは次の工程で
そのまま使用される。
【０１３１】上記のように調製した粗製〔２（Ｒ）−ア
リル−６−（ベンジルオキシ）−ヘキシル〕−マロン酸
（５．９２ｇ）を窒素雰囲気下に正確に１２５℃にて加
熱する。１２５℃で１時間後、温度を１４０℃まで上げ
そして２時間維持する。反応ポットを室温まで冷却し、
残渣をエーテル（１００ｍｌ）に吸収させる。エーテル
溶液を０℃にてエーテル中のジアゾメタン溶液過剰量で
処理する。混合物を０℃にて１０分間攪拌し、過剰ジマ
ゾメタンを酢酸で分解する。エーテル溶液を２００ｍｌ
まで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有
機層を乾燥し、濾過しそして蒸発すると残渣が得られ、
これを溶出液として９：１ヘキサン／酢酸エチルを用い
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精
製するとメチル４（Ｓ）−アリル−８−（ベンジルオキ
シ）オクタノエートが得られる；〔ｄ〕ｄ　２５−１．
９４°（ｃ０．７８、メタノール中）。
【０１３２】窒素下に乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中メチル４（Ｓ）−アリル−８−（ベンジルオキシ
）オクタノエート（２．４ｇ、７．９ミリモル）が溶解
した液へ、テトラヒドロフランの０．５Ｍ９−ボラビシ
クロノナン溶液（２３．６ｍｌ、１１．８ミリモル）を
加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（
０．１３ｇ、０．１１ミリモル触媒として）およびリン
酸カリウム（５．３６ｇ、２３．３ミリモル）がテトラ
ヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解した液へ加える。次い
で３−ブロモピリジン（１．２ｍｌ、１２．５ミリモル
）を加え、混合物を４８時間還流加熱する。反応混合物
を０℃まで冷却し、１５％水酸化ナトリウム溶液（８．
９ｍｌ）続いて過酸化水素（８．９ｍｌ、３０％溶液）
を加える。混合物を室温で１．５時間攪拌し次いでエー
テルで希釈する。有機層をブライン（３×３０ｍｌ）と
飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄する。有
機層を乾燥し、濾過しそして蒸発すると暗色油状物が得
られ、これを溶出液として３：２エーテル／ヘキサンを
用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによ
り精製するとメチル４（Ｒ）−〔３−（３−ピリジル）
プロピル〕−８−（ベンジルオキシ）オクタノエートが
得られる：ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７３２，１１
０１，８９６ｃｍ−１。
【０１３３】エタノール（３０ｍｌ）中のメチル４（Ｒ
）−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−８−（ベンジ
ルオキシ）オクタノエート（１．６７ｇ、４．２ミリモ
ル）が溶解している液へ２０％パラジウム担持炭（０．
４３ｇ）続いてシクロヘキセン（１５．６ｍｌ）を加え
る。混合物を２５時間還流し次いで濾過して触媒を除く
。触媒をエタノールで洗い、集めた濾液を蒸発し残渣を
９：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィにより精製するとメチル４（
Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−〔３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕オクタノエートが得られる；ＩＲ（ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　）；３６１７，１７３２，１１９７，１１７４，
１０２７ｃｍ−１。
【０１３４】市販されているｐ−クロロフェニルスルホ
ニルイソシアネート（１５．０ｇ、５８．６ミリモル）
をｔ−ブタノール（９０ｍｌ）へ滴加し、混合物を室温
にて６０時間攪拌する。溶媒を蒸発し、白色固体がヘキ
サンと酢酸エチルから再結晶してＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−ｐ−クロロフェニルスルホンアミドが得られる
；ｍ．ｐ．９８−９９℃。
【０１３５】塩化メチレン（１７ｍｌ）中にメチル（Ｒ
）−８−ヒドロキシ−４−〔３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕オクタノエート（１．０９ｇ、３．７ミリモル）
、Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド（１．５２ｇ、５．２ミリモル）および
トリフェニルホスフィン（１．９２ｇ、７．３ミリモル
）が溶解している液へジエチルアゾジカルボキシレート
（０．８２ｍｌ、５．２ミリモル）を加える。反応混合
物を１時間攪拌しそして溶媒を蒸発する。残渣を１：１
酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィすることにより精製してメチル（Ｒ
）−８−〔Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド〕−４−〔３−（３−ピリジル
）プロピル〕オクタノエートが得られる；ＩＲ（ＣＨ２
　Ｃｌ２　）；１７３０，１３５６，１１５４ｃｍ−１
。（Ｓ）−エナンチオマーが同様に作られる。 例２メチル（Ｒ）−８−（ｐ−クロロフェニルスルホン
アミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕オク
タノエート（１．５ｇ、３．２ミリモル）、ジオキサン
（１５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（６．６ｍｌ
、６．６ミリモル）の混合物を室温にて６２時間攪拌す
る。溶媒を蒸発しそして残渣を水に吸収させ、混合物を
ｐＨ＝５．０に調節する。生成物が油状物として分離し
これは直ちに固化する。これを濾去し水（４×５ｍｌ）
およびエーテル（４×５ｍｌ）で洗浄する。６０℃で減
圧下に１８時間乾燥すると、（Ｒ）−８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル
）プロピル〕オクタン酸が白色固体として得られる、ｍ
．ｐ．１１３−１１４℃。 例３三フッ化酢酸（１６ｍｌ）中にメチル（Ｓ）−８−
〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド〕−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）
エチル〕オクタノエート（１．６５ｇ、不純）が溶解し
た液を室温にて１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し水に吸
収させる。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて溶液のｐ
Ｈを８．０に調節する。混合物を塩化メチレン（３×２
０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を乾燥し、濾過し
そして蒸発する。残渣を溶出液として７：３酢酸エチル
／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィにより精製すると、（Ｓ）−８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジル
オキシ）−エチル〕オクタノエートが得られる：ＩＲ（
ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３３８０，１７３３，１３３７，
１２８０，１２３０，１１６４ｃｍ−１。
【０１３６】出発物質は次のように調製される：テトラ
ヒドロフラン（７０ｍｌ）および水（２４ｍｌ）中にメ
チル（Ｓ）−４−アリル−８−（ベンジルオキシ）−オ
クタノエート（２．３７ｇ、７．８ミリモル）が溶解し
た液を、１０ｍｇ／ｍｌの四酸化オスミウムのトルエン
溶液（９．４ｍｌ、０．３７ミリモル）を加える。過ヨ
ウ素酸ナトリウム（３．５７ｇ、１６．７ミリモル）を
０．５時間かけて少しずつ加える。混合物を１時間攪拌
し、次いで水へ注入しそしてエーテル（３×３０ｍｌ）
で抽出する。集めた有機抽出液を乾燥し、濾過しそして
蒸発すると粗製メチル（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）
−４−（ホルミルメチル）オクタノエートが得られる；
ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：２７２７，１７２４，１２
０２，１１００ｃｍ−１。
【０１３７】エタノール（２２ｍｌ）中に粗製メチル（
Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−４−（ホルミルメチル
）オクタノエート（２．４４ｇ粗製）が溶解している液
へ、ホウ水素化ナトリウム（０．３０７ｇ、８．１ミリ
モル）を加える。反応を１５分間攪拌し、次いで水へ注
入する。混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液を用
いて８．０に調節する。混合物を塩化メチレン（３×３
０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を乾燥し、これを
濾過しそして蒸発すると油状物が得られる。これを溶出
液として１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、
メチル（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−オクタノエート（油状物）が得られ
る、〔ｄ〕ｄ　２５−１．２２°（ｃ１．０２、メタノ
ール中）。
【０１３８】塩化メチレン（２０ｍｌ）中にメチル（Ｓ
）−８−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシエ
チル）オクタノエート（１．６１ｇ、５．２ミリモル）
が溶解している液へ、３−ヒドロキシピリジン（０．５
１ｇ、５．４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（１．８２ｇ、７ミリモル）を加える。混合物を室温に
て１０分間攪拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート（１．０５ｍｌ、５．３ミリモル）をゆっく
り加える。混合物を２時間攪拌し溶媒を蒸発する。残渣
を溶出液として１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィを行なうこと
により精製すると、メチル（Ｓ）−８−（ベンジルオキ
シ）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕オク
タノエートが得られる；ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１
７３２，１２８０，１２３０，１１０２ｃｍ−１。
【０１３９】エタノール（２０ｍｌ）中にメチル（Ｓ）
−８−（ベンジルオキシ）−４−〔２−（３−ピリジル
オキシ）エチル〕オクタノエート（１．１ｇ、２．７ミ
リモル）が溶解している液へ、シクロヘキセン（１０．
５ｍｌ）続いて２０％水酸化パラジウム担持炭（０．２
８ｇ）を加える。混合物を１８時間還流加熱する。触媒
を濾去し、エタノール（３×１０ｍｌ）で洗浄する。溶
媒を蒸発し、残渣を溶出液として酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィすることにより精製する
とメチル（Ｓ）−８−ヒドロキシ−４−〔２−（３−ピ
リジルオキシ）エチル〕オクタノエートが得られる；Ｉ
Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２　）：３６００，１７３２，１２８２
，１２３０ｃｍ−１。
【０１４０】塩化メチレン（１２ｍｌ）中にメチル（Ｓ
）−８−ヒドロキシ−４−〔２−（３−ピリジルオキシ
）エチル〕オクタノエート（０．７５ｇ、２．５ミリモ
ル）が溶解している液へ、トリフェニルホスフィン（１
．３２ｇ、５ミリモル）続いてＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−ｐ−クロロフェニルスルホンアミド（１．０
５ｇ、３．６ミリモル）を加える。溶液を室温で１０分
間攪拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０
．７ｍｌ、３．６ミリモル）をゆっくり加える。 １時間後、溶媒を蒸発し、溶出液として９：１エーテル
／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィを行なうことにより残渣を精製すると、やや不
純なメチル（Ｓ）−８−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−ｐ−クロロフェニルスルホンアミド〕−４−〔２
−（３−ピリジルオキシエチル〕オクタノエートが得ら
れる；　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；８．２８（ｍ，１
Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７
．４４（ｄ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、　　３．
７８（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（
ｔ，２Ｈ）。
【０１４１】Ｒ−エナンチオマーが同様に調製される。 例４：（ａ）ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化
ナトリウム（４．８ｍｌ、４．８ミリモル）中にメチル
（Ｓ）−８−〔ｐ−クロロフェニルスルホンアミド〕−
４−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕オクタノエ
ート（１．０７ｇ、２．３ミリモル）が溶解している液
を室温で１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水に
吸収させ、混合物をｐＨ５．０に調節する。混合物を塩
化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出
液を乾燥し、濾過しそして蒸発する。残渣をエーテルと
ともに磨砕すると（Ｓ）−８−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）−
エチル〕オクタン酸、ｍ．ｐ．８９−９０℃が結晶化す
る。 （ｂ）（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−８−（ｐ−ク
ロロフェニルスルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリ
ジルオキシ）−エチル〕オクタン酸が同様にして合成さ
れる、ｍ．ｐ．８６−８７℃。 例５：前述の例で記載された方法と同様に調製される：
（ａ）４−〔３−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−プロピルオキシ〕−７−（３−ピリジルオキシ）−
ヘプタン酸； （ｂ）４−〔３−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−プロピルオキシ〕−６−（３−ピリジル）−ヘキサ
ン酸； 出発物質は次のとおり調製される：テトラヒドロフラン
（３５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（５．６ｇ、０．
１４モル）が懸濁している液へ１，３−プロパンジオー
ル（１５ｍｌ、０．２１モル）を加える。ゴム状懸濁液
を室温にて０．５時間攪拌しテトラｎ−ブチルアンモニ
ウムヨージド（０．５４ｇ）続いて臭化ベンジル（１６
．６ｍｌ、０．１４モル）を加える。混合物を室温で６
２時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を溶出液として１
：４酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィにかけることにより精製すると
、透明油状物として３−ベンジルオキシプロパン−１−
オールが得られる；　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７
．３（ｍ，５Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ
，８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、１
．８７（五重線，８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】ジオキサン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリ
ウム（０．２４ｇ、６ミリモル）が懸濁している液へ３
−ベンジルオキシプロパン−１−オール（１．０、６ミ
リモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。ｔ−
ブチルブロモアセテート（１．０５ｇ、６．５ミリモル
）をゆっくり加え、混合物を１８時間攪拌する。溶媒を
蒸発し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）を加える。 混合物を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し、集め
た有機抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発する。溶出液
として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いてシリカ
ゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィにかけるこ
とにより精製すると３−ベンジルオキシプロピル２−〔
（３−ベンジルオキシプロピル）オキシ〕−アセテート
が得られる；　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３（
ｍ，１０Ｈ）、４．４８（ｑ，４Ｈ）、４．２７（ｔ，
８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，
６Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中
にジイソプロピルアミン（０．０７５ｍｌ、０．５３ミ
リモル）が溶解している液を０℃まで冷却し、２．５Ｍ
ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．１９ｍｌ、０
．４７ミリモル）を加える。溶液を０℃にて１５分間攪
拌し次いで−７８℃まで冷却する。テトラヒドロフラン
（１ｍｌ）中に３−ベンジルオキシプロピル２−〔（３
−ベンジルオキシプロピル）オキシ〕アセテート（０．
１６５ｇ、０．４４ミリモル）が溶解している液をゆっ
くり加える。混合物を−７８°にて１時間攪拌し次いで
ヘキサメチルホスホルアミド（０．５ｍｌ）続いてアリ
ルブロミド（０．２３ｍｌ、２．７ミリモル）を加える
。混合物を３時間にわたって室温まで温め、次いで飽和
塩化アンモニア水を用いて急冷する。混合物をエーテル
（３×１５ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を水（３
×４５ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）で洗浄する。有機
層を乾燥し、蒸発しそして残渣を溶出液として酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィにかけることにより精製すると、
３−ベンジルオキシプロピル２−〔（３−ベンジルオキ
シプロピル）オキシ〕ペント−４−エノエートが得られ
る。ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７４５，１６４４，
１１９５，１１０１ｃｍ−１。水素化アルミニウムジブ
チルでエステルを還元し続いて予め記載したようにアル
コールを転化するとメチル４−〔（３−ベンジルオキシ
プロピル）−オキシ〕−ヘプト−６−エノエートが得ら
れる。次いでこれを、前述の例に記載した方法にしたが
って、（ａ）の化合物に対する出発物質としてメチル４
−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド）−プロピルオキシ〕−７−（３
−ピリジル）−ヘプタノエートへ転化するかまたは（ｂ
）の化合物に対するメチル４−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
プロピルオキシ〕−６−（３−ピリジルオキシ）−ヘキ
サノエートへ転化する。 例６：エチル８−（４−クロロフェニルスルホンアミド
）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−５−オキ
サ−オクタノエート（０．５ｇ、１．０３ミリモル）、
ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（
２．２ｍｌ、２．２ミリモル）を室温で１８時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣を水に吸収させ、ｐＨ＝５に調
節する。ゴム状沈でん物を塩化メチレン（４×１０ｍｌ
）で抽出し、集めた有機抽出液を乾燥し、濾過しそして
減圧下に蒸発すると透明ゴム状物０．４５ｇが得られる
。 この化合物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノ
ール中の０．１Ｎ水酸化ナトリウム（９．６ｍｌ）に溶
かしてナトリウム塩を調製する。溶媒を蒸発し残渣をア
セトニトリルから結晶化する。結晶を濾過し、エーテル
（３×１０ｍｌ）で洗浄し次いで７５℃にて１８時間減
圧下（１ｍｍ）に乾燥すると白色の吸湿性固体としてナ
トリウム８−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−５−オキサ−
オクタノエート、ｍ．ｐ．１２２−１２３℃が得られ、
これはまたナトリウム４−〔３−（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−プロピルオキシ〕−７−（３−ピリ
ジル）−ヘプタノエートとも言われる。
【０１４４】出発物質は次のように調製されうる：テト
ラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に水素化ナトリウム（
８．０ｇ、０．２モル）が懸濁している液へ、１，３−
プロパンジオール（２１ｍｌ、０．２９モル）を加える
。ゴム状懸濁液を室温にて０．５時間攪拌し、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．７７ｇ）続いて
ベンジルブロミド（２３．８ｍｌ、０．２モル）を加え
る。混合物を室温にて６２時間攪拌する。溶媒を蒸発し
て残渣を溶出液として１：４酢酸エチル：ヘキサンを用
いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより
精製すると、透明油状物として３−ベンジルオキシプロ
パン−１−オールが得られる。　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）；δ７．３（ｍ，５Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３
．７８（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，８Ｈｚ，
２Ｈ）、１．８７（四重線、８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】０℃にて塩化メチレン（２８０ｍｌ）中に
３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（１４．５ｇ
、８７ミリモル）が溶解している液へ、トリエチルアミ
ン（１７．６ｍｌ、１３０ミリモル）続いて塩化クロロ
アセチル（８．４ｍｌ、１００ミリモル）を加える。２
時間後反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過しそして
蒸発すると、次の段階でそのまま使用されうる暗琥珀色
生成物として３−ベンジルオキシプロピル２−クロロ酢
酸が得られる。
【０１４６】　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３（
ｍ，５Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（四重線，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ）。ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に３−
ベンゾイルオキシプロパン−１−オール（１４．５ｇ、
８７ミリモル）が溶解している液へ水素化ナトリウム（
３．４９ｇ、８７ミリモル）を加え、混合物を室温で１
時間攪拌する。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に
３−ベンジルオキシプロピル２−クロロアセテート（２
２．３７ｇ、９２ミリモル）が溶解した液を加え、溶液
を６０℃にて１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、
冷飽和塩化アンモニウムへ注入する。混合物をエーテル
（３×２００ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を水（
３×５００ｍｌ）とブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄
する。有機抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発すると暗
琥珀色油状物が得られ、これを溶出液として１：４酢酸
エチル：ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィにより精製すると淡黄色油状物として３
−ベンジルオキシプロピル２−〔（３−ベンジルオキシ
プロピル）オキシ〕−アセテートが得られる。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７５１，１７３３，１２
０３，１１４１，１１０２ｃｍ−１。
【０１４７】−７８℃にてテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）中に３−ベンジルオキシプロピル２−〔（３−ベ
ンジルオキシプロピル）オキシ〕−アセテート（１１．
２ｇ、３０ミリモル）が溶解している液へ、１Ｍリチウ
ムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液（
３０ｍｌ、３０ミリモル）を加える。−７８℃にて２時
間後、ヘキサメチルホスホロアミド（３４ｍｌ）続いて
アリルブロミド（１６ｍｌ、１８０ミリモル）を加える
。反応混合物を３時間室温まで温め、次いで飽和塩化ア
ンモニウムを用いて急冷する。混合物をエーテル（１×
３００ｍｌ、２×１００ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽
出液を水（３×３００ｍｌ）およびブライン（２００ｍ
ｌ）で洗浄し次いで乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発す
る。残渣を、１：４酢酸エチル：ヘキサンを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィで精製すると、淡黄色油状物と
して３−ベンジルオキシプロピル２−〔（３−ベンジル
オキシプロピル（オキシ〕−４−ペンタノエートが得ら
れる。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７４５，１６４４，１１
９５，１１０１ｃｍ−１。
【０１４８】テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に上
記で調製されたエステル（５．７３ｇ、１４ミリモル）
が溶解した液へ水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ
、５３ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌する。反
応混合物を０℃まで冷却し、水２ｍｌを加え続いて１５
％ＮａＯＨ２ｍｌおよび水６ｍｌをゆっくり加える。こ
れを室温で１８時間攪拌し次いで濾去し酢酸エチル（３
×２０ｍｌ）で洗浄する。集めた濾液を蒸発すると油状
物が得られ、これを２：３酢酸エチル：ヘキサンを用い
たフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、透明
な油状物として２−（３−ベンジルオキシプロピルオキ
シ）−４−ペンテン−１−オールが得られる。
【０１４９】　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３５
（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，
２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．８（ｍ，
７Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）
。 上記調製されたアルコール（２．３７ｇ、９．５ミリモ
ル）の溶液を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶かし、溶液
を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、１
９ミリモル）、続いて塩化メタンスルホニル（１．２ｍ
ｌ、１５ミリモル）を加える。反応混合物を０℃にて１
．５時間攪拌し、次いでエーテルで希釈し飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄する。水層をエーテル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発すると琥珀色油状物が得られ、これは次の工程
で１−メチルスルホニルオキシ−２−〔（３−ベンジル
オキシプロピル）オキシ〕−４−ペンテンとしてそのま
ま使用される。
【０１５０】　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ４．１８
（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。 ジエチルマロネート（６．０ｍｌ、４０ミリモル）を、
０℃にて水素化ナトリウム（１．５６ｇ、３９ミリモル
）がテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に懸濁している
液へゆっくり加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次
いでテトラヒドロフラン５ｍｌ中に上記で調製されたメ
シレート（３．１８ｇ、粗製）が溶解した液をゆっくり
加える。溶液を４３時間還流攪拌し、飽和塩化アンモニ
ウム液を添加することにより反応物を急冷する。混合物
を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽
出液を乾燥し、濾過し蒸発すると淡黄色油状物が得られ
、これはジエチル｛２−〔（３−ベンジルオキシプロピ
ル）オキシ〕−４−ペンテン−１−イル｝マロネートと
して次の段階にそのまま使用されうる。
【０１５１】　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３（
ｍ，５Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２
Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）。 上記で調製されたマロネートエステル（７．５８ｇ、粗
製）を０℃まで冷却し、水３１ｍｌ中に水酸化カリウム
（５．８１ｇ、９０ミリモル）が溶解した液をゆっくり
加える。添加後、冷浴を除き、混合物を室温にて１８時
間攪拌する。反応混合物を氷浴中で冷やし、濃塩酸を添
加することにより酸性化する。混合物を塩化メチレン（
４×５０ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を乾燥し、
濾過し、蒸発すると琥珀色の油状物が得られこれを１４
０℃で２時間フラスコ中で加熱する。残渣をエーテル中
に吸収させ、エーテル性ジアゾメタンで０℃にて１０分
間処理する。過剰のジアゾメタンを酢酸の添加により破
壊する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて有機溶液を
洗浄し、水層をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出する。 集めた有機抽出液を乾燥し、濾過しそして蒸発すると琥
珀色の油状物が得られ、これを溶出液として１：９酢酸
エチル：ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィにより精製すると、メチル４−〔（３−
ベンジルオキシプロピル）オキシ〕−ヘプト−６エノエ
ートおよびメチルとエチルエステルの混合物が得られる
。
【０１５２】エステルの混合物をエタノールに吸収させ
、炭酸カリウムの触媒量を加える。混合物を攪拌し蒸発
すると、黄色油状物が得られこれはエチル４−〔（３−
ベンジルオキシプロピル）オキシ〕−ヘプト−６−エノ
エートとして同定される。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７３３，１６３２，１０
９３ｃｍ−１。 エチル４−〔（３−ベンジルオキシプロピル）オキシ〕
−ヘプト−６−エノエート（０．５４ｇ、１．７ミリモ
ル）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）、アセトニトリル
（１０ｍｌ）、３−ブロモピリジン（０．１７ｍｌ、１
．８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ）
およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１９８ｍｇ）の混
合物を密閉した試験管中で１００℃にて２０時間窒素雰
囲気下に加熱する。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液上に注入し、エーテル（３×１０ｍｌ）で
抽出する。集めた有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発す
ると琥珀色油状物が得られ、これを溶出液としてエーテ
ルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
を行なうことにより精製すると、主にＥ−異性体として
のエチル４−〔（３−ベンジルオキシプロピル）オキシ
〕−７−（３−ピリジル）−ヘプト−６−エノエートが
得られる。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７２９，１６４４，１０
９５，９６９ｃｍ−１。
【０１５３】エタノール（２０ｍｌ）中に上記で調製さ
れた化合物へシクロヘキセン（１４ｍｌ）および２０％
水酸化パラジウム担持炭（０．２５ｇ）を加える。混合
物を２０時間還流加熱する。触媒を濾去しエタノール（
３×５ｍｌ）で洗浄する。濾液を蒸発し残渣を溶出液と
して１：１９メタノール：酢酸エチルを用いたシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製する。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３６００，３５２０，１７
２８，１１８１，１０９３，１０６８ｃｍ−１。
【０１５４】塩化メチレン（６ｍｌ）中に上記で調製さ
れたアルコール（０．４ｇ、１．３ミリモル）が溶解し
た液へ、トリフェニルホスフィン（０．６８４ｇ、２．
６ミリモル））続いてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−４−クロロベンゼンスルホンアミドを加える。混合物
を室温で１０分間攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（０．２９ｍｌ、１．８ミリモル）を加える。反応
混合物を１８時間攪拌し溶媒を蒸発し、残渣を溶出液と
してエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィによ
り精製すると粗製エチル８−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（４−クロロフェニルスルホンアミド〕−５
−オキサ−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕オク
タノエートが得られる。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７２９，１３７０，１３
５７，１１７１，１１５４，１０９２ｃｍ−１。
【０１５５】上記で調製された化合物（０．７６ｇ）を
三弗化酢酸（３ｍｌ）に吸収させ、室温で２時間攪拌す
る。溶媒を蒸発し、残渣を３：７酢酸エチル：ヘキサン
を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを
用いて精製するとエチル８−（４−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−〔３（３−ピリジル）プロピル〕−
５−オキサ−オクタノエートが得られこれはエチル４−
〔３−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−プロピ
ルオキシ〕−７−（３−ピリジル）−ヘプタノエートと
して命名される。 ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３３３６，１７２９，１３
３７，１１５５，１０９５ｃｍ−１。 例７：ジオキサン（３ｍｌ）中にメチル８−（４−クロ
ロフェニルスルホンアミド）−５−オキサ−４−〔３−
（３−ピリジルオキシ）プロピル〕オクタノエート（０
．１１４ｇ、０．２３ミリモル）が溶解した液へ１Ｎ水
酸化ナトリウム（０．５ｍｌ、０．５ミリモル）を加え
、混合物を１８時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を水
に吸収させ、ｐＨ＝５．０に調節する。混合物を塩化メ
チレン（５×５ｍｌ）で抽出し、集めた有機抽出液を乾
燥し、濾過し、蒸発すると残渣が得られ、これをエーテ
ルとともに磨砕すると、８−（４−クロロフェニルスル
ホンアミド）−５−オキサ−４−〔３−（３−ピリジル
オキシ）プロピル〕オクタン酸、ｍ．ｐ．＝１２１−１
２２℃として同定される白色結晶が得られ、これはまた
４−〔３−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−プ
ロピルオキシ〕−７−（３−ピリジル）ヘプタン酸とし
ても命名される。出発物質は次のように調製される：テ
トラヒドロフラン中の０．５Ｍ９−ＢＢＮ（９−ボラビ
シクロ〔３，３，１〕−ノナン）−ヘキサン溶液（７．
０ｍｌ、３．５ミリモル）をメチル４−〔（３−ベンジ
ルオキシプロピル）オキシ〕−ペプト−６−エノエート
（０．７ｇ、２．３ミリモル）へ加え、６２時間攪拌す
る。０．５Ｍ９−ＢＢＮ溶液７．０ｍｌ（３．５ミリモ
ル）をさらに加え、混合物を１８時間攪拌する。混合物
を４０時間還流加熱する。次いで混合物を０℃まで冷却
し、１５％水酸化ナトリウム（７．９ｍｌ）と続いて３
０％過酸化水素（７．９ｍｌ）を加え、室温で１．５時
間攪拌する。反応混合物をエーテルで希釈し、ブライン
（３×３０ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１
×２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発すると淡黄色油状物が得られ、これを溶出液と
して最初に３：７酢酸エチル：ヘキサン次いでエーテル
を用いてシリカゲル上で連続的にフラッシュクロマトグ
ラフィを２回行なうことにより精製すると、反応生成物
としてメチル７−ヒドロキシ−４−〔（３−ベンジルオ
キシプロピル）オキシ〕−ヘプタノエートが得られる：
ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３６１０，２９５９，２８
６６，１７３３，１０９５ｃｍ−１。
【０１５６】塩化メチレン（５ｍｌ）中に上記で調製さ
れたヒドロキシエステル（０．２１ｇ、０．６７ミリモ
ル）が溶解した液へ、３−ヒドロキシピリジン（０．０
６８ｇ、０．７２ミリモル）続いてトリフェニルホスフ
ィン（０．２４ｇ、０．９３ミリモル）を加える。溶液
を１０分間攪拌しジエチルアゾジカルボキシレート（０
．１１ｍｌ、０．７ミリモル）をゆっくり加える。反応
混合物を室温にて１時間攪拌し、溶媒を蒸発し、残渣を
溶出液としてエーテルを用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製すると、メチル７−〔（
３−ピリジル）オキシ〕−４−〔（３−ベンジルオキシ
プロピル）オキシ〕ヘプタノエートが得られる。
【０１５７】　１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．１−
８．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，７Ｈ）、４．４２（
ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，５＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．
６（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ
，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５
−１．９（ｍ，８Ｈ）。 上記化合物のベンジル基を、すでに記載したように水酸
化パラジウムを用いて除去し、得られたアルコールを前
記例に記載した方法を用いてメチル８−（４−クロロフ
ェニルスルホンアミド）−５−オキサ−４−〔３−（３
−ピリジルオキシ）プロピル〕オクタノエートへ転化し
、これはまたメチル４−〔３−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−プロピルオキシ〕−７−（３−ピリジ
ルオキシ）−ヘプタノエートとしても命名される。 例８：８−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−６−オキサ−オ
クタン酸 例８：８−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−６−オキサ−オ
クタン酸 ｔｅｒｔ−ブチル４−カルボキシ−ブタノエートを水素
化ナトリウムの存在下に臭化アリルでエステル化すると
ｔｅｒｔ−ブチル４−アリルオキシカルボニル−ブタノ
エートが得られる。後者を−７８°でＬｉＮ〔Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）３　〕２　で処理し、反応混合物を室温まで温め
る。クライゼン転位において、ｔｅｒｔ−ブチル４−カ
ルボキシ−ヘプト−６−エノエートが形成される。これ
をジボランで選択的に還元するとｔｅｒｔ−ブチル４−
ヒドロキシメチルヘプト−６−エノエートが得られる。 水素化ナトリウムの存在下に２−ブロモ−エタノールで
後者をＯ−アルキル化することにより、ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−ヘプト
−６−エノエートが得られる。後者をトリフェニルホス
フィン続いて上述したようなＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドとジ
エチルアゾジカルボキシレートで処理すると、ｔｅｒｔ
−ブチル８−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−クロロフェニルスルホンアミド〕−４−アリル−
６−オキサオクタノエートが得られる。 この化合物を、（ａ）９−ＢＢＮ、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、リン酸カリウム
および３−ブロモピリジンで処理するか、（ｂ）最初に
トリエチルアミン、３−ブロモピリジン、酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィンで次いで
２０％水酸化パラジウム担持炭で処理するかのいずれか
により、ｔｅｒｔ−ブチル８−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−４−クロロフェニルスルホンアミド
〕−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−６−オキ
サ−オクタノエートへ転化する。ｔｅｒｔ−ブチル８−
〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ
フェニルスルホンアミド〕−４−〔３−（３−ピリジル
）プロピル〕−６−オキサ−オクタノエートをトリフル
オロ酢酸で処理するとｔｅｒｔ−ブチル８−（４−クロ
ロフェニルスルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジ
ル）プロピル〕−６−オキサ−オクタノエートが得られ
、これを水酸化ナトリウムで処理すると標記化合物が得
られる。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、スルフィニルもし
    くはスルホニル基により中断された低級アルキレン基、
    または低級アルキレン−（オキシ、スルフィニル、スル
    ホニルもしくはチオ）基を表わし；Ｂは低級アルキレン
    基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニルもしくはスル
    ホニル基により中断された低級アルキレン基、（オキシ
    −、スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低
    級アルキレン基、低級アルケニレン基、フェニレン基ま
    たは直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン基、酸素原
    子、イオウ原子、スルフィニル基もしくはスルホニル基
    により中断された低級アルキレン基、低級アルケニレン
    基または直接結合を表わし；Ｒは水素原子を表わし；Ｈ
    ｅｔは１−イミダゾリル基、３−ピリジル基または低級
    アルキル基により置換された１−イミダゾリルもしくは
    ３−ピリジル基を表わし；Ａｒは炭素環式または複素環
    式アリール基を表わす）で表わされる化合物；その薬剤
    上許容されうるエステルおよびそのアミド誘導体；Ｈｅ
    ｔが場合により置換されたピリジル基を表わす前記化合
    物のＮ−オキシド；その塩；または一般式Ｉｂ：【化２
    】 （式中、Ａｒ，Ａ，Ｒ，Ｂ，ＭおよびＨｅｔは前記式Ｉ
    で定義された意味を有する）で表わされるそのテトラゾ
    ール誘導体；Ｈｅｔが場合により置換されたピリジル基
    を表わす前記化合物のＮ−オキシド；およびその塩。
  2. 【請求項２】　　一般式Ｉａ： 【化３】 （式中、Ａは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基も
    しくはスルホニル基により中断された低級アルキレン基
    、または低級アルキレン−（オキシ、スルフィニル、ス
    ルホニルもしくはチオ）基を表わし；Ｂは（オキシ−、
    スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低級ア
    ルキレン基、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、
    フェニレン基または直接結合を表わし；Ｍは低級アルキ
    レン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基もしく
    はスルホニル基により中断された低級アルキレン基、低
    級アルケニレン基または直接結合を表わし；Ｈｅｔは１
    −イミダゾリル基、３−ピリジル基または低級アルキル
    基により置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリ
    ジル基を表わし；Ａｒは炭素環式または複素環式アリー
    ル基を表わす）で表わされる請求項１の化合物、薬剤上
    許容されうるそのエステルおよびアミド誘導体；Ｈｅｔ
    が場合により置換されてもよいピリジル基を表わす前記
    化合物のＮ−オキシド；およびその塩。
  3. 【請求項３】　　式Ｉａ中、Ａが酸素原子またはイオウ
    原子により中断された低級アルキレン基、または低級ア
    ルキレン−（オキシもしくはチオ）基を表わし；Ｂは（
    オキシもしくはチオ）−低級アルキレン基、低級アルキ
    レン基または直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン基
    、低級アルケニレン基または直接結合を表わし；Ｈｅｔ
    は３−ピリジル基または低級アルキル基により置換され
    た３−ピリジル基を表わし；Ａｒは１−もしくは２−ナ
    フチル基またはフェニル基を表わすか、またはハロゲン
    原子、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル
    −（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、低級ア
    ルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジド、アミノ、シ
    アノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびカ
    ルバモイル基から選択された置換基１または２個により
    置換された前記１−もしくは２−ナフチル基またはフェ
    ニル基を表わす請求項２の化合物；およびその低級アル
    キルエステル；Ｈｅｔが場合により置換されたピリジル
    基を表わす前記化合物のＮ−オキシド；およびその塩。
  4. 【請求項４】　　式Ｉａ中Ａが酸素原子により中断され
    た低級アルキレン基、または低級アルキレン−オキシ基
    を表わし；Ｂは酸素原子がＨｅｔ基に接続するオキシ−
    低級アルキレン基、低級アルキレン基または直接結合を
    表わし；Ｍは低級アルキレン基、低級アルケニレン基ま
    たは直接結合を表わし；Ｈｅｔは３−ピリジル基または
    低級アルキル基により置換された３−ピリジル基を表わ
    し；Ａｒはフェニル基または低級アルキル、ハロゲン原
    子、シアノもしくはトリフルオロメチル基により置換さ
    れたフェニル基を表わす請求項２の化合物；およびその
    低級アルキルエステル；Ｈｅｔが場合により置換されて
    もよいピリジル基を表わす化合物のＮ−オキシド；およ
    びその塩。
  5. 【請求項５】　　式Ｉａ中Ａは低級アルキレン−オキシ
    基を表わし；Ｂは酸素原子がＨｅｔ基に接続しているオ
    キシ−低級アルキレン基または低級アルキレン基を表わ
    し；Ｍは低級アルキレン基または直接結合を表わし；Ｈ
    ｅｔは３−ピリジル基を表わし；Ａｒはハロフェニル基
    を表わす請求項２の化合物；およびその低級アルキルエ
    ステル；およびその塩。
  6. 【請求項６】　　一般式Ｉｃ 【化４】 （式中、Ａは低級アルキレン−オキシ基を表わし；Ｂは
    低級アルキレン基、酸素原子がＨｅｔ基に接続するオキ
    シ−低級アルキレン基、低級アルケニレン基、フェニレ
    ン基または直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン基、
    低級アルケニレンまたは直接結合を表わし；Ｒは水素原
    子を表わし；Ｈｅｔが１−イミダゾリル基、３−ピリジ
    ル基、低級アルキル基により置換された３−ピリジル基
    または３−ピリジル−Ｎ−オキシド基を表わし；Ａｒは
    １−もしくは２−ナフチル基、フェニル基、ハロゲン原
    子、トリフルオロメチル、低級アルキルスルホニル、低
    級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノおよびカ
    ルボキシ基から選択される置換基１または２個により置
    換されたフェニル基、ピリジル基、キノリニル基または
    イソキノリニル基を表わし；Ｗはカルボキシ基、低級ア
    ルコキシカルボニル基、カルバモイル基または５−テト
    ラゾリル基を表わす）で表わされる請求項１に記載の化
    合物；およびその塩。
  7. 【請求項７】　　請求項１に記載の４−〔３−（ｐ−ク
    ロロフェニルスルホンアミド）−プロピルオキシ〕−７
    −（３−ピリジル）ヘプタン酸またはその薬剤上許容さ
    れうる塩。
  8. 【請求項８】　　請求項１に記載の８−（４−クロロフ
    ェニルスルホンアミド）−５−オキサ−４−〔３−（３
    −ピリジルオキシ）プロピル〕オクタン酸またはその薬
    剤上許容されうる塩。
  9. 【請求項９】　　（Ｓ）−８−（ｐ−クロロフェニルス
    ルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）−
    エチル〕オクタン酸またはその薬剤上許容されうる塩。
  10. 【請求項１０】　　（Ｒ）−８−（ｐ−クロロフェニル
    スルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）
    −エチル〕オクタン酸またはその薬剤上許容されうる塩
    。
  11. 【請求項１１】　　請求項１〜１０のいずれか１の化合
    物およびその薬剤上許容されうる担体を含む薬剤組成物
    。
  12. 【請求項１２】　　動物またはヒトの身体の治療方法に
    使用される請求項１〜１０のいずれか１の化合物。
  13. 【請求項１３】　　トロンボキサン活性の抑制に対応す
    る疾患の治療に使用される請求項１〜１０のいずれか１
    の化合物。
  14. 【請求項１４】　　薬剤組成物の製造のための請求項１
    〜１０のいずれか１の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】　　トロンボキサン活性の抑制に対応す
    る疾患の治療のための薬剤組成物の製造のための請求項
    １〜１０のいずれか１の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】（ａ）一般式ＸＩ 【化５】 （式中、Ａｒは前記定義の意味を有する）で表わされる
    スルホン酸またはその反応性官能誘導体を、一般式ＸＩ
    Ｉ　： 【化６】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｍ，ＨｅｔおよびＲは前記定義の意味
    を有し、そしてカルボキシ基は遊離または保護された形
    である）で表わされるアミンと縮合させるか、または（
    ｂ）一般式ＸＩＩＩ 【化７】 （式中、Ａｒ，Ｒ，Ａ，ＢおよびＨｅｔは前記定義の意
    味を有する）で表わされる化合物をウィッチヒ試薬と縮
    合させて式中Ｍが低級アルケニレン基を表わす式Ｉで表
    わされる相当する化合物とするか、または（ｃ）式Ｉ中
    Ｍが直接結合を表わしＲが水素原子を表わす化合物に対
    し、一般式ＸＩＶ　： 【化８】 （式中、Ａｒ，Ａ，ＢおよびＨｅｔは前記定義の意味を
    有し、そしてＣＯＲ２　はエステル化カルボキシ基を表
    わす）で表わされる化合物のジエステルを加水分解およ
    び脱カルボキシル化するか、または （ｄ）式Ｉ中Ｂが低級アルキレン基でありＨｅｔが場合
    により低級アルキル基により置換されてもよい１−イミ
    ダゾリル基を表わす化合物に対し、式ＸＶ：【化９】 （式中、Ａｒ，Ａ，ＲおよびＭは前記定義の意味を有し
    、Ｂは低級アルキレン基を表わし、カルボキシ基は遊離
    または保護された形であり、ＡｒＳＯ２　ＮＨは遊離ま
    たは保護された形であり、Ｚは反応性エステル化ヒドロ
    キシ基を表わす）で表わされる化合物をイミダゾールま
    たは低級アルキル置換イミダゾールと縮合させるか、ま
    たは （ｅ）式Ｉ中Ｈｅｔが場合により低級アルキル基により
    置換されてもよい３−ピリジル基を表わし、Ｂはオキシ
    −低級アルキレン基またはチオ−低級アルキレン基を表
    わす化合物に対し、式ＸＶ中Ｚがヒドロキシ基または反
    応性エステル化ヒドロキシ基を表わし、カルボキシ基は
    遊離または保護された形でありそしてＡｒＳＯ２　ＮＨ
    が遊離または保護された形である化合物を場合により低
    級アルキル基により置換されてもよい３−ヒドロキシピ
    リジンまたは３−メルカプトピリジンのいずれかと縮合
    させるか、または （ｆ）式Ｉ中Ｈｅｔが場合により低級アルキル基で置換
    されてもよい３−ピリジル基を表わしそしてＢが低級ア
    ルケニレン基を表わす化合物に対し、式ＸＶ中組合せた
    Ｂ−Ｚがホルミル−低級アルキレン基を表わすアルデヒ
    ドを場合により低級アルキル基で置換されてもよい３−
    ヒドロキシメチルピリジンの反応性誘導体から誘導され
    るウィッチヒ試薬と縮合させるか、または（ｇ）式Ｉ中
    Ｈｅｔが場合により低級アルキル基で置換されてもよい
    ３−ピリジル基を表わしそしてＢが低級アルケニレン基
    を表わす化合物に対し、式ＸＶ中組合せたＢ−Ｚが末端
    低級アルケニル基を表わすアルケンを、ヘック反応の条
    件下で３−ヒドロキシピリジンまたは低級アルキル基に
    より置換された３−ヒドロキシピリジンの反応性誘導体
    と縮合させるか、または （ｈ）式ＸＶＩ　： 【化１０】 （式中、Ａｒ，Ｒ，Ａ，Ｂ，Ｈｅｔ，Ｍは前記定義の意
    味を有し、そしてＹはカルボキシ基または誘導化カルボ
    キシ基と異なりそしてこれらへ転化可能な基である）で
    表わされる化合物を本発明化合物へ転化するか、または
    （ｉ）式Ｉ中ＣＯＯＨが５−テトラゾリル基により置換
    される本発明化合物（＝式Ｉｂの化合物）に対し、式Ｘ
    ＶＩ　中Ａｒ，Ｒ，Ａ，ＢおよびＭが前記定義の意味を
    有し、そしてＹはシアノ基を表わす化合物をヒドラゾ酸
    またはヒドラゾ酸の供給源として働く化合物と縮合させ
    るか、または （ｊ）一般式ＸＩａ　： 【化１１】 （式中、Ａｒは前記定義の意味を有し、アシル基はたと
    えば低級アルコキシカルボニル基好ましくはｔ−ブトキ
    シカルボニル基を表わす）で表わされる化合物またはそ
    の反応性誘導体を一般式ＸＩＩａ： 【化１２】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｍ，ＨｅｔおよびＲは前記定義の意味
    を有し、カルボキシ基は好ましくは保護された形である
    ）で表わされるアルコールと縮合させ、続いてその結果
    得られる式Ｉで表わされる化合物のＮ−アシル誘導体に
    おけるアシル保護基を除き；そして必要ならば保護され
    た形の出発物質を用いて上記方法のいずれかを行ない次
    いで得られた生成物から保護基を除き；および必要なら
    ば得られた式Ｉで表わされる化合物を式Ｉで表わされる
    他の化合物へ転化し；および所望により得られた遊離化
    合物を塩へ転化するか得られた塩を遊離化合物もしくは
    他の塩へ転化し；そして所望により得られた異性体もし
    くはラセミ体の混合物のいずれかを単一の異性体もしく
    はラセミ体へ分離し、そして所望によりラセミ体を光学
    的対掌体へ分割することからなる請求項１の式Ｉで表わ
    される化合物の調製方法。
  17. 【請求項１７】　　一般式　ＸＩａ′：【化１３】 （式中、Ａｒは４−クロロフェニル基を表わしアシル基
    はたとえば低級アルコキシカルボニル基好ましくはｔ−
    ブトキシカルボニル基を表わす）で表わされる化合物ま
    たはその反応性誘導体を、一般式ＸＩＩａ′：【化１４
    】 （式中、Ａは（ＣＨ２）４　であり、基−Ｂ−Ｈｅｔは
    −（ＣＨ２）３　−３−ピリジル基または−（ＣＨ２）
    ２　−Ｏ−３−ピリジル基であり、Ｍは（ＣＨ２）２　
    でありそしてＲは水素原子であり、およびカルボキシ基
    は好ましくは保護された形たとえば低級アルキルエステ
    ル基である）で表わされるアルコールと縮合させ、次い
    でアシル保護基ともし存在している場合にはカルボキシ
    保護基も同様に除き、そして所望により得られた遊離化
    合物を塩へ転化するかまたは得られた塩を遊離化合物も
    しくは他の塩へ転化することからなる、８−（ｐ−クロ
    ロフェニルスルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジ
    ル）プロピル〕オクタン酸または８−（ｐ−クロロフェ
    ニルスルホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキ
    シ）−エチル〕オクタン酸のラセミ形または個々の光学
    的対掌体形またはその塩の製造方法。
JP3343162A 1990-12-26 1991-12-25 特定（アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその誘導体 Pending JPH04308572A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US633822 1990-12-26
US07/633,822 US5153214A (en) 1989-06-28 1990-12-26 Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04308572A true JPH04308572A (ja) 1992-10-30

Family

ID=24541261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3343162A Pending JPH04308572A (ja) 1990-12-26 1991-12-25 特定（アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5153214A (ja)
EP (1) EP0493324A1 (ja)
JP (1) JPH04308572A (ja)
AU (1) AU8996691A (ja)
CA (1) CA2058384A1 (ja)
IE (1) IE914552A1 (ja)
PT (1) PT99920A (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4402931A1 (de) * 1994-02-01 1995-08-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1072359A (en) * 1974-10-08 1980-02-26 Hiroyuki Konishi Method for controlling the growth of plants
GB1541615A (en) * 1975-06-26 1979-03-07 Philip Morris Inc Azetidine compounds and process for their production
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0068968B1 (fr) * 1981-06-16 1985-09-18 Choay S.A. Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation
US4789745A (en) * 1982-07-16 1988-12-06 The Upjohn Company Certain 3-[3-(3-pyridinyloxy)propoxy or propylthio]-acetic acid derivatives which are useful as synthetase inhibitors
US4610981A (en) * 1985-02-11 1986-09-09 American Cyanamid Company N-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl]benzenesulfonamides and thromboxane synthetase/antihypertensive compositions
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3621761A1 (de) * 1986-06-28 1988-01-07 Bayer Ag Indolylpropionsaeuren
GB8708233D0 (en) * 1987-04-07 1987-05-13 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
JPH02501142A (ja) * 1987-08-20 1990-04-19 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 生物学的に活性な化合物
DE3821540A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PT99920A (pt) 1992-12-31
AU8996691A (en) 1992-07-02
IE914552A1 (en) 1992-07-01
EP0493324A1 (en) 1992-07-01
CA2058384A1 (en) 1992-06-27
US5153214A (en) 1992-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0664792B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US6399627B1 (en) Inhibitors of factor Xa
AU700725B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP2552986B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗薬
JP3957424B2 (ja) 新規なベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドール化合物、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
US6302837B1 (en) Benzothiophene, benzofuran and indole compounds
WO2000071512A1 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU636620B2 (en) Certain (arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)- substituted carboxylic acids and derivatives thereof
KR0148389B1 (ko) 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체
KR20010024676A (ko) 신규 화합물
US5025025A (en) (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity
JP2006515840A (ja) トロンビンおよびｘａ因子の阻害剤としてのピロリジン−２−オン誘導体
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
JPH04308572A (ja) 特定（アリールスルホンアミド−およびピリジル−またはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその誘導体
EP1050534B1 (fr) Nouveaux dérivés de 2,3-methano-aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5371096A (en) (3-pyridyl)tetrafuran-2-yl substituted carboxylic acids
EP0889879B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
KR100938817B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물
JP2006527731A (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロリジン−２−オン
JP2006527728A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての２−ピロリドン誘導体およびその使用