JPH01238569A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリジン誘導体

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JPH01238569A
JPH01238569A JP443689A JP443689A JPH01238569A JP H01238569 A JPH01238569 A JP H01238569A JP 443689 A JP443689 A JP 443689A JP 443689 A JP443689 A JP 443689A JP H01238569 A JPH01238569 A JP H01238569A
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JP
Japan
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added
alkyl
compound
reduced pressure
under reduced
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Pending
Application number
JP443689A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuyuki Ashimori
足森　厚之
Satoshi Morimoto
聡 森本
Masahiro Eda
昌弘 江田
Taizo Ono
泰蔵 小野
Tsutomu Fukaya
深谷　力
Kazumasa Yokoyama
和正 横山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
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Filing date
Publication date
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Publication of JPH01238569A publication Critical patent/JPH01238569A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬等として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
〔従来技術〕 本発明のジヒドロピリジン１ＷＩＥ体に類似の化合物と
しては、例えばニフェジピン、ニカルジピン等が知られ
ている。これらの化合物は抗高血圧剤、末梢および脳の
血管拡張剤並びに冠動脈治療剤（狭心症）として有用で
あることが知られているが、さらに優れた作用を有する
ジヒドロピリジン誘導体の出現が望まれている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は、ニフェジピン、ニカルジピン等よりさ
らに優れた薬理活性を有するジヒドロピリジン誘導体お
よびその酸付加塩を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、優れたカルシウム拮抗作用（Ｃａ−Ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ）　、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホ
スホジェステラーゼ阻害作用等を有し、例えば冠血管拡
張剤、脳血流増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療
剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な
一般式（Ｉ） １式中、Ｒ’　、Ｒ１およびＲ３は同一または異なって
アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを
、Ｒ４およびＲＳは同一または異なって水素原子、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ハロゲン化アルキル、アルキル
スルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィ
ニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ４お
よびＲＳは同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンを、Ａはアルキレンまたはアルケニレン
を、ＢはフェニレンＣｆｄ中、ｐ−フェニＲフ を、ＹおよびＺはＣＨまたは窒素原子を（ただし、Ｙお
よびＺは同時にＣＨではない）、Ｒ６およびＲ７は同一
または異なって水素原子、アルキル、シクロアルキル、
アラルキル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリー
ルまたはピリジルを、ＲｅおよびＢｑは同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
アルキルを、ｎは０、ｌまたは２を、ｍは２または３を
それぞれ示す）〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体
〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（１）という〕または
その酸付加塩に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（＋）は、従来具体的
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジンＭＮ体（１）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
上記式中、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３で示されるアルキルは
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アルキル（
Ｃ７−６）が好ましく、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、とりわけＣ＋−４のもの
が好ましい、これらアルキルの末端にさらに低級シクロ
アルキル（Ｃｓ−ａ　）を存してもよい（例えばシクロ
プルピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチル
メチル）、シクロアルキルとしては、低級（Ｃ，、）シ
クロアルキルが好ましく、たとえばシクロプルピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げら
れる。またアルコキシアルキルとしては、炭素数の合計
が３〜７のものが好ましく、たとえばメトキシエチル、
エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエ
チル、ブトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキ
シ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチ
ル等が挙げられる。
Ｒ４およびＲ’は同一でも異なっていてもよく、また環
上のいずれの位置に置換していてもよいが、とくにジヒ
ドロピリジン環との結合位置に対して２または／および
３位であるものが好ましい、Ｒ４およびＲｓにおけるハ
ロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が
挙げられ、とりわけフッ素原子または塩素原子が好まし
く、アルキル、シクロアルキルとしてはＲ１−Ｒ３とし
て例示したものが好ましい、アルコキシ及びアルキルチ
オとしてはそれぞれ低級アルキル（ＣＩ−３）を有する
ものが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ及びメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオがそれぞれの例として挙げられる
。アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられ
る。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、ハロ
ゲン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化され
たもの［（ＣＦｓ）　ｚＣＨＣＨｚ−１ＣＦｆｆＣＨ！
−等）、その全部の水素原子がハロゲン化されたもの（
トリフルオロメチル等）であってもよい。また、ハロゲ
ン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン化され
たものであっても全部の水素原子がハロゲン置換された
ものであってもよい、アルキルスルホニルおよびアルキ
ルスルフィニルにおけるアルキルとしては前記Ｒ１〜Ｒ
３で例示したものが挙げられる。
Ｒ４およびＲＳとしては、シアノ、ニトロ、ハロゲン化
アルキル（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
Ａで示されるアルキレンとしてはＣ２−４のものが好ま
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１．２−ジメチルエチレ
ン等が挙げられる。
また、Ａで示されるアルケニレンとしてはＣ４−４のも
のが好ましく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、ブテ
ニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
Ｒ６およびＲ７で示されるアルキル、シクロアルキルと
しては、前記Ｒ１〜Ｒｚで例示したものが挙げられる。
アラルキルとしては、ベンジル、α−フェニルエチル、
β−フェニルエチル、Ｔ−フェニルプロピル等のフェニ
ルＣｌ−１アルキルが挙げられ、了り−ルとしてはフェ
ニル、ナフチルが挙げられ、これらの芳香環は任意の位
置に同一または異なる置換基を有していてもよい、これ
ら芳香環上の置換基の例としては、たとえば前記Ｒ４お
よびＲ５として示したものが挙げられる。ピリジルとし
ては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルが挙げ
られ、これらは前記Ｒ４、Ｒ５として例示した置換基を
存していてもよい。
Ａｒで示されるアリールおよびピリジルとしては、前記
Ｒ４およびＲｆｆで例示したものが挙げられ、同様のｔ
ｔａｉを有していてもよい。
Ｒ８およびＲ９で示されるアルキル、シクロアルキル、
アルコキシアルキルは前記Ｒ’−Ｒ”でで表わされる環
としては、Ｘがビニレン（−Ｃ）１．ＣＩ（−）である
場合はベンゼン環を示し、アゾメチン（−ＣＩ・Ｎ−）
の時はとリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意の
位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。
置換基Ｒ’　、Ｒ５はジヒドロピリジンの４位に結合す
る炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置
換してもよく、好ましくはオルト位又は／及びメタ位で
置換している。
ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当該ジヒドロピリジ
ン誘導体（１）を構成する任意の部分と残余成分とを自
体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に付
すことにより製造することができる。たとえば、次のよ
うにして製造される。
製造法 （■）　　　　　　　　　　　　（■）Ｒ”Ｃ０ＣＨ，
Ｃ０Ｏ−Ａ−Ｂ−Ｑ　　　　　（ＴＶ）→ジヒドロピリ
ジン誘導体（１） （式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｘ、
Ａ。
ＢおよびＱは前記定義と同意義） 化合物（ｎ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の反応は通常
約２０°Ｃ〜約１６０°Ｃ１好ましくは約３０゛Ｃ〜約
１３０°Ｃで行われ、使用する溶媒としては反応に不活
性なものであればいかなるものでもよく、メタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノ
ール、５ｅｅ−ブタノール等のアルカノール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテルなどのエーテル類、酢酸、ピリジン、た
とえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等が好適なものとしてあげられ
る。化合物（Ｉり、（ＩＩＩ）および（ｒＶ）の使用量
は、３者のうちいずれかの化合物１モルに対し、他の２
つの化合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることにより
行われる。当該反応が完結するまで通常１〜３０時間を
要する。
また、ジヒドロピリジン誘導体（１）は特開昭６１−２
６００６４号に記載の方法に準じて製造することもでき
る。
すなわち、以下の製法が挙げられる。
（Ｖ） （式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ）、Ｒ’　、Ｒ５、Ａ、Ｂ
。
Ｑ、Ｘは前記と同意義） 本製法は公知のエステル化反応に基づいて行われる。即
ち、たとえば化合物（Ｖ）自体または化合物（Ｖ）のカ
ルボキシル基における反応性誘導体（たとえば酸ハライ
ド、酸無水物等）と化合物（Ｖｌ）とを反応させること
によって製造される。
その際、酸を触媒として用いてもよく、また縮合剤を用
いてもよい。
具体的には、たとえば次のようにして製造される。化合
物（Ｖ）をハロゲン化チオニル等によって酸ハライド化
した後、化合物（Ｖｌ）と反応させる。この場合には、
化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）との反応は通常的Ｏ℃〜
約３０°Ｃ１好ましくは約０〜２０°Ｃで行われ、使用
する溶媒としては反応に不活性なものであればいかなる
ものでもよく、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン等が好適なものとして挙げられる。化合物（Ｖ）
および化合物（Ｖｌ）の使用量は、化合物（■）１モル
に対し、化合物（Ｖｌ）を１−１．５モル用いることが
好ましい、当該反応が完結するまで通常１〜３０時間を
要する。
さらにジヒドロピリジン誘導体（１）は特開昭５８−２
０１７６５号公報に記載の方法に準じて製造することも
できる。
化合物（Ｖｌ）は自体公知の方法またはそれに準する方
法によって製造することができる。
かくして製造される新規なジヒドロピリジン誘導体（１
）は、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロ
マトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることに
より任意の純度のものとして採取できる。
またジヒドロピリジン誘導体（１）は塩基性基を有する
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。
かかる塩としては、薬理学的に許容され得るものであれ
ば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩等）等があげられる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付
加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウス、ラット
、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続性
の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、
脳血管拡張作用等を有し、たとえばヒトにおける高血圧
症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳および
末梢の循環器障害（脳梗塞、−過性脳虚血発作等）等の
循環器系疾病の予防および治療薬等として有用である。
特に、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加
塩は、従来のジヒドロピリジン誘導体（たとえばニフェ
ジピン、ニカルジピン等）に比べて、その薬理作用の強
度、作用の持続性ともに優れ、たとえば高血圧症の予防
あるいは治療薬として用いる場合、少ない投薬回数（１
日１〜２回）で安定した降圧作用が得られる。
ジヒドロピリジン誘導体（Ｔ）およびその酸付加塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
、注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的または非経
口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒドロ
ピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩はその有効量
が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重
あるいは年令等によっても異なるが、たとえば成人の高
血圧症患者に経口投与する場合は、０．０５〜２０ｍｇ
／ｋｇ体重／日、特に０．１〜４ｍｇ／ｋｇ体重／日を
１日１〜数回に分けて投与することが望ましい。
〔実験例〕
以下に本発明ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその
酸付加塩の作用・効果を示す薬理試験の結果を示す。
（１）血圧降下作用 １０〜１１週令の雄性高血圧自然発症ラット（１群３〜
５匹）を使用して実験を行った。血圧測定は、非観血式
血圧測定袋Ｗ　（Ｐ　Ｒ−３００，Ｎａｒｃ。
Ｂｉｏ−５ｙｓｔｅｍ）にて、無麻酔下の収縮期血圧を
測定することによって行った。
被検化合物は１０％ＨＣＯ−６０　（−船名ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ■社製）懸濁液
として経口投与しく投与量は３　ｍｇ／ｋｇ）、投与後
、経時的に血圧を測定した。これらの化合物の最大血圧
降下率（％）は４〜４２％程度の範囲内であった。また
、降下した血圧値の投与前血圧値への５０％回復に要す
る時間は５〜１７時間程時間箱囲内であった。
〔実施例・参考例〕
以下、実施例および参考例を以て本発明をさらに詳しく
説明するが、これらの実施例および参考例は本発明を限
定するものではない、なお、ＩＩ−ＮＭＲ測定について
、特に記載のないものはＣＤＣｌ　３を使用した。
実施例１ キシレート　　人　１　およびそのＬＩ！！１．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル
（１，２ｇ　；　３．６ｍｍｏＬ）にＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（３，５ｄ）およびクロロホル
ム（７ｄ）を加えた懸濁液に水冷下、塩化チオニル（４
８０■、４　ｍｍｏｌ　）を滴下した。滴下終了後、同
温度で２時間攪拌した。
反応液に同温度で、２−　（４−（（４，４”−ジフル
オロベンズヒドリル）ピペラジノ）フェニル］エタノー
ル（１，６３ｇ　；　４ｍ＋＊ｏｌ）のクロロホルム（
３ｄ）およびＤＭＦ　（１戚）混合溶液を１０分間で滴
下した。滴下終了後、水浴を除き、室温下１７時間攪拌
した。反応液を水（５０ｄ）に加え、クロロホルム抽出
（５０ｉｆｘｌ）した。水層をさらにエーテル抽出（５
０ｍｘ２）Ｌ、、、クロロホルム層とエーテル層を合わ
せ、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｇ１５０ｒＲＩＨｚ
Ｏ）で洗浄後減圧留去した。残渣（４，８ｇ）をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（ｌ：１）〕により分離、精製し化合物１（黄色
非結晶性粉末）を２．３ｇ（収率９４％）得た。
Ｉ　ＲｖＨ−ｃｍ−’　：　　１６８０．１５２（Ｌ　
１３４５゜’ｌ（−ＮＭＲδ； ８．０７−６．７７　（１６Ｈ，ｍ）、　５．８２　（
ＩＨ，ｓ）。
５．０７　（ＩＨ，ｓ）、　４．２６　（ＩＨ，ｓ）。
４．２３　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　３
．６４　（３Ｈ，ｓ）。
３．１７−３．１２　（４Ｈ，ｓ）、　２．５４−２．
４９　（４Ｈ，ｍ）。
２．８２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
２．３５．２．３１　（それぞれ３Ｈ，ｓ）。
化合物１　（１，０２ｇ；　１．４１ｍ＋ａｏ１）をジ
クロロメタン（５０ｍ）に溶かし、室温下、塩化水素の
ジオキサン溶液（２，５４５ＮＦ　Ｏ，５５６ａｄ）を
加え攪拌した０反応溶媒を減圧留去し、化合物１の１塩
酸塩（黄色非結晶性粉末）を約９５０■得た。
Ｉ　ＲｙＷ！ＩＣＣ１１１−’　：　　２９０（Ｌ　１
６８（Ｌ　１５１０＋　１３４５゜’Ｈ−ＮＭＲδ０．
。−４，： ９．０７　（ＩＨ，ｓ）、　８．０２−７．９４　（６
Ｈ，ｍ）。
７．５５−７．４５　（２Ｈ）、　７．２９　（４Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝８．７；　８．４１Ｌｚ）。
７．０７．６．８４　（４Ｈ，ＡＪｚ−Ｑ、　Ｊ＝８．
４Ｈ２）。
５．８０　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ＞、　４
．９６　（ＩＨ，ｓ）。
４．１３　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　
３．５６　　（３Ｈ，ｓ）。
３．５３−３．１０　　（８８）、　　２．７７　　（
２Ｈ，ｔ、　　６．６Ｈｚ）。
２．２９．２．２６　（それぞれ３Ｈ，ｓ）。
実施例２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル（１，３８６ｇ；　４．１７ｍｍｏｌ）にＤ
ＭＦ　（３ｄ）およびクロロホルム（１１゜ｍ１ｔ）を
加えた懸濁液に４〜６°Ｃで塩化チオニル（５４５■；
　０．３３３　Ｉｄ；　４．５９ｗｍｏｌ）を滴下した
。
滴下終了後、同温度で１．５時間攪拌した。反応液に４
〜６°Ｃで２−　［４−（１−ベンズヒドリルピペリジ
ン−４−イル）フェニル］エタノール（１，５３４ｇ；
　４．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ　）溶液
を滴下し、滴下終了後、同温度で１．５時間攪拌した０
反応液にクロロホルム（１４ｄ）を加えた後、水（１０
ｉｆｘｌ）、２Ｎ塩酸（１０ｄＸｌ）、ＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液（１０ｄＸ　１）、１０％炭酸カリウム水
溶液（２０ＩｄＸ１）および飽和食塩水（２０ｄＸ２）
で洗浄し、乾燥後、減圧留去した。残渣（３，９０３ｇ
）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチ
ル−ｎ−へキサン（１：１））およびカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル、クロロホルム−メタノール（９
９：１）〕により分離して得られた粗生成物を、ＨＰＬ
Ｃにより精製し、化合物２（黄色非結晶性粉末）をｔ３
ｓｓｇ（収率４８％）得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＨＥ’ｘ　ｃｔａ−’　：　　１６９０＋　
１５３５＋　１３５５゜’Ｈ−ＮＭＲδ　： ８．０７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ）。
７．９７　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝８；２．５；　２．
５Ｈｚ）。
７．５５−７．０５　（１６Ｈ）、　５．８８　（ＬＨ
，ｓ）＋５．０７　（ＩＨ，ｓ）、　４．２９　（ＩＨ
，ｓ）。
４．２６　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　３．
６４　（３）１．　ｓ）。
３．００（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１０．５Ｈ２）、　２．８
７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）。
２．６−２．４　（ＩＩ＋）、　２．３４．２．２８　
（それぞれ３１（、ｓ）　＋２．０５−１．６５　　（
６Ｈ）。
化合物２　（１，３２８ｇ　；　１．９４ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（５ｄ）に溶かし、室温下、塩化水素の
ジオキサン溶液（２，５４５Ｎ　；　０．７６１ｍ）を
加え、同温度で１．５時間攪拌した０反応溶媒を減圧留
去し、残渣にエタノール（１０ｍｆｆｉ）を加え減圧留
去し、化合物２の１塩酸塩（黄色非結晶性粉末）を約１
．３９　ｇ得た。
Ｉ　ＲｖＨ’；ｒ　ｃｍ−’　：　　２５００＋　１６
８０．１５２０．１３４５゜’Ｈ−ＮＭＲδ　： １２．３Ｔ　（ｌｔｌ、　ｂｒｓ）、　８．１５−７．
８５　（６１１）。
７．６−６．９　（１３Ｈ）、　５．０７　（１８，ｓ
）。
５．０５−４．８５　（ＩＨ）、　４．２１　（２１（
、ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．６３　（３Ｈ，ｓ）、　３．０５−２．６　（７Ｈ
）。
２、４１．２．２６　　（それぞれ３Ｈ’、　ｓ）。
１．７−２．０　（４Ｈ）。
実施例３ ２−　−４−ベンズヒトＩルビペｉジンー１−イル　フ
ェニル　エチル　メチル　１４−ジヒドロ−２６−シメ
チルー４−３−二トロ１．４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸モノメチルエステル（３４３■；　１．０
３ｍ＋ｍｏｌ）にＤＭＦ　（ｌＷｉ）およびクロロホル
ム（４ｒｄ）を加えた懸濁液に５°Ｃ以下で塩化チオニ
ル（１３５■；　０．０８２ｄ：　　１．１３＋ｍｏｌ
）を滴下した。滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。
反応液に同温度で２−　（４−（４−ベンズヒドリルピ
ペリジン−１−イル）フェニル）エタノール（３８３＋
＋＋ｇ；１、０３　ｍ＋ｗｏｌ）のクロロホルム（２ｍ
ｌ　）溶液を滴下し、滴下終了後、同温度で２時間攪拌
した。反応液にクロロホルム（６ｄ）を加えた後、飽和
食塩水（２０ｄＸ２）、２Ｎ塩酸（１０ＩｄＸ１）、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ａｄｘＮ、１０％炭酸
カリウム水溶液（１０Ｉｎｌｘｌ）および飽和食塩水（
１５ｄｘｌ）で洗浄し、乾燥後、減圧留去した。残渣を
カラムクロマトグラフィー〔シリカケル；酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１：　２）　］により分離して得られた
粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、化合物３（Ｍｉ色
非結晶性粉末）を５２８■（収率７５％）得た。
Ｉ　Ｒｖｊ：’、　Ｃｍ−’　：　　１６８０．１５２
０＋　１３４５゜’Ｈ−ＮＭＲδ　： ８．０６　（ＩＨ）、　７．９７　（ＩＨ）、　７．５
１　（ＬＨ）。
７．３５−７．１　（ＩＩＨ）、　７．０２　（２Ｈ）
、　６．８０　（２Ｈ）。
５．７７　（ＬＨ，ｓ）、　５．０７　（ＬＨ，ｓ）。
４．２２　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．１Ｈｚ）＋　３．６
４　（３Ｈ，ｓ）。
３．６５−３．５　（３Ｈ）、　２．８１　（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
２．６４　（２Ｈ，ｔｄ、　Ｊ＝１２．１；　２．３Ｈ
ｚ）。
２．３５．２．３０　（それぞれ３Ｈ，ｓＬ　２．２４
　（ＩＨ）。
１．７０　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　１．３３　（２Ｈ）。
化合物３（５０５■；　０．７３６開ｏ１）をジクロロ
メタン（１０ｄ）に溶かし、室温下、塩化水素のジオキ
サン溶液（２，４５２Ｎ　；　０．３００ｄ）を加え、
同温度で３０分間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残
渣にエタノール（２０ｄ）を加え減圧留去し、これをも
う−度繰り返し、化合物３の１塩酸塩（黄色非結晶性粉
末）を約４９４ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒシ二ｉｓ　ｅｌｌ−’　：　２４５０．１６８０
＋　１５２（Ｌ　１３４５゜’Ｈ−ＮＭＲδ： ８．０５−７．９５　（２１（）、　７．６７〜７．１
　（１６Ｈ）。
６．４５　（１１（、ｂｒｓ）、　５．０２　（ＩＨ，
ｓ）。
４．２６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　３．６
５　（３Ｈ，ｓ）。
３．８−３．５　（３１（）、　３．２４　（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）。
２．９１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．６
−２．２　（９Ｈ）。
１．８２　（２Ｂ、　ｂｒｓ）。
実施例４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル（７０■；　０．２１　ｍｍｏｌ）にＤＭＦ
（０，２ｄ）およびジクロロメタン（０，８ｄ）を加え
た懸濁液に、水冷下、塩化チオニル（０，Ｏｌ　６　ｍ
ｌ　；　０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、
同温度で２時間攪拌した。反応液に、同温度で２−　（
４−（Ｎ−（Ｎ’　　−ベンズヒドリル−Ｎ“−メチル
アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）フェニル〕エタノ
ール（８８■；０．２３　ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２ｄ）溶液を滴下し、滴下終了後同温度で１時間撹拌
した０反応液にジクロロメタン（５ｄ）を加えた後、水
（５ｄＸ１）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５ＩＩ１１×
１）、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧留去した
。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（２：３）］により分離して得ら
れた粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、化合物４（黄色
非結晶性粉末）を７６■（収率５３％）得た。
Ｉ　Ｒｖ！！：ｓ　ｃｍ−’　：　　１６８０．１５２
０．１３４０゜’Ｈ−ＮＭＲδ： ８．０８　（ＩＨ，ｓ）、　７．９７　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
７．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．６
−７．１　（ＩＩＨ）。
６．９３．６．４５　（４Ｈ，ＡＪｚ−Ｑ＋　ＪＪ−６
Ｈｚ）＋５．８０　（ＩＨ，ｓ）＋　５．０９　（ＩＩ
ｌ、　ｓ）、　４．３９　（ＬＨ，ｓ）。
４．２０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．６
４　（３Ｈ，ｓＬ３．４３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、　　２．８３　（３８，ｓ）。
２．７７　　（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
２．５４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　２．３
５　（３８，ｓ）。
２．３１　　（３８，ｓ）、　　２．２５　（３８，ｓ
）。
化合物４　（２５０ｍｇ；　０．３６３ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（２−）に溶がし、室温下、塩化水素のジ
オキサン溶液（２，５４５Ｎ；０．１４ｄ）を加え、同
温度で２時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に
エタノールを加え減圧留去し、化合物４の１塩酸塩（黄
色非結晶性粉末）を２５０■得た。
Ｉ　Ｒｖ二ｇ’；ｔ　ｃｒｓ−’　：　　２５００．１
６８０＋　１５２０．１３４０゜’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒδ
　： ８．２−７．１　（１４Ｈ）、　７．１−６．７　（Ｉ
Ｈ）。
６．８９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
６．４７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　５．０
８　（ＩＨ，ｓ）。
４．９９　（１）１．　ｓ）、　４．３５−４．１５　
（２Ｈ）。
４．０−３．８　（２Ｈ）、　３．６３　（３Ｈ，ｓＬ
３．２３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．８
５　（３Ｈ，ｓ）。
２．７９　（３Ｈ，ｓ）、　　２．７７　　（２Ｂ、　
　ｔ、　　Ｊ＝６．９８Ｚ）。
２．４０　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．０６　　（３Ｈ，
ｓ）。
実施例５ ｍ−ニトロベンズアルデヒド（１，０ｇ　；　６．６＋
ｎａ＋ｏｌ）、メチル　３−アミノ−クロトネート（７
６０■；６、６　ｍｎ＋ｏｌ）　、および４−（４−ベ
ンズヒドリルピペラジン−１−イル）−ブドー２（Ｅ）
−エニルアセトアセテート（２，６９ｇ　；　６．６ｍ
ｍｏｌ）をイソプロパ／　−７１／（１５Ｉｎ１）ニ溶
かし、約５０　’Ｃで２１時間攪拌した。反応溶媒を減
圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル；酢酸エチル〕により分離して得られた粗生成物を、
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；クロロホルム
−メタノール（２０：１）］、〔］シリカゲル；クロロ
ホルムーメタノール４０：１））および〔シリカゲル；
クロロホルム−メタノール（５ｏ：１）〕により精製し
、化合物５（淡黄色非結晶性粉末）を１．１３ｇ（収率
２７％）得た。
Ｉ　ＲｖＨ聾ａｓ−’　：　　１６９０．１５３０＋　
１３５０゜’Ｈ−ＮＭＲδ　： ８．０７　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ）。
７．９４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝８；　２；　２Ｈｚ
）。
７．５９　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝８；　２Ｈｚ）、　７
．４４−７．１６　（１１Ｂ）。
５．８７　（ＬＨ，ｓ）、　５．７２−５．６６　（２
Ｈ）。
５．０８　（ＩＨ，ｓ）、　４．５１−４．４９　（２
）１）。
４．２２　（ＩＩ、　ｓ）、　３．６０　（３）１．　
ｓ）、　３．０−２．９　（２Ｈ）。
２．４３　（８Ｈ，ｂｒｓ）、　２．３４．２．３３　
（それぞれ３Ｈ，ｓ）。
化合物５　（９９６■；　１．５６ｍｍｏｌ）およびフ
マル酸（１８１，５■；　１．５６ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（１００ｄ）に攪拌して溶解させた。反応溶媒を減
圧留去し、化合物５の１フマル酸塩（淡黄色非結晶性粉
末）を９９１■得た。
Ｉ　Ｒシ二Ｂ　ｃｍ−’　：　　２５００＋　１６９０
．１５２５．１３５０゜’Ｈ−ＮＭＲδ　： ９．０９　（ｉｌｌ、　ｓ）、　７．９６−７．９２　
（２Ｈ）。
７．６１−７．１４　　（１２Ｈ）、６．６２　　（２
Ｈ，ｓ）＋５．７８−５．５４　　（２Ｈ）、　　４．
９９　　（ＬＨ，ｓ）。
４．５８−４．３９　　（２８）、　　４．３０　　（
ＩＩＩ、　　ｓ）。
３．５０　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．１−３．０　　（
２Ｈ）。
２．６２−２．１６　　（１４Ｈ）。
参考例１（化合物１の中間体の製造方法）（１）−１エ
１ニニ盛じＵヒ（旦王ｙ）聾」幻と１止２０ｇ　（０，
０９１７ｍｏｌ　）の４，４°−ジフルオロベンゾフェ
ノン１．７３５　ｇ　（０，０４５９ｍｏｌ）の水素化
ホウ素ナトリウム、９２ｄの乾燥した（ＣａＨｔ）イン
プロパツールを混和しサスペンションとした０反応液を
よく撹拌しながら、油浴で６０°Ｃで１時間加熱した０
反応終了後、反応液を室温に戻し、撹拌しながら９２ｄ
の１０％水酸化ナトリウム水溶液と１４０ｄの水を加え
た。生成物はジクロロメタンにより抽出し、抽出溶媒を
留去した残渣として得た。この残渣（無色透明の液体）
を乾燥し２０．３　ｇの目的物を得た（収率１００％）
。
（２）４　４°−ジフルオロベンズヒ′嘗ルブロミ′０
．８２　ｇ　（０，００３ｍｏｌ　）の三臭化リンに１
ｇ（０，００４５ｍｏｌ　）の４．４′−ジフルオロベ
ンズヒドロールを撹拌下に滴下した。１時間室温にて撹
拌した後、反応液を２０ｍの水に注いだ、フラスコの器
壁を１０ｍの水で洗い流し、合わせた水層を３８０■（
０，００４５＋＊ｏｌ　）の炭酸水素ナトリウムを加え
て中和した。生成物はジクロロメタンで抽出した。抽出
溶媒を留去し、さらに減圧下（真空ポンプ圧）で乾燥し
、無色透明液状の１、２８　ｇの目的物を得た（収率１
００％）。
４　ｇ　（０，０１４ａ＋ｏｌ　）の４．４°−ジフル
オロベンズヒドリルプロミド、１．９５　ｇ（０，０１
４ｍｏｌ）の炭酸カリウム、２．９　ｇ　（０，０１４
ｍｏｌ　）のＮ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニルコピペラジンと、１８ｄのＤＭＦを混和した。得ら
れたサスベンジタンを室温で２時間撹拌し反応させた。
反応液を１００ｍの水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン層を合わせ、１００ｄの水で洗浄し
た。ジクロロメタンを除いて得た１６ｇの残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン
−酢酸エチル（１：１））で精製し、２．８８ｇの白色
の無定形固体として目的物を得た（収率５０％）。
’Ｈ−ＮＭＲσ： ６．７−７．５　（１２Ｈ，ｍ）、　４．２　（１）１
．　ｓ）。
３．７５　＜２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．０−３．２．２．４−２．６　（それぞれ８Ｈ，ｍ
）。
２．７２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。
Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ、）φ：　−１１５ｐｐｍＭＳ（
ＤＩ、７０　ｅ　Ｖ）　ｍ／ｚ　　：　　４０８　（２
９，０Ｍ”）参考例２（化合物２の中間体の製造方法）
（１）−゛ロモ　エ　チルアルコール ｐ−アミノフェネチルアルコール（２０，０１ｇ；０、
１４６　ｍｏｌ）に４７％臭化水素酸を加え、１０°Ｃ
以下で亜硝酸ナトリウム水溶液（１０，０６ｇ；０、１
４６ｍｏｌ　／　１８ｄＨｔＯ）を滴下し、滴下終了後
、１０″Ｃ以下で保存し、ジアゾニウム塩溶液を調製し
た。
臭化第一銅および４７％臭化水素酸を加熱還流しつつ、
上記調製したジアゾニウム塩水溶液を加え、添加終了後
、３０分間加熱還流した０反応液を水冷し、水酸化ナト
リウム水溶液（１８，５ｇ／２０＋ｄ）を加えた後、エ
ーテル抽出した。エーテル層を１０％塩酸、濃塩酸、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄後、減圧留去し、１５．５３３　ｇの残渣を得た。洗
液を合わせ、炭酸カリウムでｐＨ９〜１ｏとし、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水洗後、減圧
留去し、残渣３．７６８　ｇを得た。残渣を合わせ、カ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１：　２）　）により分離し、ｐ−ブロモ
フェネチルアルコールを１３．０４３　ｇ（収率４４％
）得た。
ＩＲν：：：’ｃｍ−’　：　　３３００Ｐ−７”ロモ
フェネチルアルコール（１２，６０７ｇ）に窒素雰囲気
下、ジクロロメタン（１５５ｄ）を加え溶解後、ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水塩を触媒量加え、室温下１．５時
間撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液（３０
０ｄ）中に加え、ジクロロメタン抽出した。ジクロロメ
タン層を水洗後、減圧留去し、残渣（１８，８８０ｇ）
をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホル
ム］により分離し目的物を１６．７８２ｇ（収率９４％
）得た。
［Ｒν：：塁”ｃｔｓ−’　：　　１１２０（３）　１
−ベンジル−４−ピペ富トンエチレン　　−、と ４−ピペリドンエチレンケタール（１０，２４７ｇ　；
　７１．６　ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下、ＤＭＦ（７９
Ｉｄ）を加え、溶解後、炭酸カリウム（１９，７８１ｇ
；０．１４３ｍｏｌ）を加えた後、２２〜２５°Ｃでベ
ンジルプロミド（１３，４６４ｇ　；　９．３６戚；７
８、７１１１１０１　）を滴下した０滴下終了後、同温
度で１時間撹拌した０反応液を水（２４０ａｄ）中に加
え、エーテル抽出した。エーテル層を水洗、減圧留去し
、残渣（１７，９６０ｇ）をカラムクロマトグラフィー
〔シ□リカゲル；酢酸エチルーｎ−ヘキサン（３：２）
）により分離し、１−ヘンシル−４−ピペリドンエチレ
ンケタールを１５．００１ｇ（収率９４％）得た。
ｒ　Ｒｖａ：”、　ｃｌｌ−’　：　　２８００．１１
４０（４）１−ベンジル−４−ピペ１　トン１−ベンジ
ル−４−ピペリドンエチレンケタール（３０５■）にＴ
ＨＦ　（３ｄ）を加え、溶解後、１０％塩酸（４ｄ）を
加え、２．５時間加熱還流した８反応液を室温付近まで
冷却し、水（７ｍ）を加え、ジクロロメタン抽出した。
ジクロロメタン層を水洗後、減圧留去し、残渣（２７０
＋ａｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；ク
ロロホルム−メタノール（９８：２））により分離し、
１−ベンジル−４−とペリトンを２２０■（収率８４％
）得た。
Ｉ　Ｒｐ：ｉ：’ｃｔａ−’　：　　２８００．１７１
５ル　フェニル　ピベ１ジン １−ブロモ−４−（２−テトラヒドロビラン−２−イル
オキシエチル）ベンゼン（７，５２８ｇ；２６、３　！
１１１０１　）に窒素雰囲気下、ＴＨＦ（７０ｄ）を加
え、溶解後、−６０℃以下（ドライアイス−アセトンに
て冷却）でｎ−ブチルリチウムのｎ　−ヘキサン溶液（
１０ｗ／ｖ％、１６．９１　ｔｔｒｌ　；　２６．３ｍ
ｍｏｌ）を滴下した０滴下終了後、同温度で３０分間撹
拌した。１−ベンジル−４−ピペリドン（４，９９６ｇ
　；　２６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０＊ｆｆ１）溶
液を同温度で滴下し、滴下終了後、同温度で２．５時間
撹拌した。ドライアイス−アセトン浴を除き、約−４０
℃まで加温し、水（２３０ｄ）を加え、ジクロロメタン
抽出した。ジクロロメタン層を水洗後、減圧留去し、残
渣１０．９５３　ｇを得た。
上記反応で得た残渣（１０，９５３ｇ）にメタノール（
１２０ｄ）を加え、溶解後、１０％塩酸（６０ｄ）を加
え、室温下１時間撹拌した０反応液を水（１４０ｍ）中
に加え、ジクロロメタン抽出した。ジクロロメタン層を
水洗後、減圧留去し、残渣（１０，１８５ｇ）をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル；クロロホルム−メタ
ノール（８６：１４））により分離し、ジオール体を６
．２１２ｇ（収率７６％）得た。
［ＲνｃＨｃｔ１ｃｍ−’　：　３６２５．３４５０ロ
ピリジン ジオール体（２９６■）を入れ、硫酸−酢酸（２：８）
混液（３−）を加え、溶解後、４０〜４５　”Ｃで５分
間撹拌した０反応液を氷冷し、２０％水酸化ナトリウム
水溶液を加えｐ）１１０−１１とし、エーテル抽出した
。エーテル層を水洗後、減圧留去し、テトラヒドロピリ
ジン体を１６４ｍｇ（収率５１％）得た。
Ｉ　ＲｙＢＰｃｔａ−’　：　　１７４０テトラヒドロ
ピリジン体（２，３００ｇ；６．８６ｍｍｏｌ）に酢酸
（２：Ｍ）を加え、溶解後、過塩素酸（７０％）を１０
滴加えた。フラスコ内を窒素置換した後、ｌＯ％Ｐｄ／
ｃ（４６０ｍｇ）を加えた。水素置換し、接触還元法を
用いて７３〜７５°Ｃで２．５時間撹拌した０反応液を
室温付近まで冷却し、窒素置換した。触媒を吸引濾去し
、メタノールで洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣に水
（６０ｍｌ）を加え、水冷下、炭酸カリウムを加え、ｐ
Ｈ９〜１０としクロロホルム抽出した。クロロホルム層
を水洗後、減圧留去し、フェニルピペリジン体を１．６
３１ｇ（収率９６％）得た。
Ｉ　Ｒシ：：讐ｔｃｍ−’　：　　１７３５ブロモジフ
エニルメタン（１，７９２ｇ；７．２５ｍｍｏｌ）に窒
素雰囲気下、ＤＭＦ（５ｄ）を加え溶解後、炭酸カリウ
ム（１，８２３ｇ　；　１３．２ｎｕ＋ｏｌ）を加えた
後、フェニルピペリジン体（＋、６３１；６、５９　ｍ
ｍｏｌ　）のＤＭＦ体（５ｄ）溶液を、室温上滴下した
。滴下終了後、室温下２時間撹拌した。
反応液を水冷し、水（３０ｄ）を加え、エーテル抽出し
た。エーテル層を水洗後、減圧留去し、残渣（２，９１
５ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；酢酸
エチル−ｎ−へキサン（１：　６））により分離し、ベ
ンズヒドリル体を１．９９３ｇ（収率７３％）得た。
Ｉ　Ｒｖ２：：’ｃｍ−’　：　　１７４０ベンズヒド
リル体（１，９７０ｇ）に窒素雰囲気下、メタノール（
２（ｌｖｆ）を加え、溶解後、炭酸カリウムを触媒量加
え、室温下７０分間撹拌した。
反応液を１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｄ）中に加え
、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を水洗、乾燥
後、減圧留去し、残渣（１，７８４ｇ）をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（２：３））により分離、精製し、目的のアルコール体
を１．５７８ｇ（収率８９％）得た。
Ｉ　Ｒｖ　：：：’ｃｍ−’　：　　３３２５’Ｈ−Ｎ
ＭＲδニ ア、５−７．１　　（１４Ｈ）、　　４．２９　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）＋３．８２　（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝６．５Ｈｚ
）、　　３．００　（２８，ｄ、　　Ｊ＝１０．５Ｈｚ
）。
２．８１　　（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　　
２．６−２．４　　（ＩＨ）。
２．０４．５　　（７１（）。
参考例３（化合物３の中間体の製造方法）ｐ−アミノフ
ェネチルアルコール（１５，１１７ｇ　；　０．１１０
ｍｏｌ）およびエチルアクリレート（４４，１２８ｇ；
４６．９１１１；０．４４６ｍｏｌ　）に酢酸１２０ｄ
を加えた後、１６時間撹拌還流させた。
反応溶媒を減圧留去し、残渣に１０％炭酸カリウム水溶
液（４００ｍ）を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食
塩水で水洗後、減圧上濃縮し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　
２）　）で精製しアセチル体２５．３１ｇを得た。アセ
チル体全量（６６、７ｍｍｏ　ｌ　）をエタノール２５
０ｒｄに溶解し、無水炭酸カリウム０．９２２　ｇ　（
６，６７ｍｎｏｌ）を加え、２．５時間撹拌還流後、１
０％炭酸カリウム水溶液（３００ｄ）に注ぎ込んだ、ク
ロロホルムで抽出を行い、飽和食塩水で水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮を行い、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（１：１）〕で精製し目的物を１５．９３　ｇ
得た（収率４３％）。
ＩＲν：：：’ｃｍ−’　：　３４００．１７２５（２
）Ｊ−オキソ−１−ピペ１ジル　フエ　チルアルコール 水素化ナトリウム（１，９６４ｇ　；　４９ｗｍｏｌ）
に窒素雰囲気上乾燥したベンゼン１００ｄを加え、撹拌
し、懸濁状態にした所へ、乾燥ベンゼン６０戚に溶かし
た４−Ｎ、Ｎ−ビス（２−エトキシカルボニルエチル）
アミノフェネチルアルコール（１５、９３ｇ　；　４７
．２’ｍ＋＊ｏｌ）を室温で加えた。１２時間撹拌還流
した後、酢酸３．５　ｄを加えた水１５０戚を加えベン
ゼンで抽出、飽和食塩水で水洗し、減圧上濃縮した。残
渣に１０％塩酸水溶液７〇−を加え、４時間撹拌還流さ
せた後、炭酸カリウムを加えｐＨ９〜１０とし、クロロ
ホルムで抽出、飽和食塩水で水洗後、減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（３：１））で精製し、目的物（黄色油状
物）を７．１０２　ｇを得た（収率６９％）。
Ｉ　Ｒｖ　：：：ｔｃｍ−’　：　３３８０．１７０５
４−（４−オキソ−１−ピペリジル）フェネチルアルコ
ール（２，３４７ｇ　；１０．７＋ｍｗｏｌ）を乾燥し
たジクロロメタン５（ｌｄに溶解し、氷冷した。
トリエチルアミン（１，１９１ｇ；１．６４１ｄ；１１
．８ｗｌ１ｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（０，９２
４ｇ；０、８４　ｔｔｔｌ　；　１１．８ｍｍｏｌ）を
滴下した。水冷下４５分間撹拌した後、氷水１００ｄに
注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水にて水洗
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔酢酸エチル−ｎ−へキサン（３：　２）　）
で精製し目的物（淡黄色油状物）　２．２０２　ｇを得
た（収率８４％）。
Ｉ　Ｒｖ　２：Ｐｃｒａ−’　：　　１７３５４−（４
−オキソ−１−ピペリジル）フェネチルアセテート（２
，１７３ｇ　ｉ　８．８６ｍｍｏｌ）をメタノール２２
ｄに溶かし氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（１６
８■；　４．４４ｎ＋５ｏｌ）を加えた。
水冷下３０分間撹拌した後、氷水５０Ｒ１中に注ぎ込み
、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で水洗し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
酢酸エチル−〇−ヘキサン（２：ｌ）〕で精製し、目的
物（淡黄色油状物）を２、０９７　ｇ得た（収率９６％
）。
ｌ　Ｒ，２１１÷’ｃｍ−’　：　　３４００＋　１７
４０４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェネチ
ルアセテート（１００ｍｇ；　０．３８１１ｍｏｌ）を
乾燥したピリジンに溶解し氷冷した。ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド（１０９■；　０．５７１ｍｍｏｌ）
を固体のまま加え、室温で一晩撹拌した後、２ｄの水を
加え、水冷下５Ｎ酢酸を加え、ｐＨを約４にした。ジエ
チルエーテルで抽出、飽和食塩水で水洗、減圧下ｉ４縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２））で晴製し目的物（
淡黄色油状物）を１１５＠得た（収率８１％）。
ＩＲν：：：’ＣＩ−’　：　　１７４０．１３６（Ｌ
　１１８０（６）−−チアノー１−ビペｉジル　フェネ
チルアセテート ４−（４−Ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−ピペリジ
ル）フェネチルアセテート（２，４７３ｇ；　５．９２
３　ｍ５ｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥したＮ−メチルピ
ロリドン１６１ｍおよび乾燥したｔ−ブタノール８．５
１ｄに溶解した後、シアン化ナトリウム（３，４８３ｇ
　；　７１ｍ＋ｇｏ＋）を加えた。８０〜９０°Ｃで一
晩撹拌した後、氷水３００ｍへ注ぎ込んで、ジエチルエ
ーテルで抽出、飽和食塩水で水洗し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（１：　２）］で精製し目的物（淡黄色
油状物）を７３１ｍｇ得た（収率４５％）。
Ｉ　Ｒｖ　：：：’ＣＩ−’　：　　２２５０．１７４
０４−（４−チアノー１−ピペリジル）フェネチルアセ
テート（７１９■；　２．６４ｍｍｏｌ）を乾燥したメ
タノール１０ｄに溶かしたのち、無水炭酸カリウムをミ
クロスパーチル１杯分加え、室温で１時間撹拌した０反
応液を１０％炭酸カリウム水溶液４０Ｈ１に注ぎ込み、
ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で水洗し、減圧濃縮
した（６００■）。
濃縮したものに乾燥したジクロロメタン１０ｄを加え溶
解したのち、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３２８
■；　３５７ｐＪ　；　４．６ｍｍｏｌ）を加え、さら
にＰ−トルエンスルホン酸（６４４■；　３．３９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。続いて、モレキュラーシーブス（３Ａ
、粉末）を適当量加え、室温で１．５時間撹拌した０反
応液を１０％炭酸カリウム水溶液４０ｄに注ぎ込んで濾
過を行った後、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で水
洗した。その溶液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
　２）　）で精製し目的物（淡黄色油状物）を６６３■
得た（収率８０％）。
Ｉ　ＲｖＨｅｔｃｔａ−’　：　２２５０＋　１１４０
＋　１１２０フエニルマグネシウムプロミドのエーテル
溶液（９００Ｊ　；　１．２３ｓｎｏ＋）を氷冷し、４
−チアノー１−　（４−（２−（２−テトラヒドロビラ
ニロキシ）エチル）フェニルコピペリジンのエーテル溶
液【１７５■（０，５６ｍ＋＊ｏｌ）　／エーテル２ｍ
）を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。氷水２Ｉｄを
加え、氷冷しながら１２Ｎ硫酸水溶液を白色の沈澱が消
えるまで滴下した。エーテル層を分離後水層を酢酸エチ
ルで抽出し、これらの有機層を直ちに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で水洗した。また、水層にも炭酸カリウム
を加えｐＨ１１にしたのち、さらに酢酸エチルで抽出し
、先の有機層と合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、飽和食塩水で水洗し、減圧上濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−へキ
サン（１：　３）　）で精製し目的物（白色固体）を１
４５■得た（収率６６％）。
ＩＲシ二Ｈａｓ−’　：　　１６４５ 窒素雰囲気下、フェニルマグネシウムプロミドのエーテ
ル溶液（３，５０ｒｄ　；　４．７８＋ｕ＋ｏｌ）を水
冷した後、４−フェニルカルボニル−１−（４−（２−
（２−テトラヒドロフラニロキシ）エチル）フェニルコ
ピペリジン（９０３■；２．２９５ｍ５ｏｌ）を乾燥し
たテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８−に溶解した溶液を
滴下した０滴下後、室温で４０分間撹拌した。その反応
液に２５％塩化アンモニウム水溶液１８Ｈ１を滴下し、
さらに水を１０Ｈ１加え、ジクロロメタンで抽出、飽和
食塩水で水洗し、減圧−ａ縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−へキサン（
２：　７））で精製し目的物（淡黄色油状物）を１．０
４ｍ得た（収率９６％）。
ＴＲνＢｅ’ＣＭ−’　：　　３４００４−（１−ヒド
ロキシ−１，１−ジフェニル）メチル−１−（４−（２
−（２−テトラヒドロビラニロキシ）エチル）フェニル
コピペリジン１．０４ｇに２０　ｖ　／　ｖ％濃硫酸／
酢酸混液を１０ｍ加え室温で６０分間撹拌後、炭酸カリ
ウムおよび水４〇−を加えｐｌ（を１１に調整し、ジク
ロロメタンで抽出、飽和食塩水で水洗した。減圧濃縮後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：　６）　）で精製し、目的物
（淡黄色油状物）を６０３■得た（収率６６％）。
ＩＲν：：：’ｃｍ−−：１７４Ｑ θ１）４−４−ジフェニルメチル−１−ビベＩジルフェ
　チルアセーー ４−（４−（１，１−ジフェニルメチリデン）−１−ピ
ペリジルコフェネチルアセテ−）　（６００■）を酢酸
（１０ｍりに溶解後、過塩素酸１０滴を加えた。窒素置
換したのち、１０％Ｐ　ｄ　／　ｃ６００ｇを加え、再
び窒素置換を行い、そののち水素置換を行った。６５〜
７０℃で３時間激しく撹拌したのち、反応液を濾過し、
分離された１０％Ｐ　ｄ　／　ｃをさらにメタノールと
ジクロロメタンで充分に洗浄した。先の濾液と洗浄液を
合わせ減圧ｍ縮したのち、１０％炭酸カリウム水溶液を
加えｐＨを１０〜１１にし、さらに水を３０ｍ加え、酢
酸エチルで抽出、飽和食塩水で水洗した。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチ
ル−ｎ−へキサン（１ニア））で精製し、目的物（淡黄
色油状物）を４７６■得た（収率７９％）。
ＩＲν：：：’ｃｍ−’　：　　１７３５４−（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペリジル）フェネチルアセテー
ト（４６９■；　１．１３　＋ｕ＋ｏｌ）を乾燥したメ
タノール５ｄに溶解した。無水炭酸カリウムを触媒量加
え室温で１時間撹拌したのち、１０％炭酸カリウム水溶
液３０ｄに注ぎ込みジクロロメタンで抽出し、飽和食塩
水で水洗後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１０：　
２５））で精製し、目的物（白色固体）を３８７■得た
（収率９１％）。
ＩＨ−ＮＭＲδ： １．２５−１．４５　（３Ｈ）、　１．６−１．７　（
２８，ｍ）。
２．２５　（ＬＨ，ｍ）、　２．６６　（２Ｈ，ｔｄ、
　Ｊ’＝１２．２．２．５Ｈｚ）。
２．７７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３．５
６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）。
３．５５−３．６５　（２Ｂ、　ｓ）、　３．８０　（
２）１．　ｂｒｓ）。
６．８６　　（２Ｈ，＋＊）、　　７．１０　　（２Ｈ
，ｓ）、　　７．１５−７．４　　（ＩＯＨ）。
Ｉ　Ｒｙ　！！Ｈａｓ−’　：　３３２０参考例４（化
合物４の中間体の製造方法）（１）−Ｎ−ベンズヒトミ
ルーＮ−メチルアミノ、互ｌノ二二火 窒素雰囲気下２５　ｇ　（０，１８４ｍｏｌ）の炭酸カ
リウムにＤＭＦ　１００−を加える。続いて７．４ｍ（
０、０９２ｍｏｌ　）のＮ−メチルエタノールアミンと
ＤＭＦｌ　０ｍに溶かした２５ｇ　（０，１０１ｍｏｌ
　）のベンズヒドリルブロマイドを加え室温で２時間３
０分撹拌する０反応溶液をエーテル中に放り込み、水を
加え有機層を抽出する。減圧下エバボレートして得た粗
生成物をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキ
サン−酢酸エチル（１：　１））により精製し、エタノ
ール体１３．０２ｇ（収率５９％）を得た。
窒素雰囲気下マグネチックスターラーバーとＤＭＳＯｌ
ｏｏ−に溶かしたエタノール体（５ｇ１０．０２１ｍｏ
ｌ）を入れておく。よくかきまぜながらジシクロへキシ
ルカルボジイミド（１６，５ｇ。
０．０８ｓ＋ｏｌ）を加える。続いて五酸化リンとリン
酸より調製した無水リン酸（Ｉｇ、０．０１ｍｏｌ）を
ＤＭＳＯ１０−に溶かし、反応混合物に滴下する。加え
た後、室温で２時間３０分撹拌する。溶液を濾過し残渣
をＤＭＳＯで洗う、濾液に等量のジクロロメタンを加え
、１Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨを８にし、水を加え有機
層を抽出する。有機層を水で中性になるまでよく洗った
後、減圧下エバポレーターで溶媒を留去し、Ｌｏｇの粗
生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー〔
シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル（５：１））により
精製し、アセトアルデヒド体（収率３０％）を得る。
１灰 無水メタノール５０１ｄに溶かしたアセトアルデヒド体
（７８０■、３．２６　Ｘ　１０−’ｍｏｌ）とｐ−ア
ミノフェニルエチルアルコール（１，３４ｇ、９．７７
Ｘ　１０−”ｍｏｌ　）を撹拌し、続いて水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（１６３■、２．５９　Ｘ　１０−’
１ｓｏｌ）を加えて室温で２時間３０分撹拌する０反応
混合物を減圧上溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル（１：１
））にかけてＴ、Ｌ、Ｃ，（ヘキサン−酢酸エチル（１
：１））にてＲ，〜０．４のフラクシヨンを集める。減
圧上溶媒を留去しアミノフェニルエタノール体６００■
（収率５１％）を得る。
アセトニトリル１０ｄに溶かしたアミノフェニルエタノ
ール体（４４■、０．１２２　Ｘ　１０−’ｍｏｌ）に
ホルムアルデヒドの３７％水１液１０■（０，１２２Ｘ
　１０−’＋５ｏｌ）を加え、続いて水素化シアノホウ
素ナトリウム８■（０，Ｉ　Ｘ　１０−’ｍｏｌ）を加
えて室温で２時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し残渣に
水、エーテルを加えエーテル層を抽出する。水層の方に
再度エーテルを加えて抽出し、エーテル層を合わせ、飽
和食塩水で洗い、減圧下で溶媒を留去する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー〔シリカゲル；ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１））にて精製し、目的のＮ−メチル体（３
０■、収率６６％）を得る。
’Ｈ−ＮＭＲδ： １．５　（ＩＨ，ｂｒ）、　２．２５　（３Ｈ，ｓ）。
２．５５　（３８，ｔ、　Ｊ＝７．３１Ｈ２）、　２．
７３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５２Ｈｚ）。
２．８４　（３Ｈ，ｓ）、　３．４４　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝７．３１Ｈｚ）。
３．７６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５３Ｈｚ）、　６．
４９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．７０Ｈｚ）。
６．９８　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、　
７．０−７．４　（１０１１，ｍ）。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異な
    ってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキ
    ルを、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なって水素原
    子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロゲン化アルキル、
    アルキルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル
    スルフィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
    、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は同時に水素原子ではない）、Ｘ
    はビニレンまたはアゾメチンを、Ａはアルキレンまたは
    アルケニレンを、Ｂはフェニレンまたは結合を、Ｑは▲
    数式、化学式、表等があります▼、−Ｎ（Ｒ＾６）＿２ または▲数式、化学式、表等があります▼ を、ＹおよびＺはＣＨまたは窒素原子を（ただし、Ｙお
    よびＺは同時にＣＨではない）、Ｒ＾６およびＲ＾７は
    同一または異なって水素原子、アルキル、シクロアルキ
    ル、アラルキル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはア
    リールまたはピリジルを、Ｒ＾８およびＲ＾９は同一ま
    たは異なって水素原子、アルキル、シクロアルキル、ア
    ルコキシアルキルを、ｎは０、１または２を、ｍは２ま
    たは３をそれぞれ示す）〕で表わされるジヒドロピリジ
    ン誘導体またはその酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が同一または異なっ
    てアルキルである請求項（１）記載のジヒドロピリジン
    誘導体またはその酸付加塩。
  3. （３）Ｒ＾４が水素原子、Ｒ＾５がニトロである請求項
    （１）記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
    塩。
  4. （４）Ｘがビニレンである請求項（１）記載のジヒドロ
    ピリジン誘導体またはその酸付加塩。
  5. （５）Ａがエチレンまたはブテニレンである請求項（１
    ）記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
  6. （６）Ｒ＾７およびＡｒが置換基を有していてもよいフ
    ェニルである請求項（１）記載のジヒドロピリジン誘導
    体またはその酸付加塩。
  7. （７）Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｙ、ＺはＣＨまたは窒素原子を（ただし、Ｙ、Ｚ同時
    にＣＨではない）、Ｒ＾７、Ａｒはハロゲンで置換され
    ていてもよいフェニルを、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一または
    異なってアルキルをｎは１をｍは２を各々示す）である
    請求項（１）記載のジヒドロピリジン誘導体またはその
    酸付加塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994023721A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 The Green Cross Corporation Novel medicinal use of dihydropyridine derivative

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1994023721A1 (en) * 1993-04-19 1994-10-27 The Green Cross Corporation Novel medicinal use of dihydropyridine derivative

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