ES2240775T3 - Isoindoles sustituidos y su uso. - Google Patents

Isoindoles sustituidos y su uso.

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ES2240775T3
ES2240775T3 ES02751145T ES02751145T ES2240775T3 ES 2240775 T3 ES2240775 T3 ES 2240775T3 ES 02751145 T ES02751145 T ES 02751145T ES 02751145 T ES02751145 T ES 02751145T ES 2240775 T3 ES2240775 T3 ES 2240775T3
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Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 representan conjuntamente O y R3 y R4 representan conjuntamente O, o R1 significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-C4, R2 significa hidrógeno y R3 y R4 representan conjuntamente O, o R1 y R2 representan conjuntamente O, R3 significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-C4 y R4 significa hidrógeno, R5 significa halógeno, trifluorometilo o metilo, A significa alcano C1-C4-diilo, que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C4, a significa 0 ó 1, B representa un grupo en los que R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, b significa 0 ó 1, D significa heterociclilo de 5 a 7 miembros, que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, carbamoílo, alcanoílo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 unido a través de un grupo carbonilo, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C1-C4-carbonilo, alquilo C1-C6, que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C1-C4, mono- o dialquil C1-C6-amino, mono- o dialquil C1- C6-aminocarbonilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilo C6-C10, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, heteroarilo de 5 a 10 miembros, que a su vez puede estar sustituido con ciano, amino o alquilo C1-C4, o heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros, alquilo C1-C6, que puede estar sustituido con ciano, amino, mono- o dialquil C1-C6-amino, amidino, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilamino de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con halógeno, heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con heteroarilo de 5 a 10 miembros o alcanoil C1-C4-amino, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Description

Isoindoles sustituidos y su uso.
La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. Especialmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de isoindol, a procedimientos para su preparación así como a su uso como principios activos en medicamentos.
La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo con cuya ayuda pueden "taponarse" rápida y fiablemente defectos en la pared vascular. De este modo se puede evitar o minimizar la pérdida de sangre. La homeostasis después de una lesión vascular se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que una cascada enzimática provoca reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerosos factores de coagulación sanguínea de los que cada uno, en cuanto se activa, transforma el respectivo precursor inactivo siguiente en su forma activa. Al final de la cascada se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se produce un coágulo. Tradicionalmente, se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y el extrínseco, que desembocan en un modo de reacción conjunto final. A este respecto, el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel clave puesto que reúne ambos modos de coagulación. La serinproteasa Xa activada escinde la protrombina a trombina. La trombina formada escinde a su vez nuevamente el fibrinógeno a fibrina, una sustancia de coagulación con forma de fibras gelatinosas. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de trombocitos, que efectúa igualmente una contribución considerable a la homeostasis.
El mantenimiento de la homeostasis normal, entre hemorragia y trombosis, se basa en un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede causar la formación de trombos o embolias locales en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o en cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, accidentes isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda; estas enfermedades se designan a continuación en conjunto también como enfermedades tromboembólicas. Además, en una coagulopatía de consumo, una hipercoagulabilidad sistémica puede conducir a coagulación intravascular diseminada.
Estas enfermedades tromboembólicas son la causa principal de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados (Pschyrembel, "Klinisches Wörterbuch", 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, páginas 199 y siguientes, palabras clave "coagulación sanguínea"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag; Stuttgart, palabras clave: "coagulación sanguínea"; Lubert Stryer, "Biochemie", Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, Heidelberg, 1990, páginas 259 y siguientes).
Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, a menudo serias. Por lo tanto, un procedimiento de tratamiento y/o prevención eficaz de enfermedades tromboembólicas resulta en la práctica muy difícil e insatisfactorio.
Para la terapia y la prevención de enfermedades tromboembólicas, encuentra uso una heparina que se administra por vía parenteral o subcutánea. Debido a propiedades farmacocinéticas más ventajosas, se prefiere cada vez más hoy en día heparina de bajo peso molecular; pero no pueden evitarse tampoco mediante ésta las desventajas conocidas mencionadas a continuación, que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es inactiva por vía oral, y posee sólo una semivida comparativamente baja. Puesto que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación sanguínea, produce una actividad no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede producir trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel, "Klinisches Wörterbuch", 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, palabra clave "heparina"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag; Stuttgart, palabra clave: "heparina").
Los antagonistas de vitamina K representan una segunda clase de anticoagulantes. A ésta pertenecen, por ejemplo, 1,3-indanodionas, pero ante todo compuestos como warfarina, fenprocumón, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de diferentes productos de determinados factores de coagulación sanguínea dependientes de vitamina K en el hígado. Mediante el mecanismo de acción implicado, se inicia la actividad sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas). Los compuestos pueden administrarse en efecto por vía oral, pero debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico es necesario una costosa regulación y observación individuales del paciente. Además, se han descrito otros efectos secundarios como alteraciones gastrointestinales, caída del cabello y necrosis dérmica (Pschyrembel, "Klinisches Wörterbuch", 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, páginas 292 y siguientes, palabras clave "derivado de cumarina"; "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry", 5ª edición, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, palabras clave "vitamina K").
Más recientemente, se ha descrito un nuevo principio terapéutico para el tratamiento y prevención de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo principio terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WO 02/34711, WO 99/00121, US 6140351, WO-A-99/37304, WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry", DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, "Thrombin and factor Xa inhibitors", Drugs of the Future, 1198, 23, 423; A. Uzan, "Antithrombotic agents, Emerging Drugs", 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Por consiguiente, se ha mostrado que distintos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son activos en modelos animales como inhibidores del factor Xa.
El objetivo de la presente invención es ahora la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades que presentan una gran amplitud de banda terapéutica.
Deben ser especialmente adecuadas para una prevención y/o tratamiento eficaz de enfermedades tromboembólicas y, a este respecto, evitar las desventajas mencionadas anteriormente del estado de la técnica, al menos parcialmente, entendiéndose por el término "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención especialmente enfermedades graves como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, accidentes isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda.
Es otro objetivo de la presente invención la preparación de nuevos anticoagulantes que inhiben con elevada selectividad el factor Xa de coagulación sanguínea, y deben evitar a este respecto los problemas de los procedimientos terapéuticos conocidos en el estado de la técnica para enfermedades tromboembólicas, al menos parcialmente.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4} y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa halógeno, trifluorometilo o metilo,
A
significa alcano C_{1}-C_{4}-diilo, que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
a
significa 0 ó 1,
B
representa un grupo
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, 
\hskip0.3cm
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
en los que
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
b
significa 0 ó 1,
D
significa heterociclilo de 5 a 7 miembros,
que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, carbamoílo, alcanoílo C_{1}-C_{4}, cicloalcanoílo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
alquilo C_{1}-C_{6},
que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
arilo C_{6}-C_{10},
que a su vez puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
heteroarilo de 5 a 10 miembros,
que a su vez puede estar sustituido con ciano, amino o alquilo C_{1}-C_{4},
o heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
que puede estar sustituido con ciano, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino, amidino, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilamino de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con halógeno, heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con heteroarilo de 5 a 10 miembros o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
\quad
o
\quad
heteroarilo de 5 a 10 miembros,
que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Los compuestos según la invención de fórmula (I) pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse del mismo modo que los diastereómeros de modo conocido en los componentes estereoisoméricos individuales.
Además, determinados compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas tautoméricas. Esto es conocido por el experto, y dichos compuestos están igualmente abarcados en el alcance de la invención.
Las sales de los compuestos según la invención son sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Las sales pueden ser igualmente sales fisiológicamente inocuas con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina o metilpiperidina.
Además, la invención abarca también profármacos de los compuestos según la invención. Como profármacos se designan según la invención aquellas formas de compuestos de fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse en la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo, metabólica o solvolíticamente).
Como "hidratos" o "solvatos" se designan según la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) que forman un compuesto molecular o un complejo en estado sólido o líquido mediante hidratación con agua o coordinación con moléculas de disolvente. Son ejemplos de hidratos sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Se tienen en cuenta también equivalentemente los hidratos o solvatos de sales de los compuestos según la invención.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro, bromo o flúor.
Alquilo C_{1}-C_{6} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{3}. En general, se da preferencia al alquilo C_{1}-C_{3}.
De esta definición deriva también el significado de los correspondientes componentes de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, en mono- o dialquilamino o mono- o dialquilaminocarbonilo.
Monoalquilamino representa un grupo amino con un sustituyente alquilo como se define anteriormente. Dialquilamino representa un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o distintos como se definen anteriormente. Mono- o dialquilaminocarbonilo representa un grupo mono- o dialquilamino como se define anteriormente que está unido a través de un grupo carbonilo.
Alcano C_{1}-C_{4}-diilo representa un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metanodiilo, etanodiilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7} representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De esta definición derivan los correspondientes restos cicloalquilo con menos átomos de carbono, como cicloalquilo C_{3}-C_{6}. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, cicloalquilamino. Cicloalquilamino representa un resto cicloalquilo como se define anteriormente que porta como sustituyente un grupo amino y que está unido a través del átomo de nitrógeno de amino.
Alcanoílo C_{1}-C_{4} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno con doble enlace y que está unido a través de la posición 1. Se citan como ejemplos: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo.
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, cicloalcanoílo o alcanoilamino. El cicloalcanoílo representa un resto cicloalquilo como se define anteriormente que porta como sustituyente un grupo carbonilo y que está unido a través de este grupo carbonilo. Alcanoilamino representa un resto alcanoílo como se define anteriormente que porta adicionalmente como sustituyente en la posición 1 junto con el átomo de oxígeno con doble enlace un grupo amino, y que está unido a través de este átomo de nitrógeno de amino.
Alcoxi C_{1}-C_{4} representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcoxi con menos átomos de carbono como, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{3}. En general, se da preferencia al alcoxi C_{1}-C_{3}.
Alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que está unido a través de un grupo carbonilo. Se citan como ejemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de 1 ó 2 átomos de carbono.
Arilo C_{6}-C_{10} representa un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: fenilo y naftilo. En general se da preferencia al fenilo.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa un heterociclo aromático, dado el caso, benzocondensado mono- o bicíclico (heteroaromático) con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que está unido a través de un átomo de carbono de anillo o átomo de nitrógeno de anillo del heteroaromático. Se citan como ejemplos: piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes heteroaromáticos con menos tamaño de anillo como, por ejemplo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En general se da preferencia a un heteroarilo de 5 ó 6 miembros como, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo.
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, heteroarilcarbonilo. Heteroarilcarbonilo representa un resto heteroarilo como se define anteriormente que porta como sustituyente un grupo carbonilo y que está unido a través de un átomo de carbono de este grupo carbonilo.
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, heteroarilamino. Heteroarilamino representa un resto heteroarilo como se define anteriormente que porta como sustituyente un grupo amino y que está unido a través del átomo de nitrógeno de este grupo amino.
Heterociclilo de 3 a 10 miembros representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, mono- o bicíclico, dado el caso, benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/o O, que está unido a través de un átomo de carbono de anillo o un átomo de nitrógeno de anillo. Se citan como ejemplos: oxiranilo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, hexahidrodiazepinilo, morfolinilo, N-óxido de morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo y 1,4-diazepinilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos con menor tamaño de anillo como, por ejemplo, heterociclos de 5 a 7 miembros o heterociclos de 5 ó 6 miembros. En general, se da preferencia a heterociclos de 5 a 7 miembros como piperidinilo, morfolinilo, hexahidrodiazepinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como, por ejemplo, heterociclilcarbonilo. Heterociclilcarbonilo representa un resto heterociclilo como se define anteriormente que porta como sustituyente un grupo carbonilo y que está unido a través del átomo de carbono de este grupo carbonilo.
Se prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
el sustituyente ácido tiofenocarboxílico está unido en posición orto al punto de unión del heterociclo condensado con el anillo de fenilo,
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa halógeno o trifluorometilo,
A
significa alcano C_{1}-C_{4}-diilo que puede estar sustituido con hidroxi,
a
significa 0 ó 1,
B
representa un grupo
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, 
\hskip0.3cm
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
en los que
R^{6}
significa hidrógeno,
\newpage
b
significa 0 ó 1,
D
significa heterociclilo de 5 a 7 miembros,
que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, carbamoílo, acetilo, ciclopropanoílo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 10 miembros, alquilo C_{1}-C_{3},
que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, metoxi, mono- o dimetilamino, mono- o dialquil C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
fenilo,
que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi,
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
que a su vez puede estar sustituido con ciano, amino o metilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}
que puede estar sustituido con amino, mono- o dimetilamino, amidino, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilamino de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido, dado el caso, con heteroarilo de 5 ó 6 miembros o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
\quad
o
\quad
heteroarilo de 5 a 9 miembros,
\quad
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
el sustituyente ácido tiofenocarboxílico está unido en posición orto al punto de unión del heterociclo condensado con el anillo fenilo,
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O, y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi, y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa cloro o bromo,
A
significa metanodiilo, etanodiilo o propano-1,3-diilo, que pueden estar sustituidos con hidroxi,
a
significa 0 ó 1,
B 
\hskip0.4cm
representa un grupo --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
b
significa 0 ó 1,
D
significa pirrolidina, piperidina o piperazina,
que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi o piridilo, o pueden estar sustituidos con piridilo, que a su vez puede estar sustituido con amino o metilo,
\quad
o
\quad
significa alquilo C_{1}-C_{3},
que puede estar sustituido con amidino, piperidinilo sustituido, dado el caso, con piridilo o acetilamino,
\quad
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Es también objetivo de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula (I), en el que
o
[A] se transforman compuestos de fórmula (II)
2
[A.1] con compuestos de fórmula (III)
3
en la que R^{5} tiene el significado dado anteriormente y X representa un grupo saliente,
en compuestos de fórmula (IV)
4
en la que R^{5} posee el significado dado anteriormente,
y se hacen reaccionar a continuación éstos
o
[A.1.1] con compuestos de fórmula (V)
(V),H_{2}N-A_{a}B_{b}-D
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado anteriormente,
o
[A.1.2] con compuestos de fórmula (VI)
(VI),H_{2}N-A-C(=O)-OH
en la que A posee el significado dado anteriormente,
a través de la etapa de compuestos de fórmula (VII)
5
en la que A y R^{5} poseen el significado dado anteriormente,
y posterior reacción con aminas o alcoholes
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[A.2] se transforman compuestos de fórmula (II)
o
[A.2.1] con compuestos de fórmula (V)
o
[A.2.2] con compuestos de fórmula (VI)
a través de la etapa de compuestos de fórmula (VIII)
6
en la que A posee el significado dado anteriormente,
y posterior reacción con aminas o alcoholes
en compuestos de fórmula (IX)
7
en la que a, b, A, B y D poseen el significado dado anteriormente,
y después se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (I)
o
[B] se transforman compuestos de fórmula (X)
8
[B.1] con compuestos de fórmula (III) en compuestos de fórmula (XI)
9
en la que R^{5} posee el significado dado anteriormente,
y se hacen reaccionar estos a continuación con compuestos de fórmula (XII)
(XII),HO-A_{a}-B_{b}-D
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado anteriormente,
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[B.2] se transforman con compuestos de fórmula (XII) en compuestos de fórmula (IX)
10
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado anteriormente,
y se hacen reaccionar estos a continuación con compuestos de fórmula (III)
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[C] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XIV)
11
en la que Y representa alquilo C_{1}-C_{4} y Z un grupo saliente,
con compuestos de fórmula (V) hasta compuestos de fórmula (XV)
12
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado anteriormente;
después se transforman mediante reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula (XVI)
13
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado anteriormente, y después se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (I),
pudiendo añadirse, dado el caso, a los compuestos así obtenidos de fórmula (I) otras derivatizaciones, que pueden llevarse a cabo según procedimientos habituales.
El procedimiento según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
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Como disolvente para el procedimiento según la invención son adecuados todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción, o agua. A estos pertenecen alcoholes como metanol, etanol e isopropanol; cetonas como acetona y metiletilcetona; éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, ácido acético, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO); hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente citados.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A éstas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o potasio o metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio o amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio o compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, pero también aminas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina (NMM), N-metilpiperidina, diisopropiletilamina (base de Hünig) o 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) o piridina.
El procedimiento según la invención puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
La reacción con derivados de ácido tiofenocarboxílico de fórmula (III) como en la etapa de procedimiento [A.1]: (II)+(III)->(IV); la segunda etapa de procedimiento [A.2]: (IX)+(III)->(I); la primera etapa de procedimiento [b.2.]: (X)+(III)->(XI); la segunda etapa de procedimiento [B.2]: (XIII)+(III)->(I) y la tercera etapa de procedimiento [C]: (XVI)+(III)->(I), se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de -78ºC a +60ºC, especialmente de 0ºC a +50ºC. Como grupo saliente X, se utilizan, por ejemplo, halógenos, por tanto el correspondiente cloruro o bromuro de ácido, o los correspondientes anhídridos de ácido. Se prefiere el correspondiente cloruro de ácido. Como disolvente se prefiere la piridina o el tetrahidrofurano. Dado el caso, se añade como base 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) o trietilamina.
En la etapa de procedimiento [A.1.1]: (IV)+(V)->(I) y la etapa de procedimiento [A.2.1]: (II)+(V)->(IX), se realiza una reacción de anhídridos del ácido ftálico con aminas primarias hasta las correspondientes ftalimidas. Como disolvente se prefieren ácido acético o dioxano. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +150ºC, preferiblemente de 0ºC a +120ºC, especialmente a la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa de procedimiento [A.1.2]: (IV)+(VI)->(VII)->(I) y la etapa de procedimiento [A.2.2]: (II)+(VI)-> (VIII)->(IX), se realiza en primer lugar una reacción de anhídridos de ácido ftálico con aminoácidos hasta las corres-
pondientes ftalimidas (VII) o (IX). Como disolvente, se prefieren dioxano o ácido acético. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +150ºC, preferiblemente de 0ºC a +120ºC, especialmente a la temperatura de reflujo del disolvente.
A continuación, se realiza en una segunda etapa una derivatización de la función ácido del aminoácido original mediante reacción con alcoholes o aminas hasta los correspondientes ésteres o amidas. Las formas de realización preferidas son, por ejemplo, la reacción en diclorometano o dimetilformamida como disolvente a temperatura ambiente en presencia de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) y una base como diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina.
En la segunda etapa de procedimiento [B.1]: (XI)+(XII)->(I) y la primera etapa de procedimiento [B.2]: (X)+ (XII)->(I), se realiza una derivatización de ftalimidas en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fór-
mula (XII). El grupo hidroxi en compuestos de fórmula (XII) se activa a este respecto mediante reactivos como azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/PPh_{3} (reacción de Mitsunobu). Como disolvente se prefiere tetrahidrofurano. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La alquilación en la primera etapa del procedimiento [C]: (XIV)+(V)->(XV), se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente de +50ºC a +80ºC. Como grupo saliente Z en los compuestos de fórmula (XI) se tienen en cuenta, por ejemplo: halógeno, tosilato o mesilato, y se prefiere el bromo. Como disolvente, se prefiere dimetilformamida, como base adicional se utiliza, por ejemplo, trietilamina.
En la segunda etapa del procedimiento [C]: (XV)->(XVI), se transforma un grupo nitro aromático en la correspondiente amina. Como disolvente se prefieren metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetato de etilo o mezclas de estos disolventes. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Son adecuados procedimientos de hidrogenación convencionales, se prefiere la hidrogenación con hidrógeno a presión atmosférica en presencia de un catalizador como, por ejemplo, paladio sobre carbón [Pd(C); al 10% en peso].
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (X), (XII) y (XIV) son comercialmente obtenibles, conocidos en la bibliografía o preparables mediante procedimientos habituales conocidos en la bibliografía.
Los compuestos según la invención de fórmula (I) muestran un valioso espectro de acción farmacológica no predecible, y son por tanto especialmente adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos según la invención de fórmula (I) son también adecuados en combinación con uno o varios principios activos distintos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades. Los principios activos de combinación adecuados son especialmente inhibidores de la agregación de plaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, reductores del nivel lipídico, agentes terapéuticos coronarios y/o vasodilatadores.
Los compuestos según la invención de fórmula (I) actúan especialmente como anticoagulantes, y por lo tanto pueden utilizarse preferiblemente en medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Entre las "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención se cuentan especialmente enfermedades graves como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, accidentes isquémicos transitorios, enfermedades de oclusión arterial periférica, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda.
Además, los compuestos según la invención de fórmula (I) son equivalentemente adecuados para el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID).
Por último, se tienen en cuenta igualmente los compuestos según la invención de fórmula (I) para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis y artritis, además igualmente para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y del cáncer.
Además, la presente invención abarca también un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en sangre conservada o muestras biológicas que contienen factor Xa, que se caracteriza porque se añaden compuestos de fórmula (I).
Los compuestos según la invención de fórmula (I) actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y no inhiben, o sólo a concentraciones claramente elevadas, otras serinproteasas como trombina, plasmina o tripsina.
Como "selectivos" se designan en el marco de la presente invención aquellos inhibidores del factor de coagulación sanguínea Xa en los que los valores de CI_{50} para la inhibición del factor Xa sean menores de 100 veces, preferiblemente de 500 veces, especialmente de 1.000 veces, frente a los valores de CI_{50} para la inhibición de otras serinproteasas, especialmente trombina, plasmina y tripsina, haciéndose referencia respecto a los procedimientos de ensayo para la selectividad a los procedimientos de ensayo descritos a continuación de los ejemplos A-1) a.1) y a.2).
Para la administración de los compuestos según la invención se tienen en cuenta todas las formas de administración habituales. Preferiblemente, la administración se realiza por vía oral, lingual, sublingual, bucal, rectal, local como, por ejemplo, en implantes o prótesis endovasculares, o parenteral (es decir, con evitación del tracto intestinal, por tanto intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular). Son especialmente adecuadas la administración oral e intravenosa. Se prefiere muy especialmente la administración oral, en la que se encuentra una ventaja adicional frente a la terapia de enfermedades tromboembólicas conocida en el estado de la técnica.
Los nuevos principios activos de fórmula (I) pueden transformarse de modo conocido en formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. A este respecto, el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 95% en peso, preferiblemente de 0,5 a 90% en peso, especialmente de 1 a 85% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el margen de dosificación dado.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas anteriormente, y por supuesto dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con alcanzar menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, usando, dado el caso, emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo usarse dado el caso, por ejemplo, en el caso de uso de agua como diluyente, disolventes orgánicos como codisolventes.
En general, ha mostrado ser ventajoso administrar mediante administración intravenosa cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal, para obtener resultados activos.
En general, ha mostrado ser ventajoso administrar mediante administración oral cantidades de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,5 a 8 mg/kg de peso corporal, para obtener resultados activos.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas anteriormente en la administración intravenosa o por vía oral, y por supuesto dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con alcanzar menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día, y por supuesto o en varias tomas individuales o en forma de infusión continua.
Los compuestos según la invención de fórmula (I) destacan frente a preparados convencionales para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas especialmente porque consiguen mediante la inhibición selectiva del factor Xa una mayor amplitud terapéutica. Esto significa para el paciente un menor riesgo de hemorragia, y para el médico que trata una mejor regulación del paciente. Además, tiene lugar un inicio de la acción más rápido mediante el mecanismo implicado. Ante todo, sin embargo, los compuestos según la invención permiten una forma de administración oral, en lo que se basa otra ventaja de la terapia con los compuestos según la invención.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos.
A. Evaluación de la actividad fisiológica 1. Procedimientos de ensayo generales
Pueden determinarse las propiedades especialmente ventajosas de los compuestos según la invención mediante los siguientes procedimientos.
a) Descripción del ensayo (in vitro) a.1) Medida de la inhibición del factor Xa
Se midió la actividad enzimática de factor Xa humano (FXa) mediante la reacción de un sustrato cromogénico específico de FXa. Por consiguiente, el factor Xa se escindió del sustrato cromogénico p-nitroanilina. Las determinaciones se llevaron a cabo en microplacas de titulación como se indica a continuación.
Las sustancias de ensayo se disolvieron a distintas concentraciones en DMSO y se incubaron a 25ºC durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en tampón Tris 50 mmol/l [C,C,C-tri(hidroximetil)aminometano], NaCl 150 mmol/l, 0,1% de BSA (seroalbúmina bovina), pH = 8,3). Como control sirve DMSO puro. A continuación, se añadió el sustrato cromogénico (Pefachrome® FXa 150 \mumol/l de la compañía Pentapharm). Después de 20 minutos de duración de incubación a 25ºC, se determinó la extinción a 405 nm. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo con las preparaciones control sin sustancia de ensayo, y se calcularon así los valores de CI_{50}.
a.2) Determinación de la selectividad
Para la comprobación de la inhibición selectiva de FXa, se analizó en las sustancias de ensayo su inhibición de otras serinproteasas humanas como trombina, tripsina o plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l), se disolvieron estas enzimas en tampón Tris (100 mmol/l, CaCl_{2} 20 mmol/l, pH= 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con sustancia de ensayo o disolvente. A continuación, se inició la reacción enzimática mediante la adición del correspondiente sustrato cromogénico específico (Chromozym Thrombin® de la compañía Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® de la compañía Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® de la compañía Boehringer Mannheim), y se determinó la extinción a 405 nm después de 20 minutos. Todas las determinaciones se llevaron a cabo a 37ºC. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo se compararon con las muestras de control sin sustancia de ensayo, y se calcularon así los valores de CI_{50}.
a.3) Determinación de la actividad anticoagulante
Se determinó la actividad anticoagulante in vitro de las sustancias de ensayo en plasma humano. Para ello, se extrajo sangre humana usando una disolución de citrato de sodio 0,11 molar como receptora en una relación de mezcla de citrato de sodio/sangre 1/9. Se mezcló bien la sangre inmediatamente después de la extracción y se centrifugó durante 10 minutos aproximadamente a 2000 g. Se separó el sobrenadante con pipeta. Se determinó el tiempo de protrombina (PT, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o del correspondiente disolvente con un kit de ensayo comercial (Neoplastin® de la compañía Boehringer Mannheim). Los compuestos de ensayo se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con el plasma. A continuación, se provocó la coagulación mediante la adición de tromboplastina y se determinó el momento de aparición de la coagulación. Se reseñó la concentración de sustancia de ensayo que causaba una duplicación del tiempo de protrombi-
na.
b) Determinación de la actividad antitrombótica (in vivo) b.1) Modelo de derivación arteriovenosa (rata)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB:WU) con un peso de 200 a 250 g con una disolución de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/ 50 mg/kg). Se provocó la formación de trombo en una derivación arteriovenosa basándose en el procedimiento descrito en Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209 a 1214. Para ello, se liberaron la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se dispuso una derivación extracorporal mediante un tubo de polietileno de 10 cm de largo (PE 60) entre ambos vasos. Este tubo de polietileno estaba unido por la mitad con otro tubo de polietileno de 3 cm de largo (PE 160) que contenía un hilo de nailon cardado y dispuesto en un nudo para la obtención de una superficie trombogénica. Se mantuvo el circuito extracorporal durante 15 minutos. Después, se separó la derivación y se pesó inmediatamente el hilo de nailon con el trombo. Se había reseñado el peso vacío del hilo de nailon antes del inicio del ensayo. Las sustancias de ensayo se administraron a animales despiertos antes de la colocación del circuito extracorporal por vía intravenosa a través de la vena de la cola o por vía oral mediante sonda esofágica.
b.2) Modelo de trombosis arterial (rata)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB: WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de promedio aproximadamente 200 g. Se liberó la arteria carótida izquierda (aproximadamente 2 cm). Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión vascular mecánica basándose en el procedimiento descrito en K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello, se pinzó el flujo sanguíneo de la arteria carótida liberada, se enfrió durante 2 minutos en un canal metálico a -12ºC y se comprimió simultáneamente para estandarización del tamaño de trombo con un peso de 200 g. A continuación, se redujo adicionalmente el flujo sanguíneo mediante un clip colocado en la arteria carótida distal de la zona vascular lesionada. Se retiró la grapa proximal, se cerró la herida y se abrió de nuevo después de 4 horas para retirar la zona vascular lesionada. Se abrió longitudinalmente la zona vascular y se separó el trombo de la zona vascular lesionada. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo a animales despiertos para el inicio del ensayo por vía intravenosa a través de la vena de la cola o por vía oral mediante sonda esofágica.
b.3) Modelo de trombosis venosa (rata)
Se anestesiaron como se describe anteriormente ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB: WU). Las ratas pesaban de promedio aproximadamente 200 g. Se liberó la vena yugular izquierda (aproximadamente 2 cm). Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión vascular mecánica basándose en el procedimiento descrito en K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello, se pinzó el flujo sanguíneo de la vena yugular, se enfrió durante 2 minutos en un canal metálico a -12ºC y se comprimió simultáneamente para estandarización del tamaño de trombo con un peso de 200 g. Se abrió de nuevo el flujo sanguíneo y se cerró la herida. Después de 4 horas, se volvió a abrir la herida para separar el trombo de la zona vascular lesionada. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo a animales despiertos para el inicio del ensayo por vía intravenosa a través de la vena de la cola o por vía oral mediante sonda esofági-
ca.
B. Ejemplos de preparación
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
DIEA= N,N-diisopropiletilamina
DMAP= 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF= dimetilformamida
EDCI= N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
EtOH= etanol
HOBt= 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
t_{R}= tiempo de retención
TA= temperatura ambiente
TFA= ácido trifluoroacético
THF= tetrahidrofurano
Tol= tolueno
Parámetros de HPLC
Procedimiento 1
Columna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30ºC, flujo= 0,75 ml/min, eluyente: A= HClO_{4} 0,01 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
Procedimiento 2
Columna: Kromasil C18 60 x 2, temperatura L-R: 30ºC, flujo= 0,75 ml/min, eluyente: A= H_{3}PO_{4} 0,01 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 90% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
Procedimiento 3
Columna: Kromasil C18 60 x 2, temperatura L-R: 30ºC, flujo= 0,75 ml/min, eluyente: A= HClO_{4} 0,005 M, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,5 min 98% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A \rightarrow 6,5 min 10% de A.
Procedimiento 4
Columna: Symmetry C18, 2,1 x 150 mm, estufa de columna: 50ºC, flujo= 0,6 ml/min, eluyente: A= 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B= CH_{3}CN, gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 4,0 min 10% de A \rightarrow 9 min 10% de A.
Procedimiento 5
Instrumento Micromass Quattro LCZ, columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC; flujo= 0,5 ml/min, eluyente A= CH_{3}CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B= agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
Procedimiento 6
Instrumento Micromass Platform LCZ, columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC; flujo= 0,5 ml/min, eluyente A= CH_{3}CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B= agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
Procedimiento 7
Instrumento Micromass Quattro LCZ, columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, temperatura: 40ºC; flujo= 0,5 ml/min, eluyente A= CH_{3}CN + ácido fórmico al 0,1%, eluyente B= agua + ácido fórmico al 0,1%, gradiente: 0,0 min 5% de A \rightarrow 5 min 90% de A \rightarrow 6 min 90% de A.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-il)-2-tiofeno-carboxamida
31
Para la preparación del cloruro de ácido necesario, se suspendieron 27,77 g de ácido 2-cloro-5-tiofenocarboxílico (0,171 mol) en 50 ml de cloruro de tionilo (0,685 mol) y se agitó durante 90 min a 90ºC (después de 15 min se formó una disolución transparente). Se evaporó la disolución resultante, se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces, se disolvió en 60 ml de tolueno y se añadió gota a gota durante 40 min a 20ºC a una disolución de 17,98 g (110,2 mmol) de anhídrido del ácido 3-aminoftálico en 200 ml de piridina. Se agitó durante una noche a TA, se evaporó la piridina a vacío, se agitó el residuo dos veces con tolueno y se volvió a evaporar. Tras la adición de 1 l de acetato de etilo y 0,5 l de tampón de KH_{2}PO_{4} (pH= 4-5), se agitó fuertemente, filtró con succión, se lavó con acetato de etilo, se comprimió bien y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}. Se extrajeron tres veces las aguas madre con acetato de etilo, se evaporó, se agitó el residuo con acetato de etilo y se filtró con succión. Se obtienen así 19,77 g (58,3% d.t.) en total del compuesto diana con un p.f. de 195ºC.
Ejemplo 2 Ácido 2-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acético
32
Se calientan 8,7 g (28,27 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-il)-2-tiofenocarboxamida y 2,12 g (28,2 mmol) de glicina durante una noche en 250 ml de dioxano. Después, se añaden otros 6,3 g (83,9 mmol) de glicina y se calienta otras 22 horas. Después de enfriar, se separa por filtración la glicina de la disolución y se evapora el filtrado a vacío. Se obtienen 10,2 g (98,9% d.t.) del compuesto diana con un punto de fusión de 247ºC.
Se sintetizó análogamente a partir de \beta-alanina:
Ejemplo 3
Ácido 3-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoico con 99% de rendimiento con un p.f. de 194ºC y una Rf (SiO_{2}, AcOEt)= 0,63.
Ejemplo 4 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
33
Se disuelven 0,43 g (1,18 mmol) de ácido 2-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acético en 15 ml de DMF, se añaden 0,2 g (1,3 equivalentes) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) y 0,238 g de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) (1,3 equivalentes) y se añaden gota a gota durante 15 min a temperatura ambiente 0,305 g (0,411 ml, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agita durante una noche a temperatura ambiente, convirtiéndose la suspensión en una disolución transparente. A continuación, se mezcla la mezcla de reacción con agua, se extrae tres veces la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas, se evaporan a vacío y se coevapora el residuo tres veces con tolueno. Se suspende el residuo en tolueno, se filtra y se lava con tolueno. Después del secado, se obtienen 0,458 g (76,4% d.t.) del compuesto diana con un p.f. de 207ºC.
Se sintetizó análogamente:
Ejemplo 5 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2-{3-oxo-3-[4-(4-piridinil)piperazino]propil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
P.f.: 167ºC; Rf (SiO_{2}, tolueno/etanol= 1:1) 0,2.
Se sintetizaron análogamente además los compuestos citados en la siguiente tabla a partir de los correspondientes derivados amina sustituidos, que son obtenibles además, por ejemplo, de los modos descritos en los documentos WO 97/03072, US 4968704 o mediante reacción de halogenopiridinas o halogenopirimidinas con diaminas.
34
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ésteres pueden obtenerse igualmente de modo análogo mediante EDCI, HOBt, DIEA:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\newpage
Ejemplo 36
Se obtiene análogamente 5-cloro-N-(2-{2-[4-(hidroximetil)piperidino]-2-oxoetil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-iso- indol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
P.f.: 198ºC, Rf (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo= 1:1)= 0,79
40
Ejemplo 37 2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]acetamida
41
Se suspenden 981 mg (4,455 mmol) de ácido (4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acético (Caswell, Atkinson; J. Org. Chem., 29; 1964, pág., 3151) en 50 ml de diclorometano. Se añaden 902 mg (4,9 mmol) de diclorhidrato de histamina, 1,025 g (5,35 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, 722 mg (5,35 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 3,1 ml (22,3 mmol) de trietilamina. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA y se concentra a continuación. Se agita el residuo con agua y se filtra. Se disuelve el sólido así filtrado en diclorometano/metanol, se filtra y se concentra el filtrado, obteniéndose 539 mg (39% d.t.) del producto.
EM= 314 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 1,19 min.
Ejemplo 38 4-(2-{[(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]amino}etil)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
42
Se disuelven 490 mg (1,56 mmol) de 2-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]acetamida en 20 ml de DMF y se mezclan con 0,65 ml (4,69 mmol) de trietilamina, 19 mg (0,16 mmol) de 4-DMAP y 375,5 mg (1,72 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA, se diluye con acetato de etilo y se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se obtienen 642 mg (99% d.t.) de producto.
EM= 414 (M+H), 314 (M+H-terc-BuCO_{2}).
Ejemplo 39 4-[(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]-1-piperazin-carboxilato de terc-butilo
43
Se agitan 2 g (9,08 mmol) de ácido (4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acético, 1,692 g (9,08 mmol) de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 1,916 g (10 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, 1,35 g (10 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 3,8 ml (27 mmol) de trietilamina en 200 ml de diclorometano durante una noche a TA. Después, se lava la mezcla de reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Puede utilizarse el producto bruto (3,05 g) sin purificación adicional en la siguiente etapa o, dado el caso, se purifica cromatográficamente en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH= 1/0 a 2/1 + 0,1% de disolución acuosa concentrada de amoniaco).
EM= 389 (M+H), CL (procedimiento 6): t_{R}= 3,57 min.
Se sintetizaron análogamente:
Ejemplo 40
A partir de ácido 3-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoico (Caswell, Yang, J. Chem. Eng. Data, 13, 1968, pág. 291) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo:
4-[3-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoil]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
EM= 403 (M+H), CL (procedimiento 6): t_{R}= 3,58 min.
Ejemplo 41
A partir de ácido 3-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoico y morfolina:
4-Amino-2-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona
EM= 304 (M+H), CL (procedimiento 6): t_{R}= 2,57 min.
Ejemplo 42 5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-oxo-2-(1-piperazinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
44
Se disuelven 2,29 g (5,26 mmol) de 4-[(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo en 20 ml de piridina y se mezclan con 1,143 g (6,31 mmol) de cloruro del ácido 2-cloro-2-tiofenocarboxílico y 67 mg (0,55 mmol) de 4-DMAP. Se calienta a 50ºC la mezcla de reacción durante 2 h, después se añaden otros 500 \mul de cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico y se agita durante 3 h a 50ºC. Después, se concentra la mezcla de reacción, se recoge el residuo con cloruro de metileno, se lava con agua y una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/disolución acuosa concentrada de amoniaco).
Se disuelve el producto de acilación en 150 ml de cloruro de metileno y se mezcla a 0ºC lentamente con una mezcla de 10 ml de ácido trifluoroacético y 40 ml de cloruro de metileno. Se calienta la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Después, se concentra la mezcla de reacción y se purifica por cromatografía el producto bruto en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/disolución acuosa concentrada de amoniaco= 20/1/0,05). Se obtienen 1,17 g (51% d.t.) del producto.
EM= 433 (M+H), CL (procedimieno 4): t_{R}= 3,01 min.
Se obtuvieron análogamente mediante reacción con cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico, y, dado el caso, escisión posterior del grupo protector terc-butoxicarbonilo, los siguientes compuestos:
Ejemplo 43
A partir de 4-(2-{[(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetil]amino}etil)-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butilo:
5-Cloro-N-[2-(2-{[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino}-2-oxoetil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofenocarboxamida
EM= 458 (M+H), CL (procedimiento 6): t_{R}= 2,86 min.
Ejemplo 44
A partir de 4-[3-(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoil]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo:
5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
EM= 447 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 3,06 min.
Ejemplo 45
A partir de 4-amino-2-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:
5-Cloro-N-{2-[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
EM= 448 (M+H), t_{R} (procedimiento 5)= 4,11 min.
Ejemplo 46 N-{2-[3-(4-Acetil-1-piperazinil)-3-oxopropil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
45
Se disuelven 90 mg (0,2 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida y 41 mg (0,4 mmol) de trietilamina en 10 ml de THF, y se mezclan con 20,6 mg (0,2 mmol) de anhídrido de ácido acético. Se agita durante 5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción, se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 81 mg (82% d.t.) del producto.
EM= 489 (M+H), t_{R} (procedimiento 6)= 3,82 min.
Ejemplo 47 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2-{2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
46
Se calientan 310 mg (1 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-il)-2-tiofenocarboxamida y 0,64 g (1 mmol) de 2-[4-(4-piridinil)piperazino]etilamina (obtenible mediante calentamiento de 4-cloropiridina con aminoetilpiperazina o según el documento Ger. Off. 2024350) durante una noche en 40 ml de ácido acético glacial. Después de la adición de 340 mg de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-il)-2-tiofenocarboxamida, se calienta de nuevo durante 24 h, a continuación se evapora a vacío, se mezcla con agua, se extrae la fase acuosa cuatro veces con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas con Na_{2}SO_{4}, se mezclan con gel de sílice y se evaporan a vacío. Después de cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo \rightarrow tolueno/etanol, se obtienen 140 mg (28,2% d.t.) del compuesto diana con un p.f. de 168ºC y Rf (SiO_{2}, tolueno/etanol= 1:1)= 0,28.
Ejemplo 48 5-Cloro-N-{2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
47
Se disuelven 50 mg (0,16 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-4-il)-2-tiofenocarboxamida y 20,8 mg (0,16 mmol) de 2-(1-metil-2-pirrolidinil)etilamina en 2 ml de dioxano, y se calienta a reflujo durante 24 h. La separación del disolvente a vacío proporciona 65 mg (97% d.t.) del producto deseado.
EM= 418 (M+H); t_{R} (procedimiento 5)= 2,36 min.
Como alternativa, puede llevarse a cabo la reacción también en acetato de etilo como disolvente a la temperatura de reflujo. El producto puede purificarse, dado el caso, mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de CH_{2}Cl_{2}/EtOH/disolución acuosa concentrada de NH_{3}).
Se obtuvieron análogamente mediante reacción del anhídrido con las correspondientes aminas primarias los siguientes compuestos (la 2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]propilamina y la 2-[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]propilamina pueden sintetizarse análogamente a He, Woodruff, Brodbeck, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 18, páginas 2399-2402):
48
49
Se obtuvieron análogamente:
Ejemplo 54 4-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo
EM= 478 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 5,74 min.
Ejemplo 55 6-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexilcarbamato de terc-butilo
EM= 506 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 6,32 min.
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de N-[2-(4-aminobutil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
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Se disuelven 3,53 g (7,39 mmol) de 4-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butilcarbamato de terc-butilo en 150 ml de diclorometano, y se mezclan a 0ºC con una disolución de 10 ml de ácido trifluoroacético en 50 ml de diclorometano. Se calienta lentamente a TA la mezcla de reacción y se agita durante una noche. Después, se concentra la mezcla de reacción y se dispone el residuo oleoso durante una noche a 5ºC. El residuo sólo parcialmente cristalino se mezcla con diclorometano y un poco de etanol y se filtra. Se obtienen 3,44 g (95% d.t.) del producto deseado en forma de sólido.
EM= 378 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 3,01 min.
Ejemplo 57
Se obtuvo análogamente mediante reacción de 6-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hexilcarbamato de terc-butilo con ácido trifluoroacético trifluoroacetato de N-[2-(6-aminohexil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida.
EM= 406 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 3,23 min.
Ejemplo 58 N-[4-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil}isonicotinamida
51
Se mezclan 40 mg (0,08 mmol) de trifluoroacetato de N-[2-(4-aminobutil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida en 2 ml de THF con 25 mg (0,24 mmol) de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Después, se añaden a 0ºC 17,4 mg (0,10 mmol) de clorhidrato de cloruro del ácido isonicotínico. Se calienta la mezcla de reacción a TA, se agita durante 3 h a TA y después se calienta durante 20 h a reflujo. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH= 50/1). Se obtienen 18,5 mg (47% d.t.) del producto deseado.
EM= 483 (M+H), CL (procedimiento 4): t_{R}= 3,75 min.
Ejemplo 59 4-Hidroxitetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo
52
Se añaden 12,11 g (54,4 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc-anhídrido) y 54,3 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N (durante 20 min) a una disolución enfriada con hielo de 5 g (49,4 mmol) de 4-hidroxipiperidina en 50 ml de 1,4-dioxano. Después de 15 min, se separa la refrigeración con hielo y se agita la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se concentra y se extrae con diclorometano la fase acuosa ajustada a pH aproximadamente 6. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra y se seca a alto vacío. Rendimiento: 10,12 g (99% del teórico); EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 202 (M+H, 82), 102 (100); CL-EM (procedimiento 4); t_{R} (%)= 3,11 (100).
Ejemplo 60
De forma análoga puede sintetizarse a partir de 4-hidroxietilpiperidina 4-(2-hidroxietil)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo.
EM (DCI, NH_{4}): 230 (M+H, 70), 130 (100); HPLC (procedimiento 2): t_{R} (%)= 3,72 (88).
Ejemplo 61 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
53
Se disuelven 7,8 g (43,7 mmol) de imida del ácido 3-aminoftálico a 0ºC con agitación en 200 ml de piridina. A continuación, se añaden durante 5 min cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (obtenido mediante calentamiento del ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico en SOCl_{2}). Se agita a TA con control de TLC, formándose una pasta a partir de la disolución transparente inicial. Se añaden de nuevo 200 ml de THF y se agita durante una noche a TA.
A continuación, se añade la preparación a 500 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. En la fase acuosa permanecen todavía grandes cantidades de cristales poco solubles, que se filtran con succión. Se disuelven los cristales en 200 ml de THF y se secan con MgSO_{4}. Se tritura con éter la disolución sometida a rotavapor y se filtra con succión. Se obtienen 3,5 g (26,4% d.t.) del compuesto deseado.
Ejemplo 62 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2-{[1-(4-piridinil)-4-piperidinil]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
54
Se disponen 1-(4-piridil)-4-piperidinmetanol (documento US 4968704) (211,5 mg, 1,1 mmol), 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida (306,7 mg, 1 mmol), trifenilfosfina (1049 mg, 4 mmol) en 40 ml de THF y se mezclan con azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (696,6 mg, 4 mmol, 0,63 ml). Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se evapora la preparación, se disuelve el residuo en etanol, se mezcla con gel de sílice, se evapora otra vez y se dispone el residuo sobre una columna de gel de sílice. Después de la elución con mezclas de tolueno/acetato de etilo y tolueno/etanol (25:1), se obtiene una fracción principal con Rf (SiO_{2}, tolueno/etanol= 4:1)= 0,19. Se evapora, se trata con etanol y se filtran con succión los cristales formados (112 mg, 23,3% d.t.). P.f.= 123ºC (degrad.)
Se obtienen análogamente:
Ejemplo 63 5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[1-(4-piridinil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
P.f.: 214ºC, Rf (SiO_{2}, tolueno-etanol 1:1): 0,4.
Ejemplo 64 5-Cloro-N-[1,3-dioxo-2-(4-piperidinilmetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofenocarboxamida
55
Se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,43 ml (2,73 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a una suspensión de 670 mg (2,18 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida, 314 mg (2,73 mmol) de 4-hidroximetilpiperidina y 716 mg (2,73 mmol) de trifenilfosfina en 8,7 ml de TNF absoluto. Después de 2 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla, se separó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: de diclorometano-metanol 95:5 a diclorometano-metanol-trietilamina 9:1:0,1). Rendimiento: 430 mg (41,5% del teórico); EM (ESI): m/z (%)= 404 (M+H, 60), 145 (100); CL-EM (procedimiento 4): t_{R} (%)= 3,02 (84).
Ejemplo 65 4-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo 
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56 
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Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,12 ml (0,76 mmol) de azodicarboxilato de etilo (DEAD) a una suspensión de 150 mg (0,49 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida, 148 mg (0,73 mmol) de 4-hidroxitetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo y 199 mg (0,76 mmol) de trifenilfosfina en 1,95 ml de THF absoluto. Después de 2 h a temperatura ambiente, se concentra la mezcla, se separa el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/metanol), y se aísla el producto. Rendimiento 184 mg (76,8% del teórico); EM (CL-EM): m/z (%)= 279 (M+H, 100); CL-EM (procedimiento 4): t_{R} (%)= 3,88 (98,9).
Ejemplo 66 5-Cloro-N-[1,3-dioxo-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofenocarboxamida 
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57 
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Se añaden gota a gota 50 ml de una mezcla de TFA y agua (9:1) a una mezcla enfriada con hielo de 1,82 g (3,71 mmol) de 4-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-1(2H)-piridincarboxilato de terc-butilo en 50 ml de cloroformo. Se separa la refrigeración con hielo y se agita la mezcla durante 1,5 h a temperatura ambiente, antes de concentrar. Se recoge el residuo con diclorometano/metanol y se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto bruto puede purificarse adicionalmente mediante cristalización con éter. Rendimiento: 1,185 g (78% del teórico); EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 390 (M+H, 100).
Ejemplo 67
De modo análogo se obtuvo 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida a partir de 4-[2-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]tetrahidro-1(2H)}-piridincarboxilato de terc-butilo.
EM (ESI): m/z (%)= 418 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 3,82 (78).
Ejemplo 68 5-Cloro-N-{2-[1-(cianometil)-4-piperidinil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
58
Se agita durante una noche una mezcla de 100 mg (0,26 mmol) de 5-cloro-N-[1,3-dioxo-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofeno-carboxamida, 0,022 ml (0,31 mmol) de á-bromoacetonitrilo y 0,072 ml (0,51 mmol) de trietilamina en 2,5 ml de DMF a temperatura ambiente. Se concentra, se recoge el residuo con diclorometano, se lava con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se cristaliza el producto con éter, se filtra con succión y se seca a alto vacío. Como alternativa, puede realizarse una purificación mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
Rendimiento: 92,2 mg (83,8% del teórico): EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 429 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,51 (100).
De modo análogo, pueden sintetizarse a partir de los correspondientes derivados de amina y á-bromoacetonitrilo los siguientes compuestos:
Ejemplo 69 5-Cloro-N-(2-{[1-(cianometil)-4-piperidinil]metil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 443 (M+H, 12), 416 (100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,41 (97).
Ejemplo 70 5-Cloro-N-(2-{2-[1-(cianometil)-4-piperidinil]etil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 457 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,49 (95).
Ejemplo 71 Yoduro de 4-[2-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1,1-dimetilpiperidinio
59
Se disuelven 50 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 2 ml de 1,2-dicloroetano, se mezclan con 0,025 ml de N,N-diisopropiletilamina y se tratan con un exceso de yoduro de metilo. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se mezcla el residuo con agua y diclorometano. Se separa por filtración el sólido insoluble y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 51,5 mg (74,8% del teórico); CL-EM (procedimiento 1): t_{R} (%)= 3,02 (84), m/z (%)= 446 (M^{+}-I, 100).
Ejemplo 72 5-Cloro-N-{2-[2-(1-etil-4-piperidinil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
60
Se disuelven 50,1 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 1 ml de 1,4-dioxano y se mezclan con 25 \mul (0,144 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 10 \mul (0,12 mmol) de yodoetano. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía en gel de sílice después de concentrar (diclorometano/metanol 97:3).
Rendimiento: 5,6 mg (10,5% del teórico); CL-EM (procedimiento 1): t_{R} (%)= 3,09 (95); m/z (%)= 446 (M+H, 100).
Ejemplo 73 N-{2-[2-(1-Acetil-4-piperidinil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
61
Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 17 \mul (0,24 mmol) de cloruro de acetilo a una disolución de 50 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofeno-carboxamida y 0,1 ml de piridina en 1 ml de diclorometano absoluto. Después de 1 h a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla con algunas gotas de agua y se diluye con diclorometano. Se lava con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2).
Rendimiento: 41,8 mg (76% del teórico); EM (ESI): m/z (%)= 482 (M+Na, 18), 460 (M+H, 45); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,92 (94).
Ejemplo 74 4-[2-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxamida
62
Se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,18 ml de trimetilsililisocianato a una suspensión de 50 mg (0,12 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofeno-carboxamida en 2,5 ml de diclorometano absoluto. Se agita durante 48 h a temperatura ambiente, antes de concentrar se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 97:3).
Rendimiento: 31,1 mg (56,4% del teórico); EM (ESI): m/z (%)= 483 (M+Na, 8), 461 (M+H, 15), 444 (45); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,60 (85).
Ejemplo 75 5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
63
Se agitan 100 mg (0,257 mmol) de 5-cloro-N-[1,3-dioxo-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofenocarboxamida y 0,05 ml (0,513 mmol) de 2-bromopiridina en 0,5 ml de piridina durante 48 h a 110ºC. Se concentra la mezcla y se seca a alto vacío. Mediante HPLC-FI preparativa, se aísla el producto.
Rendimiento: 15 mg (12,5% del teórico); EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 467 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,6 (100).
Ejemplo 76
De modo análogo, puede sintetizarse 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2-{2-[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofeno-carboxamida a partir de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida y 2-bromopiridina.
EM (ESI): m/z (%)= 914 (M+H, 15); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 4,79 (93).
Ejemplo 77 4-[2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
64
Se disuelven 2,7 g (9,81 mmol) de éster metílico del ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzoico (J. Org. Chem. 1999, 9731-9734) y 2,25 g (9,81 mmol) de 4-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (J. Med. Chem. 1997, 1779-1788) en 45 ml de DMF absoluta, se mezclan con 2,05 ml de trietilamina y se agita durante 2 h a 70ºC. Después de enfriar, se mezcla la mezcla de reacción con agua. Se recoge la fase orgánica con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica por cromatografía el producto bruto en gel de sílice.
Rendimiento: 1,96 g (5,13% del teórico); EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 390 (M+H, 10), 290 (100); HPLC (procedimiento 2): t_{R} (%)= 4,57 (100).
Ejemplo 78 4-[2-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo 
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65
Se añaden 450 mg de Pd/C (al 10%) a una mezcla de 2,1 g (5,4 mmol) de 4-[2-(4-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo en 25 ml de metanol. Se agita la mezcla durante 2 h a presión normal en atmósfera de hidrógeno y se concentra sobre Celite tras filtración. Se purifica el producto por filtración en columna en gel de sílice (diclorometano/metanol 9:1).
Rendimiento: 1,72 g (88,7% del teórico); EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 377 (M+NH_{4}, 100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 3,79 (100).
Ejemplo 79 4-[2-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 
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66 
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Se añaden gota a gota a 0ºC 0,97 g (5,35 mmol) de cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico a una suspensión de 1,48 g (4,12 mmol) de 4-[2-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidinicarboxilato de terc-butilo, 1,7 ml (20,6 mmol) de piridina y 25 mg (0,206 mmol) de 4-DMAP en 21 ml de THF absoluto. Se calienta la mezcla lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Después de concentrar, se separa la mezcla de reacción por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 97:3).
Rendimiento: 1,95 g (94% del teórico); EM (ESI): m/z (%)= 504 (M+H, 15), 447 (28), 404 (100); HPLC (procedimiento 3): t_{R} (%)= 4,98 (95).
Ejemplo 80 5-Cloro-N-(1-oxo-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida y 5-cloro-N-(3-oxo-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofeno-carboxamida 
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67
Se añaden 134 mg (3,53 mmol) de borohidruro de sodio a una disolución de 1,5 g (2,94 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida en 60 ml de metanol, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La disolución obtenida de 5-cloro-N-(3-hidroxi-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofeno-carboxamida [RMN-^{1}H: 3,6-3,9 (m, 8H), 4,22 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 10,3 (s, 1H), 13,5 (s, 1H)] y 5-cloro-N-(1-hidroxi-2-{2-oxo-2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida [RMN-^{1}H: 3,6-3,9 (m, 8H), 4,22 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,25-8,32 (m, 3H), 11,0 (s, 1H), 13,41 (s, 1H)] se mezcla con HCl 2 N y se extrae con cloruro de metileno. Se evapora la fase orgánica a vacío (0,35 g) y se filtran con succión los cristales insolubles en la fase acuosa y orgánica (0,5 g). Se añaden 1,336 g de ácido trifluoroacético a 0,5 g de esta mezcla en 10 ml de cloruro de metileno, seguido de 0,341 g (2,93 mmol) de trietilsilano, y se agita durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se evapora la preparación a vacío completamente, y se purifica por cromatografía el residuo en gel de sílice RP8 con una mezcla 4:1 a 1:1 de agua y acetonitrilo.
Se obtienen ambos isómeros, representando el primer compuesto que eluye el trifluoroacetato del isómero 1-oxo: RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO): \delta= 3,6-3,9 (m, 8H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50-7,70 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 10,52 (s, 1H), 13,50 (s ancho, 1H).
Isómero 3-oxo (trifluoroacetato): RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO): \delta= 3,6-3,9 (m, 8H), 4,57 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,3 (d, 2H), 11,23 (s, 1H), 13,58 (s ancho, 1H).
Se obtienen análogamente a partir de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2-{2-[4-(4-piridinil)piperazino]etil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida mediante reducción con NaBH_{4} y, dado el caso, posteriormente reducción con trietilsilano/TFA, las sales de TFA de los siguientes compuestos, añadiéndose en primer lugar trietilsilano y después TFA:
68
Análogamente, se obtienen a partir de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2-{3-oxo-3-[4-(4-piridinil)piperazino]propil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofeno-carboxamida mediante reducción con NaBH_{4} y, dado el caso, posteriormente reducción con trietilsilano/TFA, las sales de TFA de los siguientes compuestos, añadiéndose en primer lugar trietilsilano y después TFA:
69
Mediante la reducción de 5-cloro-N-(2-{2-[4-(hidroximetil)piperidino]-2-oxoetil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida con NaBH_{4} y, dado el caso, posteriormente con trietilsilano/TFA, se obtienen los siguientes compuestos:
70
A partir de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2-{[1-(4-piridinil)-4-piperidinil]metil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida, se obtienen mediante reducción con NaBH_{4} y, dado el caso, posteriormente con trietilsilano/TFA los siguientes compuestos:
71
Ejemplo 97 5-Cloro-N-{3-oxo-2-[3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida y 5-cloro-N-{1-oxo-2-[3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
72
Se suspenden 511 mg (1,14 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[3-oxo-3-(1-piperazinil)propil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 30 ml de metanol, y se mezclan con 216 mg (5,72 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente, después se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico 2 N, se agita durante 20 min, se ajusta a básica con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces con cloruro de metileno. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
Se disuelve el residuo en 20 ml de cloruro de metileno y se mezcla con 1,07 g (9,36 mmol) de ácido trifluoroacético y 181 mg (1,56 mmol) de trietilsilano. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y a continuación se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/disolución acuosa concentrada de amoniaco= 20/1/0,01 a 5/1/0,01).
Se obtienen 170 mg del isómero 3-oxo (EM= 433 (M+H), t_{R} (procedimiento 5)= 2,86 min) y 168 mg del isómero 1-oxo (EM= 433 (M+H), t_{R} (procedimiento 5): 2,47 min).
Ejemplo 98 5-Cloro-N-{3-hidroxi-2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida y 5-cloro-N-{1-hidroxi-2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofeno-carboxamida
73
Se disuelven 553 mg (1,32 mmol) de 5-cloro-N-{2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 20 ml de metanol y se mezclan con 250 mg (6,62 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 4 horas a TA, se acidifica cuidadosamente la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2 N, se agita intensamente durante 20 min, se ajusta a básica con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se secan, se filtran y se concentran.
Se obtienen 545 mg (97% d.t.) del producto en forma de mezcla isomérica.
EM= 420 (M+H), CL (procedimiento 6): t_{R}= 2,41 min y 2,75 min.
Ejemplo 99 5-Cloro-N-{2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida y 5-cloro-N-{2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 530 mg (1,26 mmol) de una mezcla isomérica de 5-cloro-N-{3-hidroxi-2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida y 5-cloro-N-{1-hidroxi-2-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 15 ml de diclorometano. Se añaden 17,27 g (15,15 mmol) de ácido trifluoroacético y 293,5 mg (2,52 mmol) de trietilsilano. Después de agitar durante una noche a TA, se diluye la mezcla de reacción con diclorometano y se lava con lejía de sosa 2 N. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/disolución acuosa concentrada de amoniaco= 50/1/0,1 a 20/1/0,01).
En primer lugar, eluye el isómero 3-oxo. Se obtienen 196 mg (38% d.t.) de este producto; EM= 404 (M+H), CL (procedimiento 5): t_{R}= 2,90.
Del isómero 1-oxo se obtienen 248 mg (49% d.t.); EM= 404 (M+H), CL (procedimiento 5): t_{R}= 2,49 min.
Ejemplo 100 4-[2-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-metoxi-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4-[2-(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-metoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,05 g (2,51 mmol) de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida en 15 ml de diclorometano y 15 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se mezcla en porciones con 143 mg (3,77 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, antes de acidificar ligeramente con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se evapora la fase acuosa. Se combinan ambos residuos, se recogen en 15 ml de 1,4-dioxano y se mezclan a 0ºC con 0,82 g (3,77 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 15 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N . Se separa la refrigeración después de 15 min y se agita la mezcla otras 3,5 h a temperatura ambiente, antes de diluir con agua, y se extrae con diclorometano. Se seca el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se separa la mezcla de productos mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2).
Rendimiento: 400 mg (29,8% del teórico) del isómero 1-metoxi-3-oxo. CL-EM: m/z (%)= 551 (M+NH_{4}^{+}, 30), 534 (M+H, 75), 434 (100); HPLC (procedimiento 1): t_{R} (%)= 5,56 (100).
Rendimiento: 560 mg (41,7% del teórico) del isómero 3-metoxi-1-oxo. CL-EM: m/z (%)= 551 (M+NH_{4}^{+}, 20), 502 (85), 402 (100); HPLC (procedimiento 6): t_{R} (%)= 4,84 (79).
Ejemplo 101 5-Cloro-N-{3-oxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
76
Se añaden 0,23 ml (1,4 mmol) de trietilsilano a una disolución de 378 mg (0,704 mmol) de 4-[2-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-metoxi-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo en 12 ml de diclorometano y 0,65 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla durante una noche, se concentra y se recoge en diclorometano. Se lava la disolución con una disolución de hidróxido de sodio 1 N, se seca y se concentra. Se cristaliza el residuo con dietiléter. Se purifica de nuevo el sólido obtenido mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol 95:5 a diclorometano/metanol/trietilamina 9:1:0,1). Rendimiento: 144 mg (50,5% del teórico). EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 404 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 3): t_{R} (%)= 4,19 (91).
Ejemplo 102
De modo análogo, puede sintetizarse 5-cloro-N-{1-oxo-2-[2-(4-piperidinil)etil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida, partiendo de 4-[2-(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-metoxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo.
EM (ESI): m/z (%)= 404 (M+H, 86), 305 (100); HPLC (procedimiento 2): t_{R} (%)= 3,93 (96).
Síntesis de derivados de 5-cloro-N-{2-[2-hidroxi-3-(1-piperazinil)propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida a partir de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
77
Ejemplo 103 5-Cloro-N-[2-(2-oxiranilmetil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofenocarboxamida
Se añade gota a gota en atmósfera de argón a temperatura ambiente dietiléster de ácido azodicarboxílico (1,1 eq) a una disolución de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida, (R/S)-2,3-epoxi-1-propanol (1,1 eq) y trifenilfosfina (1,1 eq) en tetrahidrofurano (0,1 mol/l). Se agita la mezcla de reacción durante 16-20 h y se mezcla con agua. Después de la adición de diclorometano y la separación de fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano y se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtran y se concentran a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo).
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 380 ([M+NH_{4}]^{+}, 100), patrón de Cl, HPLC (procedimiento 1): t_{R}= 4,69 min.
Se añade en atmósfera de argón a temperatura ambiente trietilamina (1 eq) a una disolución del epóxido y de la piperazina sustituida (1,2 eq) en tetrahidrofurano (0,1 mol/l). Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h y a continuación se concentra a vacío. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de diclorometano-metanol).
Se sintetizaron análogamente los siguientes compuestos:
Ejemplo 104 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 526 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 1): t_{R}= 3,68 min.
Ejemplo 105 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 555 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,97 min.
Ejemplo 106 5-Cloro-N-(2-{3-[4-(2-fluorofenil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 543 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,00 min.
Ejemplo 107 5-Cloro-N-(2-{3-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 543 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,01 min.
Ejemplo 108 5-Cloro-(2-{2-hidroxi-3-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 526 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,36 min.
Ejemplo 109 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(2-nitrofenil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 570 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,00 min.
Ejemplo 110 5-Cloro-N-(2-{3-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 559 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl_{2}; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,05 min.
Ejemplo 111 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 539 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,97 min.
Ejemplo 112 5-Cloro-N-{2-[3-(4-ciclohexil-1-piperazinil)-2-hidroxipropil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 531 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,53 min.
Ejemplo 113 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 527 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,66 min.
Ejemplo 114 5-Cloro-N-(2-{3-[4-(2,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 561 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,01 min.
Ejemplo 115 5-Cloro-N-{2-[2-hidroxi-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 525 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 3,92 min.
Ejemplo 116 5-Cloro-N-[2-(2-hidroxi-3-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}propil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 593 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,33 min.
Ejemplo 117 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]propil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 555 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): t_{R}= 4,05 min.
Ejemplo 118 N-{2-[3-(1,4'-Bipiperidin-1'-il)-2-hidroxipropil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 531 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 4): t_{R}= 2,56 min.
Ambos de los compuestos siguientes pueden sintetizarse mediante reducción de las correspondientes ftalimidas con i) NaBH_{4}, ii) TFA, Et_{3}SiH:
Ejemplo 119 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(4-piridini)-1-piperazinil]propil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida.
EM (ESI): m/z (%)= 512 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 4): t_{R}= 2,16 min.
Ejemplo 120 5-Cloro-N-(2-{2-hidroxi-3-[4-(4-piridinil)-1-piperazinil]propil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 512 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 4): t_{R}= 2,50 min.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I)
78
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4} y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa halógeno, trifluorometilo o metilo,
A
significa alcano C_{1}-C_{4}-diilo, que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4},
a
significa 0 ó 1,
B
representa un grupo
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, 
\hskip0.3cm
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
en los que
R^{6}
significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
b
significa 0 ó 1,
D
significa heterociclilo de 5 a 7 miembros,
\quad
que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, carbamoílo, alcanoílo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} unido a través de un grupo carbonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 5 a 10 miembros, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, ciano, alcoxi C_{1}-C_{4}, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
arilo C_{6}-C_{10},
que a su vez puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4},
heteroarilo de 5 a 10 miembros,
que a su vez puede estar sustituido con ciano, amino o alquilo C_{1}-C_{4},
o heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
que puede estar sustituido con ciano, amino, mono- o dialquil C_{1}-C_{6}-amino, amidino, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilamino de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con halógeno, heterociclilo de 5 a 10 miembros sustituido, dado el caso, con heteroarilo de 5 a 10 miembros o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
o
heteroarilo de 5 a 10 miembros,
que puede estar sustituido con halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
el sustituyente ácido tiofenocarboxílico está unido en posición orto al punto de unión del heterociclo condensado con el anillo de fenilo,
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa halógeno o trifluorometilo,
A
significa alcano C_{1}-C_{4}-diilo que puede estar sustituido con hidroxi,
a
significa 0 ó 1,
B
representa un grupo
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O ---, 
\hskip0.3cm
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\hskip0.3cm
o 
\hskip0.3cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{6} }}
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
en los que
R^{6}
significa hidrógeno,
b
significa 0 ó 1,
D
significa heterociclilo de 5 a 7 miembros,
\quad
que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, carbamoílo, acetilo, ciclopropanoílo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 10 miembros, alquilo C_{1}-C_{3},
que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, metoxi, mono- o dimetilamino, mono- o dialquil C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
fenilo,
que a su vez puede estar sustituido con flúor, cloro, trifluorometilo, metilo o metoxi,
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
que a su vez puede estar sustituido con ciano, amino o metilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}
que puede estar sustituido con amino, mono- o dimetilamino, amidino, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heteroarilamino de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros sustituido, dado el caso, con heteroarilo de 5 ó 6 miembros o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
o
heteroarilo de 5 a 9 miembros,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
en los que
el sustituyente ácido tiofenocarboxílico está unido en posición orto al punto de unión del heterociclo condensado con el anillo fenilo,
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O, y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi, y
R^{4}
significa hidrógeno,
R^{5}
significa cloro o bromo,
A
significa metanodiilo, etanodiilo o propano-1,3-diilo, que pueden estar sustituidos con hidroxi,
a
significa 0 ó 1,
B 
\hskip0.4cm
representa un grupo --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
b
significa 0 ó 1,
D
significa pirrolidina, piperidina o piperazina,
que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con metilo, etilo, n-propilo o isopropilo,
que a su vez pueden estar sustituidos con hidroxi o piridilo, o pueden estar sustituidos con piridilo, que a su vez puede estar sustituido con amino o metilo,
\quad
o
\quad
significa alquilo C_{1}-C_{3},
que puede estar sustituido con amidino, piperidinilo sustituido, dado el caso, con piridilo o acetilamino,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque
[A.1] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII)
79
en la que A y R^{5} poseen el significado dado en la reivindicación 1,
mediante reacción con aminas o alcoholes
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[A.2] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IX)
80
en la que a, b, A, B y D poseen el significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III)
81
en la que R^{5} tiene el significado dado en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente,
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[B.1] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XI)
82
en la que R^{5} posee el significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (XII)
(XII),HO-A_{a}-B_{b}-D
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado en la reivindicación 1,
hasta compuestos de fórmula (I)
o
[C] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XVI)
83
en la que A, a, B, b y D poseen el significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (I),
pudiendo añadirse, dado el caso, a los compuestos así obtenidos de fórmula (I) otras derivatizaciones, que pueden llevarse a cabo según procedimientos convencionales.
5. Compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
6. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos un coadyuvante adicional.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos otro principio activo.
8. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, especialmente infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, accidentes isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosa profunda.
9. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID).
10. Uso de compuestos de fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades como aterosclerosis, artritis, enfermedad de Alzheimer o cáncer.
11. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en sangre conservada o muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1.
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