JP2003064055A - 新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 トロンボキサンの活性化のプロセス及びセロ
トニンの活性化のプロセスを両方を阻害するために、Ｔ
ＸＡ2および５−ＨＴの活性増大と関連する疾患の処置
に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１９】 〔式中、Ｒaは、ヒドロキシなど；Ａは、水素原子など
を表すＲ1に応じて、ＣＨ基又は窒素原子を表すか、あ
るいはＲ1−Ａは、一緒に酸素原子など；Ｒ2は、水素原
子など；Ｒb及びＲcは、水素原子など；ｎは、２〜６の
整数；ｍ及びｐは、０〜６の整数を表す〕の化合物、そ
れらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに
薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩、その製造方
法、ならびにそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゼンス
ルホンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを
含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ベンゼ
ンスルホンアミド鎖を有する化合物は、それらのＮＯ−
産生特性およびそれらのトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）
受容体アンタゴニスト特性に関連して出願ＥＰ８６４５
６１に、およびそれらのＴＸＡ2受容体アンタゴニスト
特性に関連して出願ＥＰ６４８７４１に、またはＴＸＡ
2およびその前駆体であるプロスタグランジンＨ2（ＰＧ
Ｈ2）の受容体のアンタゴニストとしてＷＯ９５０６０
４６に記載されている。
【０００３】本発明の化合物は、新規な構造を有し、そ
のために、ＴＸＡ2受容体アンタゴニスト特性および５
ＨＴ2セロトニン作動性受容体アンタゴニスト特性を有
している。
【０００４】血小板凝集および血管痙攣は、疫学および
アテローム血栓性心血管疾患の発症において重大な役割
をはたす。アラキドン酸代謝産物であるＴＸＡ2、そし
て神経伝達物質であるセロトニン（５ＨＴ）は、いずれ
も強力な血管収縮薬であり、そして血小板の活性化を誘
導または強化することでき、その凝集をもたらす。血管
収縮薬およびＴＸＡ2の凝集促進作用（pro-aggregation
action）は、ＴＰ受容体と呼ばれる膜受容体の仲介を
通して作用され（Medicinal Research Reviews, 1991,
11, 5, p.503）、一方セロトニンのそれらは、５ＨＴ１
または５ＨＴ2受容体の仲介を通して作用される（T.I.
P.S., 1991, 121, p.223）。ＴＸＡ2の産生および／ま
たは活性化を阻害する薬を見出す目的で実施された研究
戦略は、選択的ＴＰ受容体アンタゴニスト、ＴＸＡ2−
シンターゼ阻害剤、または両方の特性を示す混合された
薬の開発を導いている（Medicinal Research Reviews,
ibid., T.I.P.S., 1991, 121, 158）。ＴＸＡ2のよう
に、セロトニンは、血小板および血管収縮を刺激するこ
とにより作用し、そしてその活性は、アテローム血栓症
で増大することが見出されている。
【０００５】トロンボキサンを活性化するプロセスおよ
びセロトニンを活性化するプロセスの両方を阻害する化
合物の概念は、臨床医には非常に有用である。そのよう
な化合物は、血小板の活性化と血管痙攣の両方に対して
完全な保護を示す利点を有している。そのような化合物
は、したがって、ＴＸＡ2および５−ＨＴの活性増大に
関連する病理の処置、特に心筋梗塞のようなアテローム
血栓性心血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、
あるいはまた喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患
の処置に有用であると考えられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
【０００８】〔式中、Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキ
シ、場合により置換されたアリールオキシまたは場合に
より置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換された
アリールアミノまたは場合により置換されたアリールア
ルキルアミノ基を表し、Ａは、 ● Ｒ1が、水素原子またはアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたア
リール、場合により置換されたアリールカルボニル、場
合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合
により置換されたアリールオキシ、場合により置換され
たアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリ
ールチオ、場合により置換されたアリールチオアルキ
ル、場合により置換されたアリールアミノ、場合により
置換されたアリールアルキルアミノ、場合により置換さ
れたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリ
ールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカ
ルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボ
ニルアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオ
キシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシアル
キル、場合により置換されたヘテアリールチオ、場合に
より置換されたヘテロアリールチオアルキル、場合によ
り置換されたヘテロアリールアミノもしくは場合により
置換されたヘテロアリールアルキルアミノ基を表す場合
に、ＣＨ基を表すか、 ● あるいは、Ｒ1が、水素原子またはアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換
されたアリール、場合により置換されたアリールカルボ
ニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキ
ル、場合により置換されたアリールスルホニル、場合に
より置換されたアリールオキシアルキル、場合により置
換されたアリールチオアルキル、場合により置換された
ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール
アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボ
ニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル
アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ
アルキル、場合により置換されたヘテロアリールスルホ
ニルもしくは場合により置換されたヘテロアリールチオ
アルキル基を表す場合に、窒素原子を表すか、あるい
は、Ｒ1−Ａは、一緒に、酸素原子または下記式：
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、Ｒ3およびＲ4は、同一または異な
っていてもよく、それぞれ、水素原子、場合により置換
されたアリール基、アルキル基または場合により置換さ
れたヘテロアリール基を表す）の基を表し、Ｒ2は、水
素原子またはアルキル基であり、ＲbおよびＲcは、同一
または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基ま
たはトリハロアルキル基を表し、ｎは、２〜６の整数で
あり、ｍおよびｐは、０〜６の同一または異なる整数で
ある〕の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレ
オ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸または塩基と
のそれらの付加塩に関し、ここで： − 用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖を意味し、 − 用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐アルキルオキシ基を意味し、 − 用語「トリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子
および１〜３個の同一または異なるハロゲン原子を有す
る炭素鎖を意味し、 − 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を
有する飽和環式基を意味し、 − 用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を
意味し、 − 用語「ヘテロアリール」は、５〜１１の環員、かつ
窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ
原子を有する、芳香族単環基、または少なくとも一つの
環が芳香族である二環基を意味し、 − アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニ
ルアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
ル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールア
ミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチ
オ、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミ
ノ、ならびにヘテロアリールアルキルアミノ、アリール
スルホニル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリ
ールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルアルキ
ルに関連する用語「置換された」は、問題の基が、芳香
族部分において、ハロゲン原子およびアルキル基、アル
コキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
基（場合により１個または２個のアルキル基により置換
されている）および基Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdは、ヒドロキ
シ、アルコキシおよびアミノから選択される基を表す）
から選択される１個または２個の同一または異なる置換
基により置換されていることを意味し、ここで、ヘテロ
アリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロア
リールの非芳香族部分においてオキソ基により置換され
ていてもよい。
【００１１】本発明の好適な化合物は、同時にかまたは
それぞれ別に、ｍの値が２であり、ｎの値が２であり、
ｐの値が２であり、置換基Ｒaがヒドロキシ基を表し、
そして置換基Ｒ2が水素原子またはメチル基を表すそれ
らである。
【００１２】本発明の特に有利な実施態様は、ｍ、ｎお
よびｐがそれぞれ２であり、Ｒaがヒドロキシ基を表
し、Ｒ2が水素原子またはメチル基を表し、Ｒbがハロゲ
ン原子を表し、Ｒcが水素原子を表し、そしてＲ1が水素
原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置換
されたアリール、場合により置換されたアリールカルボ
ニルもしくは場合により置換されたヘテロアリール基を
表す場合に、Ａが窒素原子を表すか、あるいはＲ1が水
素原子またはアルキル、シクロアルキル、場合により置
換されたアリール、場合により置換されたアリールカル
ボニルもしくは場合により置換されたヘテロアリール基
を表す場合に、ＡがＣＨ基を表すか、あるいはＲ1−Ａ
が、一緒に、酸素原子または基Ｒ3Ｒ4Ｃ＝Ｃ（ここで、
Ｒ3およびＲ 4は、場合により置換されたアリール基を表
す）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】更に特に、式（Ｉ）の好適な化合物は、
ｍ、ｎおよびｐがそれぞれ２であり、Ｒaがヒドロキシ
基を表し、Ｒ2が水素原子またはメチル基を表し、Ｒbが
フェニル環のパラ位のハロゲン原子を表し、Ｒcが水素
原子を表し、そして− Ｒ１がハロゲン原子により場合
により置換されたフェニル基、または窒素、酸素および
硫黄から選択された１個または２個のヘテロ原子を含
み、ハロゲン原子により場合により置換された、９の環
員を有するヘテロアリール基を表す場合に、Ａが窒素原
子を表すか、 − あるいは、Ｒ1がハロゲン原子により場合により置
換されたフェニル基、ハロゲン原子により場合により置
換されたフェニルカルボニル基、または窒素、酸素およ
び硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含
み、ハロゲン原子により場合により置換された、９個の
環員を有するヘテロアリール基を表す場合に、ＡがＣＨ
基を表すか、 − あるいは、Ｒ1−Ａが、一緒に、基Ｒ3Ｒ4Ｃ＝Ｃ
（ここで、Ｒ3およびＲ4は、それぞれハロゲン原子によ
り場合により置換されたフェニル基を表す）を表す化合
物である。
【００１４】有利には、本発明は、場合により置換され
たヘテロアリール基Ｒ1が、ハロゲン原子により場合に
より置換されたベンゾイソオキサゾリル基、ハロゲン原
子により場合により置換されたベンゾチエニル基、また
はハロゲン原子により場合により置換されたベンゾイソ
チアゾリル基である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】本発明の好適な化合物の中では、３−〔３
−｛２−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−５−（２−
｛〔（４−クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチ
ル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕プロパン酸を挙げ
ることができる。
【００１６】本発明は、また式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関し、本方法は、式（II）：
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、
式（Ｉ）と同義である）の化合物を出発物質として用
い、 − この化合物をハロゲン化して、式（III）：
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、
式（Ｉ）と同義であり、そしてＸは、ハロゲン原子を表
す）の化合物を得、 − この化合物のハロゲン原子を下記式：
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）と同義
である）のアミノ基で置き換えて、式（IV）：
【００２３】
【化１５】
【００２４】（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよ
びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得、 − この化合物をアクリルニトリルとインドール窒素と
の縮合反応に付し、続いてアルカリ媒体中でニトリル化
合物の加水分解により、式（Ｉ）の特定の場合である式
（Ｉ／ａ）：
【００２５】
【化１６】
【００２６】（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよ
びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得、 − この化合物のカルボン酸官能基を、適当なリンイリ
ドとの反応のために、場合により、還元によりアルデヒ
ドへ変換し、接触還元の後、式（Ｉ）の特定の場合であ
る式（Ｉ／ｂ）：
【００２７】
【化１７】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、
ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてｎ′は、
４〜６の整数である）の化合物を得、式（Ｉ／ｂ）の化
合物を、分子中の反応性基に応じて酸性または塩基性媒
体中で、エステル官能基の加水分解に付して、式（Ｉ）
の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００２９】
【化１８】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよ
びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてｎ′は、４〜６
の整数である）の化合物を得、これらの（Ｉ／ａ）、
（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物の全体を構成し、そして： − 所望ならば、慣用の精製技術により精製し、 − 場合により、慣用の分離技術によりそれらの立体異
性体へ分離し、 − 所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩基との
それらの付加塩へ変換することを特徴とするが、 上記方法の進行の間に適切と考えられるあらゆる時点に
おいて、カルボン酸官能基は、エステル化してもよく、
またはカルボン酸エステル官能基は、相当する酸へ加水
分解してもよく、これを合成の要求により異なるエステ
ルへ再び変換してもよいと理解される。
【００３１】本発明は、少なくとも１の式（Ｉ）の化合
物を活性成分として、単独または薬学的に許容し得る不
活性、非毒性の賦形剤もしくは担体の１種以上と組み合
わせて含む医薬組成物にも関する。
【００３２】本発明の医薬組成物としては、特に経口、
非経口または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、座剤、
クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることが
できる。
【００３３】有効投薬量は、患者の年齢および体重、病
気の性質と重篤度、および投与経路（経口、経鼻、直腸
または非経口であってよい）により変えることができ
る。一般的に、単位用量は、２４時間当たり１〜３回投
与の処置で０．１mg〜５００mgの範囲である。
【００３４】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明しているが、
いかなる意味においても限定するものではない。記載し
た化合物の構造は、慣用の分光および測光技術により確
認されている。
【００３５】用いられた原料は、既知生成物であるか、
または既知の方法により調製された生成物である。
【００３６】調製例Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔３−
（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イ
ル〕エチル｝−ベンゼンスルホンアミド工程ａ ：Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
４−クロロベンゼンスルホンアミド トリエチルアミン４７．５mlおよび次いで４−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド７２ｇを、一部づつ、ジクロ
ロメタン１リットル中の４−（２−アミノエチル）アニ
リン４６．５ｇ（３４０mmol）の溶液へ周囲温度で加え
た。次いで混合物を一夜攪拌し、続いてろ過した。得ら
れた固体を水で洗浄し、デシケータを用いて乾燥して目
的生成物を得た。
【００３７】工程ｂ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−ヒ
ドロジノフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド水
和物 水４０ml中の亜硝酸ナトリウム１１．５ｇの溶液を、濃
塩酸１４０ml中の上記工程で記載した生成物２０ｇ（６
４mmol）の懸濁液に−１０℃で加えた。−１０℃で１０
分間攪拌した後、濃塩酸２６０ml中の二塩化スズ２００
ｇの溶液を加えた。懸濁液を周囲温度で３時間攪拌し
た。得られた固体をろ別し、メタノール８００mlにとっ
た。不溶物をろ別し、メタノールの容積を蒸発により４
００mlの容積まで減らした。結晶化により目的生成物を
単離した。
【００３８】工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔３−
（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イ
ル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド エタノール２４０ml中の２−エトキシテトラヒドロフラ
ン５．８ml（４５mmol）の溶液を、エタノール１４５ml
と水１５mlの混合物中の上記工程で記載した生成物１５
ｇ（４１mmol）の溶液へ６０℃で２０分間にわたり加え
た。混合物を４時間加熱還流した。蒸発により溶媒を留
去およびジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム９５／５／０．５混合物を溶離液として用いるシリ
カカラムでの精製の後に、標題生成物を得た。
【００３９】調製例Ｂ：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔３−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−５−イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド 調製例Ａに記載された方法に従い、工程Ｃにおいて２−
エトキシテトラヒドロフランを５−ヒドロキシ−２−ペ
ンタノンで置き換えて目的生成物を得た。
【００４０】調製例Ｃ：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−
イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド工程ａ ：Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
４−クロロベンゼンスルホンアミド 調製例Ａ、工程ａに記載された方法により目的生成物を
得た。
【００４１】工程ｂ：Ｎ−〔２−（４−アミノ−３−ヨ
ードフェニル）エチル〕−４−クロロベンゼンスルホン
アミド 炭酸カルシウム２．０８ｇおよびベンジルトリメチルア
ンモニウムジクロロヨーダート５．５６ｇを、メタノー
ル１００mlおよびジクロロメタン５０ml中の上記合成生
成物５ｇ（１６mmol）の溶液へ周囲温度で加えた。３時
間撹拌後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られ
た固体をジクロロメタン中にとり、溶液を１０％重硫酸
ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、続いて硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して目的生成物を得
た。
【００４２】工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−
イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド トリメチルシリル５−（トリメチルシリル）−４−ペン
チニルエーテルの調製ヘキサン中の１．６Ｎ ｎ−ブチ
ルリチウムの溶液３００mlを、ＴＨＦ２５０ml中の４−
ペンチン−１−オール２０ｇ（２３７mmol）の溶液へ−
３５℃で加えた。−２０℃で３０分間攪拌した後、トリ
メチルシリルクロリド６２ml（４８６mmol）を加えた。
再び周囲温度まで上昇させ、２時間攪拌した後、エーテ
ル６００mlおよびペンタン６００mlを加え、続いて１％
炭酸ナトリウム水溶液を加えた。デカントし、硫酸マグ
ネシウムで有機相を乾燥し、蒸発により溶媒を除いた
後、シリル化化合物を単離した。
【００４３】ＤＭＦ１００ml中に、上記に調製されたト
リメチルシリル ５−（トリメチルシリル）−４−ペン
チニルエーテル５ｇ、調製例Ｃの工程ｂに記載された生
成物２．６ｇ（１１．５mmol）、炭酸ナトリウム６ｇお
よび酢酸パラジウム１００mgを懸濁した。反応混合物を
１１０℃で４時間加熱した。次いで、ＤＭＦを留去し、
混合物をジクロロメタン中にとった。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた黒色油状物をエタノール５０ml中にとり、１Ｎ塩酸
５mlで処理した。周囲温度での２時間後、エタノールを
留去した。油状物をジクロロメタン中にとり、有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、留去して目的
生成物を得た。
【００４４】実施例１：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ン酸工程ａ ：Ｎ−｛２−〔３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ
−インドール−５−イル〕エチル｝−４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド トリフェニルホスフィン３．３ｇ（１２．６mmol）、次
いでアセトニトリル３０ml中の四臭化炭素４．２ｇ（１
２．６mmol）を、アセトニトリル６０ml中の調製例Ａの
工程ｃで得られた生成物４ｇ（１０．５mmol）の懸濁液
に周囲温度で加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで溶
媒を留去した。溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサ
ン２０／８０混合物を用いるシリカカラムのクロマトグ
ラフィの後に、標題生成物を得た。
【００４５】工程ｂ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−
｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペリジイ
ル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕
ベンゼンスルホンアミド 炭酸カリウム１１ｇ（２．９mmol）を、ＤＭＦ１００ml
中の上記工程で得られた生成物３．２ｇ（０．７２mmo
l）の溶液に加えた。混合物を窒素下７０℃で１時間加
熱した。次いでＤＭＦを留去し、得られた油状物をジク
ロロメタン中にとった。得られた有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を溶離液
としてジクロロメタン／メタノール４７／３混合物を用
いるシリカカラムのクロマトグラフィにより精製した。
【００４６】工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（１−
（２−シアノエチル）−３−｛２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）エチル｝ベンゼンスルホンアミド ６０％水素化ナトリウム１９０mgを、ＤＭＦ４０ml中の
上記工程で得られた生成物２．４ｇ（４．２２mmol）の
溶液に、周囲温度で加えた。ガスの発生が止まったと
き、ＤＭＦ１０ml中のアクリロニトリル４５０mgの溶液
を周囲温度で加えた。１時間攪拌した後、飽和塩化ナト
リウム水溶液５０mlを加えた。酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去した
後に、目的生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタ
ノール９８／２混合物を用いるシリカカラムのクロマト
グラフィにより精製した。
【００４７】工程ｄ：３−（５−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−｛２
−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ル〕エチル｝−１−Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ン酸 １０％水酸化カリウム水溶液２０mlを、イソプロパノー
ル１００ml中の上記工程で得られた生成物１．４ｇ
（２．２５mmol）の溶液へ加えた。４時間還流した後、
イソプロパノールを留去し、水を加えた。ｐＨ５になる
まで酢酸を添加して、油状物を分離させ、溶離液として
ジクロロメタン／メタノール／酢酸９５／５／０．５混
合物を用いるシリカカラムのクロマトグラフィにより精
製して目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ ハロゲン Ｓ ％実測値 ６１．１３ ５．４５ ６．３９ ５．７７ ４．４９ ％計算値 ６１．９２ ５．５１ ６．５６ ５．５４ ５．０１
【００４８】実施例２：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジンに代えて、目的
生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ ハロゲン Ｓ ％実測値 ６０．１７ ５．５１ ８．７７ ６．０５ ５．１ ％計算値 ６０．７３ ５．５９ ９．１４ ５．７８ ５．２３
【００４９】実施例３：３−〔３−（２−｛４−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−ピペリジ
ル｝エチル）−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）
スルホニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１
−イル〕プロパン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを４
−〔ビス（４−フルオロフェニル）−メチレン〕ピペリ
ジンに代えて、目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６４．９０ ５．３４ ５．７９ ５．０３ ４．３６ ％計算値 ６５．２２ ５．３３ ５．８５ ４．９４ ４．４６
【００５０】実施例４：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１
Ｈ−インドール−１−イル）−プロパン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを６
−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６０．６２ ５．１７ ８．４４ ５．７２ ４．９０ ％計算値 ６０．６８ ５．２５ ８．５８ ５．４３ ４．９１
【００５１】実施例５：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ
−インドール−１−イル）−プロパン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを６
−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンゾ
イソチアゾール塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ ハロゲン Ｓ ％実測値 ５８．７５ ５．１２ ８．１４ ５．４９ ９．２５ ％計算値 ５９．２３ ５．１２ ８．３７ ５．３０ ９．５８
【００５２】実施例６：３−〔３−｛２−〔４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル｝−５−（２−｛〔（４−クロロフェニ
ル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール
−１−イル〕プロパン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ ハロゲン Ｓ ％実測値 ５８．２８ ５．２０ １０．２９ ５．６５ ９．８８ ％計算値 ５８．９３ ５．２５ １０．７４ ５．４４ ９．８３
【００５３】実施例７：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−
イル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール
−１−イル）−プロパン酸 実施例１に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを４
−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ピペ
リジン塩酸塩に代えて、目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６４．９０ ５．３４ ５．７９ ５．０３ ４．３６ ％計算値 ６５．２２ ５．３３ ５．８５ ４．９４ ４．４６
【００５４】実施例８：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２
−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸 工程ａ：Ｎ−｛２−〔３−（２−ブロモエチル）−２−
メチル−１Ｈ−インドール−５−イル〕エチル｝−４−
クロロベンゼンスルホンアミド調製例Ｂ、工程ｃで合成
した試薬の臭素化、及び実施例１、工程ａに記載の手順
に従って目的生成物を得た。
【００５５】工程ｂ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−
｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジル〕−エチル｝−
２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕ベ
ンゼンスルホンアミド 上記工程で調製された試薬から出発して、実施例４、工
程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５６】工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（１−
（２−シアノエチル）−３−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジル〕エチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−５−イル）エチル〕ベンゼン−スルホンアミド 上記工程で調製された試薬から出発して、実施例１、工
程ｃに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００５７】工程ｄ：３−（５−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−｛２
−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸 上記で調製された試薬から出発して、実施例１、工程ｄ
に記載の手順に従って目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６１．３１ ５．４３ ８．４７ ５．６４ ４．５１ ％計算値 ６１．２１ ５．４４ ８．４０ ５．３１ ４．８１
【００５８】実施例９：３−（５−（２−｛〔（４−ク
ロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジル〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロ
パン酸
【００５９】工程ａ：Ｎ−｛２−〔３−（３−ブロモプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル〕エチル｝−４
−クロロベンゼンスルホンアミド 調製例Ｃ、工程ｃで調製された試薬から出発して、実施
例１、工程ａに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００６０】工程ｂ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−
｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリ
ジル〕プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド 上記工程で調製された試薬から出発して、実施例１、工
程ｂに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００６１】工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−〔２−（１−
（２−シアノエチル）−３−｛３−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）−１−ピペリジル〕−プロピル｝−１Ｈ
−インドール−５−イル）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミド 上記工程で調製された試薬から出発して、実施例１、工
程ｃに記載の手順に従って目的生成物を得た。
【００６２】工程ｄ：３−（５−（２−｛〔（４−クロ
ロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−｛３
−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ル〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパ
ン酸 上記工程で調製された試薬から出発して、実施例１、工
程ｄに記載の手順に従って目的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６２．１４ ５．５９ ６．３７ ６．１２ ４．１９ ％計算値 ６２．４２ ５．７０ ６．４２ ５．４２ ４．９０
【００６３】実施例１０：３−（５−（２−｛〔（４−
クロロフェニル）スルホニル〕アミノ｝エチル）−３−
｛３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロ
パン酸塩酸塩 実施例９に記載の手順に従って工程ｂにおいて４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジニウムトシラートを１
−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンに代えて、目
的生成物を得た。 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ ハロゲン Ｓ ％実測値 ５７．８０ ５．８９ ８．０７ ４．８２ ４．５９ ％計算値 ５７．９２ ５．６２ ８．４４ ５．３４ ４．８３
【００６４】薬理学的研究実施例Ａ ：ヒトでの血小板凝集 試験の前少なくとも１４日間アスピリンをとらなかった
ヒト志願者から静脈血を採取した。この血液をクエン酸
ナトリウム上（０．１０９Ｍ）へ移した（血液９容に対
しクエン酸ナトリウム１容）。血小板豊富な血漿（ＰＲ
Ｐ）を、２００ｇ１０分間の遠心分離（２０℃）により
得た。血小板の数は、平均２５００００ＰＬ／mm3であ
った。このＰＲＰは、室温で試験まで保存し、採取され
てから２時間以内に用いた。ＴＸＡ2アンタゴニストで
あるＵ４６６１９は、１μMの濃度で用い、５−ヒドロ
キシトリプタミンは、アデノシン２リン酸０．３μMお
よびアドレナリン１μMの存在下、１０μMの濃度で用い
た。
【００６５】本発明の化合物は、ＴＸＡ2アンタゴニス
トで誘導される血小板凝集、および５−ヒドロキシトリ
プタミンによりもたらされるそれを阻害した。例とし
て、実施例６の化合物のＩＣ50値は、二つの実験でそれ
ぞれ１．５μMおよび３．０μMであった。
【００６６】この値は、本発明の化合物が強力な抗血小
板凝集薬であり、それは、ＴＸＡ2およびセロトニンの
二つの活性化過程で、平衡した様式で働くことを示して
いる。
【００６７】実施例Ｂ ：医薬組成物 それぞれ５mg用量を含む１０００錠を調製するための処方 実施例４の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 11/08 11/08 25/06 25/06 Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 401/06 401/06 409/14 409/14 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 ベルナール・シムティエール フランス国、75020 パリ、クール・ド ゥ・ヴァンサンヌ 37 (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 セルジュ・シモネ フランス国、78700 コンフラン・サン・ トノラン、リュ・デジレ・クレマン 43 (72)発明者 クリスチーヌ・ヴェセット−クルシェイ フランス国、91430 イニ、リュ・ジャ ン・タッセル 15 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC10 CC51 CC61 CC94 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC21 BC50 BC68 BC80 GA04 GA07 MA01 NA14 ZA08 ZA36 ZA44 ZA45 ZA59 ZA61 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB23 GB13

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒaは、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換され
    たアリールオキシまたは場合により置換されたアリール
    アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、場合により置換されたアリールアミノまたは場
    合により置換されたアリールアルキルアミノ基を表し、 Ａは、 ● Ｒ1が、水素原子またはアルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたア
    リール、場合により置換されたアリールカルボニル、場
    合により置換されたアリールカルボニルアルキル、場合
    により置換されたアリールオキシ、場合により置換され
    たアリールオキシアルキル、場合により置換されたアリ
    ールチオ、場合により置換されたアリールチオアルキ
    ル、場合により置換されたアリールアミノ、場合により
    置換されたアリールアルキルアミノ、場合により置換さ
    れたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリ
    ールアルキル、場合により置換されたヘテロアリールカ
    ルボニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボ
    ニルアルキル、場合により置換されたヘテロアリールオ
    キシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシアル
    キル、場合により置換されたヘテロアリールチオ、場合
    により置換されたヘテロアリールチオアルキル、場合に
    より置換されたヘテロアリールアミノもしくは場合によ
    り置換されたヘテロアリールアルキルアミノ基を表す場
    合に、ＣＨ基を表すか、 ● あるいは、Ｒ1が、水素原子またはアルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換
    されたアリール、場合により置換されたアリールカルボ
    ニル、場合により置換されたアリールカルボニルアルキ
    ル、場合により置換されたアリールスルホニル、場合に
    より置換されたアリールオキシアルキル、場合により置
    換されたアリールチオアルキル、場合により置換された
    ヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリール
    アルキル、場合により置換されたヘテロアリールカルボ
    ニル、場合により置換されたヘテロアリールカルボニル
    アルキル、場合により置換されたヘテロアリールオキシ
    アルキル、場合により置換されたヘテロアリールスルホ
    ニルもしくは場合により置換されたヘテロアリールチオ
    アルキル基を表す場合に、窒素原子を表すか、あるい
    は、Ｒ1−Ａは、一緒に、酸素原子または下記式： 【化２】 （式中、 Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、それ
    ぞれ、水素原子、場合により置換されたアリール基、ア
    ルキル基または場合により置換されたヘテロアリール基
    を表す）の基を表し、Ｒ2は、水素原子またはアルキル
    基であり、ＲbおよびＲcは、同一または異なっていても
    よく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
    基、アルコキシ基、ヒドロキシ基またはトリハロアルキ
    ル基を表し、ｎは、２〜６の整数であり、ｍおよびｐ
    は、０〜６の同一または異なる整数である〕の化合物、
    それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならび
    に薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩 〔ここで：− 用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原
    子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、 − 用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖または分岐アルキルオキシ基を意味し、 − 用語「トリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子
    および１〜３個の同一または異なるハロゲン原子を有す
    る炭素鎖を意味し、 − 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を
    有する飽和環式基を意味し、 − 用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基を
    意味し、 − 用語「ヘテロアリール」は、５〜１１の環員、かつ
    窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ
    原子を有する、芳香族単環基、または少なくとも 一つの環が芳香族である二環基を意味し、 − アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニ
    ルアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキ
    ル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールア
    ミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ
    ロアリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキ
    シ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチ
    オ、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミ
    ノ、ならびにヘテロアリールアルキルアミノ、アリール
    スルホニル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリ
    ールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルアルキ
    ルに関連する用語「置換された」は、問題の基が、芳香
    族部分において、ハロゲン原子およびアルキル基、アル
    コキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ
    基（場合により１個または２個のアルキル基により置換
    されている）および基Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdは、ヒドロキ
    シ、アルコキシおよびアミノから選択される基を表す）
    から選択される１個または２個の同一または異なる置換
    基により置換されていることを意味し、ここで、ヘテロ
    アリールおよびヘテロアリールアルキル基は、ヘテロア
    リールの非芳香族部分においてオキソ基により置換され
    ていてもよい〕。
  2. 【請求項２】 ｍが２である、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性
    体、ならびに薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれ
    らの付加塩。
  3. 【請求項３】 ｎが２である、請求項１または２記載の
    式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およびジアステ
    レオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸または塩基
    とのそれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 ｐが２である、請求項１〜３のいずれか
    １項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体およ
    びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸
    または塩基とのそれらの付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｒaがヒドロキシ基を表す、請求項１〜
    ４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡
    像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に
    許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が水素原子またはメチル基を表す、
    請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、
    それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならび
    に薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加
    塩。
  7. 【請求項７】 ｍ、ｎおよびｐがそれぞれ２であり、Ｒ
    aがヒドロキシ基を表し、Ｒ2が水素原子またはメチル基
    を表し、Ｒbがハロゲン原子を表し、Ｒcが水素原子を表
    し、そして、Ｒ1が水素原子またはアルキル、シクロア
    ルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
    換されたアリールカルボニルもしくは場合により置換さ
    れたヘテロアリール基を表す場合に、Ａが窒素原子を表
    すか、あるいはＲ1が水素原子またはアルキル、シクロ
    アルキル、場合により置換されたアリール、場合により
    置換されたアリールカルボニルもしくは場合により置換
    されたヘテロアリール基を表す場合に、ＡがＣＨ基を表
    すか、あるいはＲ1−Ａが、一緒に、酸素原子または基
    Ｒ3Ｒ4Ｃ＝Ｃ（ここで、Ｒ3およびＲ4は、場合により置
    換されたアリール基を表す）を表す、請求項１〜６のい
    ずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性
    体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し
    得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  8. 【請求項８】 ｍ、ｎおよびｐがそれぞれ２であり、Ｒ
    aがヒドロキシ基を表し、Ｒ2が水素原子またはメチル基
    を表し、Ｒbがフェニル環のパラ位のハロゲン原子を表
    し、Ｒcが水素原子を表し、そして − Ｒ1がハロゲン原子により場合により置換されたフ
    ェニル基、または窒素、酸素および硫黄から選択された
    １個または２個のヘテロ原子を含み、ハロゲン原子によ
    り場合により置換された、９の環員を有するヘテロアリ
    ール基を表す場合に、Ａが窒素原子を表すか、 − あるいは、Ｒ1がハロゲン原子により場合により置
    換されたフェニル基、ハロゲン原子により場合により置
    換されたフェニルカルボニル基、または窒素、酸素およ
    び硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含
    み、ハロゲン原子により場合により置換された、９の環
    員を有するヘテロアリール基を表す場合に、ＡがＣＨ基
    を表すか、 −あるいはＲ1−Ａが、一緒に、基Ｒ3Ｒ4Ｃ＝Ｃ（ここ
    で、Ｒ3およびＲ4は、それぞれハロゲン原子により場合
    により置換されたフェニル基を表す）を表す、請求項１
    〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
    鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的
    に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
  9. 【請求項９】 場合により置換されたヘテロアリール基
    Ｒ1が、ハロゲン原子により場合により置換されたベン
    ゾイソオキサゾリル基、ハロゲン原子により場合により
    置換されたベンゾチエニル基、またはハロゲン原子によ
    り場合により置換されたベンゾイソチアゾリル基であ
    る、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、な
    らびに薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付
    加塩。
  10. 【請求項１０】 ３−〔３−｛２−〔４−（１，２−ベ
    ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
    エチル｝−５−（２−｛〔（４−クロロフェニル）スル
    ホニル〕アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−イ
    ル〕プロパン酸である、請求項１〜９のいずれか１項記
    載の、式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化３】 （式中、 Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同義であ
    る）の化合物を出発物質として用い、 − この化合物をハロゲン化して、式（III）： 【化４】 （式中、 Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同義であ
    り、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の化合物を得、 − この化合物のハロゲン原子を下記式： 【化５】 （式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）と同義である）のア
    ミノ基で置き換えて、式（IV）： 【化６】 （式中、 Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同
    義である）の化合物を得、 − この化合物をアクリルニトリルとインドール窒素と
    の縮合反応に付し、続いてアルカリ媒体中でニトリル化
    合物の加水分解により、式（Ｉ）の特定の場合である式
    （Ｉ／ａ）： 【化７】 （式中、 Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同
    義である）の化合物を得、 − この化合物のカルボン酸官能基を、リンイリドとの
    反応のために、場合により、還元によりアルデヒドへ変
    換し、接触還元の後、式（Ｉ）の特定の場合である式
    （Ｉ／ｂ）： 【化８】 （式中、 Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式
    （Ｉ）と同義であり、そしてｎ′は、４〜６の整数であ
    る）の化合物を得、式（Ｉ／ｂ）の化合物を、分子中の
    反応性基に応じて酸性または塩基性媒体中で、エステル
    官能基の加水分解に付して、式（Ｉ）の特定の場合であ
    る式（Ｉ／ｃ）： 【化９】 （式中、 Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒb、Ｒc、ｍおよびｐは、式（Ｉ）と同
    義であり、そしてｎ′は、４〜６の整数である）の化合
    物を得、これらの（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／
    ｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、そ
    して： − 所望ならば、精製技術により精製し、 − 場合により、分離技術によりそれらの立体異性体へ
    分離し、 − 所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩基との
    それらの付加塩へ変換することを特徴とする方法 〔上記の方法の進行の間に適切と考えられるあらゆる時
    点において、カルボン酸官能基は、エステル化してもよ
    く、またはカルボン酸エステル官能基は、相当する酸へ
    加水分解してもよく、これを合成の要求により異なるエ
    ステルへ再び変換してもよいと理解される〕。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    少なくとも１の化合物を活性成分として、単独または薬
    学的に許容し得る不活性、非毒性の賦形剤もしくは担体
    の１種以上と組み合わせて含む医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 ＴＸＡ2受容体および５−ＨＴ2受容体
    のアンタゴニストとして有用な医薬の製造に使用するた
    めの、請求項１〜１０のいずれか１項記載の少なくとも
    １の化合物を活性成分として含む、請求項１２記載の医
    薬組成物。
  14. 【請求項１４】 心筋梗塞のようなアテローム血栓性心
    血管疾患、狭心症、脳血管傷害、レイノー病、あるいは
    また喘息、気管支痙攣、片頭痛および静脈疾患の処置に
    有用な医薬の製造に使用するための、請求項１〜１０の
    いずれか１項記載の少なくとも１の化合物を活性成分と
    して含む、請求項１２記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023882A1 (ja) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10093640B2 (en) 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
EP3038618B1 (en) 2013-08-28 2020-10-14 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
CN106456602B (zh) 2014-03-27 2020-11-24 范德比尔特大学 取代的吲哚mcl-1抑制剂
US9949965B2 (en) 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
US11596639B2 (en) 2016-03-04 2023-03-07 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
TW202136235A (zh) * 2019-12-24 2021-10-01 日商大日本住友製藥股份有限公司 脂肪族酸醯胺衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR940007458B1 (ko) * 1991-11-21 1994-08-18 주식회사 금성사 박막 트랜지스터 제조 방법
TW219358B (ja) * 1991-12-20 1994-01-21 Hokuriku Pharmaceutical
EP0675109A1 (en) * 1992-12-21 1995-10-04 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd N-substituted indole derivative
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
AU714054B2 (en) * 1995-01-06 1999-12-16 Toray Industries, Inc. Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9523250D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523243D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007023882A1 (ja) * 2005-08-26 2007-03-01 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｐａｒアゴニスト活性を有する誘導体

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