EA005403B1 - Соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие - Google Patents
Соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие Download PDFInfo
- Publication number
- EA005403B1 EA005403B1 EA200200665A EA200200665A EA005403B1 EA 005403 B1 EA005403 B1 EA 005403B1 EA 200200665 A EA200200665 A EA 200200665A EA 200200665 A EA200200665 A EA 200200665A EA 005403 B1 EA005403 B1 EA 005403B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- formula
- compounds
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Соединение формулы (I)в которой Rпредставляет собой гидрокси, алкокси, арилокси или арилалкилоксигруппу, А представляет собой группу СН атом азота, в этом случае Rимеет значение, указанное в описании, или R-A совместно представляют собой атом кислорода или группу, в которой Rи Rимеют значения, указанные в описании, Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу, n представляет собой целое число от 2 до 6 включительно, m и p представляют собой целые числа от 0 до 6 включительно. Лекарственные препараты.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензолсульфонамида, к способу их получения и к фармацевтическим композициям их содержащим.
Соединения, имеющие бензолсульфонамидную цепочку, были описаны в заявке ЕР 864 561 в связи с их ΝΟ-дающим характером, а также с их антагонистическим характером по отношению к рецептору тромбоксана А2 (ТХА2), а также в заявках ЕР 648 741, исключительно в связи с их антагонистическими свойствами по отношению к рецептору ТХА2 или XVΟ 9406761 как антагонисты рецепторов ТХА2 и их предшественников, простагландина Н2 (РОН2).
Соединения по настоящему изобретению имеют новую структуру, придающую им характер антагонистов по отношению к рецептору ТХА2 и серотонинергическому рецептору 5НТ2.
Скопления тромбоцитов и вазоплазмов играют существенную роль в этиологии и развитии атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний. ТХА2, метаболит арахидоновой кислоты, и серотонин (5НТ), нейротрансмиттер, оба являются сильными вазоконстрикторными агентами и способны индуцировать или усиливать активацию тромбоцитов, что ведет к их скоплению. На вазоконстрикторное и проагрегационное действие ТХА2 оказывается влияние через промежуточные или мембранные рецепторы, которые называются ТР-рецепторы (Меб1сша1 Кекеагсй Кс\зс\\ъ. 1991, 11, 5, стр. 503), в то время как на действие серотонина оказывается влияние через промежуточные рецепторы 5НТ! или 5НТ2 (Т.1.Р.8., 1991, 121, стр. 223). Стратегии исследования, разработанные с целью обнаружить агенты, которые блокируют продуцирование и/или активацию ТХА2, привели к получению селективных антагонистов ТРрецептора, ингибиторов ТХА2 синтазы, либо смешанных агентов, которые проявляют оба эти свойства (Мебюша1 Кекеагсй Кеу1е№, там же, Т.1.Р.8., 1991, 121, 158). Подобно ТХА2, серотонин действует, стимулируя тромбоциты и сжатие сосудов, и его активность, как было обнаружено, усиливается при атеро-тромботических заболеваниях.
Идея о соединениях, которые противостоят как процессу, который вызывает активацию тромбоксана, так и процессу, который вызывает активацию серотонина, является чрезвычайно полезной для клинициста. Такие продукты, которые имеют преимущество в том, что они предлагают более полную защиту как против активации тромбоцитов, так и против вазоплазмов. Таким образом, такие продукты будет возможно применять при лечении патологий, связанных и с повышенной активностью ТХА2 и 5-НТ, особенно при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Каупаиб), а также астмы, и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
Ка представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси или необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламиногруппу,
А представляет собой:
либо группу СН, в этом случае К1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтио, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную ариламино, необязательно замещенную арилалкиламино, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилокси, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилтио, необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероариламино или необязательно замещенную гетероарилалкиламино группу, либо атом азота, в этом случае К1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилсульфонильную, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилсульфонильную или необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную группу,
-1005403 либо КЗ-Л в целом представляет собой атом кислорода или группу к4 , в которой Я3 и Я4 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную арильную группу, алкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,
Я2 представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Яь и Яс, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкокси группу, гидрокси группу или тригалоалкильную группу, п представляет собой целое число от 2 до 6 включительно, т и р представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин тригалоалкил обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена, термин алкенил обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу, термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, термины диарилалкил и диарилалкенил обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее, термин замещенный по отношению к арилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, арилокси, арилоксиалкилу, арилтио, арилтиоалкилу, ариламино, арилалкиламино, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, гетероарилокси, гетероарилоксиалкилу, гетероарилтио, гетероарилтиоалкилу, гетероариламино, и гетероарил-алкиламино, арилсульфонилу, арилсульфонилалкилу, гетероарилсульфонил и гетероарилсульфонилалкилу обозначает, что группы, о которых идет речь, замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и алкильных групп, алкокси групп, гидрокси групп, циано групп, нитро групп, амино групп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп С(О)Яэ, Яэ представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматическй части гетероарила.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие, в которых, вместе или по отдельности, значением заместителя т является 2, значением р является 2, заместитель Я9 представляет собой гидроксигруппу и заместитель Я2 представляет собой атом водорода или метильную группу.
Особенно преимущественное осуществление изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой т, п и р каждый представляет собой 2, Яа представляет собой гидрокси группу, Я2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Яь представляет собой атом галогена, Яс представляет собой атом водорода, и А представляет собой атом азота, в этом случае Я1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или А представляет собой группу СН, в этом случае Я1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или Я-А совместно представляют собой атом кислорода или группу Я3Я4С=С, в которой Я3 и Я4 представляют собой необязательно замещенную арильную группу.
Более конкретно, предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых т, п и р каждый представляет собой 2, Яа представляет собой гидрокси группу, Я2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Яь представляет собой атом галогена в параположении фенильного кольца, Яс представляет собой атом водорода и либо А представляет собой атом азота, в этом случае Я1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена,
-2005403 либо А представляет собой группу СН, в этом случае К1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена, либо К1-А совместно представляют собой группу К3К4С=С, в которой К3 и К4 каждый представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена.
Преимущественно, изобретение относится к соединению формулы (I), в которой необязательно замещенная гетероарильная группа К1 представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, бензотиенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена.
Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть 3-[3-{ 2-[4-(1,2бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперазинил]этил }-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил] амино } этил)-1 Н-индол-1ил] пропановую кислоту.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II)
в которой К2, КЪ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), которое галогенируют с получением соединения формулы (III)
в которой К2, КЪ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой атом галогена, атом галогена которого заменяют группой формулы κ!Ό“ с получением соединения формулы (IV)
в которой К1, А, К2, КЪ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают конденсации на индолазоте с акрилонитрилом, после чего следует гидролиз нитрильного соединения в щелочной среде с получением соединения формулы (^а), частного случая соединения формулы (I)
в которой К1 , А, К2, КЪ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), функцию карбоновой кислоты которого необязательно переводят восстановлением в альдегид для реакции с соответствующим фосфорным илидом, и которое, после каталитического восстановления, дает (^Ъ), частный случай соединения формулы (I)
в которой К1, А, К2, Ка, КЪ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы^) и п' представляет собой целое число от 4 до 6,
-3005403 эти соединения формулы (Ι/Ь) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от реактивных групп в молекуле, с получением соединения формулы (Ι/с)
частного случая соединений формулы (I), в которых К1, К2, КЬ, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I) и п' представляет собой целое число от 4 до 6, эти соединения (Ι/а), (Ι/Ь), (Ι/с) и (Ι/б) составляют совокупность соединений (I) и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки, их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше, функцию карбоновой кислоты можно эстерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требу ется для синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (Ι), отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носи телями.
Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, пр.
Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, природы и сложности расстройства, а также способа приема, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно, единичная доза варьируется от 0,1 мг до 500 мг при лечении за от 1 до 3 приемов в 24 ч.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Структуры описанных соединений были подтверждены при помощи традиционных спектроскопических и спектрометрических методик.
Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известными способами.
Получение А: 4-Хлоро-Ы-{2-[3-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-5-ил]этил}-бензолсульфонамид
Стадия а. Ы-[2-(4-Аминофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид
К раствору 46,5 г (340 ммоль) 4-(2-аминоэтил)анилина в литре дихлорометана добавляют при температуре окружающей среды 47,5 мл триэтиламина и затем порциями 72 г 4-хлоробензолсульфонилхлорида. Смесь затем перемешивают на протяжении одной ночи и после этого фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат, используя дессикатор, с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ь. Гидрат 4-хлоро-Ы-[2-(4-гидразинофенил)этил]бензолсульфонамида
Раствор 11,5 г нитрита натрия в 40 мл воды добавляют при -10°С к суспензии 20 г (64 ммоль) продукта, полученного на вышеуказанной стадии в 140 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 10 мин при -10°С, добавляют раствор 200 г дихлорида олова в 260 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивают на протяжении 3 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и отбирают в 800 мл метанола. Нерастворимый материал отфильтровывают и объем метанола снижают при помощи выпаривания до объема 400 мл. Ожидаемый продукт выделяют при помощи кристаллизации.
Стадия с. 4-Хлоро-Ы-{2-[3-(2-гидроксиэтил)-1 Н-индол-5-ил]этил}бензолсульфонамид
Раствор 5,8 мл (45 ммоль) 2-этокситетрагидрофурана в 240 мл этанола добавляют при 60°С на протяжении 20 мин к раствору 15 г (41 ммоль) продукта, полученного на вышеуказанной стадии в смеси из 145 мл этанола и 15 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 4 ч. После удаления растворителя при помощи выпаривания и очистки на силикагелевой колонке, используя смесь 95/5/0,5 дихлорометана/метанола/гидроксида аммония в качестве элюанта, получают заглавный продукт.
Получение В: 4-Хлоро-Ы,Х-{2-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н-индол-5-ил]этил}-бензолсульфона мид
Ожидаемый продукт получают по способам, описанным в получении А, заменяя 2этокситетрагидрофуран на 5-гидрокси-2-пентанон на стадии с.
-4005403
Получение С: 4-Хлоро-Ы{2-[3-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил]этил}бензолсульфонамид
Стадия а. Ы-[2-(4-Аминофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в получении А, стадии а.
Стадия Ь. Ы-[2-(4-Амино-3-йодофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид
2,08 г карбоната кальция и 5,56 г дихлоройодата бензилтриметиламмония добавляют при температуре окружающей среды к раствору 5 г (16 ммоль) к вышесинтезированному продукту в 100 мл метанола и 50 мл дихлорометана. После перемешивания на протяжении 3 ч, суспензию фильтруют и выпаривают. Полученное твердое вещество отбирают в дихлорометан, и раствор промывают водным 10% раствором бисульфата натрия и затем водой, после чего сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает ожидаемый продукт.
Стадия с: 4-Хлоро-Л-{2-[3-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил]этил}бензолсульфонамид
Получение 5-(триметилсилил)-4-пентинилового эфира триметилсилила.
300 мл раствора 1,6Н н-бутиллития в гексане добавляют при -35°С к раствору 20 г (237 ммоль) 4пентин-1-ола в 250 мл ТНР. После перемешивания на протяжении 30 мин при -20°С, добавляют 62 мл (486 ммоль) триметилсилилхлорида. После повышения температуры снова до температуры окружающей среды и перемешивания на протяжении 2 ч добавляют 600 мл эфира и 600 мл пентана, после чего следует водный 1% раствор карбоната натрия. После декантирования, сушки органической фазы над сульфатом магния и удаления растворителей при помощи выпаривания, выделяют силилированное соединение.
В 100 мл ΌΜΡ суспендируют 5 г (11,5 ммоль) 5-(триметилсилил)-4-пентинилового эфира триметилсилила, полученного выше, 2,6 г (11,5 ммоль) продукта, описанного в получении С, стадии Ь, 6 г карбоната натрия и 100 мг ацетата палладия. Реакционную смесь нагревают при 110°С на протяжении 4 ч. ΌΜΡ затем выпаривают и смесь отбирают в дихлорометан. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Полученное черное масло отбирают в 50 мл этанола и затем обрабатывают 5 мл в соляной кислоты. По прошествии 2 ч при температуре окружающей среды этанол выпаривают. Масло отбирают в дихлорометан, и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Пример 1. 3-(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил] этил }-1Н-индо л-1 -ил)пропановая кислота
Стадия а. Ы-{2-[3-(2-Бромоэтил)-1Н-индол-5-ил]этил}-4-хлоробензолсульфонамид
3,3 г (12,6 ммоль) трифенилфосфина, и затем 4,2 г (12,6 ммоль) тетрабромида углерода в 30 мл ацетонитрила, добавляют при температуре окружающей среды к суспензии 4 г (10,5 ммоль) продукта, полученного в получении А, стадии с, в 60 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают на протяжении 2 ч и затем растворитель выпаривают. После хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 20/80 этил ацетата/циклогексана в качестве элюанта, получают заглавный продукт.
Стадия Ь. 4-Хлоро-Ы-[2-(3-{2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]этил}-1Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид г (2,9 ммоль) тозилата 4-(4-фторбензоил)пиперидина и 4 г карбоната калия добавляют к раствору
3,2 г (0,72 ммоль) продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 100 мл ΌΜΡ. Смесь нагревают при 70°С в атмосфере азота на протяжении 1 ч. ΌΜΡ затем выпаривают и получившееся масло отбирают в дихлорометан. Полученную органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 47/3 дихлорометана/метанола в качестве элюанта.
Стадия с. 4-Хлоро-Л-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-{2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]-этил}-1Н-индол-
5-ил)этил]бензолсульфонамид
190 мг 60 % гидрида натрия добавляют при температуре окружающей среды к раствору 2,4 г (4,22 ммоль) продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл ΌΜΡ. Когда прекращается образование газа, добавляют раствор 450 мг акрилонитрила в 10 мл ΌΜΡ при температуре окружающей среды. После перемешивания на протяжении 1 ч, добавляют 50 мл концентрированного раствора хлорида натрия. После экстрагирования этилацетатом, сушки над сульфатом магния и удаления растворителей при помощи выпаривания, ожидаемый продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 98/2 дихлорометана/метанола в качестве элюанта.
Стадия б: 3-(5-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]этил}1Н-индол-1-ил)пропановая кислота мл водного 10 % раствора гидроксида калия добавляют к раствору 1,4 г (2,25 ммоль) продукта, полученного на вышеописанной Стадии в 100 мл изопропанола. По прошествии 4 ч нагревания с обратным холодильником изопропанол выпаривают и добавляют воду. Добавление уксусной кислоты до достижения рН 5 вызывает отделение масла, которое очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке, используя смесь 95/5/0,5 дихлорометана/метанола/уксусной кислоты как элюанта, с получением ожидаемого продукта.
-5005403
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | Галоген | 8 | |
| % Обнаруженный | 61,13 | 5,45 | 6,39 | 5,77 | 4,49 |
| % Расчетный | 61,92 | 5,51 | 6,56 | 5,54 | 5,01 |
Пример 2. 3-(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этил}-1Н-индол-1 -ил)пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на 1-(4-фторофенил) пиперазин на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:__________________________________________________
| С | Н | N | Галоген | 8 | |
| % Обнаруженный | 60,17 | 5,51 | 8,77 | 6,05 | 5,1 |
| % Расчетный | 60,73 | 5,59 | 9,14 | 5,78 | 5,23 |
Пример 3. 3 -[3 -(2-{ 4-[бис(4-Фторофенил)метилен]-1 -пиперидил}этил)-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино }этил)-1Н-индол-1-ил]пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на 4-[бис(4-фторофенил)-метилен]пиперидин на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:______________________________________________________
| С | Н | N | С1 | 8 | |
| % Обнаруженный | 64,90 | 5,34 | 5,79 | 5,03 | 4,36 |
| % Расчетный | 65,22 | 5,33 | 5,85 | 4,94 | 4,46 |
Пример 4. 3-(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3ил)-1 -пиперидил] этил}-1Н-индол-1-ил)-пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 6-фторо-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизоксазола на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:_______________________________________________________
| С | Н | N | С1 | 8 | |
| % Обнаруженный | 60,62 | 5,17 | 8,44 | 5,72 | 4,90 |
| % Расчетный | 60,68 | 5,25 | 8,58 | 5,43 | 4,91 |
Пример 5. 3-(5-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3ил)-1 -пиперидил]этил}-1Н-индол-1-ил)-пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 6-фторо-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизотиазола на стадии Ь
Элементарный микроанализ:_______________________________________________________
| С | Н | N | Галоген | 8 | |
| % Обнаруженный | 58,75 | 5,12 | 8,14 | 5,49 | 9,25 |
| % Расчетный | 59,23 | 5,12 | 8,37 | 5,30 | 9,58 |
Пример 6. 3-[3-{2-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил}-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино }этил)-1Н-индол-1-ил]пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | Галоген | 8 | |
| % Обнаруженный | 58,28 | 5,20 | 10,29 | 5,65 | 9,88 |
| % Расчетный | 58,93 | 5,25 | 10,74 | 5,44 | 9,83 |
Пример 7. 3-(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(6-фторо-1-бензотиен-2-ил)-1пиперидил]этил}-1Н -индол-1-ил)-пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 4-(6-фторо-1-бензотиен-2-ил)пиперидина на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | С1 | 8 | |
| % Обнаруженный | 64,90 | 5,34 | 5,79 | 5,03 | 4,36 |
| % Расчетный | 65,22 | 5,33 | 5,85 | 4,94 | 4,46 |
Пример 8. 3-(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3ил)-1 -пиперидил]этил}-2-метил-1Н-индол-1-ил)пропановая кислота
Стадия а. Ы-{2-[3-(2-Бромоэтил) -2-метил-1Н-индол-5-ил]этил}-4-хлоробензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают при помощи бромирования реагента, синтезированного в получении В, стадии с, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии а.
Стадия Ь. 4-Хлоро-Ы-[2-(3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]-этил}-2-метил-1Ниндол-5-ил)этил]бензолсульфонамид
-6005403
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии, и согласно способу, описанному в примере 4, стадии Ь.
Стадия с. 4-Хлоро-М-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил}-2метил-1Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии с.
Стадия б. 3-(5-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3ил)-1 -пиперидил] этил }-2-метил-1 Н-индол-1-ил) пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного выше, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии б.
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | С1 | 8 | |
| % Обнаруженный | 61,31 | 5,43 | 8,47 | 5,64 | 4,51 |
| % Расчетный | 61,21 | 5,44 | 8,40 | 5,31 | 4,81 |
Пример 9. 3-(5-(2-{[(4-Хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил}-1Н-индол-1-ил)пропановая кислота
Стадия а. Ы-{2-[3-(3-Бромопропил)-1Н-индол-5-ил]этил}-4-хлоробензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного в получении С, стадии с, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии а.
Стадия Ь. 4-Хлоро-Ы-[2-(3-{3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил}-1Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, Стадии Ь.
Стадия е. 4-Хлоро-Ы-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-{3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]-пропил}-1Ниндол-5-ил)этил]бензолсульфонамид
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии с.
Стадия б. 3 -(5-(2-{ [(4-Хлорофенил)сульфонил]амино }этил)-3-{3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил}-1Н-индол-1 -ил)пропановая кислота
Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии б.
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | С1 | 8 | |
| % Обнаруженный | 62,14 | 5,59 | 6,37 | 6,12 | 4,19 |
| % Расчетный | 62,42 | 5,70 | 6,42 | 5,42 | 4,90 |
Пример 10. Гидрохлорид 3-(5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино}этил)-3-{3- 4-(4-фторофенил)1-пиперазинил] пропил}-1Н-индол-1-ил)пропановой кислоты
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 9, заменяя тозилат 4-(4фторобензоил)пиперидиния на 1-(4-фторофенил)-пиперазин на стадии Ь.
Элементарный микроанализ:
| С | Н | N | Галоген | 8 | |
| % Обнаруженный | 57,80 | 5,89 | 8,07 | 4,82 | 4,59 |
| % Расчетный | 57,92 | 5,62 | 8,44 | 5,34 | 4,83 |
Фармакологическое изучение
Пример А. Агрегация тромбоцитов у человека
У людей-добровольцев, которые не принимали аспирин по меньшей мере на протяжении 14 дней, предшествовавших эксперименту, брали венозную кровь. Кровь пропускали над цитратом натрия (0,109 М) (1 об. цитрата на 9 об. крови).
Плазму, богатую на тромбоциты, (ПБТ) получали при помощи центрифугирования (20°С) при 200 об/с на протяжении 10 мин. Количество тромбоцитов в среднем составляло 250000 Пл/мм3. ПБТ хранили при комнатной температуре до начала эксперимента и использовали в течение 2 ч с момента взятия. Применяли агонист ТХА2 И46619 в концентрации 1 мкМ, а 5-гидрокситриптамин применяли в концентрации 10 мкМ, последний в присутствии 0,3 мкМ аденозина дифосфата и 1 мкМ адреналина.
Соединения по изобретению ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную агонистом ТХА2 , а также таковую, вызванную 5-гидрокситриптамином. В качестве примера, значения 1С50 соединения по примеру 2 в двух экспериментах составляли 3,3 и 0,96 мкМ, соответственно.
Эти значения показывают, что соединения по изобретению являются сильными антиагрегантами тромбоцитов, которые действуют сбалансированным способом при двух путях активации, ТХА2 и серотонина.
Claims (14)
- в которой Я, представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси или необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламиногруппу,А представляет собой либо группу СН, в этом случае Я1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтио, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную ариламино, необязательно замещенную арилалкиламино, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилокси, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилтио, необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероариламино или необязательно замещенную гетероарилалкиламиногруппу, либо атом азота, в этом случае Я1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилсульфонильную, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилсульфонильную или необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную группу, κν /=С 3 4 либо Я'-А в целом представляет собой атом кислорода или группу к , в которой Я и Я , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную арильную группу, алкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,Я2 представляет собой атом водорода или алкильную группу,Яь и Я„ которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу, п представляет собой целое число от 2 до 6 включительно, т и р представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, термин тригалоалкил обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена, термин алкенил обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов угле рода, термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу,-8005403 термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, термины диарилалкил и диарилалкенил обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее, термин замещенный по отношению к арилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, арилокси, арилоксиалкилу, арилтио, арилтиоалкилу, ариламино, арилалкиламино, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, гетероарилокси, гетероарилоксиалкилу, гетероарилтио, гетероарилтиоалкилу, гетероариламино, и гетероарилалкиламино, арилсульфонилу, арилсульфонилалкилу, гетероарилсульфонил и гетероарилсульфонилалкилу обозначает, что группы, о которых идет речь, замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и алкильных групп, алкоксигрупп, гидроксигрупп, цианогрупп, нитрогрупп, аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп С(О)К4, Κ,,ι представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматической части гетероарила.
- 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой т представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 3. Соединения формулы (I) либо по п.1, либо по п.2, в которой η представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой р представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой К1 представляет собой гидроксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой К2 представляет собой атом водорода или метильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой т, η и р, каждый, представляют собой 2, Ка представляет собой гидроксигруппу, К2 представляет собой атом водорода или метильную группу, К представляет собой атом галогена, Кс представляет собой атом водорода и А представляет собой атом азота, в этом случае К1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или А представляет собой группу СН, в этом случае К1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или К1А совместно представляют собой атом кислорода или группу К3К4С=С, в которой К3 и К4 представляют собой необязательно замещенную арильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которой т, η и р, каждый, представляют собой 2, Ка представляет собой гидроксигруппу, К2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Кь представляет собой атом галогена в пара-положении фенильного кольца, Кс представляет собой атом водорода и либо А представляет собой атом азота, в этом случае К1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена, либо А представляет собой группу СН, в этом случае К1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена, либо К1-А совместно представляют собой группу К3К4С=С, в которой К3 и К4, каждый, представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой необязательно замещенная гетероарильная группа К1 представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, бензотиенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.-9005403
- 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, которое представляет собой 3-[3-{2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)- 1-пиперазинил]этил}-5-(2-{[(4-хлорофенил)сульфонил]амино }этил)-1Н-индол-1ил]пропановую кислоту.
- 11. Способ получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II) в которой К2, Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), которое галогенируют с получением соединения формулы (III) в которой К2, Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой атом га логена,Κ'-Α^ΝΗ атом галогена которого заменяют группой формулы с получением соединения формулы (IV) в которой К1, А, К2, Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают конденсации по индольному азоту с акрилонитрилом, с последующим гидролизом нитрильного соединения в щелочной среде с получением соединения формулы Ц/а), частного случая соединения формулы (I) в которой К1, А, К2, Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), функцию карбоновой кислоты которого необязательно переводят восстановлением в альдегид для реакции с соответствующим фосфорилидом, и которое после каталитического восстановления дает Ц/Ь), частный случай соединения формулы (I) в которой К1, А, К2, К.', Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), и п' представляет собой целое число от 4 до 6, эти соединения формулы Ц/Ь) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от реакционноспособных групп в молекуле, с получением соединения формулы (ϊ/с) частного случая соединений формулы (I), в которых К1, К2, Кь, Кс, т и р имеют значения, указанные для формулы (I), и п' представляет собой целое число от 4 до 6, эти соединения Ц/а), Ц/Ь), Ц/с) и (Ш) составляют совокупность соединений (I) и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки, их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,-10005403 следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше, функцию карбоновой кислоты можно этерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требуется для синтеза.
- 12. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-10, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями.
- 13. Фармацевтические композиции по п.12, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных в качестве антагонистов рецепторов ТХА2 и рецепторов 5-НТ2.
- 14. Фармацевтические композиции по п.12, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Каупаиб), а также астмы и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109338A FR2827287B1 (fr) | 2001-07-13 | 2001-07-13 | Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200665A1 EA200200665A1 (ru) | 2003-02-27 |
| EA005403B1 true EA005403B1 (ru) | 2005-02-24 |
Family
ID=8865461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200665A EA005403B1 (ru) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589956B2 (ru) |
| EP (1) | EP1275644A1 (ru) |
| JP (1) | JP4138382B2 (ru) |
| KR (1) | KR100498864B1 (ru) |
| CN (1) | CN1168715C (ru) |
| AR (1) | AR036340A1 (ru) |
| AU (1) | AU2002300093B2 (ru) |
| BR (1) | BR0202674A (ru) |
| CA (1) | CA2394037C (ru) |
| EA (1) | EA005403B1 (ru) |
| FR (1) | FR2827287B1 (ru) |
| HK (1) | HK1050681A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0202286A2 (ru) |
| MX (1) | MXPA02006852A (ru) |
| NO (1) | NO323868B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ520140A (ru) |
| PL (1) | PL354948A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200205598B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8097610B2 (en) * | 2005-08-26 | 2012-01-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivative having PPAR agonistic activity |
| US10093640B2 (en) | 2012-09-21 | 2018-10-09 | Vanderbilt University | Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors |
| WO2015031608A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Vanderbilt University | Substituted indole mcl-1 inhibitors |
| US10533010B2 (en) | 2014-03-27 | 2020-01-14 | Vanderbilt University | Substituted indole Mcl-1 inhibitors |
| US9949965B2 (en) | 2014-10-17 | 2018-04-24 | Vanderbilt University | Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof |
| AU2017228385B2 (en) | 2016-03-04 | 2021-11-04 | Vanderbilt University | Substituted indole Mcl-1 inhibitors |
| WO2021132311A1 (ja) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 脂肪族酸アミド誘導体 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551082A (ru) * | 1966-10-07 | 1968-12-27 | ||
| WO1993013057A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzenesulfonamide derivative |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| KR940007458B1 (ko) * | 1991-11-21 | 1994-08-18 | 주식회사 금성사 | 박막 트랜지스터 제조 방법 |
| CA2152160A1 (en) * | 1992-12-21 | 1994-07-07 | Tomoyuki Ikemoto | N-substituted indole derivative |
| GB9317764D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| US6043264A (en) * | 1995-01-06 | 2000-03-28 | Toray Industries, Inc. | Benzene-condensed heterocyclic derivatives and their uses |
| US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
| GB9523243D0 (en) * | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9523250D0 (en) * | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
2001
- 2001-07-13 FR FR0109338A patent/FR2827287B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-08 PL PL02354948A patent/PL354948A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-10 JP JP2002200910A patent/JP4138382B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-10 BR BR0202674-0A patent/BR0202674A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-11 EP EP02291746A patent/EP1275644A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-07-11 MX MXPA02006852A patent/MXPA02006852A/es active IP Right Grant
- 2002-07-12 NZ NZ520140A patent/NZ520140A/en unknown
- 2002-07-12 ZA ZA200205598A patent/ZA200205598B/xx unknown
- 2002-07-12 AU AU2002300093A patent/AU2002300093B2/en not_active Ceased
- 2002-07-12 EA EA200200665A patent/EA005403B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 AR ARP020102608A patent/AR036340A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-12 NO NO20023389A patent/NO323868B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 US US10/195,031 patent/US6589956B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-12 HU HU0202286A patent/HUP0202286A2/hu unknown
- 2002-07-13 KR KR10-2002-0040945A patent/KR100498864B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 CN CNB021241619A patent/CN1168715C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 CA CA002394037A patent/CA2394037C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-17 HK HK03102798A patent/HK1050681A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551082A (ru) * | 1966-10-07 | 1968-12-27 | ||
| WO1993013057A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzenesulfonamide derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4138382B2 (ja) | 2008-08-27 |
| FR2827287A1 (fr) | 2003-01-17 |
| MXPA02006852A (es) | 2005-07-25 |
| CA2394037A1 (fr) | 2003-01-13 |
| FR2827287B1 (fr) | 2003-10-31 |
| BR0202674A (pt) | 2003-05-06 |
| ZA200205598B (en) | 2003-03-27 |
| EA200200665A1 (ru) | 2003-02-27 |
| AR036340A1 (es) | 2004-09-01 |
| US20030109533A1 (en) | 2003-06-12 |
| CN1168715C (zh) | 2004-09-29 |
| HU0202286D0 (ru) | 2002-09-28 |
| CN1397550A (zh) | 2003-02-19 |
| KR100498864B1 (ko) | 2005-07-04 |
| KR20030007173A (ko) | 2003-01-23 |
| PL354948A1 (en) | 2003-01-27 |
| JP2003064055A (ja) | 2003-03-05 |
| NO20023389L (no) | 2003-01-14 |
| HK1050681A1 (en) | 2003-07-04 |
| NZ520140A (en) | 2003-09-26 |
| AU2002300093B2 (en) | 2007-07-12 |
| US6589956B2 (en) | 2003-07-08 |
| HUP0202286A2 (hu) | 2003-08-28 |
| NO20023389D0 (no) | 2002-07-12 |
| EP1275644A1 (fr) | 2003-01-15 |
| CA2394037C (fr) | 2008-04-29 |
| NO323868B1 (no) | 2007-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04270264A (ja) | セロトニン５ｈｔ▲１ａ▼アゴニスト | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| EP0478446A1 (fr) | Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU227422B1 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FR2767827A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA005403B1 (ru) | Соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие | |
| WO1998049144A1 (fr) | Nouveau derive de dihydropyridine | |
| AU772978B2 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MX2010010446A (es) | Derivados de (hetero)arilo ciclohexano. | |
| JP4699027B2 (ja) | 新規なアリール−｛４−ハロ−４−〔（ヘテロアリールメチルアミノ）メチル〕ピペリジン−１−イル｝メタノン誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| JP3285581B2 (ja) | イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体 | |
| WO1997028157A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques | |
| FR2694005A1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JP2002532473A (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有する１，４−ピペラジン誘導体 | |
| KR100503157B1 (ko) | 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| EP1050530A1 (fr) | 1-Aza-2-Alkyl-6-Aryl-Cycloalcanes utiles pour améliorer la mémoire | |
| JPWO2007069633A1 (ja) | インドリン誘導体 | |
| KR840002433B1 (ko) | 테트라하이드로 피리딜 인돌의n-치환 유도체의 제조방법 | |
| Mawer et al. | Indole derivatives as dopamine D 4 antagonists | |
| JP2002521362A (ja) | ウロ選択性α１−アドレノセプターブロッカーとして有用なアリルピペラジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |