EA003426B1 - Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003426B1
EA003426B1 EA200100059A EA200100059A EA003426B1 EA 003426 B1 EA003426 B1 EA 003426B1 EA 200100059 A EA200100059 A EA 200100059A EA 200100059 A EA200100059 A EA 200100059A EA 003426 B1 EA003426 B1 EA 003426B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
optionally substituted
compounds
groups
Prior art date
Application number
EA200100059A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100059A3 (ru
EA200100059A2 (ru
Inventor
Жильбер Лавей
Бернар Симетьер
Тони Вербёрен
Серж Симоне
Жан-Жак Дескомб
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200100059A2 publication Critical patent/EA200100059A2/ru
Publication of EA200100059A3 publication Critical patent/EA200100059A3/ru
Publication of EA003426B1 publication Critical patent/EA003426B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описано соединение формулы (I)где n равно 1-3, m равно 0-6, Rобозначает гидрокси-, алкокси-, арилокси- или арилалкилоксигруппу, Rи Rнезависимо друг от друга обозначают водород, галоген, алкил, алкокси, гидрокси или пергалоалкил, Rобозначает водород или алкил, арилалкил, циклоалкилалкил, арил или циклоалкил, Tобозначает алкилен, O-алкилен, алкилен-O- или С-Салкилен-O-С-Салкилен, G обозначает G- или G-Т-А-группу, где А обозначает арил, Тобозначает связь или алкилен, -O-алкилен, алкилен-O- или С-Салкилен-O-С-Салкилен, Gобозначает -NRR-группу или Gобозначает гетероциклоалкильную группу формулыимеющую от 5 до 7 кольцевых атомов, где Y обозначает атом азота, атом кислорода или СН-группу и R, Rи Rимеют значения, указанные в описании. Также описаны лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к бензолсульфонамидным производным, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Соединения, имеющие бензолсульфонамидную цепь, были описаны в ЕР-А 864561 с точки зрения их способности обеспечивать выход N0 и в качестве антагонистов рецептора тромбоксана А2 (ТХА2), а также в ЕР-А 648741 только с точки зрения их антагонистической активности в отношении рецептора ТХА2.
Соединения по настоящему изобретению имеют новое строение, придающее им характеристики, свойственные для антагониста ТХА2рецептора и антагониста серотонергического 5НТ2-рецептора.
Агрегация тромбоцитов и вазоспазмы играют важную роль в этиологии и развитии атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний. Как ТХА2, представляющий собой метаболит арахидоновой кислоты, так и нейромедиатор серотонин (5НТ), являются сильными сосудосуживающими средствами, и они обладают способностью индуцировать повышенную активацию тромбоцитов, что приводит к их агрегации. Сосудосуживающее и проагрегационное действие ТХА2 осуществляется через промежуточные мембранные рецепторы, которые называются ТР-рецепторами (Меб1С1па1 Кексагсй Ису1С\\ъ. 11, 5, стр. 503, 1991), в то время как серотонин проявляет активность через промежуточные 5НТ1-или 5НТ2-рецепторы (Τ.Ι.Ρ.8., 121, стр. 223, 1991). Исследования, целью которых являлся поиск агентов, которые блокируют производство и/или активацию ТХА2, позволили создать избирательные антагонисты ТРрецептора, ингибиторы ТХА2-синтазы или смешанные агенты, которые обладают обоими видами активностей (Мсб1сша1 Кексагсй Ксу1С\\ъ. там же, Τ.Ι.Ρ.8., 121, стр. 158, 1991). Подобно ТХА2, серотонин проявляет активность путем стимуляции тромбоцитов и сужения сосудов и обнаружено, что его активность повышается при атеротромботических заболеваниях.
Для практикующих врачей могут иметь очень важное значение соединения, которые препятствуют как процессу, приводящему к активации тромбоксана, так и процессу, приводящему к активации серотонина. Преимуществом таких продуктов является более полная защита в отношении и активации тромбоцитов, и вазоспазмов. Также возможно, что такие продукты могут применяться для лечения патологий, связанных с повышенной активностью ТХА2 и 5НТ, прежде всего, для лечения атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, грудная жаба, церебральные сосудистые нарушения, болезнь Рейно, а также астмы и бронхоспазмов, мигрени и болезней вен.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ι)
где η обозначает целое число от 1 до 3 включительно, т обозначает целое число от 0 до 6 включительно, К обозначает гидрокси-, линейную или разветвленную С1-С6алкокси-, арилокси- или арилалкилоксигруппу,
К.! и К2 независимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена, алкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу или линейную или разветвленную С1-С6пергалоалкильную группу, К3 обозначает атом водорода или алкильную, арилалкильную, циклоалкилалкильную, арильную или циклоалкильную группу, Т1 обозначает алкилен, 0-алкилен, алкилен-0- или С1-С3алкилен-0-С1-С3алкилен, С обозначает Οιили С1-Т2-А-группу, где
А обозначает арильную группу, Т2 обозначает связь или алкилен, -0-алкилен, алкилен-0или С1С3алкилен-О-С1 -С3алкилен,
Οι обозначает ^К|К5-группу. где Κι и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, или Οι обозначает гетероциклоалкильную группу формулы имеющую от 5 до 7 кольцевых атомов, где Υ обозначает атом азота, атом кислорода или СНили СН2-группу и К6 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонилалкил, необязательно замещенный диарилалкил, необязательно замещенный диарилалкенил, необязательно замещенный (арил)(гидрокси)алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероарилкарбонилалкил, к их энантиомерам, диастереоизомерам и к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где понятие алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, понятие алкенил обозначает цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, понятие алкилен, если не указано иное, обозначает линейную или разветвленную двухвалентную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, понятие циклоалкил обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, понятие арил обозначает фенильную или нафтильную группу, понятие гетероарил обозначает моноили бициклическую группу, имеющую от 4 до 11 кольцевых атомов, которая может быть ненасыщенной или частично насыщенной, и содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, понятия диарилалкил и диарилалкенил обозначают соответственно алкильную или алкенильную группы, как они обозначены выше, замещенные двумя идентичными или различными арильными группами, как они определены выше, понятие замещенный по отношению к арилу, арилалкилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, диарилалкилу, диарилалкенилу, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу и гетероарилкарбонилалкилу обозначает, что соответствующие группы замещены в ароматическом фрагменте одним или несколькими атомами галогена, алкильными группами, линейными или разветвленными С1С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, нитрогруппами или аминогруппами (необязательно замещенными одной или двумя алкильными группами), где гетероарильные и гетероарилалкильные группы также могут быть замещены оксогруппой.
Из фармацевтически приемлемых кислот можно отметить соляную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, метансульфоновую, камфорную кислоту и т.д., но приемлемые кислоты не ограничены вышеперечисленными.
Из фармацевтически приемлемых оснований можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д., но приемлемые основания не ограничены вышеперечисленными.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых η равно 2.
Другой группой предпочтительных соединений по изобретению являются соединения, в которых т равно 2.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых К3 обозначает атом водорода.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых Ка обозначает гидроксигруппу.
В соединениях формулы (I) С1 предпочтительно обозначает гетероциклоалкильную группу формулы
Следует отметить такие группы как пиперидин, пиррол, пиперазин и др., но предпочтительные группы не ограничены вышеуказанными.
Предпочтительно в группах Οι К.6 обозначает группу, выбранную из ряда, включающего алкил (например, метил), арилкарбонил (например, бензолил), арилкарбонилалкил (например, бензоилметил), диарилалкенил (например, бисфенилметилен), (арил)(гидрокси)алкил (например, (фенил)(гидрокси)метил), арил (например, фенил) и гетероарил, каждая из этих групп необязательно может быть замещена в ароматическом фрагменте, если такой фрагмент присутствует. Предпочтительно выбранный заместитель представляет собой атом галогена или алкоксигруппу.
Среди предпочтительных гетероарильных групп прежде всего следует отметить такие группы как 1,2-бензизоксазол, 1,2-бензизотиазол и др.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых η и т каждый равен 2, Ка обозначает гидроксигруппу, К2 и К3 каждый обозначает атом водорода, Κι обозначает атом галогена и Οι обозначает гетероциклоалкильную группу формулы
где Υ обозначает атом азота или -СН- или СН2группу и К.6 выбирают из ряда, включающего алкил, арилкарбонил, арилкарбонилалкил, диарилалкенил, (арил)(гидрокси)алкил, арил и гетероарил.
Среди предпочтительных соединений по изобретению прежде всего следует отметить 3(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{2-[4(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропановую кислоту и 3-(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)фенокси]метил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропановую кислоту.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного продукта применяют соединение формулы (II)
где η, т, Κμ Κ2, Κ3 и Т) имеют значения, указанные для формулы (I), Κ,,' обозначает линейную или разветвленную С1-Сбалкоксигруппу и Х1 обозначает уходящую группу (например, атом галогена или тозильную группу), которое, когда требуется получить соединения формулы (I), в которых 6 обозначает группу С|. как указано для формулы (I), обрабатывают в щелочной среде соединением формулы 6Н, получая соединение формулы (1/а)
(?нг)т со—к;
в частности, соединения формулы (I), в которых т, η, Ка', Κι, Κ2, Κ3, Т1 и С| имеют значения, указанные для формулы (I), или которое, когда требуется получить соединения формулы (I), в которых 6 обозначает группу 61-Т2-А-, как указано для формулы (I), обрабатывают в щелочной среде соединением формулы НО-Т2-А-6к, где Т2 и А имеют значения, указанные для формулы (I), и 6К обозначает реакционноспособную группу, выбранную таким образом, чтобы она могла оказывать воздействие на нуклеофильное замещение уходящей группы Х1, присутствующей в субстрате, с получением соединения формулы (IV)
где т, η, Ка', Κ1, Κ2, Κ3, Т1, А и Т2 имеют указанные выше значения, гидроксильную группу ко торого превращают в уходящую группу или в атом галогена, получая соединение формулы (V)
где т, η, Ка', Κ1, Κ2, Κ3, Т1, А и Т2 имеют указанные выше значения, а Х2 обозначает уходящую группу (например, атом галогена или тозильную группу), это соединение формулы (V) обрабатывают в щелочной среде соединением формулы 6Щ, где С1 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (!/а)
в частности, соединения формулы (I), в которых т, η, Ка', Κ1, Κ2, Κ3, Т1, Т2, А и 61 имеют указанные выше значения, эти соединения формул (I/;·!) могут быть подвергнуты гидролизу по сложноэфирной функции в кислотной или щелочной среде в зависимости от реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле, с получением соединения формулы Ц/Ь) с—т
СО—он Еь в частности, соединения формулы (I), в которых т, η, Κ1, Κ2, Κ3 и Т1 имеют указанные выше значения и 6 имеет значения, указанные для формулы (I), причем соединения формул Д/а) и Ц/Ь) образуют всю группу соединений формулы (I) и при необходимости могут быть очищены с помощью обычных методов очистки, необязательно разделены на стереоизомеры с помощью обычных методов разделения, при необходимости превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, причем в любой подходящий момент описанного выше процесса карбоксильная сложноэфирная функция -СОКа' может быть гидролизована с получением соответствующей кислоты, которая вновь может быть превращена в другой эфир, если это требуется согласно схеме синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего вещества одно соединение формулы (I) индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями.
Из фармацевтических композиций по изобретению, которые следует упомянуть, прежде всего следует отметить композиции, пригодные для орального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т. д.
Приемлемая доза варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и серьезности заболевания, а также от пути введения, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Как правило, стандартная доза находится в диапазоне от 0,1 до 500 мг на одну обработку при 1-3 обработках в течение 24 ч.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения и никоим образом не направлены на ограничение его объема.
Применяемые исходные продукты являются известными продуктами или продуктами, которые получают согласно известным методам.
Пример получения А. Метил-3-(3-бромметил)-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
Стадия а. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-3-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 10 г (23 ммоля) метил-3-(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }3-винил-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноата, описанного в ЕР-А 864561, в смеси с 100 мл
Ί диоксана и 50 мл воды, добавляют при температуре окружающей среды 2,5 г раствора тетроксида осмия (2,5 мас.%) в 2-метил-2-пропаноле, а затем 20 г перйодата натрия. После перемешивания в течение 1 ночи при температуре окружающей среды раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой и органическую фазу сушат и концентрируют, а затем очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацет (60/40), получая требуемое соединение.
Стадия б. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-3-гидроксиметил-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 4 г (9,2 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 100 мл метанола, добавляют 1 г (2,6 ммоля) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и выпаривания большей части метанола реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют. После очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацет/циклогексан (50/50), получают требуемый продукт.
Стадия в. Метил-3-(3-(бромметил)-(6-{[(4хлорфенил)сульфонил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 3,10 г (7,1 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 50 мл дихлорметана, добавляют при температуре окружающей среды 2,23 г (8,5 ммоля) трифенилфосфина, а затем медленно раствор, содержащий 2,83 г (8,5 ммоля) четырехбромистого углерода в 25 мл дихлорметана. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч растворитель выпаривают. После очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (80/20), получают требуемый продукт.
Пример получения Б. Метил-3-(3-(3-бромпропил)-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
Стадия а. трет-Бутил-3-(7-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-4-[2-(метоксикарбонил) этил]-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-2-пропаноат.
К раствору, содержащему 10 г (20,5 ммоля) метил-3-(3-бром-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноата, описанного в ЕР-А 864561, в 250 мл ДМФ, добавляют 1,25 г (4 ммоля) три-ортотолилфосфина, 8,5 мл триэтиламина, 230 мг (1 ммоль) ацетата палладия и 9 мл третбутилакрилата. Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 8 ч. Затем растворитель выпаривают и после очистки хроматогра фией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (80/20), получают требуемый продукт.
Стадия б. Метил-3-([3-(2-трет-бутоксикарбонил)этил]-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 7,5 г (14 ммолей) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 100 мл метанола, добавляют 0,87 г (3,6 ммоля) гексагидрата хлорида кобальта и затем порциями 1,1 г (2,9 ммоля) борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды и затем фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (80/20), получают требуемый продукт.
Стадия в. 3-(7-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино}-4-[2-(метоксикарбонил)этил]-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтил)пропановая кислота.
Раствор, содержащий 6,4 г (12 ммолей) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 50 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Затем растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают соляным раствором и затем сушат и упаривают. Продукт получают после очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол (98/2).
Стадия г. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил] амино }-3-(3-гидроксипропил)-5,6,
7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 2,8 г (5,2 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 80 мл ТГФ, медленно добавляют при температуре окружающей среды 9 мл 1М раствора ВН3/ТГФ в ТГФ. После перемешивания смеси в течение 1 ночи при температуре окружающей среды добавляют 10 мл воды. Большую часть растворителя выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Затем органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и упаривают, получая требуемый продукт.
Стадия д. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-3-(3-бромпропил)-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтил)пропаноат.
Продукт получая согласно способу, описанному в примере получения А, стадия в, используя в качестве исходного продукта соединение, описанное на приведенной выше стадии.
Пример получения В. Метил-3-(6-{[(4хлорфенил)сульфонил] амино }-3-({4-[2-(тозилокси)этил]фенокси}метил)-5,6,7,8-тетрагидро1-нафтил)пропаноат.
Стадия а. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил] амино }-3-[4-(2-гидроксиэтил)феноксиметил]-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил) пропано ат.
К раствору, содержащему 0,58 г (4,2 ммоля) 2-(4-гидроксифенил)этанола в 100 мл ТГФ, добавляют 165 мг (4,2 ммоля) гидрида натрия (60%-ный в минеральном масле), а затем раствор, содержащий 1,05 г (2,1 ммоля) продукта, описанного в примере получения А, в 50 мл ТГФ и 1,11 г краун-эфира С18-6. Реакционную смесь выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Большую часть ТГФ выпаривают и смесь гидролизуют и доводят значение рН до кислого, используя 1н. соляную кислоту. После экстракции дихлорметаном, сушки и очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/циклогексан (50/50), получают требуемый продукт.
Стадия б. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-3-({4-[2-(тозилокси)этил] фенокси}метил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) пропаноат.
К раствору, содержащему 0,75 г (1,35 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 50 мл дихлорметана, добавляют 1 г (5,4 ммоля) тозилхлорида, а затем 0,5 мл пиридина. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ночи смесь промывают 1н. соляной кислотой и сушат. После выпаривания растворителя и очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (60/40), получают требуемый продукт.
Пример получения Г. (2,3-Диметокси)(4пиперидинил)метанол.
Стадия а. 1-Бензил-4-пиперидинилкарбоксамид.
Смесь, содержащую 20 г (156 ммолей) изонипекотамида, 32,4 г (234 ммоля) карбоната калия, 2 г (12 ммолей) йодида калия и 18,6 мл (156 ммолей) бензилбромида в 400 мл ацетонитрила, выдерживают при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в смеси дихлорметан/вода. После декантирования, экстракции дихлорметаном, промывки органических фаз соляным раствором, сушки и удаления растворителя выпариванием получают требуемый продукт.
Стадия б. 1-Бензил-4-пиперидилкарбонитрил.
К смеси, содержащей 83 мл (890 ммолей) оксихлорида фосфора и 17 г (290 ммолей) хлорида натрия, добавляют порциями 26 г (119 ммолей) продукта, описанного на приведенной выше стадии. Смесь выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 75 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. После экстракции дихлорметаном, промывки органической фазы водой, сушки и удаления растворителя выпариванием получают требуемый продукт.
Стадия в. 1-Бензил-4-пиперидилкарбальдегид.
К раствору, содержащему 22 г (110 ммолей) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 500 мл ТГФ, добавляют при 0°С 120 мл 1М раствора гидрида диизобутилалюминия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После гидролиза с использованием 10%-ного раствора соляной кислоты смесь нейтрализуют концентрированным водным раствором гидроксида натрия. После экстракции диэтиловым эфиром, сушки, удаления растворителя выпариванием и очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексан/этилацетат (50/50), получают требуемый продукт.
Стадия г. (1-Бензил-4-пиперидил)(2,3-диметоксифенил)метанол.
К раствору, содержащему 7,07 г (51 ммоль) вератрола в 150 мл ТГФ, при 0°С добавляют 32,5 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют раствор, содержащий 8,6 г (42 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 200 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при -78°С. После повышения температуры смеси до температуры окружающей среды ее гидролизуют водой, экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. После очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат, получают требуемый продукт.
Стадия д. (2,3-Диметоксифенил)(4-пиперидил)метанол.
Смесь, содержащую 7,5 г (22 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, 1,5 г палладия на угле (10%-ный) и 5,5 г (87 ммолей) формиата аммония в 150 мл метанола и 30 мл воды, выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1 ч. После повышения температуры смеси до температуры окружающей среды и фильтрации растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают 2н. раствором гидроксида натрия до повышения значения рН до 10. После экстракции дихлорметаном, сушки и удаления растворителя выпариванием получают требуемый продукт.
Пример получения Д. 2-(4-Метил-1-пиперазинил)фенол.
Стадия а. Этил-4-(2-гидроксифенил)-1пиперазинилкарбоксилат.
К раствору, содержащему 18 г (100 ммолей) 2-(1-пиперазинил)фенола в 250 мл дихлорметана, добавляют 15 мл (156 ммолей) этилхлорформиата. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь гидролизуют и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1 н. раствором соляной кислоты и сушат. После концентрирования полученный остаток перекристаллизовывают из простого эфира, получая требуемый продукт.
Стадия б. Этил-4-[2-(тозилокси)фенил]-1пиперазинилкарбоксилат. К раствору, содержащему 23 г (91 ммоль) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 100 мл дихлорметана, добавляют при температуре окружающей среды 25 г (130 ммолей) паратолуолсульфонилхлорида и 20 мг триэтиламина. После перемешивания в течение 72 ч при температуре окружающей среды растворитель выпаривают. Хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат/циклогексан (30/70), получают требуемый продукт.
Стадия в. [2-(4-Метил-1-пиперазинил)фенол]-4-толуолсульфонат.
К раствору, содержащему 23,2 г (57 ммолей) продукта, описанного на приведенной выше стадии, в 100 мл ТГФ, добавляют при 0°С 3 г (79 ммолей) алюмогидрида лития. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды и затем гидролизуют. После концентрирования и экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат и концентрируют, получая требуемое соединение.
Стадия г. 2-(4-Метил-1-пиперазинил)фенол.
Смесь, содержащую 18 г (52 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, и 44 г (785 ммолей) гидроксида калия в 400 мл этанола, выдерживают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После повышения температуры смеси до температуры окружающей среды значение рН доводят до 7, используя 1н. соляную кислоту. После концентрирования смесь экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат и затем концентрируют, получая требуемый продукт.
Пример получения Е. 4-(4-Метил-1пиперазинил)фенол.
Продукт получают согласно способу, описанному в примере получения Д, заменяя на стадии а 2-(1-пиперазинил)фенол на 4-(1пиперазинил)фенол.
Пример 1. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил)про пановая кислота.
Стадия а. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-3-{2-[4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил)пропаноат.
К раствору, содержащему 3,5 г (5,7 ммоля) метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино)3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]пропаноата, описанного в ЕР-А 864561, в 100 мл ДМФ, добавляют 6,5 г (17,3 ммоля) тозилата 4-(4фторбензоил)пиперидина и 2,4 г (17,3 ммоля) карбоната калия. Реакционную смесь выдерживают при температуре дефлегмации в течение 1 ч и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органическую фазу сушат и концентрируют, а затем очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/ аммиак (98/2/0,2), в результате чего получают требуемое соединение.
Стадия б. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-3-{2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил]этил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропановая кислота.
Раствор, содержащий 2,2 г (3,5 ммоля) продукта, описанного на приведенной выше стадии, выдерживают при температуре дефлегмации в течение 2 ч в присутствии 3,5 мл 2н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Добавляют 100 мл воды и значение рН доводят до 5 с помощью уксусной кислоты. Образовавшийся осадок затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из дихлорметана, получая указанное в заголовке соединение.
1пл: 210°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 63,20 5,79 4,47 5,11
Обнаружено: 62,89 5,87 4,46 4,82
Пример 2. 3-[6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-(2-{4-[(2,3-диметоксифенил) (гидрокси)метил]-1-пиперидинил}этил)-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил) пиперидина на соединение, описанное в примере получения Г.
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,63 6,46 4,17 4,78
Обнаружено: 62,13 7,00 4,17 4,64
Пример 3. 3-[6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол3-ил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро 1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил) пиперидина на гидрохлорид 6-фтор-3-пиперидин-4-илбензо [б]изоксазола.
1пл:125°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 61,92 5,51 6,56 5,01
Обнаружено: 61,33 5,45 6,36 4,91
Пример 4. 3-[6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро 1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил)пиперидина на гидрохлорид 6-фтор-3-пиперидин-4-илбензо [б] изотиазола.
1Ш: 232°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 60,40 5,38 6,40 9,77
Обнаружено: 60,17 5,36 6,39 9,50
Пример 5. 3-[6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1пиперазинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро -1нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил) пиперидина на гидрохлорид 3-пиперазин-1-илбензо[б]изотиазола.
Пример 6. 3-(3-(2-{4-[бис(4-Фторфенил) метилен]-1-пиперидинил}этил)-6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-5,6,7,8-тетрагидро-1нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил) пиперидина на бис(4-фторфенил)метиленпиперидин.
I :242°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 66,42 5,57 3,97 4,55
Обнаружено: 66,27 5,52 4,05 4,32
Пример 7. 3-[6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-1-пирролидинил}этил)-5,6,7,8-тетрагидро1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил) пиперидина на гидрохлорид 1-(4-фторфенил)-2-пирролидин3-илэтанона.
I :143°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 63,20 5,79 4,47 5,11
Обнаружено: 63,79 5,79 4,52 4,99
Пример 8. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-2-{2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил)про пановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-3(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-
5.6.7.8- тетрагидро-1-нафтил]пропаноат на метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-2(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-
5.6.7.8- тетрагидро-1-нафтил]пропаноат, описанный в ЕР-А 864561.
1Ш: 223°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 63,20 5,79 4,47 5,11
Обнаружено: 63,14 5,80 4,56 5,17
Пример 9. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-3-{[4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил] метил}-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил)про пановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-3(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-
5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]пропаноат на продукт, описанный в примере получения А.
I : 147°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,69 5,59 4,59 5,23
Обнаружено: 62,99 5,49 4,48 5,17
Пример 10. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-3-{3-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил] пропил }-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил) пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-3(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-
5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]пропаноат на продукт, описанный в примере получения Б.
I : 118°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 63,69 5,97 4,37 5,00
Обнаружено: 63,55 6,02 4,37 4,98
Пример 11. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{3-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил] пропил }-5,6,7,8-тетрагидро -1-нафтил) пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-3(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-
5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]пропаноат на продукт, описанный в примере получения Б, и тозилат 4-(4-фторбензоил)пиперидина на (4фторфенил)пиперазин.
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν%
Рассчитано: 59,07 5,89 6,46
Обнаружено: 59,10 5,83 6,34
Пример 12. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-[4-{2-[4-(4-фторбензоил)-1пиперидинил] этил} фенокси)метил]-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя метил-3-[6-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-3(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)15
5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил]пропаноат на продукт, описанный в примере получения В.
1Ш: 196°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,52 5,77 3,82 4,37
Обнаружено: 64,89 6,29 4,84 4,34
Пример 13. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)фенокси] метил }-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) пропановая кислота.
Стадия а. Метил-3-(6-{[(4-хлорфенил) сульфонил]амино}-3-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)фенокси]метил}-5,6,7,8-тетрагидро-1нафтил)пропаноат.
Смесь, содержащую 1,30 г (2,6 ммоля) продукта, описанного в примере получения А, 0,5 г (2,6 ммоля) продукта, описанного в примере получения Д, 200 г (5,2 ммоля) гидрида натрия (60%-ный в масле) и 670 мг краун-эфира С18-6, выдерживают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения смеси добавляют 2 мл уксусной кислоты и реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/ аммиак (95/5/0,5), получая требуемый продукт.
Стадия б. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-3-{[2-(4-метил-1-пиперазинил) фенокси] метил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продут получают согласно способу, описанному на стадии б примера 1, используя в качестве исходного продукта соединение, описанное на приведенной выше стадии.
1Ш: 122°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,25 6,07 7,02 5,36
Обнаружено: 61,52 6,09 6,84 5,22
Пример 14. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенокси] метил }-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 13, заменяя на стадии а продукт, описанный в примере получения Д, на продукт, описанный в примере получения Е.
1Ш: 148°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,25 6,07 7,02 5,36
Обнаружено: 61,94 6,36 6,66 5,11
Пример 15. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино }-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензо [Ь]тиофен
3-ил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро 1-нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил)пиперидина на гидрохлорид 4-(6-фторбензо[Ь]тиофен-3ил)пиперидина.
ν 140°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Рассчитано: 62,32 5,54 4,28 9,79
Обнаружено: 62,01 5,36 4,28 9,80
Пример 16. 3-(6-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-3-{2-[4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро -1нафтил)пропановая кислота.
Требуемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя на стадии а тозилат 4-(4-фторбензоил)пиперидина на дигидрохлорид 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1Н индазола.
V 142°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν%
Рассчитано: 62,01 5,68 8,77
Обнаружено: 61,98 5,74 8,70
Фармакологическое исследование
8%
5,02
4,83
Пример А. Агрегация тромбоцитов у человека.
У добровольцев, которые не принимали аспирин, по меньшей мере, в течение 14 дней до эксперимента, берут венозную кровь. Кровь разбавляют цитратом натрия (0,109М) (1 об. цитрата на 9 об. крови). Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают центрифугированием (20°С) при 200 хд в течение 10 мин. Количество тромбоцитов (РЬ) в среднем составляет 250000 РЬ/мм3. БТП хранят при комнатной температуре до опыта и используют в пределах 2 ч после их получения. Агонист ТХА2 И46619 используют в концентрации 1 мкМ, а 5-гидрокситриптамин используют в концентрации 10 мкМ, последний применяют в присутствии 0,3 мкМ аденозиндифосфата и 1 мкМ адреналина.
Соединения по изобретению ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную агонистом ТХА2, а также вызванную 5-гидрокситриптамином. Приведенные в качестве примера значения 1С50 соединения из примера 4 составляют 170 нМ и 230 нМ для двух мишеней соответственно. Эти значения свидетельствуют о том, что соединения по изобретению являются выраженными анти-агрегантами тромбоцитов, которые оказывают сбалансированное действие на два пути активации тромбоцитов, связанных с ТХА2 и с серотонином.
Пример Б. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 5 мг действующего вещества:
Соединение из примера 4 5г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2г
Пшеничный крахмал 10г
Лактоза 100г
Стеарат магния 3г

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бензолсульфонамидные производные общей формулы (I) (ОУт 'со—к, где η обозначает целое число от 1 до 3 включительно, т обозначает целое число от 0 до 6 включительно,
    Ка обозначает гидрокси-, линейную или разветвленную С1-С6алкокси-, арилокси- или арилалкилоксигруппу, Κι и К2 независимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена, алкильную группу, линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, гидроксигруппу или линейную или разветвленную С1-С6пергалоалкильную группу,
    К3 обозначает атом водорода или алкильную, арилалкильную, циклоалкилалкильную, арильную или циклоалкильную группу, Т1 обозначает алкилен, О-алкилен, алкилен-О- или С1С3алкилен-О-С1 -С3алкилен,
    О обозначает Οι- или С1-Т2-А-группу, где
    А обозначает арильную группу,
    Т2 обозначает связь или алкилен, -Оалкилен, алкилен-О- или С1-С3алкилен-О-С1С3алкилен,
    Οι обозначает -ИК4В5-группу, где К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, или Οι обозначает гетероциклоалкильную группу формулы имеющую от 5 до 7 кольцевых атомов, где Υ обозначает атом азота, атом кислорода или СНили СН2-группу и К6 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонилалкил, необязательно замещенный диарилалкил, необязательно замещенный диарилалкенил, необязательно замещенный (арил)(гидрокси)алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероарилкарбонилалкил, их энантио меры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, где понятие алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, понятие алкенил обозначает цепь, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей, понятие алкилен, если не указано иное, обозначает линейную или разветвленную двухвалентную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, понятие циклоалкил обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, понятие арил обозначает фенильную или нафтильную группу, понятие гетероарил обозначает моноили бициклическую группу, имеющую от 4 до 11 кольцевых атомов, которая может быть ненасыщенной или частично насыщенной и содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, понятия диарилалкил и диарилалкенил обозначают соответственно алкильную или алкенильную группы, как они обозначены выше, замещенные двумя идентичными или различными арильными группами, как они определены выше, понятие замещенный по отношению к арилу, арилалкилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, диарилалкилу, диарилалкенилу, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу и гетероарилкарбонилалкилу обозначает, что соответствующие группы замещены в ароматическом фрагменте одним или несколькими атомами галогена, алкильными группами, линейными или разветвленными С1-С6алкоксигруппами, гидроксигруппами, цианогруппами, нитрогруппами или аминогруппами (необязательно замещенными одной или двумя алкильными группами), где гетероарильные и гетероарилалкильные группы также могут быть замещены оксогруппой.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых η равно 2, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которых т равно 2, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых К3 обозначает атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, в которых Ка обозначает гидроксильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитив ные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  6. 6. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которых Οι обозначает гетероциклоалкильную группу формулы их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой солью или основанием.
  7. 7. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которых η и т, каждый равен 2, К обозначает гидроксигруппу, К и К3, каждый обозначает атом водорода, К обозначает атом галогена и Οι обозначает гетероциклоалкильную группу формулы где Υ обозначает атом азота или -СН- или СН2группу и К6 выбирают из ряда, включающего алкил, арилкарбонил, арилкарбонилалкил, диарилалкенил, (арил)(гидрокси)алкил, арил и гетероарил, их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперидинил] этил }-5,6,7,8-тетрагидро 1-нафтил)пропановую кислоту.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-(6-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-3-{[2-(4-метил-1-пиперазинил)фенокси]метил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)пропановую кислоту.
  10. 10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта применяют соединение формулы (II) (СЧ.0П, со—к;
    где η, т, К1, К2, К3 и Т1 имеют значения, указанные для формулы (I), К' обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу и Х1 обозначает уходящую группу, которое, когда требуется получить соединения формулы (I), в которых Ο обозначает группу Ο1-Τ2-Α-, как указано для формулы (I), обрабатывают в щелочной среде соединением формулы Η0-Τ2-Α-ΟΚ, где Т2 и А имеют значения, указанные для формулы (I), и ΟΚ обозначает реакционноспособную группу, выбранную таким образом, чтобы она могла оказывать воздействие на нуклеофильное замещение уходящей группы Х1, присутствующей в субстрате, с получением соединения формулы (IV)
    СО—К.', где т, η, Κι'· Κι, К, К3. Ть А и Т2 имеют указанные выше значения, гидроксигруппу которого превращают в уходящую группу или в атом галогена, получая соединение формулы (V) (ен?)™ со—к;
    где т, η, К/· К1, К2, К. Τι, А и Т2 имеют указанные выше значения, а Х2 обозначает уходящую группу, полученное соединение формулы (V) обрабатывают в щелочной среде соединением формулы ΟιΗ, где Οι имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение фор- в частности, соединения формулы (I), в которых т, η, К'· К1, К2, К. Т1, Т2, А и Οι имеют указанные выше значения, полученные соединения формул Ц/а) могут быть подвергнуты гидролизу по сложноэфирной функции в кислотной или щелочной среде в зависимости от реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле, с получением соединения формулы (!/Ь) (сн;)„ со—он г/ь в частности, соединений формулы (I), в которых т, η, К1, К2, К3 и Т1 имеют указанные выше значения и Ο имеет значения, указанные для формулы (I), причем, соединения формул Ц/а) и Ц/Ь) образуют всю группу соединений формулы (I) и при необходимости могут быть очищены с помощью обычных методов очистки, необязательно разделены на стереоизомеры с помощью обычных методов разделения, при необходимости превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, причем в любой подходящий момент описанного выше процесса карбоксильная сложноэфирная функция -С0Ка' может быть гидролизована с получением соответствующей кислоты, которая вновь может быть превращена в другой эфир, если это требуется согласно схеме синтеза.
  11. 11. Фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.1-9 в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями, предназначенные для приготовления лекарственных средств, пригодных в качестве антагониста ТХА2-рецептора и антагонистов 5-НТ2-рецептора.
  12. 12. Фармацевтические композиции по п.11, включающие действующее вещество по любому из пп.1-9, предназначенные для приготовления лекарственных средств, пригодных для лечения атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, грудная жаба, церебральные сосудистые нарушения, болезнь Рейно, а также астмы, бронхоспазмов, мигрени и болезней вен.
EA200100059A 2000-01-19 2001-01-19 Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA003426B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000623A FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2000-01-19 Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200100059A2 EA200100059A2 (ru) 2001-08-27
EA200100059A3 EA200100059A3 (ru) 2001-10-22
EA003426B1 true EA003426B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=8846042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100059A EA003426B1 (ru) 2000-01-19 2001-01-19 Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6469011B2 (ru)
EP (1) EP1118610B1 (ru)
JP (1) JP3462858B2 (ru)
KR (1) KR100517387B1 (ru)
CN (1) CN1166629C (ru)
AR (1) AR027239A1 (ru)
AT (1) ATE222586T1 (ru)
AU (1) AU772978B2 (ru)
BR (1) BR0100107A (ru)
CA (1) CA2332461C (ru)
DE (1) DE60100015T2 (ru)
DK (1) DK1118610T3 (ru)
EA (1) EA003426B1 (ru)
ES (1) ES2180524T3 (ru)
FR (1) FR2803848B1 (ru)
HK (1) HK1038912A1 (ru)
HU (1) HU225747B1 (ru)
MX (1) MXPA01000363A (ru)
NO (1) NO317891B1 (ru)
NZ (1) NZ509455A (ru)
PL (1) PL345236A1 (ru)
PT (1) PT1118610E (ru)
SI (1) SI1118610T1 (ru)
ZA (1) ZA200100565B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR20080012360A (ko) 2005-05-20 2008-02-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설파미드 유도체의 제조 방법
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200812573A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
TWI474831B (zh) 2012-09-14 2015-03-01 Univ Taipei Medical 免疫調節蛋白於促進傷口癒合或組織損傷治療的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641534A1 (fr) * 1989-01-10 1990-07-13 Tanabe Seiyaku Co Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation
EP0648741A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-19 Adir Et Compagnie Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, de chromanne et de thiochrtomanne comme agents antithromotiques
RU2096404C1 (ru) * 1990-07-31 1997-11-20 Лифа Лионнэз Эндюстриель Фармасетик Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3284127B2 (ja) * 1990-08-28 2002-05-20 エポック・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの固相支持体
ES2168500T3 (es) * 1995-08-21 2002-06-16 Toho Titanium Co Ltd Procedimiento de preparacion de componentes cataliticos y de un catalizador de polimerizacion de olefinas.
US6172217B1 (en) * 1996-12-27 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Method of synthesizing phosphorothioate oligonucleotides
FR2760235B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-09 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641534A1 (fr) * 1989-01-10 1990-07-13 Tanabe Seiyaku Co Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation
RU2096404C1 (ru) * 1990-07-31 1997-11-20 Лифа Лионнэз Эндюстриель Фармасетик Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002
EP0648741A1 (fr) * 1993-10-15 1995-04-19 Adir Et Compagnie Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, de chromanne et de thiochrtomanne comme agents antithromotiques

Also Published As

Publication number Publication date
CA2332461A1 (fr) 2001-07-19
NO20010305L (no) 2001-07-20
CA2332461C (fr) 2005-10-25
FR2803848B1 (fr) 2002-02-15
KR100517387B1 (ko) 2005-09-28
ATE222586T1 (de) 2002-09-15
DE60100015T2 (de) 2003-05-08
US6545037B2 (en) 2003-04-08
BR0100107A (pt) 2001-08-28
US20020137742A1 (en) 2002-09-26
PT1118610E (pt) 2002-11-29
EA200100059A3 (ru) 2001-10-22
NO20010305D0 (no) 2001-01-18
FR2803848A1 (fr) 2001-07-20
EA200100059A2 (ru) 2001-08-27
SI1118610T1 (en) 2002-12-31
NO317891B1 (no) 2004-12-27
EP1118610B1 (fr) 2002-08-21
HUP0100274A2 (hu) 2002-03-28
DE60100015D1 (de) 2002-09-26
ZA200100565B (en) 2001-07-30
PL345236A1 (en) 2001-07-30
HK1038912A1 (en) 2002-04-04
US20010009915A1 (en) 2001-07-26
NZ509455A (en) 2001-06-29
AU1636201A (en) 2001-07-26
MXPA01000363A (es) 2002-06-04
CN1305989A (zh) 2001-08-01
AU772978B2 (en) 2004-05-13
CN1166629C (zh) 2004-09-15
EP1118610A1 (fr) 2001-07-25
ES2180524T3 (es) 2003-02-16
JP3462858B2 (ja) 2003-11-05
US6469011B2 (en) 2002-10-22
JP2001226353A (ja) 2001-08-21
AR027239A1 (es) 2003-03-19
HU0100274D0 (en) 2001-03-28
DK1118610T3 (da) 2002-12-16
KR20010076389A (ko) 2001-08-11
HU225747B1 (en) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2257384C2 (ru) Новые производные циклического амида
KR102090780B1 (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
CA3057886A1 (en) Bcl-2 inhibitors as apoptosis-inducing agents
JP2010163361A (ja) キノリン誘導体
EA003426B1 (ru) Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
JP5465716B2 (ja) Ｎｋ１受容体アンタゴニストとしての５−［５−［２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパノイルメチルアミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）］−２−ピリジニル−２−アルキル−プロリンアミド
RU2709810C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА
JP2018502075A (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
ES2562903T3 (es) Nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora de PARP
JP5604503B2 (ja) Ｐａｒ−１アンタゴニストとしての置換ピペリジン誘導体
JPH02184673A (ja) スルホンアミド化合物
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
AU2008223142A1 (en) Indole and benzothiophene compounds as modulators of the histamine H3 receptor
JP2015013821A (ja) １−（ヘテロアリールカルボニル）プロリン誘導体
JPS62198679A (ja) ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造方法及びそれを含む薬剤組成物
WO2010087761A1 (en) 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane compounds and uses thereof
MXPA06004270A (en) Derivatives of n-heterocyclylmethylbenzamides, preparation method thereof and application of same in therapeutics