CN103360380B

CN103360380B - 一种利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中间体及其制备

Info

Publication number: CN103360380B
Application number: CN201310080291.5A
Authority: CN
Inventors: 徐少军; 张毅; 肖金华; 陈剑平
Original assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2013-03-13
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-03-13
Also published as: CN103360380A

Abstract

本发明涉及一种新的利伐沙班合成中间体(S)-4-(4-(2-氧代-5-（（三苯甲基氨基）甲基）恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮，以及采用了该中间体的利伐沙班合成方法。与现有技术相比，本发明的利伐沙班合成方法更适合大规模工业生产。

Description

一种利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中间体及其制备

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及利伐沙班合成方法，以及该合成方法的新中间体及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto)，其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班，是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成(VTE)。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。

利伐沙班的化学命名和化学结构如下：

化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

化学结构：

关于利伐沙班的合成路线，主要有以下几类：

1、使用(R)-缩水甘油丁酸酯作为起始原料来合成利伐沙班，反应过程中需要使用丁基锂或叔丁醇锂，具体见专利WO2011/080341A1；这类合成路线的起始原料来源困难且反应条件苛刻，不适合工业化生产；

2、使用(S)-环氧氯丙烷通过较便捷的方法合成产物利伐沙班，具体见专利WO2009/023233A1，该路线的缺点在于合成恶唑啉酮类化合物时使用的N，N’-羰基二咪唑价格较贵，不适合工业化生产；

3、使用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料合成利伐沙班，具体见专利EP1583761；然而，起始原料来源困难，且工艺过程中的中间体提纯困难，不便于工业化生产；

4、使用(R)-环氧氯丙烷作为起始原料合成利伐沙班，具体见专利CN102250076A；该合成路线中涉及5-氯-2-噻酚甲酰胺对环氧开环的反应，该反应使用了来源较困难的正丁基锂试剂且反应条件苛刻，整个合成路线的收率较低，不适合大规模生产；

5、其他合成路线；工艺操作较为繁琐，生产成本较高。

因此，目前需要一种新的利伐沙班合成方法。

发明内容

本发明的主要在于提供一种新的利伐沙班合成方法和新的利伐沙班中间体。

本发明提供了一种化合物，其具有如下结构式：

其中，标*碳原子的手性为S。

本发明提供了上述式(1)化合物在合成方面的应用。

本发明提供了式(1)化合物作为中间体在合成利伐沙班方面的应用。

本发明还提供了式(1)化合物的制备方法，该方法包括下述式(2)化合物与三苯基甲胺经缩合反应制得所述式(1)化合物的步骤，

其中，X＝卤素，标*碳原子的手性为R。

所述的X为卤素氟、氯、溴、碘，X优选氯。

式(1)化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式(3)化合物在催化剂无水氯化钇(III)作用下与(R)-环氧卤素丙烷反应制得所述的式(2)化合物的步骤；

式(1)化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式(4)化合物在芳烃类溶剂中加热回流制得所述的式(3)化合物的步骤，

式(1)化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式(5)化合物进行叠氮反应制备所述的式(4)化合物的步骤，

Y＝卤素。

所述的Y为卤素氟、氯、溴、碘，Y优选氯。

式(1)化合物的制备方法，还可以包括采用如下合成路线制备所述的式(5)化合物的步骤，

本发明还提供了一种利伐沙班的合成方法，该合成方法采用上述的式(1)化合物作为中间体；

式(1)化合物经脱去三苯基甲基的反应获得如下的式(6)化合物；

式(6)化合物与5-氯-2-羧基噻吩或5-氯-2-噻酚甲酰氯进行缩合反应得到利伐沙班。

上述利伐沙班的合成方法，还可以包括采用上述的制备方法制备所述的式(1)化合物的步骤。

本发明还提供了一种化合物，其具有如下结构式：

本发明还提供了式(4)化合物作为中间体在合成式(1)化合物中的应用。

与现有技术相比，本发明提供了一种更适合大规模工业生产的利伐沙班合成方法，以及该合成方法的新中间体。

附图说明

图1为本发明的利伐沙班合成方法。

具体实施方式

实施例1：式(1)化合物

(S)-4-(4-(2-氧代-5-((三苯甲基氨基)甲基)恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮

标*碳原子的手性为S；

经鉴定式(1)化合物的物化特性如下：

分子式：C₃₃H₃₁N₃O₄，分子量：533.62，熔点：212-214℃，白色至类白色固体，无味。

实施例2：式(1)化合物的制备

式(1)化合物合成路线，参见图1；

式(1)化合物的制备过程如下：

起始原料：化合物I(4-氟苯甲酸乙酯)

步骤(一)：化合物II4-吗啉基苯甲酸乙酯的合成

250mL反应瓶中加入60g(356.8mmol)化合物I、115mL吗啉，升温至120～125℃保温反应23h，TLC中控反应完毕，于85～90℃减压浓缩吗啉得粗品，加入乙醇85mL，升温至70～75℃溶清，搅拌0.5h，溶液呈棕红色，降温至0～5℃保温1h，抽滤，滤饼用85mL水洗涤一次。滤饼于45℃下真空干燥得67.8g化合物II，收率80.7％；

步骤(二)：化合物III4-(3-羰基-4-吗啉基)苯甲酸乙酯的合成

500mL反应瓶中加入30g(127.5mmol)化合物II，54g(341.7mmol)KMnO₄，68.3g(300mmol)BnEt₃NCl，300mLCH₂Cl₂，升温至回流反应5～6h，点板约反应85～90％，降至室温，过滤，滤饼用50mL×2CH₂Cl₂洗涤，滤液用50mL饱和NaHSO₃溶液洗涤，分层，水层用30mLCH₂Cl₂萃取，分层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，以乙酸乙酯/正己烷＝1:5为洗脱剂柱层析分离得白色固体,40～45℃真空干燥16.2g化合物III，收率51％。

产物鉴定结果如下：

1HNMR(CDCl₃):δ1.385(q，3H)，3.807(t，2H),4.047(t，2H)，4.367(m，4H)7.37(dd，2H)，8.085(t，2H)；

MS：[M+H]⁺250.1。

步骤(三)：化合物IV4-(3-羰基-4-吗啉基)苯甲酸的合成

1L反应瓶中加入40g(160mmol)化合物III，400mL1NNaOH溶液，240mL乙醇，升温至30～35℃保温反应2～3h，TLC中控反应完毕，于45～50℃减压蒸馏，脱去乙醇，脱毕，水层用乙酸乙酯80mL×2洗涤，分层，水层用30％HCl调pH至2～3，析出白色固体，过滤，滤饼于80～85℃减压干燥得34.1g化合物IV，收率96％。

步骤(四)：式(5)化合物4-(3-羰基-4-吗啉基)苯甲酰氯的合成

500mL反应瓶中加入24g(108.5mmol)化合物IV，240mLCH₂Cl₂升温至回流滴加SOCl₂100.5mL，于1.5～2h滴毕，滴毕，回流反应0.5～1h，TLC中控反应完毕，于35～40℃减压浓缩得25.2g式(5)化合物(105mmol)，直接投下一步反应。

步骤(五)：式(4)化合物4-(3-羰基-4-吗啉基)苯甲酰基叠氮的合成

500mL反应瓶中加入240mL水、8.5g(130mmol)NaN₃，将上步所得产物用丙酮120mL溶解，室温下滴加至反应瓶中，滴毕，升温至35～40℃保温反应1-1.5h，TLC中控反应完毕，加入CH₂Cl₂120mL×2萃取，分层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，35～40℃加压浓缩得棕色固体,40～45℃真空干燥22.5g(91.4mmol)式(4)化合物，步骤(四)、(五)两步合并收率84％。

1HNMR(CDCl₃):δ3.814(t,2H)，4.043(t,2H)，4.344(s,2H)，7.504(d,2H)，8.05(d,2H)；

13CNMR(CDCl₃)：δ48.877，63.995，68.607，124.44，128.414，130.42，146.565，166.703，171.575；

MS:[M+H]⁺247.1；

mp:100.1-101.3℃。

步骤(六)：式(3)化合物4-(4-异氰酸酯基苯基)吗啉-3-酮的合成

氮气保护下250mL反应瓶中加入10g(40.6mmol)式(4)化合物，80mL甲苯，升温至回流反应0.5～1h，TLC中控反应完毕，于50～55℃减压浓缩得8.7g(39.8mmol)式(3)化合物。

步骤(七)：式(2)化合物(R)-4-(4-(5-(氯甲基)-2-氧代恶唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮的合成

250mL反应瓶用氮气置换，加入0.8g(4.1mmol)无水氯化钇、5.9g(63.8mmol)(R)-环氧氯丙烷、90mLCH₂Cl₂和上步所得式(3)化合物(39.8mmol)，升温至回流反应4～5h，TLC中控反应完毕，于35～40℃减压脱溶得粗品，以乙酸乙酯/正己烷＝1:2为洗脱剂柱层析分离得式(2)化合物8.3g，两步合并收率66％。

1HNMR(CDCl₃)：δ3.70(m,4H)，3.955(m,1)，4.038(dd,2H)，4.162(t,1H)，4.337(s,2H)，4.882(m,1H)；

13CNMR(CDCl₃):δ44.634，48.101，49.677，64.144，68.596，70.886，119.102，126.247，136.557，137.402，153.875，166.831；

MS:[M+H]⁺310.8。

步骤(八)：式(1)化合物(S)-4-(4-(2-氧代-5-((三苯甲基氨基)甲基)恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮的合成

250mL反应瓶中加入8g(25.7mmol)式(2)化合物，13.3g(51.3mmol)三苯基甲胺，0.43g(2.6mmol)KI，4.25g(30.84mmol)K₂CO₃，80mL乙腈，升温至回流反应10～12h，TLC中控反应完毕，降至室温，过滤，滤液45-50℃减压浓缩得粗品，以CH₃OH/CH₂Cl₂＝1：25为洗脱剂柱层析分离得产物9.8g，收率71％。

1HNMR(CDCl₃):δ2.441(q,1H)，2.591(d,1H)，3.737(m,3H)，4.024(m,3H)，4.324(s,2H)，4.805(m,1H)，7.189(m,3H)，7.298(m,8H)，7.466(m,6H)，7.554(m,2H)

13CNMR(CDCl₃):δ47.292，48.253，49.698，64.149，68.595，70.637，73.200，118.966，126.155，126.635，128.085，128.534，136.696，137.126，145.344，154.598，166.815.

HRMS[M]：C₁₉H₁₈C_lN₃O₅S，分子量计算值：533.2315，分子量实测值：533.2323

实施例3：利伐沙班的合成

合成路线参见图1。

采用式(1)化合物合成式(6)化合物

100mL反应瓶中加入5g(9.36mmol)式(1)化合物、50mLCH₂Cl₂、26mL三氟乙酸，室温搅拌0.5～1h，反应完毕，加入水50mL，分层，有机层用水40mL×2萃取，分层，合并水层，水层用CH₂Cl₂30mL×2洗涤，分层，水层加入80mLCH₂Cl₂，用10％NaOH调pH至7～8，分层，水层用50mL×2CH₂Cl₂萃取，合并有机层，35～40℃减压浓缩得白色固体2.65g，收率97％。

1HNMR(CDCl₃):δ2.963(m,1H)，3.095(dd,1H)，3.746(t,2H)，3.857(dd,1H)，4.039(m,3H)，4.328(s,2H)，4.664(m,1H)；

13CNMR(CDCl₃):δ44.926，47.590，49.699，64.136，68.574，73.941，118.889，126.167，137.053，154.703，166.814；

MS:[M+H]⁺291.8。

式(6)化合物与5-氯-2-羧基噻吩进行缩合反应制得利伐沙班。

100mL反应瓶用氮气置换，加入3g(18.45mmol)5-氯-2-羧基噻吩、25mL无水CH₂Cl₂，冰浴冷却至0～5℃，于0～5℃下加入DCC4.3g(20.8mmol)，搅拌0.5h，于0～5℃滴加5g(17.16mmol)化合物6(用25mL无水CH₂Cl₂溶解)，滴毕，升温至25～30℃保温2.5～3h，TLC中控反应完毕，过滤，滤饼用30mL×2CH₂Cl₂洗涤，于45～50℃烘干得白色固体6.9g，收率92.2％。

1HNMR(DMSO):δ3.609(t,2H)，3.71(t,2H)，3.852(dd,1H),3.969(t,2H)，4.191(m,3H)，4.837(m,1H)，7.191(d,1H)，7.404(d,2H)，7.559(d,2H),7.689(d，1H)，8.977(t,1H)

13CNMR(DMSO):δ42.205，47.423，49.004，63.463，67.721,71.321，118.330，125.933，128.132，128.432，133.263，136.478，137.057，138.437,154.083，160.793，165.956.

HRMS[M]：forC₁₉H₁₈C_lN₃O₅S:分子量计算值：435.0656,分子量实测值：435.0660；

mp:231-232℃[α]_D ²¹＝-38.2。(c0.2996，DMSO)。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.式(1)化合物的制备方法，其特征在于：该制备方法包括下述式(2)化合物与三苯基甲胺经缩合反应制得所述式(1)化合物的步骤，

其中，式(1)化合物中标*碳原子的手性为S；

其中，X＝卤素，式(2)化合物中标*碳原子的手性为R；

该制备方法还包括采用下述的式(3)化合物在催化剂无水氯化钇(III)作用下与(R)-环氧卤素丙烷反应制得所述的式(2)化合物的步骤；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：该制备方法包括采用下述的式(4)化合物在芳烃类溶剂中加热回流制得所述的式(3)化合物的步骤，

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：该制备方法包括采用下述的式(5)化合物进行叠氮反应制备所述的式(4)化合物的步骤，

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：该制备方法包括采用如下合成路线制备所述的式(5)化合物的步骤，

5.一种化合物，其具有如下结构式：

6.如权利要求5所述的化合物作为中间体在合成式(1)化合物中的应用，

其中，式(1)化合物中标*碳原子的手性为S。