CN1865228A

CN1865228A - Nα－Boc－Nβ－Cbz－L－2, 3－二氨基丙酸衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN1865228A
Application number: CN 200610019355
Authority: CN
Inventors: 胡先明; 滕汉兵; 邱国福; 梁淑彩
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2006-11-22
Anticipated expiration: 2026-06-14
Also published as: CN100379718C

Abstract

本发明涉及－种合成N^α－Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N－Boc－L－天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到N^α－Boc－5－噁唑烷酮；将N^α－Boc－5－噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在－10℃～－20℃反应20～30分钟后，在NaN₃作用下生成(S)－3－叔丁氧羰基－4－乙酰叠氮基－5－噁唑烷酮；(S)－3－叔丁氧羰基－4－乙酰叠氮基－5－噁唑烷酮在35－110℃下经Curtius重排生成对应的异氰酸酯，异氰酸酯与苄醇醇解生成(S)－3－叔丁氧羰基－4－苄氧羰基胺甲基－5－噁唑烷酮；所得产物在碱性环境中水解开环，得到N^α－Boc－N^β－Cbz－L－2，3－二氨基丙酸衍生物。本发明制备方法简单、产率较高，而且能容易地制备N^α－Boc保护的脲基丙氨酸衍生物。

Description

Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法

技术领域

本发明公开了一种N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法。

背景技术

L-2，3-二氨基丙酸是一种非天然氨基酸，不仅以自由氨基酸的形式，还作为肽的重要组成部分广泛存在于自然界中。在这些肽中，许多具有抗肿瘤以及抗生活性，如：紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、结核放线菌素(tuberactinomycin)等。用L-2，3-二氨基丙酸或其衍生物作为关键的结构单元来构建一些肽类化合物已被证明是有效的酶抑制剂，金属螯合剂，以及GPIIb/IIIa拮抗剂。

目前，关于化合物L-2，3-二氨基丙酸的合成有许多报导。常用的方法有以下几种：

1)L-天冬酰胺的Hoffman重排

参考：(1)Synthesis 1981，266-227.A facile synthesis of N²-protectedL-2，3-diaminopropanoic acid，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，997-1000.(2)Synthesis of azaand oxaglutamyl-p-nitroanilide derivatives and their kinetic studies with γ-glutamyltranspeptidase Lherbet，C.；Morin，M.；Castonguay R.；Keillor，J.W.

这种合成方法使用了昂贵的试剂：双三氟乙酰氧碘化苯(bis[trifluoroacetoxy]-phenyliodine)，另外，生成了三氟乙酸，这对Boc保护基极其不利，使得其收率较低。

2)先通过L-丝氨酸衍生物的Mitsunobu反应生成叠氮类化合物，再对叠氮还原。

参考：Synlett 2004，4，744.Panda，G.；Rao，N.V.A short synthetic approach to chiral serineazido derivatives

当L-丝氨酸羧基用通常的保护方法，如使用酯基来保护，在Mitsunobu反应中得到烯(脱水产物)，得不到目标产物。

3)L-天冬氨酸衍生物的Curtius重排

参考：Tetrahedron Lett.1996，37，2261-2264，A new synthesis of cyclotheonamide B viaguanidination of ornithine，Deng，J.；Hamada，Y.；Shioiri，T.

通过L-丝氨酸衍生化的氮丙啶或内酯环开环也可制得L-2，3-二氨基丙酸及其衍生物。

另外，在α-氨基保护上，用到了Cbz，Ts，Boc等多种保护基。这些保护基，只有Boc以其优越的脱保护方法被广泛用于肽合成中。因而，合成N^α-Boc保护的2，3-二氨基丙酸衍生物具有非常大的意义。然而，上述这些方法，在制备N^α-Boc保护的2，3-二氨基丙酸衍生物时，常常碰到产率低，或要用到昂贵的试剂如：双三氟乙酰氧碘化苯(bis[trifluoroacetoxy]-phenyliodine)或叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate，DPPA)，或以L-丝氨酸这种价格较贵的氨基酸为原料等不足。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，该方法不仅简单、产率较高、成本较低，而且能容易地制备N^α-Boc保护的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。

在合成分析时，我们发现，异氰酸酯1不仅可给合成2，3-二氨基丙酸衍生物提供一条有效途径，因为它与苄醇作用可得到2，3-二氨基丙酸衍生物2：

根据常规设计，异氰酸酯1可以从天冬氨酸的衍生物3得到。然而，从Boc-Asp-OR经Curtius重排不能得到期望的异氰酸酯1，它迅速发生分子内环化得到一环脲4：

如果能将反应停留在异氰酸酯1，那么就可很容易的制得2，3-二氨基丙酸及其衍生物。为了阻止异氰酸酯的分子内反应的发生，科学家们提出了一种用双Boc来对氨基进行保护的策略：

采用这种策略，他们成功的合成并分离到了所期望的异氰酸酯5，进而得到2，3-二氨基丙酸衍生物6；而且，这种方法没有用到双三氟乙酰氧碘化苯或DPPA，给L-2，3-二氨基丙酸的合成带来了前景。然而，这种方法在α-羧基和α-氨基上用到了过多的保护和脱保护步骤，使得路线变得冗长。

通过分析我们认为，异氰酸酯1之所以会发生分子内环化，最主要是因其α-氨基上还有一个活泼H，只要用其它惰性基团来替代这个活泼H，那么异氰酸酯1也会较稳定的存在，而不会发生分子内环化。于是，我们想到选用N^α-Boc-5-噁唑烷酮单元作保护基，因为，N^α-Boc-5-噁唑烷酮单元作保护基将不仅能保护α-羧基，更重要的是它能完全的保护α-氨基。那么这种保护策略，不仅能起到减少合成过程中冗长的保护和脱保护步骤，也能达到成功获得期望的异氰酸酯的目的。于是，我们设计了如下合成路线：

本发明提供的技术方案是：一种N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮(化合物7)；将化合物7与氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反应20～30分钟后，在NaN₃作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮(化合物8)；化合物8在35-110℃下经Curtius重排生成对应的(S)-3-叔丁氧羰基-4-异氰酸甲基-5-噁唑烷酮(化合物9)，化合物9与苄醇醇解生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮(化合物10)。含5-噁唑烷酮单元的化合物10在碱性环境中水解开环，就可得到N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物。

上述N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛的用量摩尔比为1∶1-3。

上述N^α-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1∶1～2。

上述NaN₃的用量为N^α-Boc-5-噁唑烷酮摩尔量的2.5～4倍。

本发明不仅制备方法简单、产率较高、成本较低，而且能容易地制备N^α-Boc保护的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和应用作进一步说明：

实施例一化合物7的合成

N-Boc-L-天冬氨酸(25mmol)溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入苯200mL。加热至60℃左右，加入多聚甲醛(50mmol)和催化量的对甲苯磺酸(1.5mmol)。装上油水分离器，回流2h后，往反应液中加入乙酸乙酯100mL，依次用0.3M K₂CO₃(2.5mL)，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色固体(化合物7)74.4克，产率为72％。m.p.＝132-134℃；[α]₂₀ ^D+153.1(c＝1，CH₃OH)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.49(s，9H)，3.03-3.27(m，2H)，4.31(s，1H)，5.24(d，2H，J＝3)，5.45(br，1H).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝28.59，34.70，51.68，78.84，82.92，152.24，172.12，175.26.MS：m/z＝284[M+K]⁺.Anal.Calcd for C₁₀H₁₅NO₆：C，48.98；H，6.17；N，5.71.Found：C，49.14；H，6.39；N，5.48。

实施例二化合物8的合成

将化合物7(10mmol)溶解于无水THF(30mL)中，冰盐浴冷却至-15℃以下，加入EtOCOCl(11mmol)后，加入N-甲基吗啡啉(NMM)(12mmol)，立即产生白色沉淀。在该温度下，混合物继续搅拌20分钟后，将溶有NaN₃(25mmol)的水溶液(5mL)加至反应液中，-10℃左右继续搅拌1h。停止反应，加入少量水溶解不溶物，将其转移至分液漏斗，用乙酸乙酯150mL萃取一次，饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得到略带黄色液体(注意：含叠氮的化合物易爆炸，不能将其蒸干)。将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，v/v)为淋洗液，收集R_f＝0.7(60％石油醚/乙酸乙酯)处组分，减压蒸去溶剂得无色液体化合物8。此液体立即投入到下一步反应中。

实施例三化合物9的合成

将实施例二得到的化合物8溶于甲苯(30mL)中，安装球形冷凝管，油封，搅拌下加热到75℃，直至无气体产生(约2h)，减压蒸去溶剂，得无色稠状液化合物9。此化合物未经进一步纯化，立即用于下一步反应。

实施例四化合物10的合成

室温下，苯甲醇(9mmol)溶解在无水DMF(6mL)中，加入CuCl(9mmol)，搅拌，将实施例三得到的化合物9溶解于无水DMF(4mL)后加入。反应液继续搅拌3h，加入1NHCl(20mmol)，然后用乙酸乙酯(4×40mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(3×20mL)洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得略带蓝色稠状液。将其用硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1，v/v)为淋洗液，收集R_f＝0.3(80％石油醚/乙酸乙酯)组分。减压蒸除溶剂，得白色固体(化合物10)2.4g，收率68％(以化合物7为起始物计算的总收率)。m.p.＝83-84℃；[α]₂₀ ^D＝+92.2(c＝1，CH₃OH)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.57(s，9H)，3.75-3.88(m，2H)，4.31(s，1H)，5.11-5.21(m，4H)，5.42(br，1H)，7.39(s，5H).¹³CNMR(600MHz，CDCl₃)：δ＝29.10，41.94，55.98，67.60，78.73，83.01，128.23，128.56，136.19，151.80，156.13，170.93.MS：m/z＝350[M⁺].Anal.Calcd for C₁₇H₂₂N₂O₆：C，58.28；H，6.33；N，8.00.Found：C，58.46；H，6.59；N，8.24.

实施例五化合物11a的合成

将无水MeOH(32mL)冰盐浴冷至-10℃，搅拌下加入Na(3.5mmol，80mg)，待Na完全溶解后，加入化合物10(0.52g，1.5mmol)，-10℃下继续反应1.5h，加入乙酸乙酯(80mL)，1N HCl(5mL)，饱和食盐水(20mL)，振荡后，分出有机层，稀NaHCO₃(10mL)洗，饱和食盐水(3×20mL)洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得油状物。将其用硅胶柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，v/v)为淋洗液，收集R_f＝0.4(67％石油醚/乙酸乙酯)组分。减压蒸除溶剂，得无色液体(化合物11a)0.45g，收率86％。[α]₂₀ ^D＝-9.0(c＝1，CH₃OH)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.41(s，9H)，3.52-3.58(m，2H)，3.69(s，3H)，4.34(s，1H)，5.05(s，2H)，5.43(br，1H)，5.60(br，1H)，7.29(s，5H).¹³CNMR(600MHz，CDCl₃)：δ＝29.13，43.45，53.21，54.74，67.39，80.50，128.09，128.47，136.26，155.36，156.66，171.00.MS：m/z＝352[M⁺].Anal.Calcd for C₁₇H₂₄N₂O₆：C，57.94；H，6.86；N，7.95.Found：C，57.71；H，7.02；N，8.07.

实施例六化合物11b的合成

室温下，将化合物10(0.52g，1.5mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入1N NaOH(2mL)，反应4h，减压减压蒸除甲醇，加入少量水后，用乙醚(2×10mL)洗，水层用1N HCl调pH至2，然后用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(2×10mL)洗，无水Na₂SO₄干燥过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得白色泡沫(化合物11b)0.47g，产率92％。[α]₂₀ ^D＝-9.2(c＝1，CH₃OH)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.40(s，9H)，3.47-3.58(m，2H)，4.22-4.34(m，1H)，5.03(s，2H)，5.68-5.76(m，1H)，7.26(s，5H)，7.95(br，1H).

实施例七化合物11c的合成

室温下，将化合物10(0.52g，1.5mmol)溶解在THF(15mL)中，加入30％氨水(1.2mL)，反应过夜，减压减压蒸除THF，得白色固体，将其溶解于少量丙酮中，转移至硅胶柱上，用乙酸乙酯为淋洗液，收集R_f＝0.4(100％乙酸乙酯)处组分，减压蒸去溶剂得白色固体(化合物11c)0.45g，产率89％。m.p.＝161-163℃(文献m.p.＝163.5-165.0℃)；[α]₂₀ ^D＝-8.4(c＝1，CH₃OH)(文献[α]_D ²⁰＝-4.0)；¹HNMR(300MHz，CD₃COCD₃)：δ＝1.42(s，9H)，3.49-3.84(m，2H)，4.51-4.60(m，1H)，5.06(s，2H)，7.34(s，5H)。

Claims

1.一种N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化剂对甲苯磺酸存在下，将N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脱水得到(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮；将(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反应20～30分钟后，在NaN₃作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰叠氮基-5-噁唑烷酮在35-110℃下经Curtius重排生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-异氰酸甲基-5-噁唑烷酮，(S)-3-叔丁氧羰基-4-异氰酸甲基-5-噁唑烷酮与苄醇醇解生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮在碱性环境中水解开环，得到N^α-Boc-N^β-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：N-Boc-L-天冬氨酸与多聚甲醛的用量摩尔比为1∶1～3。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：N^α-Boc-5-噁唑烷酮与氯甲酸乙酯的用量摩尔比为1∶1～2。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征是：NaN₃的用量为N^α-Boc-5-噁唑烷酮摩尔量的2.5～4倍。