JP7158060B2 - テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体、その製造、及び医薬品製造におけるその使用 - Google Patents
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Description
,2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体、その製造、及び関節リウマチ薬物を予防
/治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
性全身性炎症性疾患であり、主な臨床症状が慢性、対称性、多発性滑膜炎及び関節外病変
であり、自己免疫性炎症性疾患に属する。この疾患は、病気は、手、手首、足などの小さ
な関節で発生する場合が多く、再発しやすく、対称的に分布する。初期は、関節の痛み、
腫れ、及び機能障害が主な症状であり、後期になると、関節に異なる程度の硬直、奇形が
発生し、骨および骨格筋の萎縮を伴い、障害が残りやすい。病理学的変化の観点から、関
節リウマチは、主に関節滑膜(次いで、関節軟骨、骨組織、関節靭帯及び腱)、さらに漿
膜、心、肺及び眼などの結合組織に及ぶ広範な炎症性疾患である。関節リウマチの全身症
状には、関節病変に加えて、発熱、疲労、脱力感、心膜炎、皮下結節、胸膜炎、動脈炎、
末梢神経障害などがある。しかしながら、関節リウマチの治療については、未だに特定の
治療法がなく、炎症及び後遺症を治療する段階である。現在、主な臨床治療薬は、非ステ
ロイド性抗炎症薬、副腎皮質ホルモンなどを含む。治療薬に重篤な副作用があり、肝臓と
腎臓の損傷、肺線維症などを引き起こすため、長期投薬が困難である。そのため、安全で
有効な関節リウマチ治療薬の開発は重要な意義を有する。
チ治療薬を研究、設計することである。
3H)-ケトン誘導体を提供する。
I
式中、Rは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリ
ールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロシクリル基、トリフルオロメチル基、
ポリフルオロ置換アルキル基、シアノ基、シアノメチエル基、アシル基、カルバモイル基
、スルホニル基、スルホンアミド基又はアリールオキシアルキル基からなる群より選択さ
れる。
R1とR2は一緒になって末端二重結合を構成し、或いは
R1は水素又は重水素からなる群より選択され、R2は
及びそれとR5Zとが反応して形成した第四級アンモニウム塩を含むそれと酸とが反応し
て形成した薬学的に許容される塩、前記Zは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、p-トルエ
ンスルホン酸エステル基、メタンスルホン酸エステル基、ベンゼンスルホン酸エステル基
又はトリフルオロメタンスルホン酸エステル基からなる群より選択され、Qは、N、O又
はSからなる群より選択され、R3とR4は同じでも異なっていてもよい。
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ
置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリ
ールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロシクリル基、ト
リフルオロメチル基、ポリフルオロ置換アルキル基、シアノ基、シアノメチエル基、アシ
ル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルホンアミド基又はアリールオキシアルキル基
からなる群より選択され、R3、R4は、N原子と環状構造を形成してもよく、前記環状
構造は、3-9原子の環からなる群より選択され、環状構造にはヘテロ原子又は1つ又は
複数の置換基が含まれてもよく、前記置換基は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、
アリールアルケニル基、アリールアルキニル基又はヘテロシクリル基からなる群より選択
され、R5は、ヒドロカルビル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アリール置換アルキル基、ア
リールアルケニル基、アリールアルキニル基、シアノ置換メチル基、アルコキシ置換アル
キル基又はアリールオキシ置換アルキル基からなる群より選択され、Zは、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素、p-トルエンスルホン酸エステル基、メタンスルホン酸エステル基、ベ
ンゼンスルホン酸エステル基又はトリフルオロメタンスルホン酸エステル基であり、酸L
は、無機酸、有機酸又はスルホン酸からなる群より選択され、前記無機酸は、フッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、炭酸、
ホウ酸、亜セレン酸又はリンモリブデン酸からなる群より選択され、前記有機酸は、脂肪
族又は芳香族有機酸からなる群より選択され、前記脂肪族有機酸は、酢酸、プロピオン酸
、カプロン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、マンデル酸、ケイ皮酸又はアミノ酸からなる群より選択され、前記アミノ酸は、グ
リシン、グルタミン酸、プロリン、アルギニン又はリジンからなる群より選択され、前記
芳香族有機酸は、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、塩酸又はイソニコチン
酸からなる群より選択され、前記スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
2-ヒドロキシエタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸又はカンファースルホン酸である
。
は、好ましくは表1に示される化合物である。
表1:好ましいテトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体
注:表1における化合物の番号は、実施例における化合物の番号、及び表2、表3にお
ける化合物の番号に対応する。
トン誘導体の製造方法を提供する。この方法は、
転位反応:(3aS,5aS,9bS)-5a,9-ジメチル-3-メチレン-3a,
5,5a,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2,8(3H,4H)-ジ
オン(化合物(2))が酸性条件下で転位反応により中間体(3aS,9bR)-6,9
-ジメチル-3-メチレン-2-オキソ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロナ
フト[1,2-b]フラン-8-イルアセテート(化合物(3))を生成するステップ1
と、
加水分解反応:中間体STN-3が塩基性条件下でフェノールエステル結合の加水分解
により中間体(3aS,9bR)-8-ヒドロキシ-6,9-ジメチル-3-メチレン-
3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン(
化合物(4))を生成するステップ2と、
求核置換反応:中間体STN-4における遊離フェノール性水酸基が求核剤として各ハ
ロゲン化アルカン(例えば、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アルキルなど)と求核置
換反応して(3aS,9bR)-8-アルコキシ-6,9-ジメチル-3-メチレン-3
a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン(I
)を生成するステップ3と、
マイケル付加反応:中間体Iにおけるαメチレンラクトン環が酸素を含む求核剤(例え
ば、アルコール若しくはフェノール)、窒素を含む求核剤(例えば、脂肪族アミン又は芳
香族アミン)及び硫黄を含む求核剤(例えば、チオフェノール又はチオール)とマイケル
付加反応して(3R又は3S,3aS,9bR)-8-置換アルコキシ-3-(置換)ア
ミノメチル/アルコキシ/アルキルチオ-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テト
ラヒドロナフト[1,2-b]フラン2(3H)-ケトン(II)を生成するステップ4
と、
塩形成反応:中間体IIが酸と塩形成反応して目的化合物(3R又は3S,3aS,9
bR)-8-置換アルコキシ-3-二置換アミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,
5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンの薬学的に許
容される塩(III)を生成するステップ5と、を含む。
前記製造方法は、以下の反応式一で表される。
反応式一
反応式中、Rは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、
アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロシクリル基、トリフルオロメチル
基、ポリフルオロ置換アルキル基、シアノ基、シアノメチエル基、アシル基、カルバモイ
ル基、スルホニル基、スルホンアミド基又はアリールオキシアルキル基からなる群より選
択される。
Qは、N、O又はSからなる群より選択され、R3とR4は同じでも異なっていてもよ
く、R3及びR4は、それぞれ独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキ
シ置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、ア
リールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、ヘテロシクリル基、
トリフルオロメチル基、ポリフルオロ置換アルキル基、シアノ基、シアノメチエル基、ア
シル基、カルバモイル基、スルホニル基、スルホンアミド基又はアリールオキシアルキル
基からなる群より選択され、R3、R4はN原子と環状構造を形成してもよく、前記環状
構造は、3-9原子の環からなる群より選択され、前記環は、ヘテロ原子又は1つ又は複
数の置換基を含んでもよく、前記置換基は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アリ
ールアルケニル基、アリールアルキニル基又はヘテロシクリル基からなる群より選択され
、R5は、ヒドロカルビル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ置換アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アリール置換アルキル基、アリー
ルアルケニル基、アリールアルキニル基、シアノ置換メチル基、アルコキシ置換アルキル
基又はアリールオキシ置換アルキル基からなる群より選択され、Zは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、p-トルエンスルホン酸エステル基、メタンスルホン酸エステル基、ベンゼ
ンスルホン酸エステル基又はトリフルオロメタンスルホン酸エステル基からなる群より選
択され、酸は、無機酸、有機酸又はスルホン酸からなる群より選択され、前記無機酸は、
フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、亜リン
酸、炭酸、ホウ酸、亜セレン酸又はリンモリブデン酸からなる群より選択され、前記有機
酸は、脂肪族有機酸又は芳香族有機酸からなる群より選択され、前記脂肪族有機酸は、酢
酸、プロピオン酸、カプロン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、ケイ皮酸又はアミノ酸からなる群より選択され、前
記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、プロリン、アルギニン又はリジンからなる群よ
り選択され、芳香族有機酸は、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、塩酸又は
イソニコチン酸からなる群より選択され、前記スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸又はカンファースル
ホン酸からなる群より選択される。
いて、一定の温度条件、触媒の存在下で出発原料化合物(2)が転位反応により化合物(
3)を生成することを言う。
ドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はジクロロ
エタンからなる群より選択され、好ましくはトルエン又はテトラヒドロフランである。触
媒は、無水酢酸又は酢酸/硫酸からなる群より選択される。反応温度は、-20℃-25
℃、好ましくは-5℃-15℃、特に好ましくは0℃-5℃である。触媒と化合物(2)
とのモル比は、1:20-1:1、好ましくは1:10-1:1、特に好ましくは1:3
-1:1である。
条件下、触媒の存在下で化合物(3)におけるフェノールエステル結合が断裂して中間体
(4)を生成する反応を言う。
テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、アセトン又はブタノンからなる群より選択され、好ましくはメタノール又
はテトラヒドロフランである。触媒は、アンモニア水、トリエチルアミン、ジエチルアミ
ン、エタノールアミン、ギ酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択され、好ましくは
アンモニア水である。反応温度は、-20℃-25℃、好ましくは-5℃-15℃、特に
好ましくは0℃-5℃である。触媒と化合物(3)とのモル比は、30:1-1:1、好
ましくは20:1-1:1、特に好ましくは5:1-1:1である。
条件下、塩基及び触媒の存在下で中間体化合物(4)が反応して化合物Iを生成する反応
を言う。
、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン又はブタノンからなる
群より選択され、好ましくはアセトン、エタノール又はテトラヒドロフランである。塩基
は、有機塩基又は無機塩基であり、前記有機塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミン
、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチル
アミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン又は1,4-ジアザビシクロ[2.
2.2]オクタンからなる群より選択され、好ましくはトリエチルアミンである。無機塩
基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリ
ウム又はリン酸カリウムからなる群より選択され、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カ
リウムである。前記触媒は、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム又は塩化ドデシルトリエチルアンモニウムからなる群より選
択され、好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムである。前記反応温度は、-30℃
-60℃、好ましくは-10℃-35℃、特に好ましくは0℃-25℃である。塩基と化
合物(4)とのモル比は、6:1-1:1、好ましくは3:1-1:1、特に好ましくは
2:1-1:1である。触媒と化合物(4)とのモル比は、1:20-1:1、好ましく
は1:10-1:1、特に好ましくは1:3-1:1である。
温度下、有機塩基の存在下で、中間体Iにおけるαメチレンラクトン環上のメチレンが付
加反応により中間体IIを生成する反応を言う。
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン又はブ
タノンからなる群より選択され、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフ
ランである。前記塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、前記有機塩基は、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン又は1,4-
ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択され、好ましくはトリエチル
アミンである。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムからなる群より選択され、好ましくは酢酸
ナトリウム又は酢酸カリウムである。前記反応温度は、-30℃-60℃、好ましくは-
10℃-35℃、特に好ましくは0℃-25℃である。塩基と中間体Iとのモルは、8:
1-1:1、好ましくは5:1-1:1、特に好ましくは3:1-1:1である。
件下で、中間体IIが薬学的に許容される酸と反応して目的化合物IIIを生成する反応
を言う。
、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン又はブタノン、好まし
くはエタノール又はジクロロメタンからなる群より選択される。反応温度は、0℃-60
℃、好ましくは5℃-35℃、特に好ましくは15℃-25℃である。薬学的に許容され
る酸は、無機酸、有機酸又はスルホン酸である。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸又はリン酸からなる群より選択される。前記有機酸は、脂肪族又は芳香族有機酸で
あり、前記脂肪族有機酸は、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、シュウ酸、トリフルオロ
酢酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、ケイ皮酸又はアミノ酸から
なる群より選択される。前記アミノ酸は、グリシン、グルタミン酸、アルギニン又はリジ
ンからなる群より選択される。前記芳香族有機酸は、安息香酸、サリチル酸,4-アミノ
サリチル酸、塩酸又はイソニコチン酸からなる群より選択される。前記スルホン酸は、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、1,2-エタン
ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホ
ン酸又はカンファースルホン酸からなる群より選択される。酸と中間体IIとのモル比は
、3:1-1:8、好ましくは1:1-1:5、特に好ましくは1:1-1:3である。
(3H)-ケトン誘導体の使用を提供する。
,2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体の使用を提供する。
について、動物実験から明らかなように、アジュバントで誘導されたWistar雄性ラ
ット関節リウマチ動物モデル活性治療効果評価は、本発明の誘導体がアジュバントで誘導
されたWistar雄性ラット関節炎に対して顕著な抑制作用を有し、原発及び続発性病
変を減軽することができ、予防作用を有することを示している。よって、本発明に記載の
テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体は、関節リウマチ
疾患を予防/治療する薬物の製造に適用できる。また、未だに、式(I)で表される化合
物又はその医薬組成物の関節リウマチを予防/治療する薬物における使用についての報告
がない。
(3H)-ケトン誘導体と、薬用添加剤とから構成される医薬組成物である。前記医薬組
成物は、錠剤、分散錠、トローチ、口腔内崩壊錠、徐放錠、カプセル剤、ソフトカプセル
剤、滴丸剤、顆粒剤、注射剤、粉末注射剤又はスプレー剤からなる群より選択される。
本発明で使用される試薬及び原料は、いずれも市販品として購入されてもよいか、又は
文献方法に従って製造されてもよい。以下の実施例における具体的な条件が明記されない
実験方法は、通常条件又は製造業者に推奨される条件で行われる。
3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロナフト[1,2-b]フラン-8-イルアセテー
トの製造(表における化合物1)
酸(30mL)を加え、0℃で撹拌しながら反応液に濃硫酸(1.0mL)を滴下し、0
℃で反応終了まで撹拌した。反応液を100mL氷水に入れ、ジクロロメタン(50mL
×3)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×3)で洗浄した後、飽和食塩水(
50mL×3)で洗浄し、その後、無水Na2SO4で乾燥させ、40℃、真空度0.1
MPaでロータリーエバポレーターで減圧濃縮することで粗製品を取得し、粗製品をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出条件:石油エーテル/酢酸エチル、3:1)によ
り精製したところ、目的化合物(3)3.7g(収率:78.9%)を得た。1H NM
R(500MHz,Chloroform-d)δ 6.87(s,1H),6.31(
d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.57(d,
J=6.7Hz,1H),3.31(dddt,J=8.7,6.8,4.8,1.9H
z,1H),2.75(ddd,J=16.7,6.0,4.6Hz,1H),2.54
(ddd,J=16.7,9.6,4.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.2
3(d,J=3.9Hz,6H),1.99(ddd,J=13.6,10.9,4.8
Hz,1H),1.83(ddt,J=13.7,9.5,4.8Hz,1H);13C
NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.2,169.8,1
47.6,139.8,134.9,134.6,131.1,129.2,124.2
,121.8,74.9,39.4,29.9,26.0,21.0,19.7,12.
2.
3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンの
製造(表における化合物2)
Lメタノールで溶解し、0℃で撹拌しながら反応液にNH3・H2O(25mL)を滴下
し、完全に反応した後、減圧蒸留により有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(30mL×
3)で抽出し、飽和食塩水(30mL)で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、4
0℃、真空度0.1MPaでロータリーエバポレーターにより減圧濃縮することで粗製品
を取得し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出条件:ジクロロメタン/
メタノール、20:1)により精製したところ、目的化合物(4)315mg(収率:7
3.7%)を得た。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 6.
68(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8
Hz,1H),5.59(d,J=6.7Hz,1H),4.66(s,1H),3.3
0(dtt,J=8.6,4.7,1.9Hz,1H),2.70(ddd,J=16.
4,6.0,4.5Hz,1H),2.49(ddd,J=16.4,9.6,4.5H
z,1H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.96(ddd,J=1
3.5,10.8,4.7Hz,1H),1.86-1.75(m,1H);13C N
MR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,152.0,140
.1,134.6,130.8,128.8,122.5,121.6,117.9,7
5.3,39.6,26.2,23.8,19.7,11.4.
チル-3-メチレン-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-
2(3H)-ケトンの製造(表における化合物3)
ロロベンジル(0.027mL,0.25mmol)、K2CO3(34mg,0.25
mmol)、TBAI(90mg,0.25mmol)を加え、5mLアセトンで溶解し
、室温で反応終了まで撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濾過し、有機溶媒を減圧蒸留
により除去し、無水Na2SO4で乾燥させることで粗製品を取得し、粗製品をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出条件:石油エーテル/酢酸エチル、5:1)により精
製したところ、目的化合物(3aS,9bR)-8-(2-フルオロベンジルオキシ)-
6,9-ジメチル-3-メチレン-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-
b]フラン-2(3H)-ケトン41mg(収率:96.3%)を得た。1H NMR(
500MHz,Chloroform-d)δ 7.57-7.52(m,1H),7.
34-7.29(m,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.
06(m,1H),6.84(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5
.71(d,J=1.8Hz,1H),5.63(t,J=6.6Hz,1H),5.1
6-5.09(m,2H),3.31(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H
),2.72(ddd,J=16.4,6.0,4.5Hz,1H),2.52(ddd
,J=16.4,9.6,4.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(s,
3H),1.97(ddd,J=13.5,10.9,4.7Hz,1H),1.82(
dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,
Chloroform-d)δ 170.4,154.9,140.2,134.2,1
30.7,129.5,129.5,129.0,126.4,124.4,124.4
,121.5,115.4,115.2,75.2,64.5,64.5,39.6,2
6.3,23.8,20.1,11.7.
d)δ 7.55(dd,J=8.1,7.1Hz,1H),7.22(dd,J=9.
3,1.8Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.73(s,1H),6
.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.6
2(d,J=6.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.32(ddd,J=9.
5,6.9,4.9Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.2,4.5H
z,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.4,4.4Hz,1H),2.36
(s,3H),2.22(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,11.0,4
.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);1
3C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.3,154.6
,140.1,139.5,139.5,134.2,133.7,130.9,129
.2,126.3,123.7,123.7,121.6,115.3,115.0,7
5.2,69.3,39.6,26.3,23.7,20.1,11.8.
d)δ 7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H
),6.77(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J
=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.12(s,2H)
,3.32(dtd,J=9.5,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J
=16.4,6.2,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.4,
4.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),2.01-1.9
4(m,1H),1.83(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);13
C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.3,154.7,
141.7,140.1,134.2,130.9,129.1,127.2(4C),
126.3,125.7,125.7,121.6,115.0,75.2,69.8,
39.6,26.3,23.8,20.1,11.8.
d)δ 6.94(d,J=15.0Hz,2H),6.83(s,1H),6.31(
d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.3Hz,1H),5.61(dd
,J=14.2,6.7Hz,1H),5.04-4.92(m,2H),3.35-3
.27(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.54(ddq,J=19.
0,9.5,4.4Hz,1H),2.39-2.24(m,15H),1.97(dd
d,J=9.0,4.5,1.6Hz,1H),1.85-1.82(m,1H);13
C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.5,155.6,
152.1,140.2,138.2(2C),134.1,130.6,130.4,
129.1(2C),129.0,128.5,126.4,121.5,117.9,
114.8,75.3,65.3,39.6,29.8,26.4,23.8,19.6
,11.6.
d)δ 7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz,2H
),6.89-6.84(m,1H),6.80(s,1H),6.30(d,J=2.
0Hz,1H),5.71(d,J=1.7Hz,1H),5.63(d,J=6.7H
z,1H),5.04(s,2H),3.83(s,3H),3.31(ddd,J=9
.5,6.8,4.9Hz,1H),2.71(dt,J=16.4,5.3Hz,1H
),2.56-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),
1.96(ddd,J=13.5,10.9,4.7Hz,1H),1.82(dtd,
J=13.8,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlo
roform-d)δ 170.4,159.9,155.1,140.2,139.2
,134.1,130.7,129.7,128.7,126.3,121.5,119
.4,115.2,113.4,112.8,75.3,70.5,55.4,39.6
,26.3,23.8,20.1,11.8.
d)δ 8.08-8.04(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.86
(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.56-7
.51(m,2H),7.51-7.46(m,1H),6.96(s,1H),6.3
1(d,J=1.6Hz,1H),5.71(s,1H),5.63(d,J=6.6H
z,1H),5.48(s,2H),3.31(dd,J=4.7,2.6Hz,1H)
,2.74(dt,J=16.4,5.2Hz,1H),2.54(ddd,J=16.
1,9.4,4.4Hz,1H),2.31(s,3H),2.27(s,3H),1.
98(dq,J=15.5,4.9Hz,1H),1.84(dtd,J=13.8,9
.6,4.4Hz,1H); 13C NMR(125MHz,Chloroform-
d)δ 170.4,155.2,140.2,134.2,133.9,132.9,
131.6,130.8,129.0,128.8,126.5,126.5,126.
3,126.0,125.5,123.8,121.5,115.1,75.3,69.
3,39.6,29.8,26.4,23.8,20.2,11.7.
d)δ 7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.28(dd,J=7.5,0.9
Hz,1H),7.00(s,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.7
4(d,J=1.7Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.27(
s,2H),3.33(ddd,J=9.5,6.8,4.9Hz,1H),2.79-
2.73(m,1H),2.56(ddd,J=16.3,9.5,4.5Hz,1H)
,2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.00(ddd,J=13.4,1
0.8,4.8Hz,1H),1.85(dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,
1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,
155.1,140.2,137.1,134.2,132.6,130.7,130.
4,129.3,128.6(3C),127.0,121.4,116.0,75.3
,66.3,39.6,26.3,23.8,20.1,11.6.
-d)δ 7.77-7.62(m,3H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),
6.84(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1
.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.25(d,J=5.0
Hz,2H),3.32(ddd,J=9.6,6.9,4.9Hz,1H),2.72
(dt,J=16.3,5.2Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),2.3
8(s,3H),2.25(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,11.0,
4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);
13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,154.
4,141.2,140.1,134.4,133.3,132.9,130.9,12
9.4,128.4,128.3,126.3,121.6,117.2,115.1,
111.0,75.2,68.1,39.6,26.3,23.8,20.1,11.8
.
-d)δ 7.35(td,J=7.9,5.9Hz,1H),7.21(d,J=7.
6Hz,1H),7.16(d,J=9.6Hz,1H),7.01(td,J=8.4
,2.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H)
,5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5
.05(s,2H),3.31(dtd,J=9.6,4.9,2.9Hz,1H),2
.71(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.51(ddd,J=
16.3,9.6,4.5Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)
,2.01-1.93(m,1H),1.82(dtd,J=13.9,9.6,4.4
Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170
.4,164.1,154.8,140.2,140.1,134.2,130.8,1
30.3,130.2,129.0,126.3,122.6,121.6,115.0
,114.1,75.2,69.8,39.6,26.3,23.8,20.2,11.
8.
-d)δ 7.45-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,3H),6.7
6(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8H
z,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.31
(dtd,J=9.5,4.9,2.9Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4
,6.2,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.5,4.4Hz
,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.96(ddt,J=9.
5,6.1,4.8Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5,4.4H
z,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.
4,154.8,140.1,139.7,134.6,134.2,130.9,13
0.0,129.0,128.1,127.3,126.3,125.2,121.5,
115.2,75.2,69.9,39.6,26.3,23.8,20.1,11.8
.
-d)δ 7.59(s,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.37(
d,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=7.4Hz,1H),6.76(s,
1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H
),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.32(ddd
,J=9.5,6.9,4.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.1
,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.4,4.4Hz,1H)
,2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,1
1.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,
1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,
154.8,140.1,139.9,134.2,131.0,130.9,130.
3,130.2,129.1,126.3,125.7,122.8,121.5,11
5.2,75.2,69.8,39.6,26.3,23.8,20.1,11.8.
-d)δ 7.70(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.59(
d,J=7.8Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),6.79(s,
1H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H
),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.32(ddd
,J=9.6,6.9,4.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.2
,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.5,4.4Hz,1H)
,2.37(s,3H),2.23(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1
.83(dtd,J=13.8,9.5,4.5Hz,1H);13C NMR(125
MHz,Chloroform-d)δ 170.4,154.8,140.1,138
.6,134.3,130.9,130.5,129.2(2C),129.2,126
.4,125.3,124.8,124.0,121.5,115.2,75.2,70
.0,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 8.31(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.80(
d,J=7.3Hz,1H),7.58(t,J=7.9Hz,1H),6.77(s,
1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H
),5.64(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),5.15(s,2H),3.3
2(d,J=4.6Hz,1H),2.71(dd,J=15.5,5.4Hz,1H)
,2.57-2.52(m,1H),2.37(d,J=10.9Hz,3H),2.2
3(s,3H),1.98(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),1.88-1.
80(m,1H).
-d)δ 7.45-7.37(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.7
9(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8H
z,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.31
(dtd,J=9.5,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4
,6.2,4.5Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.35(s,3H
),2.23(s,3H),1.96(ddt,J=9.6,6.2,4.8Hz,1H
),1.82(dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(
125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,163.5,155.0,
140.1,134.1,133.3,130.8,129.1,129.1,128.
9,126.3,121.5,115.7,115.5,115.3,75.2,70.
1,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.46-7.43(m,2H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),
7.33(t,J=7.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.31(d,J=2
.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7
Hz,1H),5.06(s,2H),3.31(dtd,J=9.6,4.9,2.9
Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.5
2(ddd,J=16.3,9.5,4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.
23(s,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82(dtd,J=13.8
,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform
-d)δ 170.4,155.1,140.2,137.6,134.1,130.7
,128.7,128.7(2C),127.9,127.3(2C),126.3,1
21.5,115.2,75.3,70.7,39.6,26.4,23.8,20.1
,11.7.
-d)δ 7.37(d,J=1.2Hz,4H),6.76(s,1H),6.31(
d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,
J=6.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.31(ddd,J=9.6,6.
9,4.9Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H
),2.51(ddd,J=16.4,9.5,4.4Hz,1H),2.35(s,3
H),2.22(s,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82(dtd,J
=13.9,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlor
oform-d)δ 170.4,154.9,140.1,136.1,134.2,
133.7,130.8,128.9,128.9(2C),128.6(2C),12
6.3,121.5,115.2,75.2,69.9,39.6,26.3,23.8
,20.1,11.7.
-d)δ 7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,2
H),6.81(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,
J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.01(s,2H
),3.30(dtd,J=9.6,4.9,2.9Hz,1H),2.71(ddd,
J=16.3,6.1,4.5Hz,1H),2.51(ddd,J=16.3,9.5
,4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),2.23(s,
3H),1.96(ddt,J=9.5,6.1,4.8Hz,1H),1.82(dt
d,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Ch
loroform-d)δ 170.5,155.2,140.2,137.7,134
.5,134.1,130.6,129.3(2C),128.6,127.4(2C)
,126.3,121.4,115.3,75.3,70.7,39.6,26.4,2
3.8,21.3,20.1,11.7.
-d)δ 7.67(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.58-7.5
4(m,1H),7.49-7.42(m,4H),7.39-7.34(m,1H),
6.84(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1
.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.12(s,2H),3
.31(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H),2.72(ddd,J=1
6.3,6.1,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.5,4.
5Hz,1H),2.39(s,3H),2.24(s,3H),1.97(ddd,J
=13.5,11.0,4.7Hz,1H),1.83(dtd,J=13.8,9.6
,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ
170.4,155.1,141.7,141.1,140.2,138.1,134
.1,130.8,129.1,129.0(2C),128.8,127.5,127
.3(2C),126.8,126.4,126.2,126.1,121.5,115
.3,75.3,70.8,39.6,26.3,23.8,20.1,11.8.
-d)δ 7.32(tt,J=8.4,6.5Hz,1H),6.93(h,J=4.
0Hz,3H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.70(d,J=1.8H
z,1H),5.59(d,J=6.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.29
(dddt,J=8.6,6.7,4.8,1.8Hz,1H),2.72(ddd,J
=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.56-2.48(m,1H),2.26
(d,J=6.5Hz,6H),2.01-1.90(m,1H),1.81(dtd,
J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlo
roform-d)δ 170.4,161.1,161.1,155.0,140.2
,134.2,130.7,130.7,130.6,129.4,127.0,121
.4,116.1,111.6,111.4,75.2,59.2,39.6,26.3
,23.8,20.1,11.5.
-d)δ 7.28(s,1H),7.07-6.96(m,2H),6.80(s,1
H),6.31(d,J=1.9Hz,1H),5.71(d,J=1.7Hz,1H)
,5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.35-3.28
(m,1H),2.72(dt,J=16.4,5.3Hz,1H),2.56-2.4
8(m,1H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.01-1.93(
m,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5,4.3Hz,1H);13C
NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,154.6,14
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115.9,115.8,115.7,115.7,115.6,115.1,75.2
,63.9,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.53-7.46(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.8
5(ddd,J=10.2,8.9,2.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.
31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.62
(d,J=6.7Hz,1H),5.10-5.02(m,2H),3.31(dtd,
J=9.5,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.1,
4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.5,4.4Hz,1H),
2.34(s,3H),2.24(s,3H),2.00-1.93(m,1H),1.
82(dtd,J=13.8,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125M
Hz,Chloroform-d)δ 170.4,154.7,140.1,134.
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6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 6.97(dd,J=7.9,2.2Hz,2H),6.78-6.71(m
,2H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1
H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.03(s,2H),3.32(dd
d,J=9.6,6.9,4.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.3,6.
2,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.4,4.5Hz,1H
),2.38(s,3H),2.23(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,
11.0,4.7Hz,1H),1.83(dtd,J=13.9,9.6,4.5Hz
,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.3
,164.4,154.5,140.1,134.3,131.0,129.2,126
.3,121.6,115.0,109.8,109.6,103.4,103.2,1
03.0,75.1,69.4,39.6,26.3,23.8,20.1,11.8.
-d)δ 7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,2.
1Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),6.77(s,1H),6.30(
d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,
J=6.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.31(dddt,J=8.7,6
.7,4.7,1.8Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.1,4.5
Hz,1H),2.51(ddd,J=16.4,9.5,4.5Hz,1H),2.3
7(s,3H),2.23(s,3H),1.96(ddt,J=9.6,6.1,4.
8Hz,1H),1.81(dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13
C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,154.5,
140.0,137.0,134.3,133.9,133.1,130.8,129.
5,129.2,129.2,127.4,126.2,121.6,115.0,75
.2,67.2,39.5,26.2,23.7,20.1,11.7.
-d)δ 7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1
H),7.29-7.26(m,1H),6.74(s,1H),6.31(d,J=2
.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7
Hz,1H),5.00(s,2H),3.32(ddd,J=9.5,6.9,4.9
Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.5
2(ddd,J=16.4,9.5,4.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.
22(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,11.0,4.7Hz,1H),
1.82(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(12
5MHz,Chloroform-d)δ 170.4,154.6,140.0,13
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129.1,126.4,126.3,121.6,115.1,75.2,69.3,
39.6,26.3,23.7,20.1,11.8.
-d)δ 7.92(s,2H),7.85(s,1H),6.78(s,1H),6.
32(d,J=2.1Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.63
(d,J=6.7Hz,1H),5.15(s,2H),3.33(ddd,J=9.5
,7.0,5.0Hz,1H),2.73(ddd,J=16.4,6.3,4.5Hz
,1H),2.58-2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3
H),1.98(ddd,J=13.6,11.1,4.7Hz,1H),1.84(d
td,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,C
hloroform-d)δ 170.3,154.5,140.3,140.0,13
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126.4,124.5,122.3,122.0,121.6,115.2,75.1
,69.4,39.5,26.2,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.36(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2
H),6.82(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,
J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),4.98(s,2H
),3.83(s,3H),3.30(dtd,J=9.6,4.9,3.0Hz,1H
),2.71(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.52(ddd
,J=16.3,9.5,4.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.23(s,
3H),2.00-1.93(m,1H),1.82(dtd,J=13.9,9.6,
4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ
170.4,159.4,155.2,140.2,134.0,130.6,129.
6,129.5,129.0(2C),128.6,121.4,115.4,114.
1(2C),113.9,75.3,70.5,39.6,26.3,23.7,20.
1,11.7.
-d)δ 7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),
7.22(s,1H),7.08(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.78(
s,1H),6.53(t,J=73.9Hz,1H),6.31(d,J=2.0Hz
,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1
H),5.05(s,2H),3.32(dtd,J=9.6,4.9,2.9Hz,1
H),2.72(ddd,J=16.4,6.2,4.5Hz,1H),2.52(dd
d,J=16.3,9.5,4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s
,3H),1.97(ddt,J=13.5,6.1,4.7Hz,1H),1.82(
dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,
Chloroform-d)δ 170.4,154.8,151.6,140.1,1
39.9,134.2,130.9,130.1,129.0,126.3,124.0
,121.5,118.8,118.3,116.0,115.2,75.2,70.0
,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.14(dt,J=14.9,7
.1Hz,2H),6.86(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5
.71(d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.0
2(s,2H),3.31(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H),2.7
3(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.53(ddd,J=16
.3,9.5,4.4Hz,1H),2.38-2.12(m,12H),1.97(d
dd,J=13.5,10.9,4.7Hz,1H),1.83(ddt,J=13.6
,9.5,4.8Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform
-d)δ 170.4,155.2,140.2,137.2,135.5,135.2
,134.1,130.7,130.0,128.6,126.7,126.3,125
.6,121.4,115.0,75.3,69.9,39.6,26.4,23.8,
20.5,20.2,15.0,11.7.
-d)δ 7.13-7.06(m,2H),6.92(dd,J=7.2,2.5Hz
,1H),6.87(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(
d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.10(s,
2H),3.89(d,J=5.5Hz,6H),3.30(ddd,J=9.6,6.
8,4.9Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.52(ddd,J=1
6.3,9.6,4.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),
1.97(ddd,J=13.5,10.9,4.7Hz,1H),1.82(dtd,
J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlo
roform-d)δ 170.4,155.2,152.7,146.9,140.2
,134.1,131.5,130.6,128.6,126.2,124.3,121
.4,120.9,115.1,112.2,75.3,65.7,61.2,55.9
,39.7,26.4,23.8,20.1,11.8.
-d)δ 7.10-7.03(m,2H),6.71(s,1H),6.31(d,J
=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6
.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.32(dtd,J=9.5,4.9,2
.8Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.2,4.5Hz,1H),2
.52(ddd,J=16.4,9.4,4.5Hz,1H),2.36(s,3H),
2.22(s,3H),2.00-1.94(m,1H),1.82(dtd,J=13
.8,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlorofo
rm-d)δ 170.3,154.4,140.0,134.3,131.0,129
.4,126.3,121.6(2C),115.0(2C),111.1,111.0
,110.9,110.9,75.1,69.0,39.5,26.2,23.7,20
.1,11.7.
-d)δ 6.92(s,1H),6.50-6.46(m,2H),6.29(d,J
=2.0Hz,1H),5.70(d,J=1.7Hz,1H),5.58(d,J=6
.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.80(s,3H),3.29(dtd,
J=9.6,4.9,3.0Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.0,
4.5Hz,1H),2.51(ddd,J=16.4,9.5,4.4Hz,1H),
2.26(d,J=6.0Hz,6H),1.96(ddd,J=13.5,10.9,
4.7Hz,1H),1.81(dtd,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);
13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,163.
8,161.8,161.7,155.0,140.2,134.1,130.6,12
9.3,127.0,121.4,116.2,105.4,98.2,97.9,75
.3,59.1,55.9,39.6,26.3,23.8,20.0,11.5.
-d)δ 7.93(s,1H),7.56-7.51(m,2H),6.82(s,1
H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=1.8Hz,1H)
,5.64(d,J=6.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.33(ddd,
J=9.6,6.9,4.9Hz,1H),2.73(ddd,J=16.4,6.2,
4.5Hz,1H),2.53(ddd,J=16.4,9.4,4.5Hz,1H),
2.39(s,3H),2.25(s,3H),1.98(ddd,J=13.5,11
.0,4.7Hz,1H),1.83(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1
H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.3,1
54.6,140.1,136.5,134.4,131.0,130.0(2C),1
29.5,126.4,125.8,125.8,125.6,125.6,121.6
,115.3,75.1,67.6,39.6,26.3,23.8,20.1,11.
7.
-d)δ 7.45-7.40(m,1H),7.14(dd,J=8.9,2.3Hz
,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.31(
d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.64(d,
J=6.7Hz,1H),5.05(s,2H),3.88(s,3H),3.32(d
td,J=9.6,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6
.1,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.5,4.5Hz,1
H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.01-1.93(m,1H)
,1.83(dtd,J=13.8,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(1
25MHz,Chloroform-d)δ 170.4,155.0,155.0,1
42.9,140.2,134.2,130.7,128.9(2C),127.8,1
26.4,121.5,121.2,121.1,115.3,110.7,75.2,
65.3,55.9,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.47-7.38(m,4H),7.12-7.03(m,4H),6.7
9(s,1H),6.28(s,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.
62(d,J=6.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.31(dtd,J=9
.5,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.2,4.5
Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.35(s,3H),2.23(s
,3H),1.96(ddt,J=9.6,6.2,4.8Hz,1H),1.82(d
td,J=13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,C
hloroform-d)δ 170.6,163.6,155.2,140.1,13
4.1,133.3,130.8,129.1,129.1,128.9,126.3,
121.5,115.7,115.5,115.3,75.2,70.1,39.6,2
6.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 6.90(s,1H),6.83(dtd,J=11.6,5.8,2.4H
z,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,
1H),5.59(d,J=6.7Hz,1H),5.05(s,2H),3.30(d
ddt,J=8.7,6.7,4.8,1.8Hz,1H),2.72(ddd,J=1
6.4,6.2,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.4,9.5,4.
5Hz,1H),2.26(s,6H),1.96(ddt,J=9.5,6.1,4.
8Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.6,4.4Hz,1H).
-d)δ 6.88(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(
d,J=1.8Hz,1H),5.59(d,J=6.7Hz,1H),5.12-5.
07(m,2H),3.31(ddd,J=9.5,6.9,4.9Hz,1H),2.
72(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=1
6.5,9.4,4.4Hz,1H),2.26(s,6H),1.97(ddd,J=
13.5,11.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5,
4.4Hz,1H).
-d)δ 8.55(s,1H),7.80(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),
7.39(d,J=8.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.31(d,J=2
.0Hz,1H),5.71(d,J=1.7Hz,1H),5.61(d,J=6.7
Hz,1H),5.06(s,2H),3.32(ddd,J=9.4,6.9,4.9
Hz,1H),2.71(dt,J=16.4,5.3Hz,1H),2.57-2.4
7(m,1H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),1.97(ddd,J
=13.4,11.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.5
,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ
170.3,154.4,151.1,148.7,140.0,138.4,134
.4,132.4,131.1,129.5,126.3,124.7,121.6,1
15.1,75.1,67.4,39.5,26.2,23.7,20.1,11.7.
-d)δ 6.85(s,1H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),5.72(
d,J=1.8Hz,1H),5.60(d,J=6.7Hz,1H),5.32(d,
J=2.4Hz,2H),3.32(dddt,J=8.8,6.8,4.7,1.9H
z,1H),2.72(ddd,J=16.5,6.2,4.5Hz,1H),2.52
(ddd,J=16.5,9.4,4.5Hz,1H),2.32(s,3H),2.2
4(s,3H),1.97(ddt,J=13.6,6.3,4.7Hz,1H),1.
82(dtd,J=13.8,9.5,4.4Hz,1H);13C NMR(125M
Hz,Chloroform-d)δ 170.3,164.9(2C),153.7,
139.8,134.7,131.4,131.0,126.9,121.8(2C),
115.7,75.0,60.8,39.4,26.1,23.8,20.1,11.6
.
-d)δ 8.07-7.98(m,3H),7.68(dd,J=8.5,2.2Hz
,3H),6.83(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.72(
d,J=1.8Hz,1H),5.61(d,J=6.7Hz,1H),5.18(d,
J=1.2Hz,2H),4.86(s,1H),3.32(ddd,J=9.6,6.
9,4.9Hz,1H),2.72(dt,J=16.4,5.3Hz,1H),2.5
8-2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),1.97(
ddd,J=13.5,11.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.
9,9.5,4.5Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chlorofor
m-d)δ 170.4,164.8,154.4,151.6,140.0,136.
8,134.3,132.5,131.8,131.5,131.0,129.6,12
8.9,126.7(2C),126.1(2C),121.7,115.5,75.2
,63.2,57.1,39.5,26.2,20.2,15.6,11.7.
-d)δ 6.77-6.69(m,1H),6.68-6.62(m,1H),6.5
8-6.47(m,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),5.72(d,J
=1.4Hz,1H),5.59(dd,J=15.0,6.4Hz,1H),4.17
-4.13(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.29(s,1H),2
.75(dt,J=16.3,5.0Hz,1H),2.54(ddd,J=16.2,
9.6,4.3Hz,1H),2.37-2.26(m,3H),2.25-2.15(
m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.79(ddt,J=18.1,9.
8,4.2Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)
δ 170.4,150.6,142.0,140.0,133.3,129.1,12
7.5,126.0,125.7,124.9,124.3,124.0,121.6,
75.4,39.5,31.1,29.8,26.2,24.7,12.0.
-d)δ 7.64(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.34(qd,J=7
.5,1.8Hz,2H),7.31-7.27(m,1H),6.79(s,1H),
6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.
63(d,J=6.7Hz,1H),5.13(d,J=1.4Hz,2H),3.31
(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4
,6.0,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.5,4.4Hz
,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),1.97(ddd,J=13
.5,10.9,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.6,4.
4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 17
0.4,154.7,146.7,140.1,134.3,130.8,130.4,
129.3,129.1,129.1,127.2,126.3,121.5,120.
5,120.5,115.1,75.2,65.0,39.6,26.3,23.8,2
0.1,11.7.
-d)δ 7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),
7.23(s,1H),6.85(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H)
,5.71(d,J=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5
.01(s,2H),3.31(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H),2
.77-2.69(m,1H),2.53(ddd,J=16.3,9.6,4.4Hz
,1H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.
97(ddd,J=13.5,10.9,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=
13.9,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloro
form-d)δ 170.5,155.2,140.2,136.6,135.4,1
34.1,130.7,130.4,128.6,128.4,128.2,126.3
,126.1,121.5,114.9,75.3,69.2,39.6,26.3,2
3.8,20.2,19.0,11.7.
-d)δ 7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2
H),6.75(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,
J=1.8Hz,1H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.00(s,2H
),3.31(ddd,J=9.5,6.9,4.9Hz,1H),2.71(ddd,
J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.51(ddd,J=16.3,9.4
,4.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.22(s,3H),1.96(dd
d,J=13.5,11.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,
9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-
d)δ 170.4,154.8,140.1,137.8(2C),137.3,13
4.2,130.8,129.1(2C),128.9,126.3,121.5,11
5.1,93.4,75.2,70.0,39.6,26.3,23.8,20.1,1
1.7.
-d)δ 7.51(d,J=7.4Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),
7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.
85(s,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.7
Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.09(s,2H),3.8
7(s,3H),3.30(ddd,J=9.6,6.8,4.9Hz,1H),2.7
5-2.68(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.38(s,3H),
2.23(s,3H),1.96(ddd,J=13.5,10.9,4.8Hz,1H
),1.82(dt,J=13.6,4.7Hz,1H);13C NMR(125MH
z,Chloroform-d)δ 170.5,156.8,155.3,140.3
,134.1,130.5,128.8,128.5,128.3,126.3,126
.1,121.4,120.8,115.3,110.2,75.3,65.8,55.
5,39.6,29.8,26.4,20.1,11.7.
-d)δ 7.79(s,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.41(
d,J=7.7Hz,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.76(s,
1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=1.8Hz,1H
),5.62(d,J=6.7Hz,1H),4.99(s,2H),3.31(dtd
,J=9.5,4.9,2.9Hz,1H),2.71(ddd,J=16.4,6.1
,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.2,9.4,4.4Hz,1H)
,2.36(s,3H),2.23(s,3H),1.97(ddd,J=13.5,1
1.0,4.7Hz,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.6,4.4Hz,
1H);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,
154.8,140.1,140.0,137.0,136.1,134.2,130.
8,130.4,129.0,126.4,126.3,121.5,115.2,94
.5,75.2,69.7,39.6,26.3,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 8.75(s,1H),7.81(d,J=7.0Hz,1H),7.61(
d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),6.77(s,
1H),6.30(s,1H),5.73(d,J=15.6Hz,1H),5.60(
d,J=6.5Hz,1H),5.27(d,J=12.2Hz,2H),3.33(s
,1H),2.71(s,1H),2.52(s,1H),2.32(s,3H),2.
23(s,3H),1.97(s,1H),1.82(s,1H).
-d)δ 7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.46-7.43(m,2
H),7.39(t,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.3Hz,1H)
,6.81(s,1H),6.31(d,J=2.0Hz,1H),5.71(d,J=
1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7Hz,1H),5.06(s,2H),
3.31(dtd,J=9.6,4.9,2.9Hz,1H),2.72(ddd,J=
16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.52(ddd,J=16.3,9.5,4
.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),2.00-1.93
(m,1H),1.82(dtd,J=13.8,9.6,4.4Hz,1H);13C
NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.4,155.1,1
40.2,139.9,137.6,134.1,130.7,128.7,128.7
(2C),127.9,127.3(2C),126.3,122.3,121.5,1
15.2,75.3,70.7,39.6,26.4,23.8,20.1,11.7.
-d)δ 7.59(2H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,m),7.19(
1H,m),6.80(1H,s),6.31(1H,s),5.72(1H,s),5
.63(1H,d,J=6.7Hz),5.10(2H,s),3.28-3.35(1
H,m),2.66-2.81(1H,m),2.43-2.60(1H,m),2.3
9(3H,s),2.24(3H,s),1.91-2.09(1H,m),1.70-
1.91(1H,m);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ
170.3,154.6,140.0,136.7,134.1,132.5,130
.6,129.1,128.8,128.7,126.1,122.1,121.3,1
14.9,75.1,69.8,53.4,39.4,26.1,23.6,20.0,
11.6;ESIMS: m/z 381.2 [M+H]+.
-d)δ 7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6H
z),7.39(1H,m),7.03(1H,m),6.79(1H,s),6.31
(1H,d,J=1.7Hz),5.72(1H,d,J=1.7Hz),5.63(1
H,d,J=6.7Hz),5.01(2H,s),3.28-3.35(1H,m),
2.68-2.77(1H,m),2.45-2.59(1H,m),2.39(3H,
s),2.24(3H,s),1.92-2.02(1H,m),1.77-1.88(
1H,m);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 170.
3,154.5,140.0,139.5,139.2,134.1,130.6,12
9.4,128.8,128.5,128.4,126.1,121.3,114.9,
97.0,75.1,74.4,39.4,26.2,23.6,20.0,11.7;
ESIMS: m/z 461.0 [M+H]+.
-d)δ 7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=7.8H
z),7.59(1H,m),7.42(1H,m),6.75(1H,s),6.31
(1H,s),5.72(1H,s),5.64(1H,d,J=6.7Hz),5.2
5(2H,s),3.28-3.35(1H,m),2.67-2.76(1H,m),
2.44-2.58(1H,m),2.39(3H,s),2.22(3H,s),1.
92-2.02(1H,m),1.77-1.88(1H,m);13C NMR(12
5MHz,Chloroform-d)δ 170.2,154.5,140.0,13
6.1,134.1,132.2,130.7,128.9,128.4,127.5,
127.2,126.0,125.7,125.5,121.4,114.8,75.1
,66.4,39.4,26.1,23.6,20.0,11.6;ESIMS: m/
z 403.0 [M+H]+.
-d)δ 7.73(1H,s),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.63(
1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,m),6.75(1H,s),6.31
(1H,s),5.72(1H,s),5.63(1H,d,J=6.8Hz),5.0
8(2H,s),3.29-3.36(1H,m),2.65-2.80(1H,m),
2.42-2.59(1H,m),2.36(3H,s),2.23(3H,s),1.
90-2.05(1H,m),1.79-1.88(1H,m);13C NMR(12
5MHz,Chloroform-d)δ 170.2,154.4,139.8,13
4.1,131.5,131.3,130.9,130.4,129.4,129.2,
126.1,121.4,118.7,114.9,112.7,75.0,69.3,
53.4,39.4,26.1,23.6,20.0,11.6;ESIMS: m/z
382.1 [M+Na]+.
-d)δ 7.19-7.35(3H,m),7.14(1H,d,J=6.8Hz),
6.81(1H,s),6.30(1H,s),5.71(1H,s),5.63(1H
,d,J=6.7Hz),5.02(2H,s),3.27-3.34(1H,m),2
.67-2.76(1H,m),2.43-2.61(1H,m),2.38(3H,s
),2.37(3H,s),2.23(3H,s),1.89-2.08(1H,m),
1.77-1.83(1H,m);13C NMR(125MHz,Chlorofor
m-d)δ 170.3,155.1,140.0,138.2,137.4,133.
9,130.5,128.5,128.4,127.9,126.2,124.2,12
1.3,115.1,75.1,70.6,53.4,39.4,26.2,23.6,
21.4,19.9,11.6;ESIMS: m/z 371.0 [M+Na]+.
-d)δ 7.07-7.14(2H,m),6.91(1H,dd,J=6.2,3.
4Hz),6.87(1H,s),6.30(1H,d,J=1.8Hz),5.71(
1H,d,J=1.8Hz),5.62(1H,d,J=6.7Hz),5.09(2H
,s),3.89(3H,s),3.88(3H,s),3.22-3.37(1H,m
),2.76-2.68(1H,m),2.43-2.62(1H,m),2.35(3
H,s),2.24(3H,s).1.87-1.99(1H,m),1.78-1.8
7(1H,m);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 17
0.3,155.0,152.5,146.8,140.1,134.0,130.4,
128.4,126.0,124.1,121.2,120.7,114.9,112.
0,75.1,65.6,61.0,55.8,39.5,31.5,26.2,22.
6,19.9,11.6;ESIMS: m/z 417.0 [M+Na]+.
-d)δ 7.51(2H,d,J=7.8Hz),7.31(2H,d,J=7.8H
z),6.76(1H,s),6.30(1H,s),5.71(1H,s),5.62
(1H,d,J=6.7Hz),5.01(2H,s),3.28-3.34(1H,m
),2.65-2.77(1H,m),2.44-2.57(1H,m),2.35(3
H,s),2.22(3H,s),1.92-2.01(1H,m),1.73-1.8
9(1H,m);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 17
0.2,154.6,139.9,136.5,134.0,131.6(2C),13
0.7,128.79,128.75(2C),126.1,121.6,121.4,
115.0,75.0,69.8,39.4,26.1,23.6,20.0,11.6
;ESIMS: m/z 847.2 [2M+Na]+.
-d)δ 7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5H
z),6.78(1H,s),6.30(1H,s),5.71(1H,s),5.62
(1H,d,J=6.7Hz),5.05(2H,s),3.28-3.35(1H,m
),2.67-2.74(1H,m),2.52-2.56(1H,m),2.36(3
H,s),2.23(3H,s),1.94-2.00(1H,m),1.79-1.8
9(1H,m);13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 17
0.2,154.7,148.7,139.9,136.1,134.0,130.7,
128.8,128.4(2C),126.1,121.3,121.0(2C),11
9.4,114.9,75.0,69.6,39.4,26.1,23.6,19.9,
11.5;ESIMS: m/z 419.0 [M+H]+.
-d)δ 7.80-7.69(m,2H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),
7.38(t,J=7.3Hz,1H),6.81(s,1H),6.36(d,J=2
.0Hz,1H),5.81(d,J=1.8Hz,1H),5.63(d,J=6.7
Hz,1H),5.06(s,2H),3.31(dtd,J=9.6,4.9,2.9
Hz,1H),2.72(ddd,J=16.4,6.1,4.5Hz,1H),2.5
2(ddd,J=16.3,9.5,4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.
23(s,3H),2.00-1.93(m,1H),1.82(dtd,J=13.8
,9.6,4.4Hz,1H);13C NMR(125MHz,Chloroform
-d)δ 170.4,156.1,146.2,137.6,134.1,130.7
,129.7,128.7,128.7(2C),127.9,127.3(2C),1
26.3,121.5,115.2,75.3,70.7,39.6,26.4,23.
8,20.1,11.7.
ジメチルアミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[
1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンの製造(表における化合物59)
3-メチレン-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3
H)-ケトン(表における化合物51)(1.0g,2.43mmol,1.0eq)及
びジメチルアミン塩酸塩(0.3g,3.64mmol,1.5eq)を20mLエタノ
ールに溶解し、0℃でトリエチルアミン(0.37g,3.64mmol,0.51mL
,1.5eq)を滴下し、撹拌しながら自然に室温まで上昇し、TLCにより監視し、化
合物51が完全に消耗された後、低温で減圧蒸留によりエタノールを除去し、ジクロロメ
タン及び水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ
た後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1-EA)により精製したところ
、白色固体の化合物(3R/S,3aS,9bR)-8-(2-ブロモベンジルオキシ)
-3-ジメチルアミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロナ
フト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン(1.1 g,99%)を得た。1H
NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.58(t,J=7.1Hz
,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.18(t,J=7.2Hz,1
H),6.81(s,1H),5.40(d,J=3.4Hz,1H),5.09(s,
2H),3.24-3.10(m,1H),2.84(d,J=16.2Hz,1H),
2.77-2.59(m,2H),2.45(dd,J=8.1,21.4Hz,1H)
,2.37(s,3H),2.34(s,6H),2.24(s,3H),2.05(d
,J=11.7Hz,1H),1.40-1.25(m,1H);13C NMR(12
5MHz,CDCl3)δ 177.0,154.4,136.7,134.2,132
.5,130.1,129.2,129.1,128.7,127.6,125.8,1
22.1,115.0,75.9,69.8,54.6,45.6,44.3,38.3
,25.1,20.0,19.3,11.4.
58-7.54(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.
18(m,1H),6.79(s,1H),5.38(d,J=4.4Hz,1H),5
.09(s,2H),3.15(q,J=7.2Hz,1H),3.04-2.98(m
,1H),2.82(d,J=15.9Hz,2H),2.72-2.63(m,2H)
,2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),2.16(d
,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m,1H),1.37(dd,J=4
.7,12.9Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 177
.8,154.3,136.8,134.2,132.5,129.9,129.1,1
28.9,128.6,127.6,125.8,122.1,115.0,75.9,
69.8,47.5,45.7,38.4,36.6,25.1,19.9,19.6,
11.4.
59-7.55(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.20-7.
16(m,1H),6.80(s,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H),5
.08(s,2H),3.14(q,J=7.2Hz,1H),3.06-2.99(m
,1H),2.83(d,J=15.9Hz,2H),2.71-2.62(m,2H)
,2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),2.16(d
,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m,1H),1.37(dd,J=4
.7,12.9Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 177
.6,154.4,136.6,134.2,132.5,129.9,129.1,1
28.9,128.6,127.6,125.8,122.1,115.0,75.9,
69.8,47.5,45.7,38.4,36.6,25.1,19.9,19.6,
11.4.
-d)δ 7.59(t,J=7.1Hz,2H),7.36(t,J=7.2Hz,1
H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),6.83(s,1H),5.38(d,
J=4.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.14(q,J=7.2Hz,1H
),3.06-2.99(m,1H),2.83(d,J=15.9Hz,2H),2.
71-2.62(m,2H),2.51(s,3H),2.35(s,3H),2.23
(s,3H),2.16(d,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m,1H
),1.37(dd,J=4.7,12.9Hz,1H);13C NMR(125MH
z,CDCl3)δ 177.6,154.4,138.6,134.2,132.5,
129.9,129.1,128.9,128.6,127.6,125.8,122.
1,115.0,75.9,69.8,47.5,45.7,38.5,36.6,25
.1,19.9,19.6,11.4.
62-7.56(m,2H),7.36(td,J=1.1,7.6Hz,1H),7.
19(td,J=1.6,7.9Hz,1H),6.81(s,1H),5.39(d,
J=4.5Hz,1H),5.11(s,2H),3.17(ddd,J=4.2,6.
5,10.9Hz,1H),2.98-2.91(m,1H),2.85(ddd,J=
2.3,4.5,16.7Hz,1H),2.79(dd,J=4.2,12.7Hz,
1H),2.76-2.70(m,1H),2.69-2.63(m,2H),2.59
-2.53(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.36(s,3H),2
.24(s,3H),2.12-2.05(m,1H),1.83(t,J=6.4Hz
,4H),1.34(qd,J=4.6,13.1Hz,1H);13C NMR(12
5MHz,CDCl3)δ 177.0,154.4,136.7,134.2,132
.5,130.2,129.2,129.1,128.7,127.6,125.9,1
22.1,115.0,75.8,69.9,54.3,51.1,45.6,38.4
,25.1,23.6,19.9,19.4,11.4.
59(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.32(m,1H),7.20(td
,J=1.5,7.9Hz,1H),6.82(s,1H),5.39(d,J=4.5
Hz,1H),5.11(s,2H),3.81-3.69(m,4H),3.21(d
dd,J=4.5,6.5,10.9Hz,1H),2.86(ddd,J=2.2,4
.3,16.7Hz,1H),2.81(dd,J=4.4,13.1Hz,1H),2
.73-2.58(m,4H),2.52-2.42(m,3H),2.36(s,3H
),2.25(s,3H),2.06(dd,J=3.5,9.3Hz,1H),1.3
4(qd,J=4.6,13.1Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDC
l3)δ 177.0,154.4,136.7,134.2,132.5,130.0
,129.1,128.7,127.6,125.8,122.1,115.0,75.
8,69.9,66.9,53.7,53.7,43.6,38.6,25.2,19.
9,19.3,11.4.
62-7.56(m,2H),7.35(td,J=1.1,7.6Hz,1H),7.
19(td,J=1.6,7.9Hz,1H),6.81(s,1H),5.38(d,
J=4.5Hz,1H),5.10(s,2H),3.72(q,J=7.0Hz,1H
),3.20(ddd,J=4.4,6.5,10.8Hz,1H),3.00(d,J
=10.3Hz,1H),2.88-2.80(m,2H),2.76(dd,J=4.
3,13.2Hz,1H),2.71-2.64(m,2H),2.45(ddd,J=
4.7,13.1,17.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(s,3H
),2.16(td,J=2.5,11.6Hz,1H),2.10-2.03(m,1
H),1.96(td,J=2.4,11.6Hz,1H),1.68-1.60(m,
2H),1.43-1.35(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.24
-1.17(m,1H),0.94(d,J=6.5Hz,3H);13C NMR(1
25MHz,CDCl3)δ 177.4,154.4,136.7,134.2,13
2.5,130.2,129.2,129.0,128.7,127.6,125.8,
122.1,115.0,75.8,69.9,55.4,53.5,52.8,44.
1,38.7,34.4,34.2,30.7,25.2,21.9,19.9,19.
3,11.4.
59-7.53(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18(t,J=7
.5Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),6.82(s,1H),5.38
(d,J=4.5Hz,1H),5.11(s,2H),3.81-3.69(m,4H
),3.21(ddd,J=4.5,6.5,10.9Hz,1H),2.86(ddd
,J=2.2,4.3,16.7Hz,1H),2.81(dd,J=4.4,13.1
Hz,1H),2.73-2.58(m,4H),2.52-2.42(m,3H),2
.36(s,3H),2.25(s,3H),2.06(dd,J=3.5,9.3Hz
,1H),1.34(qd,J=4.6,13.1Hz,1H);13C NMR(12
5MHz,CDCl3)δ 177.1,154.4,136.7,134.2,132
.5,130.0,129.1,128.7,127.6,125.8,122.1,1
15.0,75.8,69.9,66.9,53.7,53.7,43.6,38.6,
25.2,19.9,19.5,11.6.
61-7.58(m,2H),7.36(td,J=1.1,7.6Hz,1H),7.
18(td,J=1.6,7.9Hz,1H),6.80(s,1H),5.39(d,
J=4.5Hz,1H),5.10(s,2H),3.72(q,J=7.0Hz,1H
),3.20(ddd,J=4.4,6.5,10.8Hz,1H),3.00(d,J
=10.3Hz,1H),2.88-2.80(m,2H),2.74(dd,J=4.
3,13.2Hz,1H),2.71-2.64(m,2H),2.45(ddd,J=
4.7,13.1,17.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.24(s,3H
),2.16(td,J=2.5,11.6Hz,1H),2.10-2.03(m,1
H),1.96(td,J=2.4,11.6Hz,1H),1.68-1.60(m,
2H),1.43-1.35(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.24
-1.17(m,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 177.5
,154.5,136.7,134.3,132.5,130.2,129.2,129
.0,128.7,127.6,125.8,122.1,115.0,75.8,69
.9,56.4,53.5,52.8,44.1,38.7,34.4,34.2,30
.7,25.2,21.9,19.3,11.4.
59-7.55(m,2H),7.37-7.29(m,5H),7.34(t,J=7
.6Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.80(s,1H),5.39
(d,J=4.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.25(s,2H),3.1
4(q,J=7.2Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(d,J
=15.9Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.35(s,3H),2
.23(s,3H),2.16(d,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m
,1H),1.37(dd,J=4.7,12.9Hz,1H);13C NMR(12
5MHz,CDCl3)δ 177.6,154.4,136.6,134.2,132
.5,129.9,129.1,128.9,128.6,128.5(2C),127
.6,127.3(2C),126.8,125.8,122.1,115.0,75.
9,69.8,52.6,47.5,38.4,36.6,25.1,19.9,19.
6,11.4.
58-7.52(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.19(t,J=7
.5Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),6.81(s,1H),5.39
(d,J=4.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.13(m,2H),3.1
7(ddd,J=4.2,6.5,10.9Hz,1H),2.98-2.91(m,1
H),2.85(ddd,J=2.3,4.5,16.7Hz,1H),2.79(dd
,J=4.2,12.7Hz,1H),2.78-2.73(m,1H),2.76-2
.70(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.51-2.42(m,1H
),2.36(s,3H),2.24(s,3H),2.12-2.05(m,1H),
1.83(t,J=6.4Hz,4H),1.34(qd,J=4.6,13.1Hz,
1H),1.21(t,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 17
7.0,173.5,154.4,136.7,134.2,132.5,130.2,
129.2,129.1,128.7,127.6,125.9,122.1,115.
0,75.8,71.9,69.9,61.3,51.1,45.6,38.4,25.
1,23.6,19.9,19.4,14.1,11.6.
ジメチルアミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[
1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン塩酸塩の製造(表における化合物70)
ロメタンに溶解し、室温条件下でジクロロメタン液に等当量の塩酸を滴下し、常温で撹拌
しながら反応させ、水溶液のpH値が4-5になったときに、塩酸水溶液の滴下を停止さ
せた。水相を回収し、凍結乾燥させたところ、0.99g化合物70(収率92%)を得
た。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.58(t,J=
7.1Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.18(t,J=7.
2Hz,1H),6.81(s,1H),5.40(d,J=3.4Hz,1H),5.
09(s,2H),3.74(d,J=16.2Hz,1H),3.46(dd,J=8
.1,21.4Hz,1H),3.24-3.10(m,1H),2.78-2.62(
m,2H),2.74(s,6H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2
.05(d,J=11.7Hz,1H),1.40-1.25(m,1H);13C N
MR(125MHz,CDCl3)δ 177.0,154.4,136.7,134.
2,132.5,130.1,129.2,129.1,128.7,127.6,12
5.8,122.1,115.0,75.9,69.8,52.8,44.3,43.6
,38.3,25.1,20.0,19.3,11.5.
-d)δ 16.32(s,1H),7.58(t,J=7.1Hz,2H),7.35
(t,J=7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(t,J=7.2Hz
,1H),6.81(s,1H),6.28(s,1H),5.40(d,J=3.4H
z,1H),5.09(s,2H),3.74(d,J=16.2Hz,1H),3.4
6(dd,J=8.1,21.4Hz,1H),3.24-3.10(m,1H),2.
78-2.62(m,2H),2.74(s,6H),2.37(s,3H),2.24
(s,3H),2.05(d,J=11.7Hz,1H),1.40-1.25(m,1
H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 177.0,170.4,16
7.4,154.4,138.9,136.7,134.5,134.2,132.5,
130.1,129.2,129.1,128.7,127.6,125.8,122.
1,115.0,75.9,69.8,52.8,44.3,43.6,38.3,25
.1,20.0,19.3,11.5.
-d)δ 9.93(s,1H),7.58(t,J=7.1Hz,2H),7.35(
t,J=7.2Hz,1H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),6.81(s,
1H),5.40(d,J=3.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.74(d
,J=16.2Hz,1H),3.46(dd,J=8.1,21.4Hz,1H),3
.32(s,3H),3.24-3.10(m,1H),2.78-2.62(m,2H
),2.74(s,6H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),2.05(
d,J=11.7Hz,1H),1.40-1.25(m,1H);13C NMR(1
25MHz,CDCl3)δ 177.0,154.4,136.7,134.2,13
2.5,130.1,129.2,129.1,128.7,127.6,125.8,
122.1,115.0,75.9,69.8,52.8,44.3,43.6,39.
8,38.3,25.1,20.0,19.3,11.5.
59-7.55(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.20-7.
16(m,1H),6.80(s,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H),5
.08(s,2H),3.93(s,3H),3.14(q,J=7.2Hz,1H),
3.06-2.99(m,1H),2.83(d,J=15.9Hz,2H),2.78
-2.66(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.16(d
,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m,1H),1.37(dd,J=4
.7,12.9Hz,1H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 177
.6,154.4,136.6,134.2,132.5,129.9,129.1,1
28.9,128.6,127.6,125.8,122.1,115.0,75.9,
69.8,47.5,45.7,38.4,36.6,25.1,19.9,19.6,
11.4.
59-7.55(m,2H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.29(m,
4H),7.20-7.16(m,1H),7.18(m,1H),6.80(s,1H
),5.39(d,J=4.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.14(q,J
=7.2Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(d,J=15.9
Hz,2H),2.78-2.66(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s
,3H),2.16(d,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m,1H),
1.37(dd,J=4.7,12.9Hz,1H);13C NMR(125MHz,
CDCl3)δ 177.6,154.4,136.6,134.2,132.5,12
9.9,129.6,129.1,128.9,128.6,128.3,127.6,
125.8,125.2,122.1,115.0,75.9,69.8,47.5,4
5.7,38.4,36.6,25.1,19.9,11.4.
58-7.53(m,2H),7.35-7.29(m,5H),7.33(t,J=7
.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.80(s,1H),5.33
(d,J=4.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.25(s,2H),3.1
4(q,J=7.2Hz,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(d,J
=15.9Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.35(s,3H),2
.23(s,3H),2.16(d,J=7.8Hz,1H),1.93-1.86(m
,1H),1.37(dd,J=4.7,12.9Hz,1H);13C NMR(12
5MHz,CDCl3)δ 177.6,154.4,136.6,134.2,132
.5,129.9,129.1,128.9,128.8,128.3(2C),127
.6,127.3(2C),126.8,125.8,122.1,115.0,75.
9,69.8,52.6,47.5,38.4,36.8,26.1,19.9,19.
6,11.8.
2-b]フラン-2(3H)-ケトン誘導体(表1における化合物59)の治療作用につ
いての研究
、上海中医薬大学SPFグレード動物室で飼育され、使用まで少なくとも1週間飼育され
た。温度:22±1℃、湿度:55±5%、12時間明暗サイクル。飼料及び水はいずれ
も消毒されたものであり、動物に自由に摂取させた。すべての実験は、実験動物に関連す
る規制に厳密に従って行われた。
Bacillus Calmette-Guerin(BCG):H37Ra(米国D
ifco社から購入);YSL-7A型足趾容積測定装置は、山東省医学科学院設備ステ
ーションで生産されたものである。
アジュバント性関節炎ラットモデルの構築及び投与方法:高温高圧で滅菌された流動パ
ラフィンにBCG(10mg/ml水溶液)を加え、吸引乳化を繰り返して完全フロイン
トアジュバント(CFA)乳液を調製した。実験中、各ラットの左後足底にCFA乳液0
.1mlを皮内注射して感作させることにより、ラット四肢にアジュバント性関節炎の発
症を誘導した。
(10匹/群)。
ブランク対照群: 0.3%CMCの溶液を毎日胃内注入した。
関節炎モデル群(溶媒対照): 0.3%CMCの溶液を毎日胃内注入した。
化合物59の異なる用量投与群(2群):5mg/kg、20mg/kgで各群に日に
1回で胃内注入した。
上記4群の実験動物のうち、ブランク対照群を除いた各群のラットに対して、左後足裏
に10mg/ml結核菌不活化株を含むアジュバント(0.1ml/匹)を皮内注射して
感作させ、試験群ラットに関節炎が発症した後の10日目から経口投与し、治療性薬力学
的観察を行った。
治療効果の観察:関節炎症状の進行状況を毎日観察し、2-3日ごとに体重を測り、0
-4点(臨床発症指数)の5つのレベルで採点して炎症の重症度を評価した(0点:赤い
腫れなし。1点:小趾関節が赤く腫れた。2点:趾関節及び足趾が腫れた。3点:足首関
節以下の足爪が腫れた。4点:足首関節を含む全部足爪が腫れた。)。両後足の体積(腫
脹度)を測定した。
モデル群ラットの足裏に完全アジュバントを皮内注射した後の10日目前後に四肢関節
に腫れ始めて発症し、発症率が100%に達し、感作側の足首関節は炎症性腫脹である一
方、感作対側は続発性自己免疫性腫脹であり、ラットアジュバント性関節炎モデルの構築
が成功したことを示している。この場合、両後足の腫脹度を測定して採点し始め、体重を
測定した。
ットの体重に対する化合物59の毎日の治療的投与の影響)に示す。結果から、ラットア
ジュバント性関節炎モデル群の体重が観察期間内で顕著に低下し、化合物59の各投与群
(異なる用量5mg/kg、20mg/kgで日に1回投与)が関節炎ラットの体重に影
響を与えないことが分かった。
症度を反映した。結果を図2(アジュバント性ラット関節炎発症指数に対する化合物59
の毎日の治療的投与の影響)に示す。結果から、モデル群では、ラット関節炎が進行性悪
化であるのに対し、化合物59投与群(異なる用量mg/kg、20mg/kgで日に1
回投与)では、関節炎ラットの発症指数が顕著に低くなり、モデル群と比較して顕著な違
いがあることが分かった(P<0.05)。
性腫脹であり、感作対側は続発性自己免疫性腫脹であった。本試験では、化合物59の続
発性免疫性病変に対する影響を観察した。結果を図3(ラットアジュバント性関節炎続発
性足病変に対する化合物59の毎日の治療的投与の抑制作用)に示す。結果から、ラット
アジュバント性関節炎モデル群では、観察期間内で足腫脹が顕著である一方、各化合物5
9投与群(異なる用量5mg/kg、20mg/kgで日に1回投与)では、関節炎ラッ
トの続発性病変が抑制され、足腫脹程度が顕著に減軽され、モデル群と比較して顕著な違
いがあることが分かった(P<0.05)。
性腫脹であった。本試験では、感作された原発性足炎症性病変に対するTMXの影響を観
察した。結果を図4(ラットアジュバント性関節炎原発足病変に対する化合物59の毎日
の治療的投与の抑制作用)に示す。結果から、ラットアジュバント性関節炎モデル群では
、観察期間内で足腫脹が顕著である一方、各化合物59投与群(異なる用量5mg/kg
、20mg/kgで日に1回投与)では、関節炎ラットの原発性病変が抑制され、足腫脹
程度が顕著に減軽され、モデル群と比較して顕著な違いがあることが分かった(P<0.
05)。
本試験では、アジュバントで誘導されたWistar雄性ラット関節炎疾患動物モデル
を構築し、ラットアジュバント関節炎に対する化合物59の予防作用を観察した。結果に
より、関節炎病変が発症ピークに達したときに、化合物59を日に1回経口投与する5つ
の用量群(5mg/kg、20mg/kg)は、関節炎ラットの体重減軽に顕著な影響を
与えず、関節炎ラットの発症指数を顕著に低下させ、ラット関節炎の原発性及び続発性病
変を減軽させ、顕著な治療作用を有することが実証された。
-b]フラン-2(3H)-ケトン類誘導体の毎日経口投与は、アジュバントで誘導され
たラット関節炎に対して異なる程度の治療作用を有する。上記のことから、本発明が提供
するテトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトン類誘導体は、関節リ
ウマチの治療薬の製造に適用でき、良好な応用将来性を有する。
Claims (9)
- 前記医薬組成物は、錠剤、分散錠、トローチ、口腔内崩壊錠、徐放錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、滴丸剤、顆粒剤、注射剤、粉末注射剤又はスプレー剤からなる群より選択される請求項1に記載の医薬組成物。
- 下記の式(1)で表される(3R/S,3aS,9bR)-8-(2-ブロモベンジルオキシ)-3-ジメチルアミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンの製造方法であって、
転位反応:(3aS,5aS,9bS)-5a,9-ジメチル-3-メチレン-3a,5,5a,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2,8(3H,4H)-ジオンである化合物(2)が酸性条件下で転位反応により中間体(3aS,9bR)-6,9-ジメチル-3-メチレン-2-オキソ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロナフト[1,2-b]フラン-8-イルアセテートである化合物(3)を得るステップ1と、
加水分解反応:中間体化合物(3)が塩基性条件下でフェノールエステル結合の加水分解により(3aS,9bR)-8-ヒドロキシ-6,9-ジメチル-3-メチレン-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンである中間体化合物(4)を生成するステップ2と、
求核置換反応:中間体化合物(4)における遊離フェノール性水酸基が求核剤と求核置換反応して下記の式(2)で表される中間体Iである(3aS,9bR)-8-(2-ブロモベンジルオキシ)-6,9-ジメチル-3-メチレン-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンを生成するステップ3と、
マイケル付加反応:中間体Iにおけるαメチレンラクトン環が求核剤であるジメチルアミン塩酸塩とマイケル付加反応発生して(3R/S,3aS,9bR)-8-(2-ブロモベンジルオキシ)-3-ジメチルアミノメチル-6,9-ジメチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロナフト[1,2-b]フラン-2(3H)-ケトンを形成するステップ4と、
を含む、製造方法。 - ステップ1の転位反応において、溶媒は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はジクロロエタンからなる群より選択され、触媒は、無水酢酸又は酢酸/硫酸であり、反応温度は、-20℃-25℃であり、触媒と化合物(2)とのモル比は、1:20-1:1である請求項3に記載の製造方法。
- ステップ2の加水分解反応において、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン又はブタノンからなる群より選択され、触媒は、アンモニア水、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ギ酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択され、反応温度は-20℃-25℃であり、触媒と化合物(3)とのモル比は、30:1-1:1である請求項3に記載の製造方法。
- ステップ3の求核置換反応において、溶媒は、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒であり、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン又はブタノンからなる群より選択され、塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、前記有機塩は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン又は1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択され、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムからなる群より選択され、触媒は、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム又は塩化ドデシルトリエチルアンモニウムからなる群より選択され、反応温度は、-30℃-60℃であり、前記塩基と化合物(4)とのモル比は、6:1-1:1であり、触媒と化合物(4)とのモル比は、1:20-1:1である請求項3に記載の製造方法。
- ステップ4のマイケル付加反応において、溶媒は、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒であり、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン又はブタノンからなる群より選択され、塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、前記有機塩は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン又は1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンからなる群より選択され、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムからなる群より選択され、反応温度は、-30℃-60℃であり、塩基と中間体Iとのモル比は、8:1-1:1である請求項3に記載の製造方法。
- 前記医薬組成物は、錠剤、分散錠、トローチ、口腔内崩壊錠、徐放錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、滴丸剤、顆粒剤、注射剤、粉末注射剤又はスプレー剤からなる群より選択される請求項8に記載の使用。
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