CN115385818A - 一种扑热息痛杂质及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明发现了一种扑热息痛新的杂质，并确定了其结构，并提供了该杂质的制备方法，本方法以廉价的扑热息痛为起始原料，通过1步即制备了该杂质，制备反应条件温和、生产成本低，得到的目标产物纯度高，收率高，所用的试剂环境友好符合，绿色化学的要求，该杂质可作为高纯度标准品，或作为具有抗肿瘤活性的潜力分子。

Description

一种扑热息痛杂质及制备方法
技术领域
本发明主要涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种扑热息痛杂质及其制备方法。
背景技术
扑热息痛是一种重要的解热镇痛药，是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人，用于感冒、牙痛等症。
到目前为止，在扑热息痛原料药生产的杂质检测中，欧洲药典(EP10)共记载了扑热息痛的15种杂质，标记为杂质A-O，美国药典记载了扑热息痛的5种杂质，分别为欧洲药典中的杂质B-K，而中国药典仅记载了扑热息痛的2种杂质，分别欧洲药典中的J、K。扑热息痛中的杂质含量虽然较低，但大部分会有肝毒性和基因毒性。
采用欧洲药典方法对生产的扑热息痛原料药进行检测，HPLC图见附图1，分析检测结果发现：扑热息痛原料药中存在3个杂质，分别为保留时间9.446min的杂质2，保留时间为14.527 min的杂质III，保留时间为36.147min的杂质4。通过与欧洲药典杂质的保留时间比对，发现杂质2为欧洲药典中的杂质B，杂质4为欧洲药典中的杂质O，而杂质III与欧洲药典中列出的15个杂质的保留时间均不一致，因此该杂质III为未被药典记载的杂质。因此，对扑热息痛新的杂质进行结构确认、开发检测方法以及提供杂质的合成方法、针对杂质结构制定合适的杂质控制方法，尤为重要。CN110642677A中公开了该化合物用于抗肿瘤，并提供了制备方法，但该方法存在收率低，反应步骤复杂，用到重金属催化剂，存在环境不友好等问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种扑热息痛杂质、其制备方法及应用，对扑热息痛的原料药及其制剂的质量控制提供新的帮助。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种生产扑热息痛过程中发现的杂质，其结构式如下：
Figure RE-GDA0003893770310000011
中文名称：N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺，简称杂质III，后用杂质III代指该化合物。
本发明提供了一种扑热息痛杂质制备方法，合成步骤如下：
Figure RE-GDA0003893770310000021
将扑热息痛、溶剂加入反应瓶，反应体系温度降至-20-20℃，将催化剂加入反应瓶中，搅拌下加入氧化剂，保温搅拌反应。
在一些实施方案中，所述的催化剂选自FeCl3.6H2O、NH4FeCl4.6H2O、Fe2(SO4)3.9H2O、 Fe(NO3)3.9H2O、NH4Fe(SO4)2.12H2O或AlCl3；优选地，所述催化剂为FeCl3.6H2O。
在一些实施方案中，所述的催化剂的用量为扑热息痛物质的量的5～15％。
在一些实施方案中，所述的氧化剂选自过氧化叔丁醇(TBHP)、双特丁基过氧化氢(DTBP)、异丙苯基过氧化氢(CHP)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、K2S2O8、苯甲酸酐或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；优选地，所述氧化剂为TBHP。
在一些实施方案中，所述氧化剂的用量为扑热息痛物质的量的0.5～1.5倍。
在一些实施方案中，所述的反应体系温度为-10-15℃。
在一些实施方案中，所述的制备路线中的溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、苯；优选地，所述溶剂为甲苯；所述溶剂的用量为扑热息痛物质的量的 1.5倍。
在一些实施方案中，所述制备反应在黑暗环境中、惰性气体保护中进行，所述的惰性气体包括氮气或氩气。
同时，本发明还提供了杂质III制备反应的后处理方法，包括如下步骤：
TLC检测反应完成后，过滤，向滤液中加入乙酸乙酯和水(1:1)，搅拌，分液，收集有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得目标化合物。
在一些实施方案中，杂质III制备方法如下：在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol 甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将 2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmol TBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约1h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol 乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物。
本发明还提供了杂质III用于制备扑热息痛原料药及其制剂的质量控制对照品中的应用。
本发明的有益效果：本发明发现了一种扑热息痛新的杂质，并确定了其结构，并提供了该杂质的制备方法，本方法以廉价的扑热息痛为起始原料，通过1步即制备了该杂质，制备反应条件温和、生产成本低，得到的目标产物纯度高，收率高，所用的试剂环境友好符合，绿色化学的要求，该杂质可作为高纯度标准品，或作为具有抗肿瘤活性的潜力分子。
附图说明
图1为检测扑热息痛原料药的HPLC图；
图2为杂质III的MS图；
图3为杂质III的核磁谱图，A为氢谱，B为碳谱；
图4为添加制备的杂质3的扑热息痛原料药的HPLC图；
图5为杂质III的纯度测试的HPLC图。
具体实施方案
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面结合实施例对本发明进行详细说明，以方便本领域技术人员理解本发明。
实施例1杂质III的发现
以甲醇为溶剂，将扑热息痛原料药或制剂配制成含量为1.0g/ml的供试液，在制备液相色谱中，进样体积100μL，流速1.0mL/min，检测波长254nm，柱温40℃，杂质III出峰时间为23.269min，扑热息痛的出峰时间为11.470min，观察色谱图，待目标峰达到最高点时，开始收集馏分，富集杂质III。将收集的馏分减压浓缩，取该浓缩液经HPLC检测，馏分的出峰时间为23.111min，与扑热息痛中杂质III的出峰时间23.269min基本一致，确认获得的馏分为杂质III。经过反复多次富集，将得到的溶液减压浓缩至干，干燥后得到类白色的杂质III。
实施例2目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺的制备
在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将1mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmol TBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，展开剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：3，约2h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝ 1：6，得白色的目标化合物，收率71％。目标化合物的结构通过质谱和NMR确证，如图2和图3所示。
实施例3目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺的制备
在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将10mmol TBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约 1.5h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物，收率 68％。
实施例4目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺的制备
在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmol TBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约 1h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物，收率 86％，纯度99.1％。
在实施例4的基础上，催化剂FeCl3·6H2O可以用NH4FeCl4.6H2O、Fe2(SO4)3.9H2O、Fe(NO3)3.9H2O、NH4Fe(SO4)2.12H2O和AlCl3代替；氧化剂TBHP可以用DTBP、CHP、 m-CPBA、K2S2O8、苯甲酸酐、NBS代替；反应溶剂甲苯可以用二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、苯等代替；反应温度可以在-10～15℃之间调整；其他条件不变，部分实验结果见下表。
表1实施例5-26的制备条件和结果
Figure RE-GDA0003893770310000041
Figure RE-GDA0003893770310000051
实施例27目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺的制备
将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmolTBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约1h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物，收率71％。
实施例28目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺的制备
在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应体系温度降至0℃，将2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmol TBHP慢慢滴入反应瓶中。滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约1h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用 30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物，收率76％。
实施例27和实施例28与实施例4对比，在缺少氮气保护或黑暗环境处理条件时，制备得到杂质III的收率明显降低。
测试例杂质III结构的进一步确证
将少量的实施例4制得的目标化合物加入生产的扑热息痛原料药中，并进行HPLC检测， HPLC图见附图4，结果显示：加入的目标化合物与扑热息痛原料药中的杂质III完全重合，进一步确证了杂质III即为制备的目标化合物N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺。图5为杂质III的纯度测试，结果显示，杂质III的纯度可达到99％以上。

Claims (10)

1.一种生产扑热息痛过程中发现的杂质，其结构式如下：
Figure RE-FDA0003893770300000011
中文名称为N,N'-(6,6'-二羟基-[1,1'-二苯基]-3,3'-二基)二乙酰胺，简称杂质III。
2.一种扑热息痛杂质制备方法，所述的扑热息痛杂质结构式为
Figure RE-FDA0003893770300000012
合成步骤如下：
Figure RE-FDA0003893770300000013
将扑热息痛、溶剂加入反应瓶，反应体系温度降至-20-20℃，将催化剂加入反应瓶中，搅拌下加入氧化剂，保温搅拌反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自FeCl3.6H2O、NH4FeCl4.6H2O、Fe2(SO4)3.9H2O、Fe(NO3)3.9H2O、NH4Fe(SO4)2.12H2O或AlCl3；优选地，所述催化剂为FeCl3.6H2O；优选地，所述的催化剂的用量为扑热息痛物质的量的5～15％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂选自过氧化叔丁醇、双特丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、K2S2O8、苯甲酸酐或N-溴代丁二酰亚胺；优选地，所述氧化剂为过氧化叔丁醇。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂的用量为扑热息痛物质的量的0.5～1.5倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应体系温度为-10-15℃，优选0℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备路线中的溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、苯；优选地，所述溶剂为甲苯；所述溶剂的用量为扑热息痛物质的量的1.5倍；优选地，所述制备反应在黑暗环境中、惰性气体保护中进行，所述的惰性气体包括氮气或氩气。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，杂质III制备反应的后处理方法，包括如下步骤：
TLC检测反应完成后，过滤，向滤液中加入乙酸乙酯和水(1:1)，搅拌，分液，收集有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得目标化合物。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，杂质III制备方法如下：在氮气保护下，将20mmol扑热息痛、30mmol甲苯加入干燥的反应瓶中，然后将反应瓶置于黑暗的环境中，将反应体系温度降至0℃，将2.5mmol FeCl3·6H2O加入反应瓶中，搅拌下将25mmol过氧化叔丁醇慢慢滴入反应瓶中；滴完后保温搅拌反应，TLC检测反应进程，约1h反应完成后停止反应，过滤，向滤液中加入30mmol乙酸乙酯和30mmol水，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到的粗固体柱层析提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得白色的目标化合物。
10.根据权利要求2所述的制备方法制得的杂质III用于制备扑热息痛原料药及其制剂的质量控制对照品中的应用。
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