TWI359135B - Organic compounds - Google Patents

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TWI359135B
TWI359135B TW093110566A TW93110566A TWI359135B TW I359135 B TWI359135 B TW I359135B TW 093110566 A TW093110566 A TW 093110566A TW 93110566 A TW93110566 A TW 93110566A TW I359135 B TWI359135 B TW I359135B
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Description

1359135 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備N-(N’-經取代之甘胺醯基）_2_氛 基吡咯啶的新穎方法及根據該新穎方法所獲得之主要包括 N-(N’-經取代之甘胺醯基）_2(S)_氰基吡咯啶的組合物。 游離形式或酸加成鹽形式之N-(N'-經取代之甘胺酿 基）-2-氰基。比咯啶，尤其為彼等式I化合物（其中，r係如下 所定義）
為（例如）WO 98/19998中所描述之有價值的二肽基肽酶_IV (DPP-IV)抑制劑。 【先前技術】 製備N-(N'-經取代之甘胺醯基）_2_氰基吡咯啶（尤其為彼 等上述式I化合物）之習知方法包括：將經鹵素（較佳為氯或 溴）取代之（2-氰基呢咯啶基）羰基亞甲基 (carbonylmethylene)與合適的胺反應。_代乙醯基_化物與 L-脯胺醯胺反應後，隨後以三氟乙酸酐進行脫水作用可獲 得該經取代之（2-氰基吡咯啶基）羰基亞曱基。由於丨_函代乙 醯基-2-氰基吼咯啶中間物與其直接前驅物兩者皆歸類為刺 激物，故該方法具有顯著缺點，尤其當是以工業生產n_(ni_ 經取代之甘胺醯基）-2-氰基吡咯啶時。此外，該方法在多次 步驟中需要以水處理，而導致潛在浪費問題且較低產量。 91907.doc 1359135 最近亦有報導以固相化學為基礎之替代合成法，根據該等 作者之觀點，該替代合成法可避免游離工齒代乙酿基氛 基吡咯啶’但不適於大規模生產(N w⑴—等人， T_hedron 58 (2〇〇2)⑺卜洲）。因此實有尋求一改良 方法之必要。 【發明内容】 已7人驚奇地發現，可用無需分離該刺激性化合物之方 式來製備丄-齒代乙醯基_2_氰基吼略咬中間物，因此，該化 σ物可進__步直接與合適的胺反應。此外該新方法可以 回收所有溶劑，且僅有的副產物為無機鹽。該新穎方法之 特徵在於具有高的總產量，且適於工業生產。 因此，本發明之目的為製經取代之甘胺 氰基吡咯啶之方法，其至少包含： a)在二曱基曱醯胺存在下，將式（ν)化合物 (V) Λ 其令，Χ4Χ3相互獨立地為南素；Χ2為南 0_(：(=0)偶&、小s〇2_(Ci 8成基或七备（芳、 與L-脯胺醯胺反應，隨後， 土） b)將未經分離之所得化合物與脫水劑反應，隨 0在鹼的存在下’將未經分離之所得 ：’ 反應，及 /、。適的胺 91907.doc 1359135 d)回收所得之游離形式或酸加成鹽形式的化合物。 當&為-0-S〇2·(芳基）時，術語“芳基，，係指在環部分具 有6-12個碳原子的單環或雙環芳烴基團，諸如苯基、雙苯 基、萘基及四氫萘基，其每一個基團均可視情況經丨_4個取 代基（例如’視情況經取代之（Cl4)烷基（例如，三氟甲基卜 鹵基、羥基、（Ci—4)烷氧基、醯基）取代。較佳地，該芳基為 苯基，或為經取代之苯基。 當X2為-0-S02-(CN8)烷基或-0-S02-(芳基）時，術語„燒基,, 係指直鏈或具支鏈烷基，其可視情況經選自鹵素（較佳為 氟、氯、溴或碘）之1 -5個取代基取代。例示性烷基包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第三_ 丁基、異丁基、三氟 甲基。 在上述方法中，胺為一級胺或二級胺。該類胺係為熟悉 此項技術者所熟知的有機化學中用於醫藥化合物合成之 胺。基於諸如W0 03/002596中所發表的DPP-IV抑制劑之結 構，热悉此項技術者易於選擇經一個或兩個有機基團取代 之合適的胺。 洋吕之，本發明之目的為製備游離形式或酸加成鹽形式 之式（I)化合物：
其中，R係 a)RiR!aN(CH2)m- ’ 其中 91907.doc 1359135 R丨為視情況經（c丨_4)烷基、（Cl 4)烷氧基、鹵素、三氟 甲基、氣基或硝基單取代或獨立雙取代之吡啶基或 嘧啶基部分；或其為視情況經（Ci 4)烷基、（Ci 4)烷 氧基或鹵素單取代或獨立雙取代之苯基；
Rla為氫或（CN8)烷基；及 Μ為2或3 ; b) 視情況在1 -位置處經（Ci·3)羥烷基單取代之環烷 基； c) R2(CH2)n-其中， R2或為視情況經（Cm)烷基、烷氧基、鹵素或苯 硫基（其視情況在苯環上經羥甲基單取代）單取代或 獨立雙取代或獨立三取代之苯基；或為（c丨_8)烷 基；視情況經（Cu)烷基單取代或多取代之^丨 雙環碳環部分；視情況經（Cl·4)烷基、（Gy烷氧基 或i素單取代或獨立雙取代之。比啶基或蔡基部 分；環己烯基；或視情況經取代之金剛燒基.及 η 為1至3 ;或 R2為視情況經（Cm)烷基、（cN4)烷氧基或鹵素單取代 或獨立雙取代之苯氧基；及 π 為2或3 ; d) (R^CIKCH2)2-其中，每一個&獨立地為視情況經 (C^4)烧基、（C!-4)烧氧基或齒素單取代或獨立雙取代 之苯基； e) R4(CH2)P-其中，R4為2-氧代D比咯啶基或#美 91907.doc •10· 1359135 p為2至4 ; f) 視情況在1-位置處經（Cw)羥烷基單取代之異丙美戍 g) R5-其巾’ R5為：二氫節基；視情況經节基取代之。比洛 咬基或六氫。比咬基部分；視情況經（Ci8)炫基單取代或 多取代之[2.2.Π雙環碳環^分或[3」雙環碳環部 分；金剛烷基；，經取代之金剛烷基；或視情況經羥基、 經甲基或苯基（視情況經（Cl_4)㈣、I)絲基或齒 素單取代或獨立雙取代）單取代或獨立多取代之（Cl』） 烧基； 之方法，其包含： a)在二甲基甲醯胺存在下 Λ 將式（V)化合物 (V) 其中，X!及X3相互獨立地為鹵素；χ2為鹵素、0H、 o-c(=o)-ch2x3、_〇-S〇2_(Ci 8)烷基或_〇 s〇2 (芳基）， 與L -脯胺醯胺反應，隨後， b) 將未經分離之所得化合物與脫水劑反應，隨後視情況 較佳地 c) 在鹼的存在下，將未經分離之所得化合物與一合適的 胺反應’較佳為式（VI)化合物， H2NR (VI) 其中，R係如式（I)所定義，及 d) 回收所得游離形式或酸加成鹽形式之化合物。 9l907.doc 1359135 反應⑷適合在惰性氣體下及在二甲基甲醜胺與另外的产 性、有機溶劑或此類溶劑（較佳為乙酸異丙酯或乙酸乙酉旨\ 之混合物存在下進行。該溫度較佳地在約5。至約45它9之 間’最佳在約nr至約饥之間。較佳使用過量2%至2〇%= 耳之式（V)化合物。較佳地，不加入鹼。較佳者為其中& 與X2兩者均為齒素（較佳為氯或溴）之式（V)化合物，尤佳者 Χι與X2相同’且最佳者χ^χ2同為氯。 反應（b)適合在惰性氣體下及在惰性、有機溶劑（較佳為乙 酸異丙自旨與二甲基甲醯胺之混合物）存在下進行。該溫度較 佳地在約15。至約45°c之間且最佳在約20。至約35。〇之間。適 當的脫水劑為（齒代亞烷基）二烷基銨_化物，其中，該烷基 或亞烷基較佳為丨至4個碳原子的直碳鏈，最佳為甲基 甲基’且i素為氯、演或蛾’最佳為^^作為脫水劑之最 佳者為Vilsmeier試劑’意即’（氯亞甲基）二曱基錢氣化物。 較佳使用過量2%至20%莫耳的脫水劑。隨後，藉由加入少 量水來分解任何過量之Vilsmeier試劑。 反應（c)適合在惰性氣體下進行，藉此將反應卬）所得之反 應產物加到惰性、有機溶劑（較佳為2_丁酮、乙酮、乙腈或 二曱基曱醯胺）中的式（VI)胺化合物的溶液或懸浮液中。該 溫度較佳地在約5。至約6(TC之間，最佳在約1〇。至約35t：之 間。較佳地，使用催化作用量（例如，i至丨〇 %，較佳為約5 %) 之碘化鉀。使用過量5%至35%莫耳（較佳為過量1〇%至25% 莫耳）之式（vi)胺。適合使用2至10當量（較佳為約55當量） 的鹼為鹼金屬碳酸鹽或Na0H，較佳為ν&2〇〇3或K2C〇3且最 91907.doc •12- 1359135 佳者為K2C03。 適當地回收步驟（d)包括過濾該反應混合物、在減壓下移 除溶劑及自含有有機或無機鹼的溶劑中再結晶該粗產物。 在一較佳實施例中，溶劑含有N-驗，例如，1，8-二氮雜雙環 [5.4,0]十 奴 細、四甲基脈（tetramethylguanidine)、 N(C4H9)3、N(C2H5)3、異丁基嗎啉或四曱基六氫D比啶。 式（I)化合物可以”游離形式"或酸加成鹽形式存在。可以 已知方式自”游離形式"回收鹽形式或反之亦然。酸加成鹽 可為（例如）醫藥學上可接受之有機酸或無機酸的加成鹽。雖 然較佳的酸加成鹽為氫氯化物，亦可利用曱磺酸鹽、硫酸 鹽、碌酸鹽、彳寧檬酸鹽、乳酸鹽及乙酸鹽。 "烷基"及"院氧基’’為直鏈或具支鏈，其中，後者之實例為 異丙基及第三·丁基。 R較佳為如上定義之a)或C)。
Rl較佳為如上定義視情況經取代之吡啶基或嘧啶基或哌 秦土 P刀尺1 a較佳為氫。R·2較佳為視情況經取代之苯基或 金剛院基。R3較㊣為未經取代之苯基。佳為如上定義 之烷氧基。Rs較佳為如上定義視情況經取代之烷基，爪較佳 為2。η較佳為丨或2，尤其為2。p較佳為2或3，尤其為3。 k基％t佳為％n基；其較佳未經取代或經單取代， 車又佳為5·位置處取代。心基較佳為㈣·2_基；其較佳未 經取代或經單取代’較佳為4·位置處取代Htb咬基及 岔=基之取代基較佳為_素、氰基及硝基，尤其為氛基。 笨基、、呈取代時’其較佳為單取代；其較佳經鹵素(較佳 91907.doc -13- 1359135 為氯），或甲氧基取代。其較佳在2-、4-及/或5-位置處取代， 尤其在4-位置處取代。 (C3-!2)環烷基較佳為環戊基或環己基，當其經取代時，其 較佳經經甲基取代。（C2屬氧基較佳為含有i個或2個碳原 子的烧氧基，其尤其為甲氧基。（Ci8)燒氧基較佳為含有3 個碳原子的烧氧基，其尤其為異丙氧基^素為敦、氯、 漠或礙’較佳為氟、氯心臭，尤其為氯。（Ci 8)烧基較佳為 含有1個至6個碳原子（較佳為丨個至4個或3個至5個，尤其為 2個或3個碳原子）的炫基，或為甲基。（Ci4)貌基較佳㈠基 或乙基，尤其為曱基。（C^3)羥烷基較佳為羥甲基。 如上所定義視情況經取代之[3.1.1]雙環碳環部分較佳為 視情況在6-位置處經甲基雙取代的雙環[3.MW2_基，或 為視情況在2.位置處經-個f基及在6•位置處經兩個甲基 三取代的雙環[3丄狀丄基。如上収義視情況經取代之 [2·2·1]雙環碳環部分較佳為雙環[2 2丨丨庚·〗-基。 萘基較佳為卜萘基。環己烯較佳為環己]•烯-i•基。金剛 烷基較佳為未經取代或經一或多個取代基(例如，2個取代 基）取代之卜金剛烧基或2_金剛貌基。較佳之取代基係選自 烧基、偶〇或媽lRl2;其中，Ri〇URi2獨立地為氣、 烷基、D院氧基、胺甲醯基、或_c〇NRi3Ri4;其中，〜 及R"獨立地為烧基、未經取代或經取代之芳基，且r一 R"中之-者額外地錢或Rl3a『起代表一亞烧基。 如上所定義視情況經取代之対。定基或六氫。比咬基部 分較佳地為吨略咬·3_基或六氫〜心基。當其經取代 91907.doc -14- 1359135 犄，其較佳為N-經取代。 非常佳者為式（I)之游離形式或酸加成鹽形式的化合物， 其中， R為R2(CH2)n-，且R2為經取代之金剛烷基；且 η為 〇、1、2或 3 ; 較佳基團係上述式（I)化合物中之一者，其中，將金剛烧 基上的取代基鍵接在橋頭上。 尤其較佳之化合物為游離形式或酸加成鹽形式之式 R·
之化合物，其中，R，為羥基、CM烷氧基、CM烷醯基氧基、 或R ’R’’’’N-C(0)0-，其中，R，"及R"M獨立地為^ 7烷基或笨 基（未經取代或經選自Cl.戍基％•成氧基、自素及三敗甲 基之取代基所取代），且其中R，M額外地為氫；或尺"，及R,,，, 起為C3 — 6亞烷基；且反"為氫；或R，及R”獨立地為Cl-7烷基。 尤其較佳者為纟中R，為經基而R”為II之游離形式或酸加 成1形式之式（IA)化合物。該化合物亦為已知比哈咬、 91907.doc -15- 1359135 1 [(3 I基金剛烷基）胺基]乙醯基-2-氰基_，⑻或 LAF23 7。 _ 一 較佳之合適的胺為游離形式或酸加成鹽形式之式（VI)化 合物： H2NR (VI) 其中’車乂佳的R與式⑴所定義之基團相同，r尤其為 R2(CH2)n-且I為上述特別定義之經取代金剛烷基；且 η為0、1、2或3。 式⑴化合物以光學活性異構體或立體異構體形式存在， 且可由S知技術來分離及回收，然而上述方法能得到具有 尚對映異構純度（至少95%)之Ν·(Ν，_經取代之甘胺醯 基）-2(S)-氰基啦咯啶之式⑴化合物。 因此，本發明之另一目的為根據上述方法可得之N-(N，-經取代之甘胺醯基）_2(s)_氰基吡咯啶及N_(N，·經取代之甘 胺醯基）-2(R)-氰基吡咯啶之組合物，據此95%至99 9%為 N-(N，-經取代之甘胺醯基）_2(s)_氰基吡咯啶，及5%至〇.1% 為N-(N’-經取代之甘胺醯基）_2(R)·氰基β比咯啶，尤其是，據 此98%至99.9%為Ν-(Ν'-經取代之甘胺醯基）_2(s)_氰基吡咯 啶，及2%至0.1%為N-(N，-經取代之甘胺醯基）_2(r)_氰基0比 咯啶），且較佳地，據此98%至99.99%為N-(N，-經取代之甘 胺醯基）-2(S)-氰基吡咯啶，及2%至(^(^。/。為…⑺^經取代之 甘胺醯基）-2(R)-氰基吡咯啶，且非常較佳地，據此99%至 99.99%為1^-(]^'-經取代之甘胺醯基）_2(^)_氰基吡咯啶，及 1 %至0·01 %為N-(N’-經取代之甘胺醯基）_2(r)·氰基吡咯啶。 91907.doc • 16- 1359135 在另一具體實施例中’本發明涵蓋一種組合物，例如一 種包含經取代之甘胺醯基）_2(s)_氰基吡咯啶及 N-(N，-經取代之甘胺醯基）-2(R)-氰基吡咯啶之藥物組合 物’據此95%至99.9%為N-(N’ -經取代之甘胺酿基）_2(^)_氮 基0比11各咬’及5%至〇.1%為1<[-(1^’-經取代之甘胺酿基）_2(尺)· 氰基吡咯啶’較佳地’據此95〇/。至99.99%為N-(N'-經取代之 甘胺醯基）-2(S)-氰基吡咯啶，及5%至經取代 之甘胺醯基）-2(R)-氰基η比哈咬，最佳地，據此98%至99.99% 為Ν·(Ν·-經取代之甘胺醯基）-2(S)_氰基吡咯啶，及2%至 0.01%為N-(N'-經取代之甘胺醯基氰基吡咯啶，且非 常較佳地，據此99%至99.99%為N-(N，-經取代之甘胺醯 基）-2(S)-氰基吡咯啶，及1%至〇.〇1%為Ν_(Νι_經取代之甘胺 醯基）-2(R)-氰基吡咯啶。一較佳實例為一種組合物，例如 一種N-(N'-經取代之甘胺醯基）_2(s)_氰基吡咯啶及n_(n|_ 經取代之甘胺醯基）_2(R)_氰基吡咯啶之藥物組合物，據此 99%至99.5%為N-(N’-經取代之甘胺醯基氰基吡咯 啶，及1%至0.5%為N-(N，·經取代之甘胺醯基）_2(R)_氰基吡 咯啶，或據此99.2%至99.9%為N-(N，-經取代之甘胺醯 基）-2(S)-氰基吡咯啶，及〇 8%至〇. 1%為N_(N,·經取代之甘胺 醯基）-2(R)-氰基〇比„各咬。 本發明之另—目的係根據上述方法所得之N-(N，-經取代 之甘胺酿基）-2(s)_氰基0比洛咬及/或N-(N，-經取代之甘胺醯 基）_2(R)_氰基吡咯啶之組合物。 較佳地本發明係較佳根據上述方法所得包含經取 91907.doc -17· 丄359135 代之甘胺醯基）-2(S)-氰基吡咯啶 哈啶及/或N-(N，-經取代之甘胺 醯基）-2(R)-氰基吡咯啶之組合物， ^ ^ 具中，僅有的副產物為 無機鹽。 本發明亦關於： 0 —種醫藥組合物，其包含： a) -或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 至少一種根據上述方法 — T件之Ν·(Ν，_經取代之甘胺醯 基）-2(S)-氰基。比n各咬。 一種醫藥組合物，其包含： a) 一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 至少一種N-(N' -姆跑成々i (、丄取代之甘胺醯基）-2(S)-氰基吡嘻 啶，及 0至少一種介於〇.〇〇〇〇1%重詈屮盥<;。/舌窗1^ 里比與5%重置比之間的（鹵 产乂 土）二烷基銨画化物’較佳為（氣亞甲基）二甲基 氣化物。 ι 車乂佳地’ N_(N’·經取代之甘㈣基）·2⑻·氰基 據上述方法獲得。 示很 較佳之 N-fKp & , 取代之甘胺醯基）-2(S)-氰基吡咯啶為上 中所逑之較佳化合物者。
【實施方式J 實例 實例1) 製{肴σ比略 tr*·* . 疋、K[(3·羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基-2氰基_， (S): 91907.doc -18- 1359135 步驟a) 將212公克乙酸異丙酯及19.8公克二甲基甲醯胺饋入配 備有機械攪拌器的1500毫升反應器中。使該反應器不進行 反應。在約IT(内部溫度）15°C下，於15分鐘内加入125公克 氯乙醯氣，全部加完後，將IT調節至約15°C，且於1小時内 加入溶於304公克二甲基甲醯胺中之110公克L-脯胺醯胺溶 液。以1 8公克乙酸異丙酯沖洗該進料漏斗。歷時1 ·5小時將 反應混合物回溫至約IT 35°C。 步驟b) 冷卻至約15 °C後，逐份加入142公克Vilsmeier試劑。在約 IT25°C下，將該反應混合物攪拌1小時。在IT最高為25°C下 加入4.4 g水。 步驟c) 將733公克碳酸鉀、194公克3-羥胺基金剛烷、8.0公克碘 化鉀及880公克2-丁酮饋入配備有機械攪拌器的4.5公升反 應器中。將該懸浮液加熱至約3 5 °C。在此溫度下，1.5小時 内加入937公克步驟b)之溶液（粗製（S)-l-氯乙醯基-吡咯啶 -2-碳腈）。以20公克2- 丁酮來沖洗該進料漏斗。再授拌1小 時後’歷時30分鐘内將懸浮液溫至約IT 7(rc。將該溫懸浮 液過遽’且以3 3 1公克溫熱2 - 丁晒將遽餅沖洗三次。在約 JT(夾套溫度）60°C、減壓（約20mbar)下濃縮該過濾物。 步驟d) 在約JT 60°C下’加入8.8公克1，8-二氮雜雙環[5 4 〇]庚_7_ 烯及44公克異丙醇，且在IT約60C下授拌30分鐘。將所得 91907.doc -19- 1359135 懸浮液冷卻至約汀40°C且在JT 4(TC下加入814公克第三-丁基甲基醚。將該懸浮液冷卻至約IT 2〇〇c，且在此溫度下 授拌至少2小時，然後冷卻至約-l〇°C至0Ό，攪拌1小時且過 滤。以168公克異丙醇及第三-丁基曱基醚的冰冷（約-1 (TC ) 1 : 1 (體積比）混合物將該濾餅洗滌兩次。在約JT 55〇c及減壓下 乾燥該粗製產物（247公克）。 實例2 : 純化。比咯啶、1·[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基]乙醯基_2_氰基_， (S): 將199公克粗製i-[(3-羥基-金剛烧小基胺基）_乙酿基]比 0各。定-2(S)-碳腈）、800公克2-丁酮饋入配備有機械攪拌器的 750毫升反應器中。將混合物加熱至迴流溫度（jt 95。(：）且攪 拌15分鐘。將該混合物過濾至一溫熱（jt 75°C )反應器中， 以80公克2-丁酮來洗滌該濾餅。將該IT調節至7〇〇c，並加 入懸浮於1.6公克2-丁酮中之0.18公克（1-[(3-羥基-金剛烷 基胺基）-乙醯基]比咯啶-2(S)-碳腈）。將所得懸浮液攪拌3〇分 鐘，2小時内冷卻至IT 50°C ’然後在1小時内冷卻至3〇°C ,最 後在1小時内冷卻至0°C，且再攪拌1小時。此後，過渡懸浮 液，且以60.4公克2-丁酮及55.5公克第三·丁基曱基醚的冰 冷（〇°C )混合物將該粗製產物洗蘇兩次。在約jt 55 °C及減屋 下乾燥該產物。其熔點為148t。 9l907.doc -20·

Claims (1)

  1. m-—【， AH |^年（p月W )正车I第093110566號專利申請案 申書專利範I 一— -」 _._Γ ί中文申請專利範園替換本(100年1〇月） 一種製備Ν-(Ν’-經取代之甘胺醯基）_2_氰基吡咯啶之方 法’其至少包括： 勾在二甲基甲醯胺存在下，將式（V)化合物與L-脯胺醯胺 反應，
    (V) 其中X丨及X3相互獨立地為齒素；χ2為幽素、OH、 0-C(=0)-CH2X3、-〇_S〇2_(Ci 8)烷基或 _〇 s〇2 (芳基）； 隨後 b) 將未經分離之所得化合物與脫水劑反應，其中該脫水劑 為（鹵代亞烷基）二烷基銨齒化物； c) 在鹼的存在下，將未經分離之所得化合物與式尺^^迅之 胺反應，其中R為視情況經羥基、羥甲基或苯基單取代或 獨立多取代之經取代金剛烷基，該苯基係視情況經（C^ 4) 烷基、（C!.4)烷氧基或鹵素單取代或獨立雙取代；及 d) 回收所得之游離形式或酸加成鹽形式之化合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中經取代之甘 胺醯基）-2-氰基吡咯啶為游離形式或酸加成鹽 ⑴化合物， 式 R
    (I) 其中R係視情況經羥基、羥甲基或苯基單取代或獨立多取 91907-1001019.doc ^135 代之經取代金剛烷基，該苯基係視情況經（Cm)烷基、（Cm) 烷氧基或齒素單取代或獨立雙取代。 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該N_(N，_經取代 之甘胺醯基）-2-氰基吡咯啶為游離形式或酸加成鹽形武 之式
    其中R'為羥基且R"為氫；或尺，及R"獨立地為C17烷基。 4.如申請專利範圍第i或2項之方法，其中經取代之 甘胺醯基）-2(S)-氰基吡咯啶為游離形式或酸加成鹽形式 之式（IA)化合物
    ΰ 其中R·為羥基且R"為氫。 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，步驟（b)之脫水 劑為（氯亞甲基）二曱基銨氣化物。 91907-100l0i9.d〇c
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