KR950002834B1 - 아미노산 에스테르의 추출방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 유기용매를 사용하여 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에서 유리 아미노산 에스테르를 효율적으로 추출하는 방법에 관한 것이다.
아미노산 에스테르는 펩티드 합성에 사용되는 중간체로 중요하다. 특히 메틸 L-페닐알라니네이트는 인공감미료 아스파르탐의 주요 원료로 최근 주목되고 있다.
아미노산의 에스테르화법은 예전부터 공지되었으며, 염화수소 기체를 아미노산의 알코올 현탁액으로 도입하는 방법 또는 진한 황산을 상기 현탁액에 첨가하는 방법이 통상 사용된다.
이렇게 수득된 아미노산 에스테르는 염산염 및 황산염 등의 염 형태로 단리된다. 염은 수용액으로 만들어지고, 염기는 수용액에 첨가되어 중화 후 아미노산 에스테르를 유리하고, 아미노산 에스테르는 유기용매로 추출되고, 생성 유기용매용액 자체가 펩티드합성 등에 사용되는 경우가 많다. 이것은 아미노산 에스테르가 자기축합에 의해 폴리펩티드 또는 디케토피페라진 유도체를 형성하여 안정성에 문제가 있는데 대해 광산 염은 보존 안정성이 우수하기 때문이다.
유리 아미노산 에스테르가 필요할 경우는 광산 염 형태로 단리하는 상기 실시 방법은 수율 및 조작의 견지에서 바람직하지 못하다.
일본국 특허출원 공개 제267600/1986호에는 강산의 존재하에 메탄올 중 L-페닐알라닌을 에스테르화한후, 물과 섞이지 않는 유기용매(유리 메틸 L-페닐알라니네이트 추출용) 및 염기성 수용액(촉매 중화용)을 첨가하고, 유기용매 용액을 분리하고, 분리된 유기용매층 중에 용해된 메틸 L-페닐알라니네이트를 N-보호, L-아스파라긴산 무수물과 축합시킴을 특징으로 하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 아미노산 염산염 또는 황산염의 분리공정을 포함하지 않는다는 점에서 유리하다. 그러나, 상기 공보에는 이 방법은 충분한 수율을 제공하지 못한다는 것이 기재되어 있다.
(1) 아미노산 에스테르의 광산 염을 단리하고 그 수용액 중에서 염을 중화하고 아미노산 에스테르를 추출하는 경우, 및 (2) 산의 존재하에 아미노산을 에스테르화하고 반응 혼합물을 중화 추출시켜 아미노산 에스테르 함유 유기용매 용액을 수득하는 경우에 있어서 문제가 되는 것은 중화 추출시 아미노산 에스테르의 가수분해이다. 그러나, 지금까지 이 문제에 대한 만족할만한 해결책이 없었다.
본 발명의 목적은 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에 비수용성 유기용매를 가한 후 염기를 가하여 중화시켜 아미노산 에스테르를 유리하고 아미노산 에스테르를 유기층에 옮김을 특징으로 하는 아미노산 에스테르의 개선된 추출방방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 추출시 수층의 pH를 7∼8로 유지시킴으로써 달성된다.
또한, 상기 목적은 추출을 수회 반복실시하고 매 추출시 수층의 pH를 7∼8로 유지함으로써 달성된다.
본 발명에 따르면 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에서 아미노산 에스테르를 용매 추출시 아미노산 에스테르의 가수분해로 인한 수율 감소를 최소화하고 유기용매용액 형태로 아미노산 에스테르를 효율적으로 수득할 수 있다.
아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에서 아미노산 에스테르 함유 유기용매 용액을 제조하는 공정에서 아미노산 에스테르의 가수분해를 최소화하기 위해서는, (1) 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에 비수용성 유기용매를 첨가한 후 (2) 염기를 첨가하여 중화시켜 아미노산 에스테르를 유리하고 (3) 아미노산 에스테르를 유기층에 신속히 전이시켜 아미노산 에스테르와 수층과의 접촉시간을 최소화해야 한다.
본 발명자들은 물 중의 아미노산 에스테르의 가수분해 속도에 대해 연구했다. 그 결과로, 수층의 pH는 가수분해 속도에 가장 중요한 인자이며, (1) pH가 8초과이면 아미노산 에스테르의 가수분해는 신속히 일어나나 pH가 8이하이면 아미노산 에스테르의 공업적 제조시 가수분해에 대한 충분한 안정성이 확보되고 (2) 비수용성 유기용매에 의한 추출효율은 pH가 낮으면 분포비율면에서 낮고 pH가 7미만일 경우는 실용적인 추출효율이 수득되지 않음을 발견하였다.
상기 발견에 의거하여 아미노산 에스테르의 가수분해를 최소화하고 아미노산 에스테르의 효율적인 추출을 가능하게 하는 방법이 완성되었다.
본 발명은 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에 비수용성 유기용매를 가한 후 염기를 가하여 아미노산 에스테르를 유리하고 아미노산 에스테르를 유기층에 전이시키며, 추출시 수층의 pH를 7∼8로 유지시킴을 특징으로 하는 아미노산 에스테르의 추출방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에 비수용성 유기용매를 가한 후 염기를 가하여 아미노산 에스테르를 유리하고 아미노산 에스테르를 유기층에 전이시키며, 추출공정을 수회 반복 실시하는데 매 추출시 수층의 pH를 7∼8로 유지시킴을 특징으로 하는 아미노산 에스테르의 추출방법에 관한 것이다.
아미노산 에스테르를 수층에서 추출하는 공정을 고 추출효율을 수득하기 위해 복수회 실시하는 경우, pH 7∼8로의 조절이 제1회 추출시만 이루어지고 염기첨가에 의한 pH조절이 제2회 이후의 추출시에는 이루어지지 않으면, 수층의 pH는 점점 낮아지고 추출효율은 추출 횟수가 증가함에 따라 감소된다. 그 이유는 다음과 같다. 즉, pH 7∼8에서 아미노산 에스테르의 광산 염은 아미노산 에스테르로 완전히 분해되지 않으며, 수층에 상기 광산 염(산성) 및 상기 염에서 유리된 아미노산 에스테르(염기성)가 존재하고, 이후의 연속 추출시 아미노산 에스테르는 유기층에 전이되고 광산 염은 수층에 잔존하여 수층은 산성이 되어 pH가 낮아진다.
본 발명에 사용되는 아미노산 에스테르는 라세미 변형체 또는 광학활성 물질일 수 있다. 그의 예로는 중성 α-아미노산(예. 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라신, 세린, 트레오닌), 염기성 α-아미노산(예. 리신. 알기닌), 산성 α-아미노산(예. 아스파라긴산, 글루타민산), β-페닐알라닌, β-아미노프로피온산, γ-아미노낙산, 아미노안식향산등의 알킬 또는 방향족(예. 메틸, 에틸, 페닐, 벤조일) 에스테르가 있다.
본 발명에 사용되는 아미노산 에스테르의 광산 염의 광산으로는 염산, 황산, 질산 또는 인산이 있다.
본 발명에 있어서, 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액은 상기 광산 염 수용액뿐만 아니라 광산 존재하에 알코올 중 아미노산을 에스테르화 하고 물을 반응 혼합물에 가하여 수득된 용액을 포함한다. 함수용액중 아미노산 에스테르의 광산 염은 완전히 용해되어야 할 필요는 없다. 반응 혼합물에 물을 가하여 수득한 용액중의 물은 비수용성 유기용매의 첨가 후의 물이거나 염기 수용액 형태로 첨가된 물일 수 있다. 물의 첨가량은 중화될 광산 중량의 약 5∼50배인 것이 바람직하다. 물의 양이 작으면 산-염기 반응에 의해 생성된 무기염이 침전되어 분리 조작이 어려워진다. 물의 양이 많으면 수층에 분포된 아미노산 에스테르이 비율이 커져서 추출효율 및 용적효율이 저하된다.
본 발명에서 추출용매로 사용되는 비수용성 유기용매는 산-염기 반응에 의해 생성된 무기염을 함유하는 수층에서 분리될 수 있는 것이면 괜찮다. 이런 용매의 예로는 탄화수소류(예. 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 시클로헥산), 할로겐화 탄화수소류(예. 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄 및 클로로벤젠), 에테르류(예. 에틸 에테르, 부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산) 및 에스테르류(예. 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 메틸 프로피오네이트)가 있다. 할로겐화 탄화수소 또는 에스테르는 추출효율이 높다는 점에서 바람직하다.
1회 추출조작에 사용되는 비수용성 유기용매의 양은 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액 중량의 약 0.1∼10배인 것이 바람직하다. 추출율은 비수용성 유기용매의 사용량이 많을수록 높아지지만, 용매 사용량이 10배 초과이면 추출액 중의 아미노산 에스테르의 농도, 용적효율 및 용매회수의 견지에서 공업적으로 불리하다. 용매 사용량이 0.1배 미만이면 수층에 잔존하는 아미노산 에스테르의 양이 많아져서 추출횟수를 증가시켜야 한다.
본 발명에 사용되는 염기로는 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산수소염(예. 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨) 및 알칼리 금속 탄산염(예. 탄산나트륨 및 탄산칼륨)으로 대표되는 무기염기, 삼차아민(예. 트리에틸아민 및 트리부틸아민)으로 대표되는 유기염기가 있다. 무기염기는 아미노산 에스테르 함유 유기용매층으로 혼입되지 않는다는 점에서 바람직하다.
염기는 그대로 또는 수용액 형태로 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액과 비수용성 유기용매와의 혼합물을 교반하면서 첨가하는 것이 바람직하다. 강염기(예. 알칼리 금속 수산화물) 사용시 국부적 pH의 상승에 의한 아미노산 에스테르의 가수분해를 억제하기 위해서는 20% 이하의 수용액 형태로 적가되는 것이 바람직하다.
추출시의 온도는 저온일수록 아미노산 에스테르의 가수분해가 느리다. 그러나, 수층의 pH가 7∼8로 유지되는 한 0∼50℃에서 추출공정이 수행되는 것이 바람직하다. 0℃ 미만의 온도에서는 수용액이 고화될 수 있으므로 비실용적이다. 50℃ 초과의 온도에서는 아미노산 에스테르가 쉽게 가수분해되므로 바람직하지 못하다.
추출중 수층의 pH는 상기한 바와 같이 7∼8이다. 8초과의 pH에서는 추출율이 높지만 아미노산 에스테르의 가수분해가 급격히 증가된다. 7미만의 pH에서는 아미노산 에스테르의 가수분해가 일어나지 않지만 추출율이 매우 저하되어 비실용적이다.
본 발명은 이하 실시예를 통해 상세히 설명된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼11 및 비교예 1∼18
표 1에 나타낸 아미노산 에스테르의 광산 염 0.1몰을 물 30g에 용해 또는 현탁시킨다. 여기에, 1,2-디클로로에탄 60g을 가한다. 혼합물을 20∼25℃로 유지시키고 교반하면서 20% 수산화나트륨 수용액을 0.5시간 내에 적가한 후, 수층의 pH를 6.5∼8.5로 일정하게 유지하면서 0.5시간 동안 교반 및 추출한다. 유기층을 수층에서 분리한다. 이어서, 공급된 아미노산 에스테르의 유기층 중에의 추출율, 수층 중에의 잔존율 및 수층 중에의 가수분해율(가수분해된 에스테르는 아미노산으로 수층에 잔존한다)을 측정한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
실시예 12
98% 황산 36g을 메탄올 60g중의 L-페닐알라닌 33.1g의 현탁액에 가하고 40∼50℃에서 7시간 동안 반응을 수행한다. 반응 혼합물은 메틸 L-페닐알라니네이트 34.6g 및 미반응 L-페닐알라닌 1.2g을 함유한다. 여기에 1,2-디클로로에탄 70g을 공급하고, 약 220g의 8% 수산화나트륨 수용액을 20∼25℃에서 교반하에 1.5시간 동안 적가한다. 이어서, 수층의 pH를 7.5로 유지하면서 0.5시간 동안 교반 추출한다. 유기층을 수층에서 분리한다. 유기층은 메틸 L-페닐알라니네이트 29.4g(추출율 85%)을 함유하고, 수층은 메틸 L-페닐알라니네이트 4.8g 및 L-페닐알라닌 1.6g을 함유한다. 따라서, 추출시 메틸 L-페닐알라니네이트의 가수분해율은 1.2%에 불과하다.
1,2-디클로로에탄 70g을 수층에 가한다. 여기에 8% 수산화나트륨 수용액을 10분내에 교반 하에 적가한다. 이어서, 수층의 pH를 7.5로 유지시키면서 0.5시간 동안 교반 및 제2회 추출을 수행한다. 유기층을 수층에서 분리한다. 유기층은 메틸 L-페닐알라니네이트 4.0g(추출율 83%)을 함유하고, 수층은 메틸 L-페닐알라니네이트 0.75g 및 L-페닐알라닌 1.65g을 함유한다.
제2회 추출 후 수층을 제2회 추출시와 동일한 방법으로 제3회 추출을 수행케한다. 유기층은 메틸 L-페닐알라니네이트 0.62g(추출율 83%)을 함유하고, 수층은 메틸 L-페닐알라니네이트 0.12g 및 L-페닐알라닌 1.66g을 함유한다.
제3회 추출 후 전 유기층은 메틸 L-페닐알라니네이트 34.02g(추출율 98%)을 함유하며, 메틸 L-페닐알라니네이트의 가수분해율은 1.3%에 불과하다.
결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
주 : L-PheOMe=메틸 L-페닐알라니네이트
L-Phe=L-페닐알라닌
실시예 13
실시예 12에 사용된 1,2-디클로로에탄올 톨루엔으로 대체하는 것 이외는 실시예 12의 추출공정을 반복실시한다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
주 : L-PheOMe=메틸 L-페닐알라니네이트
L-Phe=L-페닐알라닌
비교예 19
제2회 및 제3회 추출을 수산화나트륨 수용액을 사용하지 않고 수행하는 것 이외는 실시예 12의 추출 공정을 반복 실시한다. 수층은 제2회 및 제3회 추출 후 각각 pH 6.8 및 5.8을 갖는다. 즉, 제2회 및 제3회 추출 후 수층의 pH는 낮아진다. 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
주 : L-PheOMe=메틸 L-페닐알라니네이트
L-Phe=L-페닐알라닌
수층의 pH가 매회 추출시 7.5로 유지되는 실시예 12에서 추출율은 매회 추출시 거의 일정(83∼85%)하며, 최종 추출후 총 메틸 L-페닐알라니네이트의 98%가 추출될 수 있다. 한편, 수층의 pH가 제2회 및 제3회 추출시 7.5로 유지되지 않을 경우 추출율은 85%(제1회 추출)에서 44%(제2회 추출) 및 26%(제3회 추출)로 단계적으로 저하되고 총 메틸 L-페닐알라니네이트의 93%만이 추출된다.
실시예 14∼15 및 비교예 20∼21
수층의 pH를 6.5, 7.0, 8.0 또는 8.5로 유지시키는 것 이외는 실시예 13의 제1회 추출공정을 반복실시한다. 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
실시예 16∼18
추출을 실시예 12에서의 온도범위와는 다른 0∼80℃에서 수행하는 것 이외는 실시예 12의 제1회 추출공정을 반복실시한다. 결과를 실시예 12의 결과와 함께 표 6에 나타낸다.
[표 6]
실시예 19∼21
1,2-디클로로에탄의 사용량을 변화시키는 것 이외는 실시예 12의 제1회 추출공정을 반복실시한다. 결과를 실시예 12의 결과와 함께 표 7에 나타낸다.
[표 7]
실시예 22∼25
사용되는 비수용성 용매의 종류를 변화시키는 것 이외는 실시예 12의 제1회추출공정을 반븍실시한다. 결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Claims (6)
- 아미노산 에스테르를 추출하는 방법에 있어서, 아미노산 에스테르의 광산 염을 함유하는 함수용액에 비수용성 유기용매를 가한 후, 염기를 가하여 아미노산 에스테르를 유리하고, 아미노산 에스테르를 유기층으로 전이시키며, 추출과정동안 계속하여 수층의 pH를 7∼8로 유지함을 특징으로 하는 아미노산 에스테르의 추출방법.
- 제1항에 있어서, 추출이 복수회 수행되는 아미노산 에스테르의 추출방법.
- 제1항에 있어서, 함수용액이 수용액인 아미노산에스테르의 추출방법.
- 제1항에 있어서, 아미노산 에스테르가 아미노산의 메틸 에스테르이고 함수용액이 함수 메탄올 용액인 아미노산 에스테르의 추출방법.
- 제1항에 있어서, 염기가 무기염기인 아미노산 에스테르의 추출방법.
- 제1항에 있어서, 아미노산 에스테르가 메틸 L-페닐알라니네이트인 아미노산 에스테르의 추출방법.
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