JPS634531B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキヨウトルフイン誘導体に関す
る。

本発明のキヨウトルフイン誘導体は文献末載の
新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。

一般式 〔式中R¹は水素原子または低級アルキル基を、
R²は水素原子またはニトロ基をそれぞれ示す。〕 上記一般式(1)で表わされるキヨウトルフイン誘
導体は、オピエート受容体においてアゴニスト活
性作用を有すると共に低毒性であり、鎮痛薬とし
て有用である。

上記一般式(1)においてR¹で示される低級アル
キル基としては例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基等を
挙げることができる。

本発明の化合物のうち代表的なものを以下に挙
げる。

Γ チロシル―アルギノール Γ Ｎ―メチルチロシル―アルギノール Γ Ｎ―エチルチロシル―アルギノール Γ Ｎ―プロピルチロシル―アルギノール Γ Ｎ―イソプロピルチロシル―アルギノール Γ Ｎ―ブチルチロシル―アルギノール Γ Ｎ―tert―ブチルチロシル―アルギノール Γ チロシル―N^G―ニトロアルギノール Γ Ｎ―メチルチロシル―N^G―ニトロアルギノ
ール Γ Ｎ―エチルチロシル―N^G―ニトロアルギノ
ール Γ Ｎ―プロピルチロシル―N^G―ニトロアルギ
ノール Γ Ｎ―イソプロピルチロシル―N^G―ニトロア
ルギノール Γ Ｎ―ブチルチロシル―N^G―ニトロアルギノ
ール Γ Ｎ―tert―ブチルチロシル―N^G―ニトロアル
ギノール 尚N^G―ニトロアルギノールとはアルギノール
を構成するグアニジノ基にニトロ基が導入された
ものを意味する。

上記一般式(1)で表わされるキヨウトルフイン誘
導体は種々の方法により製造されるが、例えば通
常のペプチド合成法即ち溶液合成法及び固相ペプ
チド合成法により容易に製造される。斯かるペプ
チド合成法としては例えば適当に保護され且つ活
性化されたアミノ酸同士をＣ―末端より結合させ
る方法を挙げることができる。更に詳しくは一般
式(1)で表わされるキヨウトルフイン誘導体は例え
ば次のようにして製造される。即ちまず一般式 〔式中R³はアミノ基の保護基を示す。R¹は前
記に同じ。〕で表わされるチロシン誘誘導体と一
般式 〔式中R⁴はカルボキシル基の保護基を示す。
R²は前記に同じ。〕で表わされるアルギニン誘導
体とを通常のペプチド結合生成反応（例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミドによる縮合反応）さ
せ、次に生成する一般式 〔式中R¹，R²，R³及びR⁴は前記に同じ。〕で
表わされるジペプチドを水素化硼素ナトリウムを
用いて還元し、さらに生成する一般式 〔式中R¹，R²及びR³は前記に同じ。〕で表わさ
れるジペプチドから通常の脱保護基手段により保
護基R³を除去することにより製造される。

上記各式においてR³で示されるアミノ基の保
護基としては例えばベンジルオキシカルボニル、
ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ―メト
キシベンジルオキシカルボニル、ｐ―フエニルア
ゾベンジルオキシカルボニル、ｐ―（p′―メトキ
シフエニルアゾ）―ベンジルオキシカルボニル、
ｐ―クロルベンジルオキシカルボニル、ｐ―ブロ
ムベンジルオキシカルボニル、ｐ―トリルオキシ
カルボニル、α―ナフチルメトキシカルボニル、
ｐ―ドデシルオキシベンジルオキシカルボニル、
tert―ブチルオキシカルボニル、tert―アミルオ
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、ジフエニル
ホスフイニル、ジフエニルホスフイノチオイル基
等を挙げることができる。これらのうちでベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ―メトキシベンジルオキ
シカルボニル及びtert―ブチルオキシカルボニル
基が好ましい。またR⁴で示されるカルボキシル
基の保護基としては例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、ベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―
クロルベンジル、ｐ―メトキシベンジル、フタル
イミドメチル、tert―ブチル基等を挙げることが
できる。これらのうちでメチル、エチル及びベン
ジル基が好ましい。

一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物とのペプ
チド結合生成反応は、通常のペプチド結合方法、
例えばアシド法、混合酸無水物法、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド法、活性エステル法、ウツド
ワード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾー
ル法等により容易に行なわれる。該反応は一般に
ペプチド縮合反応に使用され得る公知の溶媒、例
えばジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸
エチル、ジオキサン、ジクロルエタン、テトラヒ
ドロフランまたはこれらの混合溶媒中にて行なわ
れる。該反応の反応温度としては特に制限がなく
広い範囲内で適宜選択できるが、一般に―30〜30
℃程度の温度にて反応を行なうのがよい。

一般式(4)の化合物の水素化硼素ナトリウムによ
る還元は、例えばメタノール、エタノール、含水
エタノール等の不活性溶媒中にて行なわれる。水
素化硼素ナトリウムの使用量としては特に制限が
なく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常一
般式(4)の化合物に対して３〜10倍モル量、好まし
くは４〜７倍モル量用いるのがよい。該反応は通
常―10〜50℃程度、好ましくは０℃〜室温付近に
て行なわれ、一般に２〜６時間程度で反応は終了
する。

一般式(5)の化合物から保護基R³を除去する脱
保護基手段としては例えばパラジウム黒、パラジ
ウム炭素、白金等を触媒とする接触還元法、トリ
フルオロ酢酸法、臭化水素法、塩化水素法、フツ
化水素法、メタンスルホン酸法、トリフルオロメ
タンスルホン酸法等を挙げることができる。これ
らの方法は一般０〜40℃付近の温度にて実施され
る。尚酸を用いる方法においてはアニソール、チ
オアニソール等のカチオン捕捉剤の添加が有効で
ある。

斯くして得られる一般式(1)の化合物はペプチド
を分離するのに通常採用されている手段例えば抽
出、再沈殿、再結晶、シリカゲルクロマトグラフ
イー、イオン交換クロマトグラフイー、向流分
配、ゲルクロマトグラフイー、新和クロマトグラ
フイー等により容易に単離精製される。

上記一般式(1)の化合物は医薬的に許容され得る
酸と容易に酸付加塩を形成させることができ、斯
かる塩も本発明化合物に包含される。用いられる
塩としては塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水
素、硫酸、硝酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸等の有機酸等を挙げることができる。尚本
発明の化合物には光学異性体及びラセミ体のいず
れも包含する。

以下に本発明化合物の製造例を実施例として掲
げる。尚実施例においては下記の略語を使用す
る。

DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF＝ジメチルホルムアミド TFA＝トリフルオロ酢酸 またR値はシリカゲル〔メルク社、キーゼル
ゲル60F₂₅₄〕上の薄層クロマトグラフイ（TLC）
にて、下記混合溶媒を用いて測定したものであ
る。

Rf₁…クロロホルム―メタノール―水（８：
３：１）の下層部分の混合液 Rf₂…ｎ―ブタノール―酢酸―水（３：１：
１） Rf₃…クロロホルム―メタノール（10：１） 実施例 １ Ｌ―チロシル―Ｌ―アルギノールの製造 第一工程：ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―N^G―ニトロ―Ｌ―
アルギニンメチルエステル（化合物Ａ） ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
チロシン5.8ｇの酢酸エチル125ml溶液に氷冷下
DCC3.5ｇを加えた。20分後N^G―ニトロ―Ｌ―ア
ルギニンメチルエステル（塩酸塩4.6ｇのDMF50
ml溶液にトリエチルアミン2.4mlを加えて得たも
の）を加え、24時間撹拌した。生じたジシクロヘ
キシル尿素を別し、液を留去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、10％クエン酸、５％炭酸ナト
リウム、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後抽出液を留去し、残渣を酢酸エチル
―エーテルより再結晶して、mp154〜157℃（分
解）の目的物4.7ｇを得た。

Rf₁値：0.66、Rf₃値：0.37 元素分析値（C₂₅H₃₂O₉N₆として） 理論値（％）C53.56H5.75N14.99 分析値（％）C53.45H5.86N14.55 第二工程：ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―N^G―ニトロ―Ｌ―
アルギノール（化合物Ｂ） 化合物Ａ（上記第一工程）3.0ｇを75％エタノー
ル150mlに溶解し、氷冷下徐々に水素化硼素ナト
リウム2.1ｇを加える。室温で2.5時間撹拌後３％
酢酸で酸性にし（PH４〜５）、溶媒を減圧留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％クエン酸、
５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後抽出液を留去し、残
渣をメタノール―エーテルより再沈殿し、mp73
〜76℃の目的物2.1ｇを得た。

Rf₁値：0.55 元素分析値（C₂₄H₃₂O₈N₆として） 理論値（％）C54.13H6.06N15.78 分析値（％）C53.93H6.59N14.88 第三工程：Ｌ―チロシル―Ｌ―アルギノール（化
合物Ｃ） 化合物Ｂ（上記第二工程）400mgをメタノール30
mlに溶解し、1N―塩酸1.7mlを加え、５％パラジ
ウム―炭素上で接触還元を行なつた。終了後触媒
を別し、液を留去した。ニンヒドリン試薬呈
色反応陽性、坂口試薬呈色反応陽性の目的物290
mgを得た。

Rf₂値：0.29 元素分析値（C₁₅H₂₅N₅O₃・2HClとして） 理論値（％）C45.46H6.87N17.67 分析値（％）C45.28H7.17N17.91 実施例 ２ Ｌ―チロシル―N^G―ニトロ―Ｌ―アルギノー
ル酢酸塩の製造 化合物Ｂ（実施例１の第二工程）600mg及びアニ
ソール0.4mlをTFA5mlに溶解し、氷冷下１時間
撹拌した。過剰のTFAを減圧留去後無水エーテ
ルを加えた。析出した白色粉末を取した後水酸
化ナトリウムペレツト上で減圧乾燥した。40％酢
酸に溶解し、アンバーライトIRA―400（酢酸型、
約10ｇ）と共に30分撹拌し、酢酸塩に変換した。
樹脂を別し、液を留去した。残渣をメタノー
ル―エーテルより再沈殿し、目的物380mgを得た。

Rf₂値：0.46 元素分析値（C₁₅H₂₄N₆O₅・CH₃COOH・H₂O
として） 理論値（％）C45.73H6.77N18.83 分析値（％）C45.50H7.05N19.14 実施例 ３ Ｎ―メチル―Ｌ―チロシル―Ｌ―アルギノール
の製造 第一工程：Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｏ―ベンジル―Ｌ―チロシル―
N^G―ニトロ―Ｌ―アルギニンメチルエ
ステル（化合物Ｄ） Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―
Ｏ―ベンジル―Ｌ―チロシン9.7ｇの酢酸エチル
150ml溶液に氷冷下DCC4.7ｇを加えた。20分後、
N^G―ニトロ―Ｌ―アルギニンメチルエステル
（塩酸塩6.8ｇのDMF80ml溶液にトリエチルアミ
ン3.5mlを加えて得たもの）を加え、４時間氷冷
下撹拌した後４℃で24時間撹拌した。生じたジシ
クロヘキシル尿素を別し、液を留去した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、10％クエン酸、５％炭
酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後抽出液を留去し、残渣を数日
放置した後エタノールより再結晶し、mp55〜60
℃の目的物6.3ｇを得た。

Rf₃値：0.39 元素分析値（C₃₂H₃₈O₈N₆・1/2H₂Oとして） 理論値（％） C59.71 H6.11 N13.06 分析値（％） C59.33 H5.98 N12.94 第二工程：Ｎ―メチル―Ｎ―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｏ―ベンジル―Ｌ―チロシル―
N^G―ニトロ―Ｌ―アルギノール（化合
物Ｅ） 化合物Ｄ（上記第一工程）2.8ｇを75％エタノー
ル90mlに溶解し、氷冷下徐々に水素化硼素ナトリ
ウム1.2ｇを加えた。室温で2.5時間撹拌した後、
30％酢酸で酸性にし（PH４〜５）、溶媒を減圧留
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％クエン
酸、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥後抽出液を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（直
径2.3cm×長さ35cmのカラム、クロロホルム：メ
タノール＝15：１で溶出）により精製し、mp142
〜145℃（分解）の目的物1.8ｇを得た。

Rf₁値：0.55 元素分析値（C₃₁H₃₈O₇N₆・1/2H₂Oとして） 理論値（％）C60.47H6.39N13.65 分析値（％）C60.38H6.51N13.28 第三工程：Ｎ―メチル―Ｌ―チロシル―Ｌ―アル
ギノール（化合物Ｆ） 化合物Ｅ（上記第二工程）400mgをメタノール30
mlに溶解し、1N―塩酸1.6mlを加え、５％パラジ
ウム―炭素上で接触還元を行なつた。終了後触媒
を別し、液を留去し、ニンヒドリン呈色反応
陽性、坂口試薬陽性の目的物を250mg得た。

Rf₂値：0.32 元素分析値（C₁₆H₂₇N₅O₃・2HClとして） 理論値（％）C46.83H7.12N17.07 分析値（％）C46.54H7.34N17.32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子または低級アルキル基を、
   R²は水素原子またはニトロ基をそれぞれ示す。〕 で表わされるキヨウトルフイン誘導体及びその
   塩。