CH629492A5 - Derives d'acide epoxysuccinique et leur utilisation notamment pour leur activite anti-inflammatoire. - Google Patents
Derives d'acide epoxysuccinique et leur utilisation notamment pour leur activite anti-inflammatoire. Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
La présente invention se rapporte à des dérivés d'acide époxysuccinique.
Avant la présente invention, seul le produit dit E-64 était connu comme composé d'acide époxysuccinique possédant une activité inhibitrice de thiolprotéase avec une activité anti-inflammatoire, tel que décrit dans le brevet américain N° 3911111. Cependant, ce composé a un effet secondaire, à savoir l'accélération de la perméabilité vasculaire.
Les nouveaux dérivés d'acide époxysuccinique de la présente invention se distinguent du composé breveté de la technique antérieure par leur excellente activité inhibitrice de thiolprotéase et une excellente activité anti-inflammatoire, et par l'absence d'accélération de la perméabilité vasculaire.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide époxysuccinique représentés par la formule générale:
H
I
C-COR1
<] (,)
C-COR2 !
H
où
1) R1 et R2 représentent chacun R3, où R3 est — O—A1 — R4, —O—A2—R5 ou —OCH2 —R6 où A1 est un groupe alkylène contenant 0 à 4 atomes de carbone ou ce groupe alkylène substitué par un groupe méthyle, R4 est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe cycloalkyle étant substitué par 1 à 3 halogènes ou groupes méthyles, ou un groupe cycloalkényle contenant 5 à 8 atomes de carbone, A2 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, ou un groupe alkénylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R5 est le groupe phényle, R6 est le groupe furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, naphtyle, naphtyle substitué par un ou deux halogénènes ou groupes méthyles, ou phényle substitué par 1 à 3 halogènes ou groupes méthyles, méthoxy, méthylènedioxy ou trifluorométhyles, ou
2) R1 est un groupe hydroxy, R3 ou R7, et R2 est un groupe hydroxy ou R8 où R3 est comme défini ci-dessus, R7 est un groupe alcoxy contenant 1 à 12 atomes de carbone, allyloxy, propargyloxy, phénoxy ou benzyloxy, et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:
—NH—A3—COR9
où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles à substitution hydroxy ou halogènes, indazolyles, imidazolyles, —COR10 ou —NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 oùR12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, alcoxycarbonyle, contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino, ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, en prévoyant que R1 n'est ni le groupe hydroxy ni R7 quand R2 est le groupe hydroxy, et leurs sels quand R1 ou R2 est le groupe hydroxy.
Dans cette description et dans les revendications, sauf indication contraire, le terme halogène ou halo se réfère au chlore, au brome, à l'iode et au fluor. Les dérivés d'acide époxysuccinique sont limités aux isomères trans, c'est-à-dire que les deux groupes carbonyles sur le noyau d'oxirane sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre.
En ce qui concerne le composé de la présente invention, des exemples de — O—A1—R4sont — O—R4, — OCH2—R4, -0-(CH2)2-R4, -0-(CH2)3-R4 et -0-(CH2)4-R4. Des exemples de groupe alkylène substitué par un groupe méthyle dans A1 sont les groupes méthylméthylène, 1- ou 2-méthyléthylène, 1-, 2-, ou 3-méthylpropylène, ou 1-, 2-, 3- ou 4-méthylbutylène. Des exemples de groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone dans R4 sont les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicycloheptyle, cyclooctyle, bicyclooctyle, adamantyle et analogues. Le substituant sur le groupe cycloalkyle dans R4 peut être sur n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de groupe cycloalkényle dans R4 sont le groupe cyclopenté-nyle, cyclohexényle, bicycloheptényle, cyclooctényle et analogues. Des exemples du groupe — O—A2 — R5 sont le groupe 2-phényl-éthyloxy, 3-phénylpropyloxy, cinnamyloxy, styryloxy et analogues. Chaque substituant sur le groupe naphtyle et phényle dans R6 peut être indépendamment sur n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de groupe alcoxy contenant 1 à 12 atomes de carbone dans R7 sont les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy et leurs formes isomères.
Le substituant sur le groupe alkylène dans A3 peut être à n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Le substituant sur le groupe
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629492
4
phényle fixé au groupe alkylène dans A3 peut être à n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de cations de métaux alcalins dans R12 ou R13 sont indépendamment le potassium ou le sodium. Des exemples d'aminoacide correspondant au reste d'aminoacide sont la glycine, l'a- ou la ß-alanine, la valine, la leucine, la sérine, la thréonine, la méthionine, la Phenylalanine, la tyrosine, la cystéine, Pasparagine, la glutamine, l'histidine, le tryptophane, l'acide asparti-
que, la lysine, l'acide glutamique, l'hydroxylysine, l'arginine, 1'Ornithine, l'acide 7-aminobutyrique et analogues, et ceux ayant un groupe de protection convenable.
Les sels du composé I où R1 ou R2 est un groupe hydroxy sont ceux avec des cations de métaux alcalins, tels que le potassium et le sodium.
Dans un exemple de réalisation préféré de la présente invention, des dérivés d'acide époxysuccinique de la présente invention peuvent être préparés par la séquence de réactions suivantes :
H
I
C-COR14
H
<
Estérification R,5H
C-COR14
I
H
Ç—CORls Hydrolyse partielle
C-COR15 I
H
(III)
Dans cette séquence de réactions, R14 est un groupe hydroxy ou un halogène, R15 est R3 ou R7, R16 et R17 représentent indépendamment l'hydrogène ou un cation de métal alcalin, X est un halogène, et R8 est tel que défini ci-dessus. La matière de départ II où R14 est un halogène peut être dissoute dans un solvant organique, tel que l'éther éthylique, le benzène et le cyclohexane. Dans la solution résultante, R15H peut être ajouté en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine, la pyridine, et la méthylmorpholine, pour donner le diester d'acide époxysuccinique III. Egalement, dans la matière de départ II où R14 est un groupe hydroxy, dans le même solvant organique que celui décrit ci-dessus, R15H peut être ajouté en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide sulfurique, pour donner le diester d'acide époxysuccinique III.
Le diester d'acide époxysuccinique III ainsi obtenu peut être dissous dans un solvant organique ou un mélange du solvant organique et d'eau. Des exemples du solvant organique sont le dioxanne, l'acétone, le tétrahydrofuranne, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, et un alcool tel que l'éthanol, le méthanol, et R15H. Dans la solution résultante, un alcali caustique, tel que la potasse, la soude et analogues, dans le même solvant que décrit ci-dessus, ou dans l'eau, peut être ajouté en refroidissant par de la glace ou à la température ambiante. Des quantités équimoléculaires de l'alcali caustique doivent être utilisées dans cette réaction. Le mélange résultant peut être agité pendant 5 à 120 min et, si cela est nécessaire, suivi d'addition d'acétone, de dioxanne, d'éther éthylique ou d'éther de pétrole pour donner le composé IV où R16 est un cation de métal alcalin. Le composé IV, où R16 est un cation de métal alcalin, peut être acidifié avec un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, ou analogues, et extrait avec un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle et le benzène, pour donner le composé IV où R16 est l'hydrogène.
Le composé IV, où R16 est l'hydrogène ou un cation de métal alcalin, peut être dissous dans un solvant organique tel que l'éther éthylique, le benzène, le cyclohexane, la diméthylformamide, le dichlorométhane et analogues, et puis traité avec un agent d'halogé-nation tel que le chlorure d'oxalyle, pour donner le composé V. Le composé V ainsi obtenu peut être dissous dans un solvant organique, tel que le benzène, l'éther éthylique ou le dichlorométhane, avec une 35 base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, la méthylmorpholine et analogues, en refroidissant par de la glace ou à la température ambiante, pour donner le composé VI.
Dans un autre procédé, le composé IV, où R16 est l'hydrogène, peut être dissous dans un solvant organique, tel que l'éther éthylique, 40 le benzène, le cyclohexane, la diméthylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne et analogues, et puis mis à réagir avec R8H en présence d'un agent de condensation, tel que la dicyclohexyl-carbodiimide et/ou en présence d'hydroxysuccinimide ou de 1-hydroxybenzothiazole pour donner le composé VI. 45 Le composé VI ainsi obtenu peut être dissous dans l'eau, dans un solvant organique, tel que l'éthanol, l'alcool benzylique, le dioxanne, l'éther éthylique et analogues, et un mélange d'eau et du solvant organique. La solution résultante peut être mise à réagir avec la quantité équimolaire d'un alcali caustique, tel que la potasse, la 50 soude et analogues, dans le même solvant que celui décrit ci-dessus, en refroidissant par de la glace ou à la température ambiante. Le mélange résultant peut être agité pendant 5 à 120 min puis, si cela est nécessaire, suivi d'addition d'éthanol, d'acétone, de dioxanne,
d'éther éthylique ou d'éther de pétrole, pour donner le sel de métal 55 alcalin du composé VII. Si on le désire, le groupe de protection fixé au groupe carbonyle dans R8 des composés VI ou VII peut être retiré par l'addition d'un excès de l'alcali caustique.
Le sel de métal alcalin obtenu peut être rassemblé par filtration et purifié par lavage ou recristallisation. Le sel peut être acidifié avec un 60 acide minéral, tel que l'acide sulfurique, et extrait avec un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle et le benzène, pour donner l'acide libre.
Si on le désire, les groupes de protection fixés au groupe amino ou carboxyle dans R8 du composé VI ou VII peuvent être retirés par 65 réduction catalytique, en utilisant du palladium-carbone ou du noir de palladium.
La matière de départ II, où R14 est un groupe hydroxy, peut être préparée par le procédé tel que décrit dans «Journal of Organic
Chemistry», 24,54 (1959), et la matière de départ II, où R14 est un halogène, peut être préparée par le procédé tel que décrit dans «Journal of Médical Chemistry», 6, 233 (1963), ou par ce même procédé avec certaines modifications. En outre, R3H, R7H et R8H sont, en grande proportion, disponibles dans le commerce.
Les composés de la présente invention inhibent efficacement et spécifiquement les thiolprotéases, tels que la papaïne, les bromélaïnes et certains genres de cathepsines dans lesquelles certains groupes sulfhydryles sont essentiels à l'activité. En outre, les composés de la présente invention n'ont pas d'activité inhibitrice contre la protéolyse de la caséine par la trypsine, la chymotrypsine, la pepsine, la protéase acide du Peacilomyces varioti avec du Nagarse (marque déposée de la société Nagase Industry), l'esterolyse de l'ester éthylique de benzoyl-arginine par la kallikréine ou contre la fibrinolyse pour la plasmine humaine.
L'activité inhibitrice de papaïne des composés de la présente invention a été évaluée comme suit. A 0,5 ml d'une solution de papaïne (80 ptg/mg, de la société Sigma Chem. Co.) cristallisée deux fois, on a ajouté 0,25 ml de cystéine 40 mM dissous dans une solution 20 mM de sel disodique d'acide éthylènediaminetétracétique réglée à un pH jusqu'à 6,8 avec de la soude et 0,25 ml de tampon phosphaté 33 mM (pH 6,8) avec ou sans inhibiteur. Après incubation à 40°C pendant 15 min, le mélange résultant a été ajouté à 5 ml d'une solution à 1 % de caséine de lait, dans le même tampon que celui décrit ci-dessus, et encore incubé à 40°C pendant 10 min. Ensuite, le mélange a été ajouté à 5 ml d'une solution d'acide trichloroacétique 0,44 M, suivi de filtration avec une feuille de papier filtre Toyo N° 4. L'extinction du filtrat a été lue à 280 nm. Le pourcentage d'inhibition a été calculé d'après la formule 100 x (B — A)/B où B représente la capacité d'absorption sans inhibiteur et A la capacité d'absorption avec inhibiteur. La quantité d'inhibiteur pour 50% d'inhibition était exprimée par DI50 et présentée dans le tableau I. Les numéros des composés dans le tableau I sont tels que définis dans les exemples, comme décrit ci-après.
Tableau /
Composé N°
DI50(-f)
Composé N°
di50(t)
EP-1
1,98
EP-29
3,12
EP-2
0,07
EP-30
0,07
EP-3
2,12
EP-31
3,25
EP-4
0,09
EP-32
0,09
EP-5
2,36
EP-33
3,20
EP-6
0,09
EP-34
0,07
EP-7
2,25
EP-35
0,98
EP-8
0,07
EP-36
0,07
EP-9
2,20
EP-37
0,22
EP-10
0,06
EP-38
0,06
EP-11
2,50
EP-39
4,39
EP-12
0,07
EP-40
0,34
EP-13
2,50
EP-41
0,27
EP-14
0,10
EP-42
0,06
EP-15
1,69
EP-43
0,45
EP-16
0,08
EP-44
0,07
EP-17
1,79
EP-45
2,23
EP-18
0,08
EP-46
0,08
EP-19
2,01
EP-47
0,25
EP-20
0,06
EP-48
0,08
EP-21
2,46
EP-49
0,85
EP-22
0,12
EP-50
0,09
EP-23
2,45
EP-51
0,30
EP-24
0,09
EP-52
0,07
EP-25
3,03
EP-53
0,45
EP-26
0,08
EP-54
0,09
EP-27
20,00
EP-55
0,28
EP-28
0,80
629492
Tableau I (suite)
Composé N°
Diso (Y)
Composé N°
Diso (Y)
EP-56
0,06
EP-84
0,29
EP-57
0,26
EP-85
1,56
EP-58
0,07
EP-86
0,27
EP-59
0,18
EP-87
1,58
EP-60
0,10
EP-88
0,32
EP-61
1,18
EP-89
1,39
EP-62
0,08
EP-90
0,25
EP-63
54,82
EP-91
0,35
EP-64
0,10
EP-92
0,10
EP-65
69,44
EP-93
4,31
EP-66
0,08
EP-94
0,27
EP-67
93,28
EP-95
4,20
EP-68
0,10
EP-96
0,37
EP-69
0,23
EP-97
3,20
EP-70
0,08
EP-98
0,32
EP-71
0,40
EP-99
0,50
EP-72
0,08
EP-100
0,10
EP-73
0,10
EP-101
1,51
EP-74
0,07
EP-102
0,36
EP-75
1,65
EP-103
1,06
EP-76
0,82
EP-104
0,36
EP-77
0,77
EP-105
0,40
EP-78
0,54
EP-106
0,14
EP-79
0,75
EP-107
0,15
EP-80
0,32
EP-108
0,09
EP-81
1,30
EP-109
0,50
EP-82
0,34
EP-110
0,24
EP-83
1,55
Tableau / (suite)
Composé N°
Diso (Y)
Composé N°
Diso (Y)
EP-111
2,91
EP-139
0,78
EP-112
0,32
EP-140
0,92
EP-113
0,99
EP-141
1,45
EP-114
0,26
EP-142
0,29
EP-115
1,20
EP-143
0,15
EP-116
0,32
EP-144
0,34
EP-117
2,55
EP-145
0,14
EP-118
0,11
EP-146
0,39
EP-119
3,00
EP-147
3,40
EP-120
0,40
EP-148
0,70
EP-121
0,46
EP-149
0,70
EP-122
0,10
EP-150
3,10
EP-123
0,30
EP-151
7,20
EP-124
0,10
EP-152
48,20
EP-125
2,90
EP-153
17,90
EP-126
0,12
EP-154
43,90
EP-127
2,00
EP-155
9,20
EP-128
0,11
EP-156
13,80
EP-129
0,78
EP-157
71,50
EP-130
0,10
EP-158
3,47
EP-131
11,36
EP-159
0,27
EP-132
0,17
EP-160
0,30
EP-133
2,81
EP-161
3,40
EP-134
0,71
EP-162
0,80
EP-135
12,20
EP-163
29,07
EP-136
2,72
EP-164
20,49
EP-137
2,08
EP-165
22,50
EP-138
0,82
5
5
10
15
20
25
30
40
45
50
55
60
65
629492
6
Les composés de la présente invention présentent également une activité anti-inflammatoire marquée, telle que mesurée par leur aptitude à inhiber la polyarthrite induite par un adjuvant chez les rats. L'effet des composés de la présente invention sur le développement de polyarthrite induite par un adjuvant chez les rats a été évalué comme suit. L'arthrite due à un adjuvant est produite par une seule injection intracutanée de 0,1 ml du mélange d'adjuvants contenant des mycobactéries tuées thermiquement de la souche humaine Aoyama B, mises en suspension dans de la paraffine liquide à 0,6% dans la partie médiane de la queue distale de rates Sprague Dawley (âgées de 8 semaines). Les composés mis en suspension dans une solution à 0,5% de carboxyméthylcellulose protègent l'animal contre le développement de lésions dues à l'arthrite provoquée par l'adjuvant lors de l'administration quotidienne orale, en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant et en continuant pendant 24 d après. L'activité est présentée par le pourcentage d'inhibition moyen pour l'augmentation du volume de la patte arrière de 8 rates par groupe, les jours Nos 17 et 23 auxquels les pattes étaient enflammées et atteignaient des volumes maximaux. Le résultat est présenté dans le tableau II. Les numéros des composés dans le tableau II sont tels que définis dans les exemples, comme décrit ci-après.
Tableau II
Composé N°
Dose (mg/kg de poids corporel)
% d'inhibition
17 jours
23 jours
EP-1
100
82,1
77,0
EP-2
100
43,2
50,0
EP-17
100
100,0
78,7
EP-25
100
52,6
77,8
EP-26
100
52,0
55,5
EP-75
100
89,6
41,0
EP-79
100
64,3
90,2
EP-81
100
64,3
83,6
EP-102
100
28,0
31,0
EP-116
100
35,0
33,5
EP-121
100
53,6
38,9
EP-131
100
57,1
49,2
EP-137
100
40,0
38,5
EP-143
100
45,1
35,6
EP-144
100
33,3
32,1
EP-174
100
30,5
29,0
EP-175
100
32,0
31,5
Les formes pharmaceutiques prévues par la présente invention comprennent des compositions pharmaceutiques convenant à l'utilisation orale, parentérale et rectale, par exemple des tablettes, des paquets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies et analogues. Le support employé peut être par exemple un solide ou un liquide. Des exemples de supports solides sont le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Les exemples de supports liquides sont le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. De manière semblable, le support ou le diluant peut inclure toute matière libérée avec retard dans le temps, bien connue dans la technique, telle que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seul ou avec une cire.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous forme d'agents anti-inflammatoires, à des doses de 10-700 mg/kg, de préférence 20-100 mg/kg dans des préparations orales ou injectables comme décrit ci-dessus, pour protéger les mammifères contre le développement de l'arthrite.
Les composés de la présente invention ont une toxicité extrêmement faible. Ainsi, ils présentent une toxicité aiguë orale sur les souris
à une dose inférieure à 2 g/kg de poids corporel. En outre, on n'observe aucun effet secondaire après administration de 1 g/kg/d par voie orale pendant 30 d pour des animaux de laboratoire.
Les exemples suivants sont une illustration de la présente invention, sans aucune limitation.
Exemple 1:
A une solution de 3,0 g (0,026 mol) de cyclohexanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité constitué de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane acétone (10/1) comme mélange de solvants, pour donner de l'époxysuccinate de dicyclohexyle (EP-1) sous forme d'huile. Rendement: 3,3 g (75%); p. éb.: 225-227°C (6 mm Hg).
Exemple 2:
a) Dans une solution de 2,5 g (0,0085 mol) d'époxysuccinate de dicyclohexyle dissous dans 40 ml de cyclohexanol, une solution de 0,4 g de potasse dissoute dans 3 ml de méthanol a été ajoutée goutte à goutte, à la température ambiante. Après que le mélange a été agité pendant 2 h, on y a ajouté 300 ml d'éther éthylique. Ensuite, on a laissé le mélange reposer toute la nuit, à environ 5°C. Le précipité ainsi formé a été filtré et recristallisé dans un mélange éthanol/éther pour donner de l'époxysuccinate de cyclohexyle et de potassium (EP-2) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 1,2 g (48%); p.f.: 187-189°C.
b) Dans une solution de 1,0 g (0,0034 mol) d'époxysuccinate de dicyclohexyle dissous dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 2 ml d'une solution aqueuse IN de potasse, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après 10 min, le mélange a été filtré. Ensuite, dans la solution, on a ajouté 400 ml d'acétone et on a laissé reposer le mélange pendant un moment. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans de l'eau/acétone pour donner de l'époxysuccinate de cyclohexyle et de potassium (EP-2) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 0,74 g (74%); p.f.: 188-190°C.
Exemple 3:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de 2-cis-méthylcyclo-hexanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 mn, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange n-hexane/acétone (10/1) comme solvant, pour donner l'époxysuccinate de di-2'-cis-méthyl-cyclohexyle (EP-3) sous forme d'huile. Rendement: 3,3 g (77%). IRvKBr(cm_1): 1740 (ester, carbonyle), 900 (époxyde) RMN(CDC13) S: 0,87 (6H,d,J = 6 Hz), 1,10-2,00 (18H,b.s.), 3,61 (2H, s), 5,00 (2H,b.s.)
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 3:
l'époxysuccinate de di-2'-trans-méthylcyclohexyle (EP-5) l'époxysuccinate de di-2'-trans-chlorocyclohexyle (EP-7) l'époxysuccinate de di-3'-cis-bromocyclohexyle (EP-9) l'époxysuccinate de di-2'-cis-bromo-5'-trans-chlorocyclohexyle (EP-11)
l'époxysuccinate de di-2',6'-trans-diméthylcyclohexyle (EP-13).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
629492
Exemple 4:
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mol) d'époxysuccinate de di-2'-cis-méthylcyclohexyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 2'-cis-méthylcyclohexyle et de potassium (EP-4) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,6 g (15%); p.f.: >300°C (décomposition).
IRvKBr(cm-i): 1740 (ester, carbonyle), 1620 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) 8:1,20-2,25 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,45 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,95 (1H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 4:
l'époxysuccinate de 2'-trans-méthylcyclohexyle et de potassium (EP-6)
l'époxysuccinate de 2'-trans-chlorocyclohexyle et de potassium (EP-8)
l'époxysuccinate de 3'-cis-bromocyclohexyle et de potassium (EP-10)
l'époxysuccinate de 2'-cis-bromo-5'-trans-chlorocyclohexyle et de potassium (EP-12)
l'époxysuccinate de 2',6'-trans-diméthylcyclohexyle et de potassium (EP-14).
Exemple 5:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de 4-trans-méthylcyclo-hexanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant, pour donner de l'époxysuccinate de di-4'-trans-méthylcyclohexyle (EP-15) sous forme d'huile. Rendement: 3,8 g (88%).
IRvKBr(cm_')• 1745 (ester, carbonyle), 900 (époxyde) RMN(CDC13) 8:0,88 (6H, b.s.), 1,00-2,16 (18H, m), 3,52 (2H, s), 4,69 (2H, b.s.)
Les composés suivants ont été obtenus d'après les matières correspondantes, par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 5:
l'époxysuccinate de di-4'.-cis-méthylcyclohexyle (EP-17) l'époxysuccinate de di-4'-trans-chlorocyclohexyle (EP-19) l'époxysuccinate de di-3'-cis-chloro-trans-4'-bromocyclohexyle (EP-21)
l'époxysuccinate de di-3,5'-trans-dichlorocyclohexyle (EP-23). Exemple 6:
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mol) d'époxysuccinate de di-4'-trans-méthylcyclohexyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse 3N de potasse, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 4'-trans-méthyl-cyclohexyle et de potassium (EP-16) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,7 g (17%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_i): 1745 (ester, carbonyle), 1618 (COOK), 902 (époxyde)
RMN(D20) S: 1,0-2,3 (9H, m), 2,25 (3H, s), 3,40, 3,51 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,76 (1H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes, par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 6:
l'époxysuccinate de 4'-cis-méthylcyclohexyle et de potassium (EP-
!8)
l'époxysuccinate de 4'-trans-chlorocyclohexyle et de potassium (EP-20)
l'époxysuccinate de 3'-cis-chloro-4'-trans-bromocyclohexyle et de potassium (EP-22)
l'époxysuccinate de 3',5'-trans-dichlorocyclohexyle et de potassium (EP-24).
Exemple 7:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de cyclopentanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C, une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 mn, le sel précipité, formé de chlorhydrate de pyridine, a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée jusqu'à succité. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de dicyclopentyle (EP-25) sous forme d'huile. Rendement: 3,6 g (77%); p. éb.: 221-223°C (6 mm Hg).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 7 : l'époxysuccinate de dicyclopropyle (EP-27).
Exemple 8:
a) Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 2a a été réalisé en utilisant de l'époxysuccinate de dicyclopentyle (2,5 g) et du cyclopentanol (40 ml) au lieu de l'époxysuccinate de dicyclohexyle et du cyclohexanol, respectivement, on a obtenu, sous forme de cristaux, de l'époxysuccinate de cyclopentyle et de potassium (EP-26). Rendement: 1,2 g (48%); p.f.: 157-160°C (recristallisé dans l'eau/acétone).
b) Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 2b a été réalisé en utilisant de l'époxysuccinate de dicyclopentyle (1,0 g) au lieu d'époxysuccinate de dicyclohexyle, on a obtenu, sous forme de cristaux, de l'époxysuccinate de cyclopentyle et de potassium (EP-26). Rendement: 0,68 g (68%); p.f.: 157-160°C (recristallisé dans l'eau/acétone).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 8b: l'époxysuccinate de cyclopropyle et de potassium (EP-28).
Exemple 9:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de 3-cis-chlorocyclo-pentanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui de l'exemple 7 a été réalisé, l'époxysuccinate de di-3'-cis-chlorocyclopentyle (EP-29) a été obtenu sous forme d'huile. Rendement: 3,5 g (85%), p.f.: > 300°C (décomposition).
IR''KBr(cm_I); 1745 (ester, carbonyle), 901 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 0,90-2,50 (14H, m), 3,60 (2H, s), 4,86 (2H, b.s.)
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes, par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9:
l'époxysuccinate de di-3'-trans-méthylcyclopentyle (EP-31)
l'époxysuccinate de di-2'-trans-bromocyclopentyle (EP-33).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629492
8
Exemple 10:
Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 6b a été réalisé en utilisant l'époxysuccinate de di-3'-cis-chIorocyclo-pentyle (1,0 g) au lieu de l'époxysuccinate de dicyclopentyle, on a obtenu l'époxysuccinate de 3'-cis-chlorocyclopentyle et de potassium (EP-30) sous forme de cristaux. Rendement: 0,52 g (52%); p.f.: 164-170°C (décomposition).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 10:
l'époxysuccinate de 3'-trans-méthylcyclopentyle (EP-32)
l'époxysuccinate de potassium et de 2'-trans-bromocyclopentyle (EP-34).
Exemple 11:
Dans une solution de 3,0 g (0,023 mol) de cyclooctanol et de 1,8 g (0,023 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,35 g (0,014 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane/acétone (10/1) sous la forme d'un mélange de solvants pour donner de l'époxysuccinate de dicyclooctyle (EP-35) sous forme d'huile. Rendement: 3,4 g (88%).
IRyKBr(cm_ *)• 1740 (ester, carbonyle), 898 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 1,20-2,05 (28H, m), 3,55 (2H, s), 5,00 (2H, b.s.).
Exemple 12:
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mol) d'époxysuccinate de dicyclooctyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité • pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau/acétone pour donner de l'époxysuccinate de cyclooctyle et de potassium (EP-36) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,5 g (14%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm~'): 1740 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde).
RMN (D20) S: 1,20-2,05 (14H, m), 3,49,3,51 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,79 (1H, m).
Exemple 13:
Dans une solution de 3,0 g (0,02 mol) de 2-adamantanol et de 1,6 g (0,02 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,0 g (0,012 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-2-adamantyle (EP-37) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 3,1 g (79%); p.f.: 152-154°C (recristallisé dans le n-hexane/acétone).
Exemple 14:
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mol) d'époxysuccinate de di-2-adamantyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Quand le mélange a été traité par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 12, • de l'époxysuccinate de 2-adamantyle et de potassium (EP-38) a été
obtenu sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,5 g (14%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm-i): 1740 (ester, carbonyle), 1618 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) S: 1,0-2,5 (14H, m), 3,49,3,51 (2H, d.d., J = 2Hz), 5,00 (1H, m).
Exemple 15:
Dans une solution de 0,8 g (0,011 mol) de cyclopropaneméthanol et de 0,87 g (0,011 mol) de pyridine dissous dans 30 ml d'éther éthylique, une solution de 1,0 g (0,0006 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 3 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 50 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane/acétone (10/1) comme mélange de solvants pour donner de l'époxysuccinate de dicyclopropaneméthyle (EP-39) sous forme d'huile. Rendement: 1,1 g (83%); masse: m/e 240 (M+).
IRvKBr(cm-!): 1750 (ester, carbonyle), 901 (époxyde) RMN(CDC13) S: 0,20-1,50 (10H, m), 4,64 (2H, s), 4,99 (4H, d, J = 7,2Hz).
Exemple 16:
Dans une solution de 0,63 g (0,003 mol) d'époxysuccinate de dicyclopropaneméthyle dissous dans 10 ml de diméthylformamide, 1 ml d'une solution aqueuse 3N de potasse a été ajouté goutte à goutte, tout en étant agité et refroidi à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 500 ml d'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de potassium et de cyclopropane-méthyle (EP-40) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,15 g (26%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_1): 1745 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) S: 0,20-1,40 (5H, m), 3,45,3,58 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,00 (2H, d., J = 6Hz).
Exemple 17:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de cyclohexaneméthanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane/acétone (10/1) comme mélange de solvants pour donner de l'époxysuccinate de dicyclohexaneméthyle (EP-41) sous forme d'huile. Rendement: 3,6 g (84%); p. éb.: 238-240°C (6 mm Hg).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 17:
l'époxysuccinate de dicyclopentaneméthyle (EP-41) l'époxysuccinate de di-l-cyclopentane-éthyle (EP-45) l'époxysuccinate de di-l-adamantaneméthyle (EP-47) l'époxysuccinate de di-2-(l-adamantane)éthyle (EP-49) l'époxysuccinate de dibicyclo-[2.2.2]-octyle (EP-51) l'époxysuccinate de dibornyle (EP-53)
l'époxysuccinate de dinorbornyle (EP-55)
l'époxysuccinate de dinorbor-5-én-2-yle (EP-57).
Exemple 18:
Dans une solution de 5,0 g (0,015 mol) d'époxysuccinate de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
629492
dicyclohexaneméthyle dissoute dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de potassium et de cyclohexaneméthyle (EP-42) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,8 g (19%); p. f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm-l): 1740 (ester, carbonyle), 1620 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) 8: 1,0-2,3 (10H, m), 3,94,3,51 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,85 (1H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 18:
l'époxysuccinate de potassium et de cyclopentaneméthyle (EP-44) l'époxysuccinate de potassium et de 1-cyclopentane-éthyle (EP-
46)
l'époxysuccinate de potassium et de 1-adamantaneméthyle (EP-
48)
l'époxysuccinate de potassium et de 2-(l-adamantane)éthyle (EP-
50)
l'époxysuccinate de potassium et de bicyclo-[2.2.2]-octyle (EP-52) l'époxysuccinate de bornyle et de potassium (EP-54) l'époxysuccinate de norbornyle et de potassium (EP-56) l'époxysuccinate de norbor-5-én-2-yle et de potassium (EP-58).
Exemple 19:
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mol) de 2-cyclopentane-éthanol et de 2,1 g (0,026 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner l'époxysuccinate de di-2-cyclopentane-éthyle (EP-59) sous forme d'huile. Rendement: 3,2 g (74%).
IRvKBr(cm~1): 1750 (ester, carbonyle), 900 (époxyde) RMN(CDC13) 8:0,80-2,10 (22H, m), 3,62 (2H, s), 4,18 (4H, t, J = 6,7Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 19: l'époxysuccinate de di-2-cyclohexane-éthyle (EP-61).
Exemple 20:
Dans une solution de 5,0 g (0,015 mol) d'époxysuccinate de di-2-cyclopentane-éthyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 2-cyclopentane-éthyle et de potassium (EP-60) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 1,1g (27%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm-!): 1740 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) 8:0,90-2,10 (11H, m), 3,44,3,56 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,18(2H, t, J = 6,7Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procéedé semblable à celui décrit dans l'exemple 20: l'époxysuccinate de potassium et de 2-cyclohexane-éthyle (EP-62).
Exemple 21:
Dans une solution de 3,0 g (0,023 mol) de 3-cyclopentane-propanol et de 1,82 g (0,023 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,0 g (0,012 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange de n-hexane/acétone (10/1) sous forme de solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-3-cyclopentane-propyle (EP-63) sous forme d'huile. Rendement: 3,8 g (83%).
IRvKBr(cm_ ')• 1750 (ester, carbonyle), 900 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 0,88-2,00 (26H, m), 3,12 (2H, s), 4,16 (4H, t, J = 6,7 Hz).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 21 :
l'époxysuccinate de di-3-cyclohexanepropyle (EP-65)
l'époxysuccinate de di-4-cyclohexanebutyle (EP-67).
Exemple 22:.
Dans une solution de 5,0 g (0,014 mol) d'époxysuccinate de di-3-cyclopentanepropyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 3-cyclopentanepropyle et de potassium (EP-64) sous forme 'de cristaux incolores. Rendement: 0,5 g (13%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm~'): 1730 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) 8: 0,80-2,10 (13H, m), 3,44, 3,56 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,7Hz).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 22:
l'époxysuccinate de 3-cyclohexanepropyle et de potassium (EP-
66)
l'époxysuccinate de 4-cyclohexanebutyle et de potassium (EP-68). Exemple 23:
Dans une solution de 3,0 g (0,027 mol) de 3-cyclohexèneméthanol et de 2,1 g (0,027 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,52 g (0,015 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-3-cyclohexèneméthyle (EP-69) sous forme d'huile. Rendement: 3,5 g (81%).
IRvKBr(cm_1): 1750 (ester, carbonyle), 900 (époxyde)
RMN(CDC13) 8:1,10-2,50 (14H, m), 3,64 (2H, s), 4,07 (4H, d, J = 7,2Hz), 5,64 (4H, s).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 23:
l'époxysuccinate de di-2-cyclopentèneméthyle (EP-71)
l'époxysuccinate de di-4-cyclooctèneméthyle (EP-73).
Exemple 24:
Dans une solution de 5,0 g (0,0165 mol) d'époxysuccinate de di-3-cyclohexèneméthyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse 3N de potasse,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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10
tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 3-cyclohexèneméthyle et de potassium (EP-70) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,7 g (17%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_1): 1740 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) 8:1,00-2,30 (7H, m), 3,45,3,58 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,07 (2H, d, J = 6Hz), 5,66 (2H, s).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 24:
l'époxysuccinate de 2-cyclopentèneméthyle et de potassium (EP-
72)
l'époxysuccinate de 4-cyclooctèneméthyle et de potassium (EP-74).
Exemple 25:
Dans une solution de 3,0 g (0,029 mol) d'alcool tétrahydrofurfu-rylique (tétrahydro-2-furanneméthanol) et de 2,3 g (0,029 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,6 g (0,016 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane/acétone (10/1) comme mélange de solvants pour fournir de l'époxysuccinate de di-tétrahydro-2-furanneméthyle (EP-75) sous forme d'huile. Rendement: 3,2 g (73%); p. éb.: 221-224:'C (6 mm Hg).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 25 : . l'époxysuccinate de di-2-furanneméthyle (EP-77).
Exemple 26:
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mol) d'époxysuccinate de di-tétrahydro-2-furanneméthyle dissoute dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml d'une solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de tétrahydro-2-furanneméthyle et de potassium (EP-76) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,6 g (16%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_1): 1740 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 901 (époxyde)
RMN(D20) S: 1,00-2,3 (6H, m), 3,42, 3,51 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,20 (2H, t, J = 6Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 26: l'époxysuccinate de 2-furanneméthyle et de potassium (EP-78).
Exemple 27:
Dans une solution de 3,0 g (0,029 mol) d'alcool 2-thiénylique (2-thiofuranneméthanol) et de 2,3 g (0,029 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,6 g (0,016 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 25 a été réalisé, on a obtenu de l'époxysuccinate de di-2-thényle (EP-79) sous forme d'huile. Rendement: 3,3 g (82%); p.f.: > 300 'C (décomposition); masse: m/e 324 (M+).
IRvKBr(cm_1): 1750 (ester, carbonyle), 900 (époxyde)
RMN(CDC13) 8:3,75 (2H, s), 5,41 (4H, s), 6,95-7,85 (6H, m).
Exemple 28:
Quand le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 26 a été réalisé en utilisant l'époxysuccinate de di-2-thényle (1,9 g) au lieu d'époxysuccinate de di-tétrahydro-2-furanneêthyle, on a obtenu l'époxysuccinate de 2'-thényle et de potassium (EP-80) sous forme de cristaux incolores recristallisés dans l'eau/acétone. Rendement: 0,90g (47,6%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_I): 1745 (ester, carbonyle), 1620 (COOK), 902 (époxyde)
RMN(D20) S: 3,44, 3,56 (2H, d.d., J = 2Hz), 5,40 (2H, s), 6,96-7,35 (2H, m), 7,35-7,60 (1H, m).
Exemple 29:
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mol) de 1-naphtylméthanol et de 2,0 g (0,025 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,35 g (0,014 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Ensuite, quand le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 23 a été réalisé, on a obtenu l'époxysuccinate de di-l'-naphtylméthyle (EP-81) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 3,4 g (86%); p.f.: 105-107°C (dans le n-hexane/acétone).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29:
l'époxysuccinate de di-2'-chloro-1 '-naphtylméthyle (EP-83) l'époxysuccinate de di-5'-bromo-r-naphtylméthyle (EP-85) l'époxysuccinate de di-4',5'-diméthyl-r-naphtylméthyle (EP-87).
Exemple 30:
Quand un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 18 a été réalisé en utilisant l'époxysuccinate de di-l'-naphtylméthyle (1,9 g) au lieu d'époxysuccinate de dicyclohexane-méthyle, de l'époxysuccinate de 1'-naphtylméthyle et de potassium (EP-82) a été obtenu sous forme de cristaux incolores recristallisés dans l'eau/acétone. Rendement: 0,92 g (45%); p.f.: 185-188°C.
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 30:
l'époxysuccinate de potassium et de 2'-chloro-l '-naphtylméthyle (EP-84)
l'époxysuccinate de potassium et de 5'-bromo-l'-naphtylméthyle (EP-86)
l'époxysuccinate de potassium et de 4',5'-diméthyl-l'-naphtyl-méthyle (EP-88).
Exemple 31:
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mol) d'alcool p-méthyl-benzylique et de 2,0 g (0,025 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,2 g (0,013 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-p-méthylbenzyle (EP-89) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 3,5 g (84%); p.f.: 17°C (dans le n-hexane/acétone).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 31 :
l'époxysuccinate de di-o-méthylbenzyle (EP-91)
l'époxysuccinate de di-3',5'-diméthylbenzyle (EP-93) l'époxysuccinate de di-2',4',6'-triméthylbenzyle (EP-95) l'époxysuccinate de di-2'-bromo-3'-méthylbenzyle (EP-97) l'époxysuccinate de di-3'-trifiuorométhylbenzyle (EP-99).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
F
H 629492
Exemple 32: de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1), sous
Dans une solution de 1,9 g (0,0056 mol) d'époxysuccinate de di-p- forme de solvant, pour donner de 1 époxysuccinate de di-o-
méthylbenzyle dissous dans 19 ml de diméthylformamide, on a iodobenzyle (EP-105) sous forme d aiguilles incolores. Rendement:
ajouté goutte à goutte 2,0 ml d'une solution aqueuse de potasse 3N, 3,0 g (83%); p.f.: 111-112 C.
tout en agitant et en refroidissant à 0° C. Après que le mélange a été 5 ^es comPosés suivants ont été obtenus à partir des matières agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 200 ml d'acétone. Les correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau/acétone pour ' exemple 35.
donner de l'époxysuccinate de potassium et de p-méthylbenzyle (EP- l'époxysuccinate de di-o-chlorobenzyle (EP-107)
90) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,80 g (46%); p.f. : l'époxysuccinate de di-m-chlorobenzyle (EP-109)
177-181°C (décomposition). 10 l'époxysuccinate de di-p-iodobenzyle (EP-111)
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières l'époxysuccinate de di-p-bromobenzyle (EP-113)
correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'époxysuccinate de di-p-chlorobenzyle (EP-115)
l'exemple 32: l'époxysuccinate de di-2',4'-dichlorobenzyle (EP-117)
l'époxysuccinate d'o-méthylbenzyle et de potassium (EP-92) l'époxysuccinate de di-2'-bromo-4'-iodobenzyle (EP-119).
l'époxysuccinate de 3',5'-diméthylbenzyle et de potassium (EP- 15
Exemple 36:
l'époxysuccinate de 2',4',6'-triméthylbenzyle et de potassium (EP- Dans une solution de 4,5 g (0,008 mol) d'époxysuccinate de di-o-
96) iodobenzyle dissoute dans 35 ml de diméthylformamide, on a ajouté
l'époxysuccinate de 2'-bromo-3'-méthylbenzyle et de potassium goutte à goutte 2,7 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en
(EP-98) 20 étant agitée et refroidie à 0°C. Après que le mélange a été agité
l'époxysuccinate de 3'-trifluorométhylbenzyle et de potassium pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 500 ml d'acétone. Les cristaux
(EP-100). formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau/acétone, pour donner l'époxysuccinate d'o-iodobenzyle et de potassium (EP-106) sous
Exemple 33: forme de solide amorphe incolore. Rendement: 0,9 g (29%).
Dans une solution de 3,0 g (0,22 mol) d'alcool p- 25 IRvKBr(cm_1): 1718 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900
méthoxybenzylique et de 1,74 g (0,022 mol) de pyridine dissous dans (époxyde).
50 ml d'éther éthylique, une solution de 1,85 g (0,011 mol) de RMN (D20) S: 3,48, 3,62 (2H, d.d., J = 2Hz), 5,14 (2H, s),
chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été 6,87-7,52 (4H, m).
ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières
- 5° C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel 30 correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche l'exemple 36:
d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du l'époxysuccinate d'o-chlorobenzyle et de potassium (EP-108)
sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été l'époxysuccinate de m-chlorobenzyle et de potassium (EP-110)
chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n- l'époxysuccinate de p-iodobenzyle et de potassium (EP-112)
hexane/acétone (10/1) comme solvant pour donner de l'époxysucci- 35 l'époxysuccinate de p-bromobenzyle et de potassium (EP-114)
nate de di-p-méthoxybenzyle (EP-101) sous forme d'aiguilles l'époxysuccinate de p-chlorobenzyle et de potassium (EP-116)
incolores. Rendement: 3,1 g (78%); p.f.: 82-84°C (dans le n- l'époxysuccinate de 2',4'-dichlorobenzyle et de potassium (EP-
hexane/acétone). 118)
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspon- l'époxysuccinate de 2'-bromo-4'-iodobenzyle et de potassium dante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 33 : (EP-120).
l'époxysuccinate de di-méthylène-3',4'-dioxybenzyle (EP-103).
Exemple 37:
Exemple 34: Dans une solution de 3,0 g (0,024 mole) d'alcool m-fluoro-
Dans une solution de 1,9 g (0,0051 mol) d'époxysuccinate de di-p- 45 benzylique et de 1,9 g (0,024 mole) de pyridine dissous dans 50 ml méthoxybenzyle dissous dans 19 ml de diméthylformamide, on a d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,0 g ajouté goutte à goutte 2,0 ml d'une solution aqueuse de potasse 3N, (0,012 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Après agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 200 ml d'acétone. Les que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé
cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau/acétone pour 50 de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique donner l'époxysuccinate de p-méthoxybenzyle et de potassium (EP- ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium
102) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 0,95 g (47%); p.f. : anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié
189-193°C (décomposition). sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspon- S°US foi™d* f'\ant P°Ur d™ de l'époxysuccinate de di-
dante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 34: 55 m-fluorobenzyle (EP-121) sous forme d huile. Rendement: 3,1 g l'époxysuccinate de potassium et de méthylène-3',4'-dioxybenzyle ' ° . .. ,,
ŒP 104) IRvKBr(cm_1): 1720 (ester, carbonyle), 899 (epoxyde)
RMN(CDC13) S: 3,52 (2H, s), 5,10 (4H, s), 6,87-7,52 (8H, m).
Exemple 35: Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières
Dans une solution de 3,0 g (0,013 mol) d'alcool o-iodobenzylique 60 correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans et de 1,0 g (0,013 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther exemp e
éthylique, une solution de 1,2 g (0,007 mol) de chlorure d'époxysucci- 1 époxysuccinate de di-o-fluorobenzyle (EP-123)
nyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à ' époxysuccinate de di-3 -chloro-4 -bromobenzyle (EP-125)
goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et —5°C. Après que le ' époxysuccinate de di-2 ,5 -dichlorobenzyle (EP-127).
mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé de 65
chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi Exemple 38:
obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre Dans une solution de 5,0 g (0,0144 mole) d'époxysuccinate de di-
et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel m-fluorobenzyle dissous dans 35 ml de diméthylformamide, on a
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12
ajouté goutte à goutte 4,8 ml de solution aqueuse 3N de potasse, tout en agitant et en refroidissant à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 500 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau/acétone pour donner l'époxysuccinate de m-fluorobenzyle et de potassium (EP-122), sous forme de solide amorphe incolore. Rendement: 1,1 g (25%).
IRvKBr(cm_')• 1740 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) S: 3,48, 3,62 (2H, d.d., J = 2Hz), 5,14 (2H, s), 6,85-7,52 (4H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 38:
l'époxysuccinate d'o-fluorobenzyle et de potassium (EP-124)
l'époxysuccinate de 3'-chloro-4'-bromobenzyle et de potassium (EP-126)
l'époxysuccinate de 2',5'-dichlorobenzyle et de potassium (EP-
128).
Exemple 39:
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mol) de 2-phényléthanol et de 2,0 g (0,025 mol) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,35 g (0,014 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte,
tout en étant agitée et refroidie entre 0 et — 5°C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 min, le sel précipité formé du chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane/acétone (10/1) comme solvant, pour donner de l'époxysuccinate de di-2'-phényléthyle (EP-
129) sous forme d'huile. Rendement: 3,2 g (79%).
IRvKBr(cm_1): 1750 (ester, carbonyle), 901 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 2,93 (4H, t, J = 6,7Hz), 3,50 (2H, s), 4,36 (4H,
t,J = 6,7 Hz), 7,17 (10 H, s).
Le composé suivant a été obtenu à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 39: l'époxysuccinate de di-3'-phénylpropyle (EP-131).
Exemple 40:
Dans une solution de 3,3 g (0,01 mol) d'époxysuccinate de di-2'-phényléthyle dissous dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 3,3 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en étant agitée et refroidie à 0°C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 min, on y a ajouté 1000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone/eau pour donner de l'époxysuccinate de 2'-phényléthyle et de potassium (EP-30) sous forme de cristaux incolores. Rendement: 0,85 g (38%); p.f.: > 300°C (décomposition).
IRvKBr(cm_I): 1745 (ester, carbonyle), 1610 (COOK), 900 (époxyde)
RMN(D20) S: 0,70-2,00 (13H, m), 3,41, 3,53 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,20 (2H, t, J = 6Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 40: l'époxysuccinate de 3-phénylpropyle et de potassium (EP-132).
Exemple 41:
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mol) de 3-phényl-2-propén-l-ol (alcool cinnamylique) et de 2,0 g (0,025 mol) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,35 g (0,014 mol) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et — 5°C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 39 a été réalisé, on a obtenu de l'époxysuccinate de di-3'-phényl-2'-propényIe (EP-133) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 3,1 g (78%); p.f.: 165°C (recristallisé dans le n-hexane/ acétone).
Exemple 42:
Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 40 a été réalisé en utilisant de l'époxysuccinate de di-3'-phényl-2'-propényle (1,9 g) au lieu de l'époxysuccinate de di-2'-phényléthyle, on a obtenu l'époxysuccinate de 3'-phényl-2'-propényle et de potassium (EP-134) sous forme de cristaux incolores dans l'eau/acétone. Rendement: 0,98 g (48%); p.f.: 153-155°C.
Exemple 43:
Dans une solution de 2,4 g d'époxysuccinate de diméthyle dans 45 ml de méthanol, on a ajouté, en refroidissant par de la glace, une solution de 0,84 g de potasse dans 8,4 ml de méthanol. Le mélange a été agité pendant 2 h et concentré sous vide. Le résidu a été dissous dans 30 ml d'eau et acidifié avec de l'acide sulfurique concentré. La solution résultante a été extraite 5 fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle ont été combinées et concentrées à sec. La recristallisation du résidu dans du chloroforme/hexane a donné 1,31 g d'époxysuccinate acide de méthyle (EP-135) sous forme de plaques blanches. Rendement: 48%; p.f.: 85-86°C.
IRvKB^cm-1): 1760 (ester), 1715 (COOH), 900 (époxyde) RMN(CDC13) 8:3,77 (2H, s), 3,88 (3H, s), 9,95 (1H, s). Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 43 : l'époxysuccinate acide de phényle (EP-136).
Exemple 44:
Dans une solution de 9 g d'époxysuccinate de diéthyle dans 30 ml d'éthanol, on a ajouté, en refroidissant par de la glace, 2,7 g de potasse dans 72 ml d'éthanol. Le mélange a été agité pendant 2 h, et le solide déposé a été rassemblé par filtration et lavé avec une petite quantité d'éthanol. La recristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol a donné 6,8 g d'époxysuccinate d'éthyle et de potassium (EP-137) sous forme de prismes blancs. Rendement: 72,5%. IRvKBrfcm-1): 1735 (ester), 1620 (COOK), 905 (époxyde) RMN(D20) 8:1,3 (3H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,29 (2H, q, J = 7Hz).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 44:
l'époxysuccinate de n-propyle et de potassium (EP-138) l'époxysuccinate d'isopropyle et de potassium (EP-139) l'époxysuccinate d'allyle et de potassium (EP-140) l'époxysuccinate de propargyle et de potassium (EP-141) l'époxysuccinate de n-butyle et de potassium (EP-142) l'époxysuccinate de benzyle et de potassium (EP-143).
Exemple 45:
Dans une solution de 8,16 g d'époxysuccinate de di-n-amyle dans 3 ml d'alcool n-amylique, une solution de 1,68 g de potasse dans 12 ml d'alcool amylique a été ajoutée en refroidissant par de la glace. Le mélange a été agité pendant 40 min et ajouté à de l'éther de pétrole. Après refroidissement à — 10°C, les cristaux ainsi obtenus ont été rassemblés et lavés à l'éther de pétrole pour donner 2,6 g d'époxysuccinate de n-amyle et de potassium (EP-144). Rendement: 36%.
IR^ujotfcm-1): 1740 (ester), 1620 (COOK), 900 (époxyde) RMN(D20) 8:0,85 (3H, t, J = 6Hz), 1,00-2,00 (6H, m), 3,53 (2H, d.d., J = 2Hz), 4,19 (2H, t, J = 6Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 45 : l'époxysuccinate de n-dodécyle et de potassium (EP-145).
Exemple 46:
Dans une solution de 1,98 g d'époxysuccinate d'éthyle et de potassium (c'est-à-dire le 2,3-dicarboxylate d'éthylpotassium oxi-rane) dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 1,4 g de chlorure d'oxalyle dans 30 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte,
s
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13
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tout en étant agitée et refroidie par de la glace pendant 30 min. Après que le mélange a été agité, en outre, à la température ambiante pendant 2 h, le précipité formé a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner du chlorure d'ester monoéthylique d'acide époxysuccinique sous la forme d'une huile. Ensuite, le chlorure d'acide a été dissous dans 30 ml d'éther éthylique et la solution ainsi obtenue a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,6 g d'ester éthylique de L-leucine et 1,1 g de triéthylamine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant par de la glace pendant 30 min. Après que le mélange a été agité en outre à la température ambiante pendant 3 h, le précipité formé a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile. L'huile ainsi obtenue a été, en outre, purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme/ acétone (100/5) pour donner de l'ester éthylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-146) sous forme d'huile incolore. Rendement: 1,9 g (63%); masse: m/e 301 (M+).
IRvfilm(cm->): 3370 (amine), 1748 (ester), 1680,1545 (amide), 895 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64 (3H, m), 3,42 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,51 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,67 (IH, d, J = 2Hz), 4,20 (4H, q, J = 2Hz), 4,6 (1H, m), 6,35 (lH,b).
Exemple 47:
Quand 0,65 g de chlorure d'ester monoallylique d'acide époxysuccinique, qui a été préparé à partir de 1,0 g d'époxysuccinate d'allyle et de potassium (c'est-à-dire 2,3-dicarboxylate d'allylpotassiumoxirane) par traitement avec du chlorure d'oxalyle, d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 46, a été mis à réagir avec l'ester benzylique de la L-tyrosine dans du dichlorométhane par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 46, on a obtenu l'ester benzylique de N-(3-allyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-tyrosine (EP-147) sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 1,0 g (68%); masse: m/e 425 (M+).
IRvfilm(cm_I), 3480 (amine, hydroxy), 1755 (ester), 1685, 1525 (amide), 1625 (C = C), 895 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 2,98 (2H, d, J = 6Hz), 3,19 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,43 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,61 (0,5H, d, J = 2Hz), 4,5-6,2 (6H, m), 5,08 (2H, d, J = 3Hz), 6,25-7,0 (4H, m), 7,25 (5H, s).
Exemple 48:
Quand du chlorure d'ester mono-m-méthylbenzylique d'acide époxysuccinique, qui a été préparé à partir d'époxysuccinate de m-méthylbenzylpotassium (c'est-à-dire 2,3-dicarboxylate de m-méthyl-benzylpotassiumoxirane), de la même manière que celle décrite dans l'exemple 46, a été mis à réagir avec de l'ester benzylique de L-tyrosine dans du dichlorométhane par le même procédé que celui décrit dans l'exemple 47, on a obtenu, sous la forme d'une huile incolore, de l'ester benzylique de N-(3-m-méthylbenzyloxy-carbonyloxirane-2-carbonyl)-L-tyrosine (EP-148). Rendement: 61%: masse: m/e 489 (M+).
Irvfiim(cm_I); 3480 (amine, hydroxy), 1750 (ester), 1685,1540 (amide), 897 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 2,30 (3H, s), 3,02 (2H, d, J = 6Hz), 3,21 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,47 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,60 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,64 (0,5H, d, J = 2Hz),; 4,75 (1H, m), 5,12 (4H, s), 6,35 (1H, b),
6,25-7,20 (8H, m), 7,30 (5H, s).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 48:
l'ester méthylique de N-(3-pipéronyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-méthionine (EP-149)
l'ester éthylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-phénylalanine (EP-150)
l'ester éthylique de N-(3-éthoxycarbonyIoxirane-2-carbonyl)-L-tryptophane (EP-151)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-proline (EP-152)
l'ester benzylique de N-(3-n-propyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)glycine (EP-153)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)glycine (EP-154)
l'ester méthylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-méthionine (EP-155)
l'ester dibenzylique d'acide N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-glutamique (EP-156)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-ß-alanine (EP-157)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-valine (EP-158)
l'ester éthylique de N-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-phénylalanine (EP-159)
l'ester éthylique de N-(3-o-chlorobenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl-L-phénylalanine (EP-160)
l'ester benzylique de N-(3-anisyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-proline (EP-161) '
l'ester benzylique de N-(3-p-bromobenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-valine (EP-162)
l'ester benzylique de Na-(3-p-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-NE-carbobenzoxy-L-lysine (EP-163)
l'ester benzylique de Na-(3-allyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ns-carbobenzoxy-L-lysine (EP-164)
l'ester benzylique de Na-(3-propargyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-NE-carbobenzoxy-L-lysine (EP-165)
l'ester éthylique de N-(3-méthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-166)
l'amide de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-167)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-glutamine (EP-168)
l'ester benzylique de Na-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-N£-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-L-lysine (EP-169)
l'ester benzylique de Na-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nc-t-butyloxycarbonyl-L-lysine(EP-170)
l'ester benzylique de N«-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nt-formyl-L-lysine (EP-171)
l'ester benzylique de Na-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ns-acétyl-L-ornithine (EP-172)
l'ester benzylique de NC!-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ns-benzoyl-L-ornithine (EP-173).
Exemple 49:
Dans une solution de 0,5 g d'ester éthylique de N-(3-éthoxy-carbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-146) dissous dans 2 ml d'éthanol et 1 ml d'eau, on a ajouté une solution de 0,3 g de potasse dissous dans 1 ml d'eau. Après que le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 h, on a ajouté au mélange 40 ml d'éthanol. Le précipité formé a été filtré et recristallisé dans l'éthanol-eau pour donner du sel dipotassique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-174) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 0,32 g (60%); p.f.: 210°C.
Les composés suivants ont été obtenus par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 49:
le sel dipotassique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-phénylalanine (EP-175)
le sel dipotassique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-N-carbobenzoxy-L-lysine (EP-176).
Exemple 50:
Après saponification de 0,15 g d'ester éthylique de N-(éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-tryptophane avec de la potasse dans une expérience analogue à l'exemple 49, le mélange
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629492
14
réactionnel a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther éthylique. L'évaporation du solvant a donné du N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-tryptophane (EP-177) sous forme de poudres incolores. Rendement: 0,1 g (87%); p.f.: 113°C.
Exemple 51:
Dans une solution de 5,1 g de ditosylate d'ester benzylique de NG-nitro-L-arginine, de 1,7 g d'époxysuccinate acide de benzyle (c'est-à-dire 2,3-trans-dicarboxylate de benzyloxirane acide), de 1,6 g de méthylmorpholine et de 1,3 g de N-hydroxysuccinimide dissoute dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à — 10°C, une solution de 3,0 g de dicyclohexylcarbodi-imide dissoute dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange a été agité pendant 1 h à — 10°C et encore pendant 1 h à la température ambiante, puis on l'a laissé reposer toute la nuit. Après filtration du précipité ainsi formé, le filtrat a été dilué avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et saturée de chlorure de sodium, tour à tour. La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec. La Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme/méthanol (25/1) comme solvant et la recristallisation dans le mélange acétone/n-hexane ont fourni de l'ester benzylique de Na-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-NG-nitro-L-arginine (EP-178) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement: 2,4 g (61%); p.f.: 141-142°C.
Les composés suivants ont été obtenus par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 51 :
l'ester benzylique de Na-(phénoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nc-carbobenzoxy-L-lysine (EP-179)
l'ester benzylique de Na-(3-isopropyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nc-carbobenzoxy-L-lysine (EP-180)
l'ester benzylique de Na-(3-p-méthylbenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nc-carbobenzoxy-L-ly sine (EP-181)
l'ester benzylique de Nct-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ns-carbobenzoxy-L-ornithine (EP-182)
l'ester benzylique de Na-(3-n-butoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ns-carbobenzoxy-L-ornithine(EP-183)
l'ester méthylique de N"-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-NG-nitro-L-arginine(EP-184)
l'ester méthylique de Not-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-histidine (EP-185)
l'ester éthylique de Na-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-sérine (EP-186)
l'ester benzylique de N"-(3-phénéthyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Ne-carbobenzoxy-L-lysine (EP-187)
l'ester benzylique de N!t-[3-(3,-phénylpropyloxy)carbonyloxirane-2-carbonyl]-Ne-carbobenzoxy-L-lysine (EP-188)
l'ester éthylique d'acide N-(3-p-chlorobenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-v-aminobutyrique (EP-189)
l'ester éthylique de N-(3-méthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-thréonine (EP-190)
l'ester benzylique de N-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-S-benzyl-L-cystéine (EP-191)
l'ester t-butylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-alanine (EP-192)
l'ester dibenzylique d'acide N-(3-éthoxycarbonyIoxirane-2-carbonyl)-L-aspartique (EP-193)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-asparagine (EP-194).
Exemple 52:
Dans une solution de 0,512 g d'ester éthylique de N«-(3-éthoxy-carbonyloxirane-2-carbonyl)-NE-carbobenzoxy-L-lysine dans 10 ml d'éthanol, on a ajouté goutte à goutte, en refroidissant par de la glace, une solution de 0,056 g de potasse dans 5 ml d'éthanol. Le précipité ainsi formé a été filtré et reprécipité dans l'eau/éthanol pour donner le sel de potassium d'ester éthylique de Na-(3-carboxyoxi-
rane-2-carbonyl)-NE-carbobenzoxy-L-lysine (EP-195) sous forme de poudres incolores. Rendement: 0,32 g (75%); p.f.: 148-149°C.
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans s l'exemple 51:
le sel de potassium d'ester benzylique de Na-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-N8-carbobenzoxy-L-ornithine(EP-196)
le sel de potassium d'ester benzylique de Na-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-NE-carbobenzoxy-L-lysine (EP-197)
io le sel de potassium d'ester méthylique de N"-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-Ns-carbobenzoxy-L-ornithine(EP-198)
le sel de potassium d'ester n-butylique de Na-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-Na-carbobenzoxy-L-omithine (EP-199).
ls Exemple 53:
Un mélange de 0,4 g d'ester méthylique de N-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-NG-nitro-L-arginine(EP-184) dissous dans 25 ml de mélange de méthanol/acide acétique/eau (8/2/1 en volume/volume/volume) a été agité en présence de 0,1 g 20 d'un mélange de palladium à 5% sur du carbone, sous un courant de H2, à la température ambiante pendant 4 h. Après enlèvement du catalyseur par filtration, le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile. Celle-ci a été dissoute dans l'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été évaporée sous pression 25 réduite pour donner un solide. Une purification ultérieure de ce solide par Chromatographie sur colonne sur un produit appelé Sephadex LH-20 (de la société Farmacia Co.), en utilisant une solution aqueuse à 5% de méthanol comme solvant, fournissait l'ester méthylique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl-L-arginine 30 (EP-200) sous forme de cristaux vitreux incolores. Rendement: 0,21 g (76%); p.f.: 99-102°C.
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 53:
35 la N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-lysine (EP-201) la N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-arginine (EP-202).
Exemple 54:
En substituant 1 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-leucine 40 et 1,2 g d'époxysuccinate d'acide de 3'-cyd,opentylpropyle au ditosylate d'ester benzylique de NG-nitro-L-arginine et à l'époxysuccinate acide de benzyle, dans l'exemple 51, on a obtenu, sous forme d'huile, l'ester éthylique de N-[3-(3'-cyclopentylpropyloxy)carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-leucine (EP-203). Rendement: 1,2 g (62%); masse: « m/e 383 (M+).
IRvfiim(cm_1): 3370 (amine), 1750 (ester), 1680,1545 (amide), 895 (époxyde)
RMN(CDC13) S: 0,95 (6H, d, J = 5Hz), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 0,8-2,1 (16H, m), 3,42 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,53 (0,5H, d, J = 2Hz), so 3,67 (IH, d, J = 2Hz), 4,05 (2H, t, J = 7Hz), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 4,2-4,8 (1H, m), 6,0-6,7 (1H, b).
Les composés suivants ont été obtenus à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 54:
55 l'ester benzylique de Na-(3-cyclopropyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-Nc-carbobenzoxy-L-lysine(EP-204)
l'ester benzylique de N-(3-cyclopentyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-valine (EP-205)
l'ester benzylique de N-[3-(r-cyclopentyléthoxy)-6° carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-lysine (EP-206)
l'ester benzylique de N-[3-(2'-cyclohexyléthoxy)-carbonyloxirane-2-carbonyl)glycine (EP-207)
l'ester benzylique de N-[3-(4'-cyclohexylbutoxy)carbonyloxirane-2-carbonyl]-ß-alanine (EP-208)
65 l'ester dibenzylique de N-(3-cyclooctyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-glutamique (EP-209)
l'ester éthylique de N-[3-(2'-adamantyloxy)-carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-phénylalanine(EP-210)
15
629492
l'ester benzylique de N-[3-(3'-cyclohexén-l-yl)méthoxy-carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-tyrosine (EP-211).
Exemple 55:
En substituant 1,14 g d'époxysuccinate acide de 2-cis-méthyl-cyclohexyle et 1,2 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-phényl-alanine à l'époxysuccinate acide de benzyle et au ditosylate d'ester benzylique de NG-nitro-L-arginine, dans l'exemple 51, on a obtenu, sous la forme d'une huile, l'ester éthylique de N-[3-(2'-cis-méthylcyclohexyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl]-L-phénylalanine (EP-212). Rendement: 1,1 g(54,6%; masse: m/e 403 (M+).
IRvfilmCcm-1): 3400 (amine), 1753 (ester), 1680,1540 (amide), 897 (époxyde)
RMN(CDC13) 8:0,88 (3H, d, J = 7Hz), 1,20 (1,5H, t, J = 7Hz), 1,22 (1,5H, t, J = 7Hz), 1,45 (8H, b, s), 3,06 (2H, d, J = 6Hz), 3,15 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,47 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 2Hz), 3,62 (0,5H, d, J = 2Hz), 4,0 (IH, q, J = 7Hz), 4,15 (IH, q, J = 7Hz), 4,5-5,0 (1H, m), 5,02 (1H, b, s), 5,12 (1H, s), 6,2-6,5 (1H, b, s), 6,8-7,4 (5H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir de la matière correspondante, par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 55:
l'ester benzylique de N-[3-(2'-cis-chlorocyclopentyloxy) carbonyloxirane-2-carbonyl]-glycine (EP-213)
l'ester benzylique de N-[3-(2'-trans-bromocyclopentyloxy) carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-leucine(EP-214)
l'ester méthylique de N-[3-(4'-trans-méthylcyclohexyl-oxycarbonyloxirane-2-carbonyl]-L-alanine(EP-215).
Exemple 56:
En substituant 1,14 g d'époxysuccinate acide de thényle et 2,7 g de tosylate d'ester dibenzylique d'acide L-glutamique à l'époxysuccinate acide de benzyle et au ditosylate d'ester benzylique de NG-nitro-5 L-arginine, dans l'exemple 51, on a obtenu, sous forme d'huile, l'ester dibenzylique d'acide N-(3-thényloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-glutamique (EP-216) sous forme d'huile. Rendement: 1,5 g (55,9%); masse: m/e 537 (M+).
IRvgjmCcm-1): 3400 (amine), 1755 (ester), 1690,1540 (amide), 895 10 (époxyde)
RMN(CDC13) 8:2,0-2,6 (4H, m), 3,45 (IH, d, J = 2Hz), 3,62 (IH, d, J = 2Hz), 4,4-4,8 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,10 (2H, d, J = 2Hz), 5,42 (2H, s), 6,5-6,9 (1H, b), 6,9-7,9 (3H, m), 7,29 (10H, s).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par des procédés semblables à ceux décrits dans l'exemple 56:
l'ester n-butylique de N-[3-furfuryloxycarbonyloxirane-2-carbonyl]-L-leucine (EP-217)
20 l'ester t-butylique de N-[3-tétrahydrofurfuryloxycarbonyl-oxirane-2-carbonyl]-L-phénylalanine(EP-218)
l'ester éthylique de N-[3-(l'-naphtylméthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl]-L-valine (EP-219)
l'ester éthylique de N-[3-(5'-bromo-2-naphtylméthoxy)carbonyl-25 oxirane-2-carbonyl]glycine (EP-220).
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits; elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
Claims (13)
- 6294922REVENDICATIONS1. Dérivé d'acide époxysuccinique, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale:HIC-COR1°\C-COR2 IHoù1) R1 et R2 représentent chacun R3 où R3 est —O—A1 — R4, —O—A2 — R5 ou — OCH2 — R® où A1 est un groupe alkylène contenant 0 à 4 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par un groupe méthyle, R4 est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe cycloalkyle étant substitué par 1 à 3 halogènes ou groupes méthyles, ou un groupe cycloalkényle contenant 5 à 8 atomes de carbone, A2 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, ou alkénylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R5 est le groupe phényle, R6 est un groupe furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, naphtyle, naphtyle substitué par un ou deux halogènes ou groupes méthyles, ou phényle substitué par 1 à 3 halogènes, ou groupes méthyles, méthoxy, méthylènedioxy ou trifluorométhyles, ou2) R1 est un groupe hydroxy, R3 ou R7, et R2 est un groupe hydroxy ou R8, où R3 est comme défini ci-dessus, R7 est un groupe alcoxy contenant 1 à 12 atomes de carbone, allyloxy, propargyloxy, phénoxy ou benzyloxy, et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3—COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyle, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, —COR10 ou —NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 où R12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle, ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, en prévoyant que R1 ne soit ni le groupe hydroxy ni R7 quand R2 est le groupe hydroxy, et leurs sels quand R1 et R2 est le groupe hydroxy.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun — O—A1 — R4 où A1 est un groupe alkylène contenant 0 à 4 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par un groupe méthyle, et R4 est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe cycloalkyle étant substitué par 1 à 3 halogènes ou groupes méthyles, ou un groupe cycloalkényle contenant 5 à 8 atomes de carbone.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun — O—A2 — R5 où A2 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ou alkénylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R5 est le groupe phényle.
- 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun — OCH2—R6 où Rfi est le groupe furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, naphtyle, naphtyle substitué par 1 ou 2 halogènes ou groupes méthyles, ou phényle substitué par 1 à 3 halogènes, groupes méthyles, méthoxy, méthylènedioxy ou trifluorométhyles.
- 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est —O—A1 — R4 et R2 est un groupe hydroxy où A1 est un groupe alkylène contenant 0 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkylène substitué par un groupe méthyle, et R4 est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe cycloalkyle étant substitué par I ou 3 halogènes ou groupes méthyles, ou un groupe cycloalkényle contenant 5 à 8 atomes de carbone.
- 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est —O—A2—R5 et R2 est un groupe hydroxy, où A2 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ou alkénylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rs est le groupe phényle.
- 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est —OCH2—R6 et R2 est un groupe hydroxy où R6 est le groupe furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, naphtyle, naphtyle substitué par 1 à 3 halogènes, groupes méthyles, méthoxy, méthylènedioxy ou trifluorométhyles.
- 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est —O—A1 — R4 et R2 est R8 où A1 est un groupe alkylène contenant 0 à 4 atomes de carbone ou ce groupe alkylène substitué par un groupe méthyle, R4 est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 10 atomes de carbone, ce groupe cycloalkyle substitué par 1 à 3 halogènes ou groupes méthyles, ou un groupe cycloalkényle contenant 5 à 8 atomes de carbone, et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3—COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyle, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, ou —COR10 ou —NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 où R12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino, ou — OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin.
- 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est le groupe —O—A2—Rs et R2 est R8, où A2 est un groupe alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, ou alkénylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R5 est le groupe phényle et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3—COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, — COR10 ou —NHR11 oùR10 est un groupe amino ou —OR12 oùR12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle, ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, le groupe benzyle ou un cation de métal alcalin.
- 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est — OCH2—R® et R2 est R8 où R6 est un groupe furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, naphtyle, naphtyle substitué par 1 ou 2 halogènes ou groupes méthyles, ou phényle substitué par un à trois halogènes, groupes méthyles, méthoxy, méthylènedioxy ou trifluorométhyles, et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3—COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, — COR10 ou —NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 où R12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, alcoxycarbonyle, contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle,51015202530354045505560653629492guanyle ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin.
- 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est R7 et R2 est R8 où R7 est un groupe alcoxy contenant 1 à 12 atomes de carbone, allyloxy, propargyloxy, phénoxy ou benzyloxy, et R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3 — COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, —COR10 ou — NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 où R12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, aloxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin.
- 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe hydroxy et R2 est un groupe R8 où R8 est un reste d'aminoacide représenté par la formule générale:—NH—A3—COR9où A3 est un groupe alkylène contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou ce groupe alkylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, méthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles substitués par un groupe hydroxy ou halogène, indazolyle, imidazolyle, —COR10 ou —NHR11 où R10 est un groupe amino ou —OR12 où R12 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, et R11 est l'hydrogène, un groupe formyle, alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycarbonyle, tosyle, guanyle, ou guanyle substitué par un groupe nitro, et R9 est un groupe amino ou —OR13 où R13 est l'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin.
- 13. Compositions pharmaceutiques à action inhibitrice de thiol-protéase et à activité anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles renferment, comme ingrédient actif, au moins un des produits indiqués dans la revendication 1.
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