"PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'ACIDE EPOXYSUCCINIQUE,NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS ET LEUR UTILISATION NOTAMMENT
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La présente invention se rapporte à des dérivés d'acide
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était connu conme composé d'acide époxysuccinique possédant une activité inhibitrice de thiolprotêase avec une activité anti-inflam-
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pendant, ce composé a un effet secondaire, c'est-�-dire l'accélération de la perméabilité vasculaire.
Les nouveaux dérivés d'acide époxysuccinique de la présente invention se distinguent du composé breveté de la technique
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se et une excellente activité anti-inflammatoire et par l'absence d'accélération de perméabilité vasculaire.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide époxysuccinique représentés par la formule générale :
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thyles, ou
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<EMI ID=14.1> la formule générale :
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ou ce groupe alylène substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, mêthyles, thiol, méthylthio, benzylthio, phényles, phényles à substi-
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gène, un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle
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myle, alcoxycarbonyle, contenant 2 à 5 atomes de carbone, benzyloxy-
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substitué par un groupe nitro, et R 9 est un groupe amino, ou -OR 13
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carbone, benzyle ou un cation de métal alcalin, en prévoyant que
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et leurs sels quand R ou R est le groupe hydroxy.
Dans cette description et dans les revendications,sauf indication contraire, le terme "halogène" ou "halo" se réfère au chlo-
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que sont limités aux isomères trans, c'est-à-dire que les deux groupes carbonyles sur le noyau d'oxirane sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre.
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à 10 atomes de carbone dans R sont les groupes cyclopropyle, cyclebutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicycloheptyle, cyclooctyle, bicyclooctyle, adamantyle et analogues. Le substituant sur le grcupe cycloalkyle dans R peut être sur n'importe quelle position et, quand 2 ou3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de groupe cyclcalkényle dans
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groupe 2-phényléthyloxy, 3-phênylpropyloxy, cinnamyloxy, styryloxy et analogues. Chaque substituant sur le groupe naphtyle et phényle dans R6 peut être indépendamment sur n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de groupe alcoxy contenant 1 à 12 atomes
de carbone dans R sont les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy, dodécyloxy et leurs formes isomères.
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à n'importe quelle position et, quand 2 ou 3 substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Le substituant sur
le groupe phényle fixé au groupe alkylène dans A peut être à n'importe quelle position et, quand deux ou trois substituants sont présents, ils sont les mêmes ou sont différents. Des exemples de cations de métaux alcalins dans R12 ou R13 sont indépendamment le potassium ou le sodium. Des exemples d'aminoacide correspondant au reste d'aminoacide sont la glycine, l'a- ou la p-alanine, la valine, la leucine la sérine, la thréonine, la méthionine, la phénylalanine, la tyrosi-
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logues, et ceux ayant un groupe de protection convenable.
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sont ceux avec des cations de métaux alcalins, tels que le potassium et le sodium.
Dans un exemple de réalisation préféré de la présente invention, des dérivés d'acide époxysuccinique de la présente invention peuvent être préparés par la séquence de réactions suivantes :
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Dans cette séquence de réactions, R 14 est un groupe hydro-
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damment l'hydrogène ou un cation de métal alcalin, X est un halogè-
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où R 14 est un halogène peut être dissoute dans un solvant organique, tel que l'éther éthylique, le benzène et le cyclohexane. Dans la
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organique, telle que la triéthylamine, la pyridine, et la méthylmorpholine, pour donner le diestcr d'acide époxysuccinique (III). Egalement, dans la matière de départ (II) où R14 est un groupe hydroxy, dans le même solvant organique que celui décrit ci-dessus, R H
peut être ajouté en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide sulfurique, pour donner le diester d'acide époxysuccinique (III).
Le diester d'acide époxysuccinique (III) ainsi obtenu
peut être dissous dans un solvant organique ou un mélange du solvant organique et d'eau. Des exemples du solvant organique sont
le dioxane, l'acétone, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide,
le diméthylsulfoxyde, et un alcool tel que l'éthanol, le méthanol,
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que la potasse, la soude et analogues, dans le même solvant que décrit ci-dessus, ou dans l'eau, peut être ajouté en refroidissant
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culaires de l'alcali caustique doivent être utilisées dans cette réaction. Le mélange résultant peut être agité pendant 5 à 120 minutes et, si cela est nécessaire, suivi d'addition d'acétone, de dioxane, d'éther éthylique ou d'éther de pétrole pour donner le compo-
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R16 est un cation de métal alcalin, peut être acidifié avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,
ou analogues, et extrait avec un solvant organique tel que l'acétate
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drogène.
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métal alcalin, peut être dissous dans un solvant organique tel que
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de, le dichlorométhane et analogues, et puis traité avec un agent d'halogénation tel que le chlorure d'oxalyle, pour donner le compo-
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vant organique, tel que le'benzène, l'éther éthylique ou le dichlo-rométhane, avec une base organique telle que la triéthylamine,
la pyridine, la méthylmorpholine et analogues, en refroidissant
par de la glace ou à la température ambiante, pour donner le composé
(VI).
Dans un autre procédé, le composé (IV), où R16 est l'hydrogène, peut être dissous dans un solvant organique, tel que l'éther éthylique, le benzène, le cyclohexane, la dimêthylformamide, le dichlorométhane, le tétrahydrofurar.e et analogue?, et puis mis à
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dicyclohexylcarbodiimide et/ou en présence d'hydroxysuccinimide ou
de 1-hydroxybenzothiazole pour donner le composé (VI).
Le composé (VI) ainsi obtenu peut être dissous dans
l'eau, dans un solvant organique, tel que l'éthanol, l'alcool benzylique, le dioxane, l'éther éthylique et analogues, et un mélange d'eau et du solvant organique. La solution résultante peut être
mise à réagir avec la quantité équimolaire d'un alcali caustique tel que la potasse, la soude et analogues, dans le même solvant que celui décrit ci-dessus, en refroidissant par de la glace ou à la température ambiante. Le mélange résultant peut être agité pendant 5 à
120 minutes et puis, si cela est nécessaire, suivi d'addition d'éthanol, d'acétone, de dioxane, d'éther éthylique ou d'éther de pétrole, pour donner le sel de métal alcalin du composé (VII). Si on le désire, le groupe de protection fixé au groupe carbonyle dans R des composés (VI) ou (VII) peut être retiré par l'addition d'un excès de l'alcali caustique.
Le sel de métal alcalin obtenu peut être rassemblé par filtration et purifié par lavage ou recristallisation. Le sel peut être acidifié avec un acide minéral, tel que l'acide sulfurique,
et extrait avec un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle et le benzène, pour donner l'acide libre.
Si on le désire, les groupes de protection fixés au groupe amino ou carboxyle dans R du composé (VI) ou (VII) peuvent être retirés par réduction catalytique, en utilisant du palladium-carbone ou du noir de palladium.
La matière de départ (II), où R14 est un groupe hydroxy, peut être préparée par le procédé tel que décrit dans Journal of Organic Chemistry, 24, 54(1959), et la matière de départ (II), où
R14 est un halogène, peut être préparée par le procédé tel que dé-crit dans Journal of Médical Chemistry, 6, 233(1963),ou par ce même
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en grande proportion, disponibles dans le commerce.
Les composés de la présente invention inhibent efficacement et spécifiquement les thiolprotéases, tels que la papaïne, les bromélaïnes et certains genres de cathépsines dans lesquelles certains groupes sulfhydryles sont essentiels à l'activité. D'autre part, les composés de la présente invention n'ont pas d'activité inhi-
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trypsine, la pepsine, la protéase acide du Peacilomyces varioti avec
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l'esterolyse de l'ester éthylique de benzoylarginine par la kalli<réine ou contre la fibrinolyse par la plasmine humaine.
L'activité inhibitrice de papaïne des composés de la présente invention a été évaluée comme suit : A 0,5 ml d'une solution
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phosphaté 33 mM (pH 6,8) avec ou sans inhibiteur. Après incubation à
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3'une solution à 1 % de caséine de lait, dans le même tampon que ceLui décrit ci-dessus, et encore incubé à 40[deg.]C pendant 10 minutes. Ensuite, le mélange a été ajouté à 5 ml d'une solution d'acide tri-
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filtre dit Toyo n[deg.] 4. L'extinction du filtrat a été lue à 280 nm. Le pourcentage d'inhibition a été calculé d'après la formule
LOO x (B - A)/B; où B représente la capacité d'absorption sans inhi-
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tée uans le tableau I. Les numéros des composés dans le tableau I sont tels que définis dans les exemples, comme décrit ci-après.
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TABLEAU I
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i TABLEAU I (Suite)
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Les composés de la présente invention présentent également une activité anti-inflammatoire marquée, telle que mesurée par leur aptitude à inhiber la polyarthrite induite par un adjuvant chez les rats. L'effet des composés de la présente invention sur le dévelop-
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évalué comme suit : l'arthrite due à un adjuvant est produite par une seule injection intracutanëe de 0,1 ml du mélange d'adjuvants
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dite Aoyama B, mises en suspension dans de la paraffine liquide à 0,6 % dans la partie médiane de la queue distale de rates dites Sprague Dawley (âgées de 8 semaines). Les composés mis en suspension dans une solution à 0,5 � de carboxyméthylcellulose protègent l'animal contre le développement de lésions dues à l'arthrite provoquée par l'adjuvant lors de l'administration quotidienne orale, en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant et en continuant pendant 24 jours après. L'activité est présentée par le pourcentage d'inhibition moyen pour l'augmentation du volume de la patte arrière de 8 rates par groupe, les jours n[deg.] 17 et 23 auxquels les pattes étaient enflammées et atteignaient des volumes maxima. Le résultat est présenté dans le tableau II.
Les numéros des composés dans le tableau II sont tels que définis dans les exemples, comme décrit ci-après.
TABLEAU II
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sation orale, parentérale et rectale, par exemple des tablettes,
des paquets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies et analogues. Le support employé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Des exemples de supports soli-des sont le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Les exemples de supports liquides sont du sirop, de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, ce l'eau et analogues. De manière semblable, le support ou le diluant peut inclure Luute matière libérée avec retard dans le temps, bien connue dans la technique, telle que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seul ou avec une cire.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous forme d'agents anti-inflammatoires, à des doses de 10 - 700 mg/kg, de préférence 20 - 100 mg/kg dans des préparations orales ou injec-tables comme décrit ci-dessus, pour protéger les mammifères contre le développement d'arthrite.
Les composés de la présente invention ont une toxicité extrêmement faible. Ainsi, ils présentent à peine de toxicité aiguë orale sur les souris, à une dose inférieure à 2 g/kg de poids corporel. En outre, on n'observe aucun effet secondaire après administration de 1 g/kg/jour par voie orale pendant 30 jours pour des animaux de laboratoire.
Les exemples suivants sont une illustration de la présente invention, sans aucune limitation.
EXEMPLE 1
A une solution de 3,0 g (0,026 mole) de cyclohexanol et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthyli-
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nyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité constitué de chlorhydrate de pyridyne a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane-acétone ,
(10 : 1) comme mélange de solvants, pour donner de l'époxysuccinate de dicyclohexyle (EP-1) sous forme d'huile. Rendement : 3,3 g (75 %), point d'ébullition 225 - 227[deg.]C (6 mm Hg).
EXEMPLE 2
(a) Dans une solution de 2,5 g (0,0085 mole) d'époxysuccinate de dicyclohexyle dissous dans 40 ml de cyclohexanol, une solution de 0,4 g de potasse dissoute dans 3 ml de méthanol a été ajoutée goutte à goutte, à la température ambiante. Après que le mélange
a été agité pendant 2 heures, en y a ajouté 300 ml d'éther éthylique. Ensuite, on a laissé le mélange reposer toute la nuit, à peu près à environ 5[deg.]C. Le précipité ainsi formé a été filtré et recristallisé dans un mélange éthanol-éther pour donner de l'époxysuccinate de cyclohexyle et de potassium (EP-2) sous forme d'aiguilles incolores; Rendement : 1,2 a (48 %), p.f. 187 - 189[deg.]C.
<EMI ID=62.1> te de dicyclohexyle dissous dans 30 ml de- diméthylformamide, on a
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1> mélange a été filtré. Ensuite, dans la solution, on a ajouté 400 ml d'acétone et on a laissé reposer le mélange pendant un moment.
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ne pour donner de l'époxysuccinate de cyclohexyle et de potassium
(EP-2) sous forme d'aiguisés incolores. Rendement : 0,74 g (74 %) , p.f. 188 - 190[deg.]C.
EXEMPLE 3
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mole) de 2-cis-méthylcyclohexanol et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissoute dans
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de 2,52 g (0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans
5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre
0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes,
le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée
sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographiê sur du gel de silice en utilisant le mélange n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant, pour donner l'époxysuccinate de di-2'-cis-méthylcyclohexyle (EP-3) sous forme d'huile. Rendement : 3,3 g (77 %) .
<EMI ID=67.1>
s), 5,00 (2H,b.s.).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières
<EMI ID=68.1>
l'époxysuccinate de di-2'-trans-chlorocyclohexyle (EP-7) ,
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
(EP-13)
EXEMPLE 4
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1> ge a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés
<EMI ID=75.1>
cyclohexyle et de potassium (EP-4) sous forme de cristaux incolores. Rendement : 0,6 g (15 %), p.f. >300[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=76.1>
J=2Hz), 4,95 (lH,m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 4 :
l'époxysuccinate de2'-trans-méthylcyclohexyle et de potassium (EP-6)
l'époxysuccinate de 2'-trans-chlorocyclohexyle et de potassium (EP-8)
l'époxysuccinate de 3'-cis-bromocyclohexyle et de potassium (EP-10/
<EMI ID=77.1>
hexyle et de potassium (EP-12)
l'époxysuccinate de 2',6'-trans-diméthylcyclohexyle et de potassium (EP-14).
EXEMPLE 5
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mole) de 4-transméthylcyclohexanol et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie
<EMI ID=78.1>
minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été iiltré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à
<EMI ID=79.1>
pour donner de l'époxysuccinate de di-4'-trans-méthylcyclohexyle
(EP-15) sous forme d'huile. Rendement : 3,8 g (88 %).
<EMI ID=80.1>
4,69 (2H, b.s.).
Les composés suivants ont été obtenus d'après les matières correspondantes, par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 5 :
l'époxysuccinate de di-4'-cis-méthylcyclohexyle (EP-17) l'époxysuccinate de di-4'-trans-chlorocyclohexyle (EP-19)
<EMI ID=81.1>
hexyle (EP-21)
l'époxysuccinate de di-3,5'-trans-dichlorocyclohexyle
(EP-23 ) .
EXEMPLE 6
<EMI ID=82.1>
de di-4'-trans-méthylcyclohexyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse
<EMI ID=83.1>
que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté
1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone-eau pour donner de l'époxysuccinate de4'-transméthylcyclohexyle et de potassium (EP-16) sous forme de cristaux
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
J=2Hz), 4,76 (1H, m).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes, par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 6 :
l'époxysuccinate de 4'-cis-méthylcyclohexyle et de potassium (EP-18)
l'époxysuccinate de 4'-trans-chlorocyclohexyle et de potassium (EP-20)
l'époxysuccinate de 3'-cis-chloro-4'-trans-bromocyclohexyle et de potassium (EP-22)
l'époxysuccinate de 3',5'-trans--dichlorocyclohexyle et
<EMI ID=86.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=87.1>
et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther
<EMI ID=88.1>
froidissant entre 0 et -5[deg.]C, une solution Je 2,52 g (0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique.
<EMI ID=89.1>
sel précipité, formé de chlorhydrate de pyridine, a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée jusqu'à siccité.Le résida résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélanqe de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de dicyclopentyle (EP-25) sous forme d'huile Rendement : 3,6 g (77 %), point d'ébullition 221 - 223[deg.]C (6 mm Hg).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspcndante par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 7 :
<EMI ID=90.1>
EXEMPLE 8
(a) Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 2(a) a été réalisé en utilisant de l'époxysuccinate de dicyclopentyle (2,5 g) et du cyclopentanol (40 ml), au lieu d'époxysuccinate de dicyclohexyle et du cyclohexanol, respectivement, on a obtenu sous forme de cristaux d'époxysuccinate de cyclopentyle et de potassium (EP-26). Rendement : 1,2 g (48 %), p. f. 157 - 160'C
(recristallisé dans l'eau-acétone).
(b) Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans <EMI ID=91.1>
on a obtenu,sous forme de cristaux, de l'époxysuccinate de cyclopentyle et de potassium (EP-26). Rendement : 0,68 g (68 %), p.f.
157-160[deg.]C (recristallisé dans l'eau-acétone).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exem- pie 8 (b) :
<EMI ID=92.1>
EXEMPLE 9
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mole) de 3-cis-chlorocyclopentanol et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissoute dans
50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant entre
0 et -5[deg.]C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui de l'exemple 7 a été réalisé, l'époxysuccinate de di-3'-cis-chlorocy-
1 clopentyle (EP-29) a été obtenu sous forme d'huile.
<EMI ID=93.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes, par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 9 :
l'époxysuccinate de di-3'-trans-méthylcyclopentyle (EP-31) l'époxysuccinate de di-2'-trans-bromocyclopentyle (EP-33).
EXEMPLE 10
Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans
<EMI ID=94.1>
cis-chlorocyclopentyle (1,0 g) , au lieu d'époxysuccinate de dicyclopentyle, on a obtenu l'ëpoxysuccinate de 3'-cis-chlorocyclopentyle et de potassium (EP-30) sous forme de cristaux. Rendement : 0,52 g
<EMI ID=95.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 10 :
<EMI ID=96.1>
Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane-acétone (10 : 1) sous forme d'un mélange de solvants pour donner de l'époxysuccinate de dicyclooctyle (EP-35) sous forme d'huile. Rendement : 3,4 g (88 %).
<EMI ID=97.1> EXEMPLE 12
<EMI ID=98.1>
te de dicyclooctyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3 N, tout en agitant et en refroidissant à C[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans
<EMI ID=99.1>
4,79 (1H, m).
EXEMPLE 13
Dans une solution de 3,0 g (0,02 mole) de 2-adamantanol et de 1,6 g (0,02 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,0 g
<EMI ID=100.1>
éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche
<EMI ID=101.1>
mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-2-adamantyle (EP-37) sous forme de cristaux incolores. Rendement : 3,1 g (79 %), p.f. 152 - 154[deg.]C (recristallisé dans le n-hexane-acétone) .
EXEMPLE 14
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mole) d'époxysuccinate de di-2-adamantyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
dans l'exemple 12, de l'époxysuccinate de 2-adamantyle et de potassium (EP-38) a été obtenu sous forme de cristaux incolores.
<EMI ID=105.1> EXEMPLE 15
Dans une solution de 0,8 g (0,011 mole) de cyclopropane-
<EMI ID=106.1>
d'éther éthylique, une solution de 1,0 g (0,0006 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 3 ml d'éther éthylique, a été ajoutée goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 50 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur
du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane-acétone (10 : 1) comme mélange de solvants pour donner de
<EMI ID=107.1>
Masse : m/e 240 (M ).
<EMI ID=108.1>
Hz)
EXEMPLE 16
<EMI ID=109.1>
a été agité pendant 10 à 15 minutes, on v a ajouté 500 ml d'acétoneLes cristaux formés ont été filtré;; et recristallisês dans l'acétone-
<EMI ID=110.1>
méthyle (EP-40) sous forme de cristaux incolores. Rendement : 0,15 g
(26 %), p.f. > 300[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=111.1>
EXEMPLE 17
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mole) de cyclohexane-
<EMI ID=112.1>
d'éther éthylique, une solution de 2,52 g (0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée
<EMI ID=113.1>
Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther é-chylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau,séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane-
<EMI ID=114.1>
cinate de dicyclohexaneméthyle (EP-41) sous forme d'huile. Rendement :
3,6 g (84 %), point d'ébullition 238-240[deg.]C (6 mm Hg).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 17 :
l'époxysuccinate de dicyclopentaneméthyle (EP-41)
<EMI ID=115.1>
l'époxysuccinate de dibornyle (EP-53)
l'époxysuccinate de dinorbornyle (EP-55)
l'époxysuccinate de dinorbor-5-én-2-yle (EP-57).
EXEMPLE 18
Dans une solution de 5,0 g (0,015 mole) d'époxysuccinate
de dicyclohexanemêthyle dissoute dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3 N, goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant à 0[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone-eau pour donner de l'époxysuccinate de potassium et de cyclohexaneméthyle (EP-42) sous forme de cristaux incolores. Rendement:
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
4,85 (1H, m) .
Les composés ont été obtenus à partir des matières correspondantes par le procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 18 :
<EMI ID=118.1>
(EP-44)
l'époxysuccinate de potassium et de 1-cyclopentaneéthyle
(EP-46)
l'époxysuccinate de potassium et de �-adamantaneméthyle
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
(EP-52)
l'époxysuccinate de bornyle et de potassium (EP-54) l'époxysuccinate de norbornyle et de potassium (EP-56) l'époxysuccinate de norbor-5-én-2-yle et de potassium
(EP-58).
EXEMPLE 19
Dans une solution de 3,0 g (0,026 mole) de 2-cyclopentaneéthanol et de 2,1 g (0,026 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,52 g
(0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant
a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner l'époxysuccinate de di-2-cyclopentaneéthyle (EP-59) sous forme d'huile. Rendement : 3,2 g (74 %) .
<EMI ID=121.1>
J=6,7Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 19 :
l'époxysuccinate de di-2-cyclohexaneéthyle (EP-61).
EXEMPLE 20
Dans une solution de 5,0 g (0,015 mole) d'époxysuccinate
de di-2-cyclopentaneéthyle dissous dans 50 ml de dimêthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse de potasse 3N, tout en agitant et en refroidissant à 0[deg.]C . Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes,on y a ajouté 1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone-eau pour donner de l'époxysuccinate de 2-cyclopentane- éthyle et de potassium (EP-60) sous forme de cristaux incolores.
<EMI ID=122.1> Rendement : 1,1 g (27 %), p.f.>300[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=123.1>
4,18 (2H, t, J=6,7 Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à .--^lui décrit dans l'exemple 20 :
<EMI ID=124.1>
(EP-62).
-EXEMPLE 21
Dans une solution de 3,0 g (0,023 mole) de 3-cyclopentanepropanol et de 1,82 g (0,023 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,0 g (0,012 mole) de chlorure
<EMI ID=125.1>
goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée avec de l'eau, séchée
sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) sous forme de solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-3-cyclopentanepropyle (EP-63) sous forme d'huile. Rendement : 3,8 g (83 %).
<EMI ID=126.1>
ple 21 :
l'époxysuccinate de di-3-cyclohexanepropyle (EP-65) l'époxysuccinate de di-4-cyclohexanebutylc (EP-67).
EXEMPLE 22
<EMI ID=127.1>
a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml d'acétone. Les cristaux'formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone-eau pour donner de l'époxysuccinate de 3-cyclopentanepropyle et de potassium (EP-64) soue forme de cristaux incolores.
<EMI ID=128.1> Rendement : 0,5 g (13 %), p.f. > 300[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=129.1>
4,15 (2H, t, J=6,7 Hz) .
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 22 :
l'époxysuccinate de 3-cyclohexanepropyle et de potassium
(EP-66),
l'époxysuccinate de 4-cyclohexanebutyle et de potassium
(EP-68).
EXEMPLE 23
Dans une solution de 3,0 g (0,027 mole) de 3-cyclohexèneméthanol et de 2,1 g (0,027 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,52g
(0,015 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant
a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-3-cyclohexêneméthyle (EP-69) sous forme d'huileRendement : 3,5 g (81 %).
<EMI ID=130.1>
7,2 Hz) , 5,64 (4H,s) .
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 23 :
l'époxysuccinate de di-2-cyclopentèneméthyie (EP-71)
<EMI ID=131.1>
EXEMPLE 2
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mole) d'époxysuccinate
de di-3-cyclohexèneméthyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml de solution aqueuse 3 N de potasse, tout en agitant et en refroidissant à 0[deg.]C. Après que le mélan-
��
ge a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml
<EMI ID=132.1>
4,07 (2H,d, J=6Hz) , 5,66 (2H,s) .
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable celui décrit dans l'exemple 24 :
<EMI ID=133.1>
(EP-72 )
l'époxysuccinatE de 4-cyclooctèneméthyle et de potassium
(EP-74).
EXEMPLE 25
Dans une solution de 3,0 g (0,029 mole) d'alcool tétrahydrofurfurylique (tétrahydro-2-furaneméthanol) et de 2,3 g (0,029 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte
<EMI ID=134.1>
filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant du n-hexane-acétone (10 : 1) comme mélange de solvants pour fournir de
<EMI ID=135.1>
d'huile. Rendement : 3,2 g (73 %), point d'ébullition 221 - 224[deg.]C
(6 mm Hg) .
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 25 :
l'époxysuccinate de di-2-furaneméthyle (EP-77).
EXEMPLE 26
Dans une solution de 5,0 g (0,016 mole) d'époxysuccinate
de di-tëtrahydro-2-furanemêthyle dissoute dans 50 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 5,14 ml d'une solution aqueuse <EMI ID=136.1>
que le mélange a été agite pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté
1.000 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétone-eau pour donner de l'époxysuccinate de tétra-
<EMI ID=137.1>
incolores.
Rendement : 0,6 g (16 %), p.f. > 300[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=138.1>
4,20 (2H, t, J=6Hz).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 26 :
l'époxysuccinate de 2-furanemëthyle et de potassium (EP-78).
EXEMPLE 27
Dans une solution de 3,0 g (0,029 mole) d'alcool 2-thiénylique (2-thiofuraneméthanol) et de 2,3 g (0,029 mole) de pyridine
<EMI ID=139.1>
dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui
<EMI ID=140.1>
(82 %), p.f. >300[deg.]C (décomposition).
Masse : m/e 324 (M )
<EMI ID=141.1>
EXEMPLE 28
Quand le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 26
a été réalisé en utilisant l'époxysuccinate de di-2-thényle (1,9 g) au lieu d'époxysuccinate de di-tétrahydro-2-furaneéthyle, on a obtenu l'époxysuccinate de 2'-thényle et de potassium (EP-80) sous forme
de cristaux incolores recristallisés dans l'eau-acétone (rendement:
<EMI ID=142.1>
7,35 (2H, m), 7,35 - 7,60 (1H, m).
EXEMPLE 29
<EMI ID=143.1> et de 2,0 g (0,025 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,35 g (0,014 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Ensuite,quand le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 23
a été réalisé, on a obtenu l'époxysuccinate de di-l'-naphtylmêthyle
<EMI ID=144.1>
p.f. 105-107[deg.]C (dans le n-hexane-acétone).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29 :
<EMI ID=145.1>
l'époxysuccinate de di-4 ' , 5 ' -diméthyl-1 ' -naphtylméthyle
(EP-87).
EXEMPLE 30
Quand un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exem-
<EMI ID=146.1>
correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 30.
<EMI ID=147.1>
EXEMPLE 31
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mole) d'alcool pmëfhylbenzylique et de 2,0 g (0,025 mole) de pyridine dissous dans
<EMI ID=148.1>
rure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée 2 sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-p-méthylbenzyle (EP-89) sous forme de cristaux incolores. Rendement : 3,5 g (84 %), p.f.
<EMI ID=149.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 31 :
<EMI ID=150.1>
a ajouté goutte à goutte 2,0 ml d'une solution aqueuse de potasse
<EMI ID=151.1>
a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 200 ml d'acétone.
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 32 :
l'êpoxysuccinate d'o-méthylbenzyle et de potassium (EP-92)
<EMI ID=154.1>
sium (EP-96)
l'époxysuccinate de 2'-bromo-3'-méthylbenzyle et de potassium (EP-98)
<EMI ID=155.1>
tassium (EP-100).
EXEMPLE 33
Dans une solution de 3,0 g (0,022 mole) d'alcool p-méthoxy-benzylique et de 1,74 g (0,022 racle) de pyridine dissous dans
50 ml d'éther éthylique, une solution de 1,85 g (0,011 mole)
de chlorure d'époxysuccinyle dissous dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte , tout en étant agitée et refroidie
<EMI ID=156.1>
minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à
sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane-acétone (10 : 1) comme solvant pour donner de l'époxysuccinate de di-p-méthoxybenzyle (EP-101) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement : 3,1 g (78 %), p.f. 82 -
84[deg.]C (dans le n-hexane-acêtone).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière
<EMI ID=157.1>
EXEMPLE 34
Dans une solution de 1,9 g (0,0051 mole) d'époxysuccinate
de di-p-méthoxybenzyle dissous dans 19 ml de dimêthylformamide,
on a ajouté goutte à goutte 2,0 ml d'une solution aqueuse de potasse 3 N, tout en agitant et en refroidissant à O[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 200 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eauacétone pour donner l'époxysuccinate de p-méthoxybenzyle ec de potassium (EP-102) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement : 0,95 g
(47 %), p.f. 189 - 193[deg.]C (décomposition).
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 34 :
<EMI ID=158.1>
benzyle (EP-104).
EXEMPLE 35
Dans une solution de 3,0 g (0,013 mole) d'alcool o-iodobenzylique et de 1,0 g (0,013 mole) de pyridine dissous dans 50
ml d'éther éthylique, une solution de 1,2 g (0,007 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 m2 d'éther éthylique a été
<EMI ID=159.1>
et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré.
La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchêe sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane-acétone (10 : 1), sous forme de solvant, pour donner de l'époxysuccinate de di-o-iodobenzyle (EP-105) sous forme
<EMI ID=160.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 35 :
<EMI ID=161.1>
l'époxysuccinate de di-p-iodobenzyle (EP-111) l'époxysuccinate de di-p-bromobenzyle (EP-113) l'époxysuccinate de di-p-chlorobenzyle (EP-115)
<EMI ID=162.1>
l'époxysuccinate de di-2'-bromo-4'-iodobenzyle (EP-119).
<EMI ID=163.1>
Dans une solution de 4,5 g (0,008 mole) d'époxysuccinate
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
tout en étant agitée et refroidie à 0[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 500 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau-acétone, pour donner l'époxysuccinate d'o-iodobenzyle et de potassium
(EP-106) sous forme de solide amorphe incolore. Rendement : 0,9 g
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
(4H, m) .
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exem- ple 36 :
<EMI ID=168.1> l'époxysuccinate de p-bromobenzyle et de potassium (EP-114) l'époxysuccinate de p-chlorobenzyle et de potassium (EP-116) l'époxysuccinate de 2',4'-dichlorobenzyle et de potassium
(EP-118)
l'époxysuccinate de 2'-bromo-4'-iodobenzyle et de potassium
(EP-120).
EXEMPLE 37
Dans une solution de 3,0 g (0,024 mole) d'alcool mfluorobenzylique et de 1,9 g (0,024 mole) de pyridine dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,0 g (0,012 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé de chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-hexane-acétone (10 : 1), sous forme de solvant, pour donner de l'époxysuccinate de di-m-fluorobenzyle
(EP-121) sous forme d'huile. Rendement : 3,1 g (75 %).
<EMI ID=169.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 37 :
l'époxysuccinate de di-o-fluorobenzyle (EP-123)
<EMI ID=170.1>
de di-m-fluorobenzyle dissous dans 35 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 4,8 ml de solution aqueuse 3 N de potasse,
<EMI ID=171.1>
a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 500 ml d'acétone. Les cristaux formés ont été filtrés et recristallisés dans l'eau-acétone pour donner l'époxysuccinate de m-fluorobenzyle et de potassium(EP-122), sous forme de solide amorphe incolore. Rendement : 1,1 g (25 %).
^0> <EMI ID=172.1>
7,52 (4H, m) .
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 38 :
l'époxysuccinate d'o-fluorobenzyle et de potassium (EP-124) l'époxysuccinate de 3'-chloro-4'-bromobenzyle et de potassium (EP-126)
l'époxysuccinate de 2',5'-dichlorobenzyle et de potassium
(EP-128).
EXEMPLE 39
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mole) de 2-phényléthanol et de 2,0 g (0,025 mole) de pyridine dissoute dans 50 ml d'éther éthylique, une solution de 2,35 g (0,014 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie entre 0 et -5[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 à 60 minutes, le sel précipité formé du chlorhydrate de pyridine a été filtré. La couche d'éther éthylique ainsi obtenue a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée à sec. Le résidu résultant a été chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange de n-
<EMI ID=173.1>
J=6,7Hz), 7,17 (10 H, s).
Le composé suivant a été obtenu à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 39 :
<EMI ID=174.1>
EXEMPLE 40
Dans une solution de 3,3 g (0,01 mole) d'époxysuccinate
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
tout en étant agitée et refroidie à 0[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 10 à 15 minutes, on y a ajouté 1.000 ml d'acétone.
<EMI ID=177.1> Les cristaux, formés ont été filtrés et recristallisés dans l'acétoneeau pour donner de l'époxysuccinate de 2'-phényléthyle et de potas-
<EMI ID=178.1>
4,20 (2H, t, J=6Hz) .
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 40 :
l'époxysuccinate de 3-phénylpropyle et de potassium (EP-
132) .
EXEMPLE 41
Dans une solution de 3,0 g (0,025 mole) de 3-phényl-2-pro-
<EMI ID=179.1>
dissous dans 50 ml d'éther éthylique, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,35 g (0,014 mole) de chlorure d'époxysuccinyle dissoute dans 5 ml d'éther éthylique, tout en agitant et en refroidissant entre 0 et -5[deg.]C. Ensuite, quand le mode opératoire semblable à celui
<EMI ID=180.1>
n-hexane-acétone) .
EXEMPLE 42
Quand le mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exem-
<EMI ID=181.1>
de potassium (EP-134) sous forme de cristau.� incolores dans l'eauacétone. Rendement : 0,98 g (48 %), p.f. 153-155[deg.]C.
EXEMPLE 43
Dans une solution de 2,4 g d'époxysuccinate de diméthyle dans 45 ml de méthanol, on a ajouté, en refroidissant par de la glace, une solution de 0,84 g de potasse dans 8,4 ml de méthanol. Le mélange a été agité pendant deux heures et concentré sous vide. Le résidu a été dissous dans 30 ml d'eau et acidifié avec de l'acide sulfurique concentré. La solution résultante a été extraite 5
<EMI ID=182.1> été combinées et concentrées à sec. La recristallisation du rési-
<EMI ID=183.1>
de de méthyle (EP-135) sous forme de plaques blanches. Rendement :
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
Le composa suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 43 :
l'époxysuccinate acide de phényle (EP-136).
EXEMPLE 44
<EMI ID=186.1>
2 heures, et le solide déposé a été rassemblé par filtration et
<EMI ID=187.1>
(2H, q, J=7Hz) .
<EMI ID=188.1>
res correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 44:
l'époxysuccinate de n-propyle et de potassium (EP-138)
<EMI ID=189.1>
l'époxysuccinate de propargyle et de potassium (EP-141) l'époxysuccinate de n-butyle et de potassium (EP-142)
<EMI ID=190.1>
EXEMPLE 45
Dans une solution de 8,16 g d'époxysuccinate de di-n-amyle dans 3 ml d'alcool n-amylique, une solution de 1,68 g de potasse dans 12 ml d'alcool amylique a été ajoutée en refroidissant par
de la glace. Le mélange a été agité pendant 4C minutes et ajoute à
<EMI ID=191.1>
ainsi obtenus ont été rassemblés et lavés l'éther de pétrole pour donner 2,6 g d'époxysuccinate de n-amyle et de potassium (EP-144).
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
d.d., J=2Hz) , 4,19 (2H, t, J=6Hz) .
Le composé suivant a été obtenu à partir de la matière correspondante par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 45 :
l'époxysuccinate de n-dodécyle et de potassium (EP-145).
EXEMPLE 46
Dans une solution de 1,98 g d'époxysuccinate d'ethyle et
de potassium (c e�t-à-dire le 2,3-dicarboxylate d'éthylpotassium oxirane) dans 50ml d'éther éthylique, une solution de 1,4 g de chlorure d'oxalyle dans 30 ml d'éther éthylique a été ajoutée goutte à goutte, tout en étant agitée et refroidie par de la glace pendant 30 minutes. Après que le mélange a été agité, en outre, à
la température ambiante pendant 2 heures, le précipité formé a
été filtré. Le filtrat a été évaporé sous pression réalité pour donner du chlorure d'ester monoéthylique d'acide ëpoxysuccinique sous forme d'une huile. Ensuite, le chlorure d'acide a été dissous dans
30 ml d'éther éthylique et la solution ainsi obtenue a été ajoutée
<EMI ID=194.1>
que, tout er. agitant et en refroidissant par de la glace pendant
<EMI ID=195.1>
ture ambiante pendant 3 heures, le précipité formé a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile. L'huile ainsi obtenue a été, en outre,purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme-
<EMI ID=196.1>
carbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-146) sous forme d'huile
<EMI ID=197.1>
(3H,t, J=7Hz), 1,64 (3H, m) , 3,42 (O,5H, d, J=2Hz), 3,51 (0,5H,
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
Quand 0,65 g de chlorure d'ester monoallylique d'acide époxysuccinique, qui a été préparé à partir de 1,0 g d'époxysuccina- <EMI ID=201.1> <EMI ID=202.1>
potassium oxirane) par traitement avec du chlorure d'oxalyle, d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 46, a été mis à réagir avec l'ester benzylique de la L-tyrosine dans du dichloro-
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
carbonyl)-L-tyrosine (EP-147) sous forme d'une huile incolore.
<EMI ID=205.1>
Masse : m/e 425 (M + ).
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
4,5 - 6,2 (6H, m) , 5,08 (2H; d, J=3Hz) , 6,25 - 7,0 (4H,m), 7,25 (5H, s).
EXEMPLE 48
<EMI ID=208.1>
ne-2-carbonyl)-L-tyrosine (EP-148) . Rendement : 61 %.
<EMI ID=209.1>
J=2Hz). 3,47 (0,5H, d, J=2Hz), 3,60 (0,5H, d, J=2Hz) , 3,64 (0,5H,
<EMI ID=210.1>
(8H, m), 7,30 (SE, s).
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 48 :
l'ester méthylique de N-(3-pipêronyloxycarbonyloxirane-2carbonyl)-L-méthionine (EP-149),
l'ester éthylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbo- <EMI ID=211.1>
bonyl)-L-tryptophane (EP-151)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-proline (EP-152)
l'ester benzylique de N-(3-n-propyloxycarbonyloxirane2-carbonyl)-glycine (EP-153)
l'ester benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-glycine (EP-154)
<EMI ID=212.1>
nyl)-L-méthionine (EP-155)
l'ester dibenzylique d'acide N-(3-êthoxycarbonyloxirane-
<EMI ID=213.1>
l'cstcr benzylique de N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbo- nyl)-p-alanine (EP-157)
<EMI ID=214.1>
carbonyl)-L-valine (EP-158)
l'ester éthylique de N-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-phénylalanine (EP-159)
l'ester éthylique de N-(3-o-chlorobenzyloxycarbonyloxi-
<EMI ID=215.1>
l'ester benzylique de N-(3-anisyloxycarbonyloxirane-2- carbonyl)-L-proline (EP-161)
l'ester benzylique de N-(3-p-bromobenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-valine (EP-162)
<EMI ID=216.1> <EMI ID=217.1>
EXEMPLE 49
Dans une solution de 0,5 g d'ester éthylique de N-(3éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine (EP-146) dissous
dans 2 ml d'éthanol et 1 ml d'eau, on a ajouté une solution de 0,3 g de potasse dissous dans 1 ml d'eau. Après que le mélange
a été agité à la température ambiante pendant 2 heures, on a ajou-
<EMI ID=218.1>
recristallisé dans l'éthanol-eau pour donner du sel dipotassique de
<EMI ID=219.1>
d'aiguilles incolores. Rendement : 0,32 g (60 %), p.f. 210[deg.]C.
Les composés suivants ont été obtenus par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 49 :
<EMI ID=220.1>
phénylalanine (EP-175)
le sel dipotassique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-Ncarbobenzoxy-L-lysine (EP-176).
EXEMPLE 50
Après saponification de 0,15 g d'ester éthylique de N-
<EMI ID=221.1>
dans une expérience analogue à l'exemple 49, le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'éther éthylique. L'évaporation du solvant a donné du N-(3"carbo-
<EMI ID=222.1>
EXEMPLE 51
Dans une solution de 5,1 g de ditosylate d'ester benzyli-
<EMI ID=223.1>
zyle (c'est-à-dire 2,3-transdicarboxylate de henzyloxirane acide),
de 1,6 g de méthylmorpholine et de 1,3 g de N-hydroxysuccinimide dissoute dans 30 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à -10[deg.]C, une solution de 3,0 g de dicyclohexylcarbodiimide dissoute dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange a été agité pendant une heure à -10[deg.]C et encore pendant 1 heure à la température ambiante, puis on l'a laissé reposer toute la nuit. Après filtration du précipité ainsi formé, le filtrat a été dilué avec
200 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et saturée de chlorure de sodium, tour à tour. La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec. La chromatographie sur colonne de gel de silice en utili-
<EMI ID=224.1>
nine (EP-178) sous forme d'aiguilles incolores. Rendement : 2,4 g
(61 %), p.f. 141 - 142[deg.]C.
Les composés suivants ont été obtenus par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 51 :
<EMI ID=225.1>
carbonyl)-NG-nitro-L-arginine (EP-184)
l'ester méthylique de N[deg.]-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-histidine (EP-185)
l'ester éthylique de Na-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-sérine (EP-186)
<EMI ID=226.1>
l'ester éthylique d'acide N-(3-p-chlorobenzyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-y-aminobutyrique (EP-189)
a l'ester éthylique de N-{3-méthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-thréonine (EP-190)
l'ester benzylique de N-(3-benzyloxycarbonyloxirane-2-
<EMI ID=227.1>
EXEMPLE 52
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
10 ml d'éthanol, on a ajouté goutte à goutte, en refroidissant par de la glace, une solution de 0,056 g de potasse dans 5 ml d'éthanol. Le précipité ainsi formé a été filtré et reprécipité dans l'eauéthanol pour donner le sel de potassium d'ester éthylique de Na- (3carboxyoxirane-2-carbonyl)-N � -carbobenzoxy-L-lysine (EP-195)
<EMI ID=230.1>
148-149[deg.]C.
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 51 :
le sel de potassium d'ester benzylique de Na-(3-carboxy-
<EMI ID=231.1>
EXEMPLE 53
Un mélange de 0,4 g d'ester méthylique de N-(3-benzyloxy-
<EMI ID=232.1>
dans 25 ml de mélange de méthanol-acide acétique-eau (8/2/1 en volume/volume/volume) a été agité en présence de 0,1 g d'un mélange
<EMI ID=233.1>
pérature ambiante pendant 4 heures.Après enlèvement du catalyseur par filtration, le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile. Celle-ci a été dissoute dans l'eau et extraite
à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été évaporée sous pression réduite pour donner un solide. Une purification ultérieure
de ce solide par chrcmatographie sur colonne sur un produit dit Sephadex LH-20 (de la société dite Farmacia Co.), en utilisant une solution aqueuse à 5 % de méthanol comme solvant, fournissait l'ester méthylique de N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl-L-arginine (EP-200) sous forme de cristaux vitreux incolores. Rendement : 0,21 g
(76 %), p.f. 99-102[deg.]C.
<EMI ID=234.1>
res correspondantes par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 53 :
la N-(3-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-lysine (EP-201) la N-(3-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-arginine (EP-202).
EXEMPLE 54
En substituant 1 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-
<EMI ID=235.1>
895 (époxyde).
RMN(CDC1 )&: 0,95 (6H, d, J=5Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz) , 0,8-2,1
(16H, m), 3,42 (0,5H, d, J=2Hz), 3,53 (0,5H, d, J=2Hz), 3,67 (1H,
<EMI ID=236.1>
(1H, m), 6,0 - 6,7 (1H, b.).
Les composés suivants ont été obtenus à partir de la matiè-
<EMI ID=237.1>
carbonyl)-N -carbobenzoxy-L-lysine (EP-204)
l'ester benzylique de N-(3-cyclopentyloxycarbonylcxirane-2- carbonyl)-L-valine (EP-205)
l'ester benzylique de N-[3-(l'-cyclopentyléthoxy)-carbo-
<EMI ID=238.1>
�' <EMI ID=239.1>
oxirane-2-carbonyl)-glycine (EP-207)
l'ester benzylique de N-[3-(4'-cyclohexylbutoxy)-carbo-
<EMI ID=240.1>
carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-tyrosine (EP-211).
EXEMPLE 55
<EMI ID=241.1>
4,5 - 5,0 (1H, m), 5,02 (1H, b.s.), 5,12 (1H, s), 6,2 - 6,5 (1H, b.s.), 6,8 - 7,4 (5H, m).
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
carbonyloxirane-2-carbonyl]-glycine (EP-213)
l'ester benzylique de N-[3-(2'-trans-bromocyclopentyloxy)-
<EMI ID=244.1>
carbonyloxirane-2-carbonyl]-L-alanine (EP-215).
EXEMPLE 56
En substituant 1,14 g d'époxysuccinate acide de thényle
et 2,7 g de tosylate d'ester dibenzylique d'acide L-glutamique
à l'époxysuccinate acide de benzyle et au ditosylate d'ester benzylique de N -nitro-L-arginine dans l'exemple 51, on a obtenu, sous
�� <EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
Les composés suivants ont été obtenus à partir des matières correspondantes par des procédés semblables à ceux décrits dans l'exemple 56 :
<EMI ID=248.1>