JPS6037105B2 - エポキシコハク酸モノエステル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はェポキシコハク酸モノェステル化合物に関し、
更に詳しくはチオール基がその活性の発現に関与する蛋
白分解酵素の活性を阻害するェポキシコハク酸モノェス
テル化合物に関するものである。 本発明者らは種々研究の結果、トランスェポキシコハク
酸モノェステル化合物はチオール基がその活性の発現に
関与する蛋白分解酵素の活性を強力に阻害し、しかも極
めて低毒であることを見出して本発明を完成した。 本発明を以下詳細に説明する。 本発明の目的化合物は、 一般式 （式中、Ｘはメチル基またはハロゲン原子を示し、ｍは
２〜７の整数を示し、ｎは０〜２の整数を示す。 ｎが２のときはＸは相異なってもよい。 ）で表わされるェポキシコハク酸モノェステル化合物ま
たはその塩である。 ここにおいて、ハロゲン原子は塩素原子または臭素原子
であることが望ましい。 一般式（１）で表わされる本発明の目的化合物（以下化
合物（１）と略称する。 ）は次の方法で製造される。すなわち、 一般式 （式中、ｍ、ｎ、×は前記と同義である。 ）で表わされるアルコールと、ェポキシコハク酸とを酸
性触媒の存在下に処理するか、一般式（ロ）で表わされ
るアルコールとェポキシコハク酸ジハラィドとを反応せ
しめて、一般式 （式中、ｍ、ｎ、×は前記と同義である。 ）で表わされるェポキシコハク酸ジェステル（以下化合
物（血）と略称する。）を得、この化合物（皿）をアセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの水に可溶な有機
溶媒か一般式（０）で示されるアルコールあるいはこれ
らと水の混液に溶解し、これに水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの苛性アルカリを等モル含むアルコール
溶液、を望ましくは一般式（ロ）で示されるアルコール
溶液を氷袷下または室温で加えて０．５〜２時間婿拝し
て加水分解する。 生成する化合物（１）のアルカリ金属塩は沈澱または結
晶し、容易に炉別できる。生成物の析出を早めるために
アルコールと混合しうる溶媒、例えばヱーナル、ヘキサ
ンなどを加えてもよい。さらにまた、苛性アルカリを等
モル含むアルコール溶液を使用することなしに化合物（
瓜）をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフランなどに熔解し、氷冷下に適当量の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの苛性アルカリの
水溶液を加えて凝梓後、炉過し、炉液にァセトンあるい
はジオキサンなどの溶媒を加えて生成物（塩）を析出さ
せてもよい。 いずれの製造法においても、生成物（塩）は必要に応じ
て洗浄あるいは再結晶などにより容易に精製することが
できる。 このアルカリ金属塩をフリーの酸にするには硫酸などで
酸性にした後、酢酸エチル、ベンゼンなどの適当な有機
溶媒で目的物を抽出し、常用の方法により、適宜精製す
ることができる。 化合物（１）は油状になるものもあり、アルカリ金属塩
となして精製するのが便利である。 アルカリ金属塩がｍ．ｐ．を測定している間に褐色に変
色したり、発泡したりして、その正確なｍ．ｐ．や分解
点を測定することが不可能な場合には、これをパラニト
ロベンジルチウロニウム塩などとして同定する。なお、
本明細書においては化合物（１）は、すべてトランス体
である。 本発明の目的物である化合物（１）はチオール基がその
活性の発現に関与すると考えられている／ゞ／ぐイン、
フイシン、ブロメリン、ブロメラインなどの蛋白分解酵
素の活性および豚の肝臓カテプシンＢなどの活性を強力
に阻害し、しかもその毒性が極めて低い。 化合物（１）がこれらの酵素の活性を強力に阻害するこ
とを明らかにするため、パパィンを用いた試験例を次に
示す。 試験例 ２０ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸ニナトリウ
ム溶液で４０ミリモル濃度となるように調製したシステ
ィン溶液（ｐＨ６．８）０．２５の‘と化合物（１）溶
液０．２５の‘とをパパィン水溶液（８０一多／泌）０
．５の

【に加え、４０ｑｏに１５分間加溢した後、基質
として４０℃に予温した１％カゼイン溶液〔３３ミリモ
ル濃度リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）〕５の‘を加え、更
に４０ｑｏに１０分間加溢して反応せしめた後、４４０
ミリモル濃度のトリクロル酢酸溶液５の‘を加えて反応
を停止せしめた。 炉過後、その炉液について２８瓜ｍにおける吸光度Ａを
測定し、同時に対照として化合物（１）の代りに水だけ
を用いて吸光度Ｂを測定し・活性阻害率を主ヂＸｌｏｏ
により計算した。この方法により５０％の活性阻害を示
す物質の量をｍ軌とし、第１表に示した。第１表 註）表中の化合物のうち＊印はナトリウム塩、他はカリ
ウム塩で測定した。 化合物（１）はトリプシンで代表されるセリンー蛋白分
解酵素およびペプシンで代表される酸性蛋白分解酵素の
カゼイン分解活・性を阻害しない。すなわち、化合物（
１）はチオール基がその活性に関与する蛋白分解酵素の
活性のみを特異的に阻害するだけで、その他の活性を全
く阻害しない。次に実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ ェポキシコハク酸モノシクロヘキシルェステルカリウム
塩の製造‘ａ）ェポキシコハク酸ジシクロヘキシルェス
テル２．５夕を４０舷のシクロヘキシルアルコールに溶
解し、水酸化カリウム４００の９を含むメタノール溶液
３の‘を室温下に滴下した。 ２時間半擁拝したのち、反応液に３００の‘のエーテル
を加えて約５℃で一夜放置した。 生じた沈澱を炉取し、エタノールーェーテル混液より再
結晶し、目的物１．２夕を得た。ｍ．Ｐ．１８７一１８
び０（針状晶） ＩＲｙＫＢｒ（抑−１）：１７４０（エステル），１６
２０（ＣＯＯＫ），９００（エポキシ）Ｎ．Ｍ，Ｒ．（
Ｄ２０）：６：１．０〜２．３（１凪，ｍ，シクロヘキ
シル），３．４９ ３．６１（２日，ｄ．ｄ，Ｊ＝２も
，），４．８５（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，虹，３０５Ｋとして、 理論値（％）：Ｃ４７．６２， 日５．１６実験値（％
）：Ｃ４７．７１， 日５．１４‘ｂー ェポキシコハ
ク酸ジシクロヘキシルェステル１．０夕をジメチルホル
ムアミド３０の‘に溶解し、ＩＮ水酸化カリウム２の上
を鷹伴、氷冷下に滴下し、約ＩＱ分後、不溶部分を炉別
し、炉液にアセトン約４００の‘を加えていまらく静直
した。 析出した結晶を水−アセトン混液より再結晶し、目的物
０．７４夕を得た。ｍ．Ｐ．１８８−１９０午○（針状
晶） 実施例 ２ ェポキシコハク酸モノシクロヘキシルナトリウム塩の製
造ェポキシコハク酸ジシクロヘキシルェステル１．０２
をジメチルスルホキシド３０の‘に溶解し、ＩＮ水酸化
ナトリウム２肌を蝿拝、氷冷下に滴下し、約１０分後、
不溶部分を炉別し、炉液にジオキサン約５００の‘を加
えて静遣した。 析出した結晶を水−アセトン混液より再結晶し、目的物
０．５８夕を得た。ｍ．ｐ．１９１−１９４℃ ＩＲひＫＢｒ（伽‐１）：１７４５（エステル），１６
２０（ＣＯＯＮａ），９０２（エポキシ）Ｎ．Ｍ，Ｒ．
（Ｄ２０）：６＝１．０〜２．３（１凪，ｍ，シクロヘ
キシル），３．４９，３．６１（が，ｄ．ｄ，Ｊ＝２も
，），４．４８（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，虹，３０５Ｎａとして 理論値（％）：Ｃ５０．８５， 日５．５５実験値（％
）：Ｃ５０．９３， 日５．５３実施例 ３ェポキシコ
ハク酸モノシクロベンチルェステルカリゥム塩の製造‘
ａ’ェポキシコハク酸ジシクロベンチルェステル２．５
夕とシクロベンチルアルコール４０Ｍを用いて実施例１
｛ａ’と同じように処理して、目的物１．２夕を得た。 ｍ．Ｐ．１５７−１６０ｑＣ ＩＲレＫＢｒ（肌‐１）：１７４５（エステル），１６
２０（ＣＯＯＫ），９０１（エポキシ）Ｎ．ＭＲ．（Ｄ
２０）：６＝１．０〜２．３（斑，ｍ，シクｏベンチル
），３，４８，３．６０（が，ｄ．ｄ，Ｊ＝２比，），
４．８１（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ９日，．ＱＫとして、 理論値（％）：Ｃ４５．３８， 日４．６２実験値（％
）：Ｃ４５．４５， 日４．６３‘ｂ｝ ェポキシコハ
ク酸ジシクロベンチルェステル１．０夕をジメチルホル
ムアミド３０私に溶解し、実施例１‘ｂ〕と同じように
ＩＮ水酸化カリウムで処理して、目的物０．６８夕を得
た。 ｍ．Ｐ．１５６−１５９００ 実施例 ４ ェポキシコハク酸モノシクロベンチルェステルナトリウ
ム塩の製造実施例３‘ｂにおいて、ェポキシコハク酸ジ
シクロベンチルヱステル１．０９を用いて、水酸化カリ
ウムを水酸化ナトリウムにかえて同じように処理して、
目的物０．５８夕を得た。 ｍ．ｐ．１６２−１６５ｑｏＩＲレＫＢｒ（弧‐１）：
１７８３（エステル），１６１８（ＣＯＯＮａ），９０
２（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２○）：８ニ１．０〜
２．３（母日，ｍ，シクｏベンチル），３．４８，３．
６０（幻，ｄ，ｄ，Ｊ＝２日２，），４．８２（ＩＨ， ｎ丁， 元素分析値：Ｃ９日，．ＱＮａとして、 理論値（％）：Ｃ４８．６５ 日４．９９実験値（％）
：Ｃ４８．６８， 日５．０２実施例 ５ェポキシコハ
ク酸モノシクロオクチルェステルカリウム塩の製造ェポ
キシコハク酸ジシクロプロピルェステル１．０夕をジメ
チルホルムアミド３０泌に溶解し、実施例１‘ｂーと同
じように処理して、目的物０．６３夕を得た。 １５３−１５７０ ｍレＫＢｒ（即−１）：１７４０（エステル），１６２
０（ＣＯＯＫ），９０２（ヱポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ
２０）：６ニ０．９〜２．５（１４日，ｍ，シクロオク
チル），３．４８，３．６０（２日，ｄ．ｄ，Ｊ＝２も
，），４．５５（ＩＨ， ｎ】， 元素分析値：Ｃ，２日，７０５Ｋとして、理論値（％）
：Ｃ５１．４３， 日６．０７実験値（％）：Ｃ５１．
５４， 日６．１１実施例 ６ェポキシコハク酸モノシ
クロプロピルェステルカリウム塩の製造ェポキシコハク
酸ジシクロプロピルェステル１．Ｍをジメチルホルムア
ミド３０の【に溶解し、実施例１｛ｂ）と同じように処
理して、目的物０．４８夕を得た。 ＩＲレＫＢｒ（伽‐１）：１７４５（エステル），１６
２０（一ＣＯＯＫ），９０２（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（Ｄ２〇）：６ニ１．１〜２．２（４日，ｍ，シクｏプ
ロピル），３４７，３．６１（が，ｄ．ｄ，Ｊ；２日２
，），４．８５（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ７日７０５Ｋとして、 理論値（％）：Ｃ４０．００， 日３．３３実験値（％
）：Ｃ４０．１７， 日３．２８目的物はｍ．ｐ．の測
定ができなかったので、常法通り調製したパラニトロベ
ンジルチオウレア・ハイドロクロライド４５０雌および
目的物４５０ｍｏを水１．５の‘、エチルアルコール３
．５の‘の濃液に加温溶解し冷時生ずる結晶を炉別し、
水ーェチルアルコール混液より再結晶し針状結晶のパラ
ニトロベンジルチウロニウム塩を得た。 ｍ．ｐ．１５８−１６１００ 元素分析値：Ｃ，５日，７０７Ｎ３Ｓとして、理論値（
％）：Ｃ４７．００，日４．４４，ＮＩＯ．９７実験値
（％）：Ｃ４７．０４，日４．５１，ＮＩｌ．０３実施
例 ７ェポキシコハク酸モノ（２′−トランスーブロム
ーシクロベンチル）ェステルカリゥム塩の製造ェポキシ
コハク酸ジ（２′ートランスーフロムーシクロベンチル
）ェステル１．０夕を用いて、実施例１｛ｂ）と同じよ
うに処理して、目的物０．５７夕を得た。 ｍ．Ｐ．１７７一１７９ｑｏ（分解） ＩＲレＫＢｒ（ｃｍ）：１７４０（エステル），１６２
０（ＣＯＯＫ），９０２（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ
２○）：６ニ１．０〜２．３（７日，ｍ，シクロベンチ
ル），３．４８３，６１（斑，ｄ．ｄ，Ｊ＝２Ｌ，），
４．８２（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ９日，ｏＱＢｒＫとして、理論値（％）
：Ｃ３４．０７， 日３．１５実験値（％）：Ｃ３４．
１５ 日３．０９実施例 ８ ェポキシコハク酸モノ（３′ーシスークロルーシクロベ
ンチル）ェステルカリウム塩の製造ェポキシコハク酸ジ
（３′−シスークロルーシクロベンチル）ェステル１．
０夕を用いて、実施例１｛Ｗと同じように処理してのち
、目的物０．５２夕を得た。 ｍ．Ｐ．１６４−１６７０（分解） ＩＲひＫＢｒ（仇‐１）：１７４５（エステル），１６
２０（ＣＯＯＫ），９０１（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（
Ｄ２○）：６ニ１．０〜２．３（７日，ｍ，シクｏベン
チル），３．４＆３．６１（餌，ｄ．ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
），４．８２（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ９日，ｏＱＣＩＫとして、理論値（％）
：Ｃ３９．６３， 日３．６７実験値（％）：Ｃ３９．
５９， 日３．７１実施例 ９ェポキシコハク酸モノ（
３′ートランスーメチルーシクロベンチル）ェステルカ
リゥム塩の製造ェポキシコハク酸ジ（３′ーメチルーシ
クロベンチル）ェステル１．０夕を用いて、実施例１‘
ｂ’と同じように処理して、目的物０．６０夕を得た。 ＩＲレＫＢｒ（肌‐１）：１７２０（エステル），１６
２０（ＣＯＯＫ），９０２（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（
Ｄ２〇）：６ニ１．０〜２．３（７日，ｍ，シクロベン
チル），３．４７，３．６０（２日，ｄ．ｄ，Ｊ＝２Ｌ
，），４．８５（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，虹，３０５Ｋとして、 理論値（％）：Ｃ４７．６２， 日５．１６実験値（％
）：Ｃ４７．７７， 日５．１５目的物は、明確なｍ．
ｐ．を示さなかったのでこれを実施例６と同じようにパ
ラニトロベンジルチゥロニゥム塩に変えてｍ．ｐ．を測
定した。 ｍ．Ｐ．１５５−１５７００元素分析値：Ｃ，８日２３
０７Ｎ３Ｓとして、理論値（％）：Ｃ５０．８２，日５
．４１，Ｎ９．８８実験値（％）：Ｃ５１．９４，日５
．４６，Ｎ９．８０実施例 １０ヱポキシコハク酸モノ
（４′ートランスークロルーシクロヘキシル）ェステル
カリウム塩の製造ェポキシコハク酸ジ（４ートランスー
クロルーシクロプロピル）ェステル１．０夕を用いて実
施例１〔ｂ）と同じように処して、目的物０．５４夕を
得た。 ｍ．ｐ．１８６山１８９ｑ○瓜ひＫＢｒ（伽‐１）：１
７３８（エステル），１６２０（ＣＯＯＫ），９００（
エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２○）：６；１．０〜２．
３（９日，ｍ，シクロヘキシル），３．４９，３．６１
（２日，ｄ．ｄ，Ｊ：２日２，），４．８５（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，虹，２０５ＣＩＫとして、理論値（％
）：Ｃ４１．８８， 日４．１９実験値（％）：Ｃ４１
．９３， 日４．２２実施例 １１ヱポキシコハク酸モ
ノ（２′ーシス−プロムー５−トランスークロルーシク
ロヘキシル）エステルカリウム塩の製造ェポキシコハク
酸ジ（２′−シスーフロムー５−トランスークロルーシ
クロヘキシル）エステル１．０夕を用いて、実施例１‘
ｂ｝と同じように処理し、水ージオキサン鷹液で再結晶
し、目的物０．４８夕を得た。 ｍ．Ｐ．１４８−１５１００ １ＲレＫＢｒ（肌‐１）：１７４０（エステル），１６
２０（ＣＯＯＫ），９０１（ヱポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（
Ｄ２０）：６：１．０〜２．３（斑，ｍ，シクロヘキシ
ル），３．４９ ３．６１（２日，ｄ．ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
，），４．８５（ＩＨ， ｎＴ， 元素分析値：Ｃ，山，．０５ＣＩＢｒＫとして、理論値
（％）：Ｃ３２．８３， 日５．７５実験値（％）：Ｃ
３２．９５ 日５．７７実施例 １２ ヱポキシコハク酸モノ（３，５′ートランスージクロル
ーシクロヘキシル）ェステルカリウム塩の製造ェポキシ
コハク酸ジ（３，５′ートランスージクロルーシクロヘ
キシル）ヱステル１．０夕を用いて実施例１｛ｂ）と同
じように処理して、目的物０．５１夕を得た。 ｍ．ｐ．１７９−１８３℃ＩＲひＫＢｒ（即‐１）：１
７４５（エステル），１６２０（一ＣＯＯＫ），９０２
（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２０）：６：１．０〜２
．３（班，ｍ，シクロヘキシル），３．４９ ３．６１
（２日．ｄ．ｄ，Ｊ＝２も，），４．８５（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ．虹，．０５ＣＩ２Ｋとして、理論値（
％）：Ｃ３７．３８， 日６．５４実験値（％）：Ｃ３
７．４２， 日６．４９実施例 １３ェポキシコハク酸
モノ（３′ーシスークロルー４′−トランスーフロムー
シクロヘキシル）エステルカリウム塩の製造ェポキシコ
ハク酸ジ（３′ーシスークロル−４′−トランスーブロ
ムーシクロヘキシル）エステル１．０夕を用いて実施例
１‘ｂ）と同じように処理して、目的物０．４５夕を得
た。 ｍ．Ｐ．１９７一２００００ ＲｙＫＢｒ（肌‐１）：１７４０（エステル），１６２
０（一ＣＯＯＫ），９０１（エポキシ）Ｎ‐Ｍ．Ｒ．（
Ｄ２〇）：６＝１．０〜２‐３（母日，ｍ，シク口へキ
シル），３．４８ ３．６０（が，ｄ．ｄ，Ｊ；２Ｈｚ
，），４．８４（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，虹，．０５ＣＩＢｒＫとして、理論値
（％）：Ｃ３２．８３ 日５．７５実験値（％）：Ｃ
３２．９７， 日５．７７実施例 １４ェポキシコハク
酸モノ（３′ーシスープロムーシクロヘキシル）ェステ
ルカリウム塩の製造ェポキシコハク酸ジ（３′−シスー
ブロムーシクロヘキシル）ェステル１．０夕を用いて実
施例１【ｂ｝と同じように処理して、目的物０．４６夕
を得た。 ｍ．Ｐ．１８９一１９３ｑＣＩＲレＫＢｒ（肌‐１）：
１７４５（エステル），１６２０（一ＣＯＯＫ），９０
０（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２０）：６＝１．０〜
２．３（畑，ｍ，シクロヘキシル），３．４９，３．６
１（斑，ｄ．ｄ，Ｊ＝２Ｌ，），４．８３（ＩＨ， ｎＴ， 元素分析値：Ｃ，虹，２０５ＢｒＫとして、理論値（％
）：Ｃ３６．２５， 日３．６３実験値（％）：Ｃ３６
．４４， 日３．７０実施例 １５ェボキシコハク酸モ
ノ（２′ートランスークロルーシクロヘキシル）ェステ
ルカリゥム塩の製造ェポキシコハク酸ジ（２ートランス
ークロルーシクロヘキシル）ェステル１．０夕を用いて
実施例１‘ｂーと同じように処理して、目的物０．４８
夕を得た。 ｍ．Ｐ．１５９−１６２０ 瓜ひＫＢｒ（仇‐１）：１７４０（ヱステル），１６２
０（一ＣＯＯＫ），９０１（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．（
Ｄ２０）：６＝１．０〜２．３（班，ｍ，シクロヘキシ
ル），３．４９ ３．６１（２日，ｄ．ｄ，Ｊ＝２も，
），４．８４（ＩＨ， ｎｌ， 元素分析値：Ｃ，山，２０５ＣＩＫとして、理論値（％
）：Ｃ４１．雛， 日４．１９実験値（％）：Ｃ４１．
班， 日４．１７実施例 １６ ヱポキシコハク酸モノ（４′ートランスーメチルーシク
ロヘキシル）ェステルカリウム塩の製造ェポキシコハク
酸ジ（４′−トランスーメチル−シク。 へキシル）ェステル１．０夕を用いて実施例１｛ｂーと
同じように処理して、目的物０．５５夕を得た。ｍ．Ｐ
．１７４一１７７０（分解） ＩＲレＫＢｒ（弧‐１）：１７４５（エステル），１６
１８（一ＣＯＯＫ），９０２（エポキシ）Ｎ．Ｍ．Ｒ．
（Ｄ２０）：６＝１．０〜２．３（班，ｍ，シクｏヘキ
シル），２．２５（細，Ｓ，−Ｃ比），３．４９，３．
６１（斑，ｄ．ｄ，Ｊ＝２日２，），４．７６（ＩＨ，
ｍ， 元素分析値：Ｃ，．日，５０５Ｋとして、理論値（％）
：Ｃ４９．６２， 日５．６４実験値（％）：Ｃ４９．
７３ 日５．５９実施例 １７ヱポキシコハク酸モノ
（２，６′ートランスージメチルーシクロヘキシル）ェ
ステルカリウム塩の製造ェポキシコハク酸ジ（２′，６
′ートランスージメチルーシクロヘキシル）ェステル１
．０夕を用いて実施例１‘ｂ｝と同じように処理して、
目的物０．４２夕を得た。 ｍ．Ｐ．１９５−１９７０（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはメチル基またはハロゲン原子を示し、ｍ
   は２〜７の整数を示し、ｎは０〜２の整数を示す。 ｎが２のときはＸは相異なつてもよい。 ）で表わされるエポキシコハク酸モノエステル化合物ま
   たはその塩。