CN114195782A - 一种吡喹酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体技术领域，提出了一种吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：S1、将异喹啉、氰化物、四丁基溴化铵和二氯乙烷加入反应器中，滴加苯甲酰氯反应得到第一步产物；S2、第一步产物催化加氢得到第二步产物；S3、第二步产物加入乙酸乙酯搅拌溶解后加入碳酸氢钠，然后滴加氯乙酰氯，搅拌反应后得到吡喹酮粗品，经重结晶得到吡喹酮。通过上述技术方案，解决了现有技术中的反应流程长、能耗高、收率低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体的，涉及一种吡喹酮的制备方法。
背景技术
吡喹酮(Praziquantel)，为一种用于人类及动物的驱虫药，专门治疗绦虫及吸虫。对于血吸虫、中华肝吸虫、广节裂头绦虫特别有效。
关于吡喹酮的合成，现在主要有以下三种方法：
1.釆用二乙醇胺作为主要原料的合成方法，该方法相对而言，原料较不易得，并且各步反应条件要求比较苛刻，且成本会高于市场售价，不具有市场化的条件；
2.苯乙胺为原料的合成方法，该方法能实现绿色生产，有效的控制了污染，但是该方法合成路线中用到了卤代乙醛缩二甲醇等原料，该原料价格昂贵，使得成本较高，不符合市场要求；
3.釆用异喹啉作为原料的合成方法，该方法为目前应用最为广泛的方法，但是生产过程中步骤较长，各步反应操作较为复杂，能耗较大，成本也逐渐接近售价，利润比较薄。
发明内容
本发明提出一种吡喹酮的制备方法，解决了现有技术中的上述问题。
本发明的合成路线如下：
本发明的技术方案如下：
一种吡喹酮的制备方法，包括以下步骤：
S1、将异喹啉、氰化物、四丁基溴化铵和二氯乙烷加入反应器中，滴加苯甲酰氯反应得到第一步产物；
S2、第一步产物催化加氢得到第二步产物；
S3、第二步产物加入乙酸乙酯搅拌溶解后加入碳酸氢钠，然后滴加氯乙酰氯，搅拌反应后得到吡喹酮粗品，经重结晶得到吡喹酮。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，异喹啉、氰化物、四丁基溴化铵、苯甲酰氯的摩尔比为1:(1.05-1.2):(0.015-0.03):(1-1.2)。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，氰化物为氰化钠或氰化钾。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，二氯乙烷为异喹啉质量的20-40倍。
作为进一步的技术方案，所述步骤S1中，在滴加苯甲酰氯前，控制反应温度-25～-15℃；
滴加过程中，控制温度≤-10℃；
滴加完毕后控制温度-5～5℃，继续反应2-4h，反应后升温至室温，加入二氯乙烷，分出有机层，浓缩精制得到第一步产物，所述二氯乙烷的质量为异喹啉质量的20-40倍。
作为进一步的技术方案，所述步骤S2中，催化加氢时，将第一步产物溶解于无水甲醇中，加入催化剂，通入氢气，升温加压反应，反应完毕后，进行后处理。
作为进一步的技术方案，所述无水甲醇的质量为第一步产物的20-40倍。
作为进一步的技术方案，所述反应温度为40-60℃，反应压力2-4MPa，反应6-8h。
作为进一步的技术方案，所述催化剂为Ru/C催化剂，催化剂的加入量为第一步产物质量的0.02-0.08倍。
作为进一步的技术方案，所述后处理具体为反应完毕后，放气至常压，过滤回收催化剂，将滤液减压蒸馏除去溶剂，得到第二步产物。
作为进一步的技术方案，所述步骤S3中，乙酸乙酯的质量为第二步产物的8-12倍，碳酸氢钠的摩尔量为第二步产物的2.2-2.5倍，氯乙酰氯的摩尔量为第二步产物的1.05-1.2倍。
作为进一步的技术方案，所述步骤S3中，滴加氯乙酰氯为室温，滴加完毕后继续反应1-5h，然后升温至70-90℃，继续反应3-5h，反应后过滤洗涤，减压浓缩得到吡喹酮粗品。
本发明的有益效果为：
1、本发明提供了一种反应流程短、能耗低、收率高的吡喹酮的制备方法。本发明以异喹啉为原料，经过三步反应即可得到吡喹酮，收率较高，适合工业生产，提升了产品质量。
2、本发明以异喹啉为原料，在相转移催化剂的作用下，加入氰化钠或氰化钾，滴加苯甲酰氯，控制较低的反应温度，缩短了反应时间，获得第一步产物，第一步产物以甲醇为溶剂，在较低的温度下，催化加氢制备得到第二步产物；第二步产物和乙酸乙酯搅拌溶解后加入碳酸氢钠，在室温下反应滴加氯乙酰氯，滴加完毕后升温继续反应，即可获得吡喹酮粗品，粗品重结晶即可得到精品吡喹酮，反应条件温和，反应时间短，缩短了时间周期，后处理简单，适合工业生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
S1、在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入异喹啉12.9g，四丁基溴化铵0.65g，氰化钠5.4g，然后加入二氯乙烷300ml搅拌均匀后，用冰盐水浴冷却到-20℃，缓慢滴加苯甲酰氯16.2g，滴加过程中保持反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后继续在0℃下搅拌反应4小时，然后再撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到类白色固体为第一步产物25.2g，收率94.7％，熔点125-127℃。
S2、在高压氢化反应釜中，加入第一步产物26.6g和无水甲醇800ml，然后加入含钉5％的Ru/Ni催化剂1.3g，搅拌均匀后密闭反应釜，通入氢气，直至氢气压力显示为3MPa，然后升温至55℃，搅拌反应6小时，反应结束后放空，直至为常压，冷却至室温后过滤回收催化剂，滤液减压浓缩蒸去无水甲醇，析出固体，收集后干燥得到第二步产物25.4g，收率93.4％。无需进一步纯化可直接进行下一步反应。
S3、在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入第二步产物27.2g，乙酸乙酯300ml和碳酸氢钠20g，搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙酰氯12.4g，滴加完毕后室温搅拌反应3小时，然后再升温至80℃下继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏除去溶剂，收集固体得到吡喹酮粗品，粗品经过丙酮或乙醇重结晶后得到吡喹酮精品29.4g，收率94.2％，熔点136-141℃。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是S1步骤的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入异喹啉12.9g,四丁基溴化胺0.65g和氰化钠5.4g，然后再加入二氯乙烷300ml，搅拌均匀后用冰盐水浴冷却到-20℃，然后缓慢滴加苯甲酰氯17.7g，滴加过程中保持反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后继续在0℃以下搅拌反应4小时，然后再撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，分出有机相，减压浓缩得到类白色固体为第一步产物23.4g，收率88％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是S2步骤的制备方法如下：
在高压氢化反应釜中，加入第一步产物26.6g和无水甲醇1000ml，然后加入含钉5％的Ru/Ni催化剂1.3g，搅拌均匀后密闭反应釜，通入氢气，直至氢气压力显示为4MPa，然后升温至40℃，搅拌反应6小时，反应结束后放空，直至为常压，冷却至室温后过滤回收催化剂，滤液减压浓缩蒸去无水甲醇，析出固体，收集后干燥得到第二步产物25.1g，收率92.3％。无需进一步纯化可直接进行下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是S3步骤的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入第二步产物27.2g，乙酸乙酯300ml和碳酸氢钠(20g，0.24mol)，搅拌均匀后缓慢滴加氯乙酰氯12.4g，滴加完毕后室温搅拌反应3小时，然后再升温至80℃下继续搅拌反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，滤液减压蒸馏除去溶剂，收集固体得到吡喹酮粗品，粗品经过丙酮或乙醇重结晶后得到吡喹酮精品26.4g，收率84.7％。
实施例5
S1、在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中，加入异喹啉12.9g，四丁基溴化铵0.5g，氰化钠6.1g，然后加入二氯乙烷205ml搅拌均匀后，用冰盐水浴冷却到-25℃，缓慢滴加苯甲酰氯14.8g，滴加过程中保持反应混合物温度不超过-10℃，滴加完毕后继续在-5℃下搅拌反应2小时，然后再撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到类白色固体为第一步产物21.4g，收率80.5％，熔点125-127℃。
S2、在高压氢化反应釜中，加入第一步产物26.6g和无水甲醇850ml，然后加入含钉5％的Ru/Ni催化剂0.5g，搅拌均匀后密闭反应釜，通入氢气，直至氢气压力显示为2MPa，然后升温至40℃，搅拌反应6小时，反应结束后放空，直至为常压，冷却至室温后过滤回收催化剂，滤液减压浓缩蒸去无水甲醇，析出固体，收集后干燥得到第二步产物20.8g，收率78.2％。
S3、在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入第二步产物27.2g，乙酸乙酯300ml和碳酸氢钠18.5g搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙酰氯11.9g，滴加完毕后室温搅拌反应1小时，然后再升温至70℃下继续搅拌反应3小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏除去溶剂，收集固体得到吡喹酮粗品26.42g，收率84.8％，熔点136-141℃。
实施例6
S1、在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中，加入异喹啉12.9g，四丁基溴化铵1g，氰化钾5.15g，然后加入二氯乙烷450ml搅拌均匀后，用冰盐水浴冷却到-15℃，缓慢滴加苯甲酰氯16.9g，滴加过程中保持反应混合物温度不超过-15℃，滴加完毕后继续在5℃下搅拌反应4小时，然后再撤去冰盐水浴，慢慢升至室温，然后加入二氯乙烷400ml，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到类白色固体为第一步产物24.8g，收率为93.2％，熔点125-127℃。
S2、在高压氢化反应釜中，加入第一步产物26.6g和无水甲醇1300ml，然后加入含钉5％的Ru/Ni催化剂2.1g，搅拌均匀后密闭反应釜，通入氢气，直至氢气压力显示为4MPa，然后升温至60℃，搅拌反应8小时，反应结束后放空，直至为常压，冷却至室温后过滤回收催化剂，滤液减压浓缩蒸去无水甲醇，析出固体，收集后干燥得到第二步产物24.8g，收率为91.2％。
S3、在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的三颈瓶中加入第二步产物27.2g，乙酸乙酯250ml和碳酸氢钠21g搅拌均匀后，缓慢滴加氯乙酰氯12.4g，滴加完毕后室温搅拌反应5小时，然后再升温至90℃下继续搅拌反应5小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，乙酸乙酯层依次用水和饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏除去溶剂，收集固体得到吡喹酮粗品29.3g，收率为93.9％，熔点136-141℃。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡喹酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将异喹啉、氰化物、四丁基溴化铵和二氯乙烷加入反应器中，滴加苯甲酰氯反应得到第一步产物；
S2、第一步产物催化加氢得到第二步产物；
S3、第二步产物加入乙酸乙酯搅拌溶解后加入碳酸氢钠，然后滴加氯乙酰氯，搅拌反应后得到吡喹酮粗品，经重结晶得到吡喹酮。
2.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，异喹啉、氰化物、四丁基溴化铵、苯甲酰氯的摩尔比为1:(1.05-1.2):(0.015-0.03):(1-1.2)。
3.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，二氯乙烷为异喹啉质量的20-40倍。
4.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，在滴加苯甲酰氯前，控制反应温度-25～-15℃；
滴加过程中，控制温度≤-10℃；
滴加完毕后控制温度-5～5℃，继续反应2-4h，反应后升温至室温，加入二氯乙烷，分出有机层，浓缩精制得到第一步产物，所述二氯乙烷的质量为异喹啉质量的20-40倍。
5.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，催化加氢时，将第一步产物溶解于无水甲醇中，加入催化剂，通入氢气，升温加压反应，反应完毕后，进行后处理。
6.根据权利要求5所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述无水甲醇的质量为第一步产物的20-40倍。
7.根据权利要求5所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述反应温度为40-60℃，反应压力2-4MPa，反应6-8h。
8.根据权利要求5所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Ru/C催化剂，催化剂的加入量为第一步产物质量的0.02-0.08倍。
9.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，乙酸乙酯的质量为第二步产物的8-12倍，碳酸氢钠的摩尔量为第二步产物的2.2-2.5倍，氯乙酰氯的摩尔量为第二步产物的1.05-1.2倍。
10.根据权利要求1所述的吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，滴加氯乙酰氯为室温，滴加完毕后继续反应1-5h，然后升温至70-90℃，继续反应3-5h，反应后过滤洗涤，减压浓缩得到吡喹酮粗品。
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| CN101445507A (zh) * | 2008-12-26 | 2009-06-03 | 上海万祥实业有限公司 | 一种吡喹酮的制备方法 |
| CN102746087A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-10-24 | 厦门大学 | 一种由苯室温下催化加氢制环己烷的方法 |
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