CS409691A3 - Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them - Google Patents

Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them Download PDF

Info

Publication number
CS409691A3
CS409691A3 CS914096A CS409691A CS409691A3 CS 409691 A3 CS409691 A3 CS 409691A3 CS 914096 A CS914096 A CS 914096A CS 409691 A CS409691 A CS 409691A CS 409691 A3 CS409691 A3 CS 409691A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
dihydro
acetyl
group
Prior art date
Application number
CS914096A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dr Dipl Chem Engel
Gunter Dr Dipl Chem Trummlitz
Wolfgang Dr Dipl Chem Eberlein
Gerhard Dr Dipl Chem Mihm
Gunther Dr Dipl Chem Schmidt
Rudolf Dr Hammer
Antonio Prof Dr Giachetti
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS409691A3 publication Critical patent/CS409691A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Tests Of Electric Status Of Batteries (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1
Kondenzované diazepinony, způsobprostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových kondenzovaných diazeoinonů,způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředkůs inhibičním účinkem na sekreci žaludeční štávy a na tvorbupeptických vředů, které ^tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky Z evropských patentových spisů č. 39 519 a 57 423 a ta-ké z US patentových spisům. 3 660 330, 3 691 159, 4 213 934, 4 213 935, 4 210 643, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 a4 424 226 jsou známá různá kondenzované diazeeinony, kterámají příznivý účinek na peptická vředy a na inhibici sekrecežaludeční štávy.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že další neočekávané farmakologickávlastnosti mají diazepinonová deriváty s aminoacylovými zbyt-ky. Tyto nové diazepinonová deriváty je možno vyjádřit obecnýmvzorcem I 2
znamená některý z dvojvazných zbytků
kde λ-j znamená atom vodíku, atom chloru nebo methyl, 2^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomechuhlíku a r?5 je atom vodíku, atom chloru nebo alkyl o 1 až4 atomech uhlíku, 3 X znamená skupinu =CH nebo v případe, že skupina obecného
znamená ortnofenylenový zbytek, také atom dusíku, znamená alkylsnový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku, A? znamená alkylenový zybtek o 1 až 2 atomech uhlíku v případe, že je tento zbytek vázáín v poloze 2 vzhle-dem k atomu dusíku nasyceného heterocyklického kruhunebo v případe, že je tento zbytek vázán v poloze 3nebo 4, znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovouskupinu, znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 3 atomech uhlíku, F?2 znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný :na uhlí-kovém atomu v poloze 2 až 7 hydroxyskupinou, dále cyklo-alkyl nebo cykloalkylmethy1 vždy o 3 až 7 atomech uhlí-ku v kruhu, přičemž cykloalkylový kruh je popřípaděsubstituován hydroxyskupinou, nebo tvoří a R2 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenýmonocyklický heterocyklický kruh o 4 až 7 atomech uhlí-ku, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinouh-ch3, Z znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, methylenovounebo 1,2-ethylenovou skupinu. Výhodnými slojženinami svrchu uvedeného obecného vzorceI jsou ty látky, v nichž R^ až a X mají svrchu uvedenývýznam, Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou sku-pinu, a &2 znamenají methylenové skupiny, R^ znamená atomvodíku nebo methyl a R^ znamená atom vodíku, atom chloru nebomethyl.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsouty látky, v nichž X má svrchu uvedený význam, Z znamenájednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu, skupina vzor-ce
znamená fenylenovou skupinu nebo 3,4-thienoskuoinu, zna- mená methylenovou skupinu, znamená methylenovou skupinuv poloze 2 vzhledem k dusíkovému atomu nasyceného heterocyklickáno kruhu, R^ znamená methyl nebo ethyl a znamená methyl,ethyl neoo 4-hydroxycyklohexy1.
Sloučeniny obecného vzorce I je taká možno převést najejich UR^-íl-oxidy.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny reakcís anorganickými nebo organickými kyselinami na soli, přijatel-ná z fyziologického hlediska. Vhodnou kyselinou je napříkladkyselina chlorovodíková , bromovodíková, sírová, metnylsíro-vá, fosforečná, vinná, fumarová, citrónová, maleinová, janta-rová, glukonová, jablečná, p-toluensulfonová, methansulfonovánebo amidosulfonová.
Jako příklad je možno uvést například následující látky: ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,ll- -dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 5.11- dihydro-ll-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/:·acetyl/-óH-pyrido-/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-a-on, 5.11- dihydro-ll-//2-/2-(dimethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-oH-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-ó-on, 5-//2-/(dietnylamino)methýl/-l-oiperidinyl/acety1/-5,13--dihydro-HH-dibenzo/b, e//l, 4/diazepin-ll-pn, 5 4- //2-/(diethy lamino)methy1/-1-piperidiny1/acsty1/-4,9--dihydro-10H-thieno-/3,4-b//l,5/ben2odiaz3pin-10-on, (5)-ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-pyrrolidinyl/ac3tyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/-benzodiazspin-6-on, (S)-5-//2-/(di3thylamino)m3thyl/-l-pyrrolidinyl/ac3tyl/- -5,19-dihydro-llH-dib3nzo/b,e//l,4údiazspin-ll-on, trans-5,ll-dihydro-ll-//2-//(4-hydroxycyklohexyl)-(m3thyl)-amino/methyl/-l-pio3ridinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-Ó//1,4/-benzodiazepin-6-on, ll-//3-//(cyklohexyl)-(methyl)amino/methyl/-l-oioeridinyl/-acetyl/-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin--6-on, 5- //3-/(dietnylafnino)inethyl/-l-pipeBidinyl/acetyl/-5,13--dihydro-HH-dibenzo/b, 3//1, 4/diazspin-ll-on, 5-//2-//(cyklohexyl)(methyl)amino/m3thyl/-l-pip3ridinyl/-acstyl/-5,10-dihydro-lΙΗ-dibsnzo/b,s//l,4/diazspin-ll-on, 5-//3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-l-pip3ridinyl/acetyl/ -5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,3//l,4/diazepin-ll-on, 5,10-dihydro-5-//3-(l-m8thyl-2-pyrrolidinyl)-l-pip3ridinyl/-acsty1/-1ΙΗ-dibsnzo/b,s//l,4/diazspin-ll-on, a ll-//2-/(butylmethylamino)methyl/-l-pipsridinyl/ac3tyl/-5,10--dinydro-llH-dioenzo-/b,3//l,4/diazspin-ll-on.
Podstatu vynálezu tvoří také nové pyrrolobenzdiazspinony,která ss užívají jako meziprodukty a ktsré je možno vyjádřitobecným vzorcem Ia 6 (Ia)
ÍJ
Cl kde P znamená atom vodíku nebo halogenacyl, s výhodou chloracyl· o 2 nebo 3 atomech uhlíku.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I, při němž se postupuje tak, že se a) bazicky substituované kondenzovaná diazeoinony obecnéhovzorce Ib
(I 0
II
(Ib) 7 kde R^, R^, X, Z, A^ a A2 mají svrchu uvedený význam, askupina obecného vzorce \
znamená některý z dvojvazných zbytků CH, nebo
R. kde R^ a R^ mají svrchu uvedený význam a * R-j znamená methyl nebo atom chloru,
se získají reakcí nalogenacylových sloučenin obecného vzorceII
(II) kde X, A^ a skuoina obecného vzorcemají svrchu uvedený význam a
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu, 8
se sekundárními aminy obecného vzorce III
kde P^, ^9 a Z mají význam, uvedený ve vzorci I.
Aminace se provádí v inertním rozpouštědle oři teplotě-10 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla, s výhodou připoužití alespoň 2 molů sekundárního aminu obecného vzorce IIInebo s I až-2 moly aminu obecného vzorce III při použití pomocné baze. Jako rozpouštědlo jsou vhodné například chlorovanáuhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlor-athan, ethery s přímým nebo cyklickým řetězcem, jako diethyl-ether, tetranydrofuran nebo dioxan, dále aromatické uhlovodíky,jako benzen, toluen,xylen, chlorbenzen nebo pyridin, alkoholy,jako athanol nebo isopropanol, ketony, jako aceton, acetonitrilnebo dimetnylformamid. Jako pomocné baze je možno užít napří-klad terciární organické baze, jako triethylamin, il-methyl-piperidin, diethylanilin, pyridin nebo 4-(dimethylamino)pyri-din nebo anorganické baze, například uhličitany, hydrogenuhli-čitany, hydroxidy nebo oxidy alkalických kovů nebo kovů alka-lických zemin. Jeakci je možno; Příznivě ovlivnit přítomnostíjodidů alkalických kovů. Peakční doba závisí na množství a ne-váže použitého aminu obecného vzorce III a pohybuje se v roz-mezí 15 minut až 30 hodin. Při reakci výchozích látek obecného vzorce II, v němž A^znamená ethylenovou skupinu, může reakce probíhat také za sou-časného odštěpení halogenovodíku. Akryloylová sloučenina, vzni-kající jako meziprodukt reaguje oo případné izolaci, se sekun-dárním aminem obecného vzorce III za vzniku produktu vzorce Ib. 9
b) Sloucsniny obecného vzorce Ib je možno získat také tak,že se tricyklické sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde skupina
a X mají svrchu uvedený význam,
acylují působením derivátu karboxylové kyseliny obecnéhovzorce V 3 I» c
(V) kde 3'1 ’ 2 ’ A1 ’Nu znamenáskuoinu ^2 a Z mají svrchu uvedený význam;, a nukleofobní skupinu nebo snadno odštěpítelnou 10
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s derivátem kyse-liny obecného vzorce <V probíhá známým způsobem. Odštěpitelnáskupina Nu je skupina, která tvoří společné s karbonylovouskupinou, na niž je vázána, reaktivní derivát karboxylová ky-seliny. Reaktivními deriváty karboxylových kyselin jsou napří-klad halogenidy, estery, annydridy nebo směsné anhydridy kyse-lin, která je možno získat ze solí odpovídajících kyselin,v nichž Nu znamená hydroxyskupinu a z chloridů kyselin, napří-klad z oxychloridu fosforečného, tetrachloridu kyseliny difos-forečné nebo esteru kyseliny chlormravenčí nebo reakcí slouče-niny obecného vorce V, v nichž J4u znamená hydroxyskupinu s /ψ--alkyl-halogenpyridiniovými solemi mohou vzniknout N-alkyl-2--acyloxypyridiniové soli. Výhodná je reakce, prováděná při použití směsných an-hydridů silných anorganických kyselin, například kyselinydichlorfosforečné. Reakci je možno provádět za přítomnostilátek, schopných vázat kyselinu, to znamená akceptorů protonů.Vhodnými látkami tohoto typu jsou například uhličitany nebohydrogenuhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodnýnebo nydrogenuhličitan draselný, dále terciární organickáaminy, jako pyridin, trietnylamin, ethyldiisopropylamin, 4-(dimethylamino)pyridin nebo hydrid sodíku. Reakce se prová-dí oři teplotě -25 až 130 °C v inertném rozpouštědle. Oakoinertní rozpouštědlo jsou vhodné zejména chlorované alifatickáuhlovodíky, jako methylenchlorid nebo 1,2-dichloretnan, etherys přímým nebo cyklickým řetězcem, například dietnylether,tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické uhlovodíky, jakobenzen, toluen, xylen nebo o-dichlorbenzen, polární aorotickározpouštědla, jako acetonitril, dimsthylformamid nebo triamidkyseliny hexamethylfosforečné nebo směsi těchto látek. Reakč-ní doba závisí na množství a povaze použitého acylačního či-nidla obecného vzorce V a pohybuje se v rozmezí 15 minut až33 hodin. Není nutné získat sloučeninu obecného vzorce V včistá formě, je možno je vyrobit in šitu v reakční směsi ob-vyklým způsobem. 11 c) Nové pyrrolbenzodiazepinony obecného vzorce Ic
kde Rp Rp Ap a Z mají svrchu uvedený význam aR-j znamená atom vodíku, je možno získat hydrogenolýzou odpovídajících sloučenin obecnéno vzorce Ic, v němž R^ znamená atom chloru. Hydrogenolýzase provádí za přítomnosti katalyzátorů kovů z VIII. vedlejšískupiny periodického systému prvků, například paladia na ak-tivním uhlí nebo na síranu barnatém, za přítomnosti Raneyovaniklu nebo Raneyova kobaltu při tlaku vodíku 0,1 až 30 MPa ateplotě 0 až 130 °C v rozpouštědlech, například v alkoholujako methanolu nebo ethanolu, v etheru, jako dioxanu nebotetrahydrofuranu, v karboxylových kyselinách, například vkyselině octové nebo v terciárních aminech, jako triethyl-aminu. V případě, že se reakce provádí v nepřítomnosti lá-tek, které by mohly vázat chlorovodík jako uhličitanu sod-ného, hydrogenuhličitanu draselného, triethylaminu nebo octanu sodného, vznikají přímo hydrochloridy požadovaných látekkteréje možno po oddělení katalyzátoru izolovat odpařením 12 reakčního roztoku. V případě, že se při hydrogenolýze vodíknahradí kyselinou mravenčí, probíhá reakce již za atmosfé-rického tlaku. Při tomto provedení je možno snadno provéstzejména reakci s kyselinou mravenčí za přítomnosti dimethyl-formamidu jako rozpouštědla a paladia na aktivním uhlí jakokatalyzátoru při teplotě v rozmezí 70 až 110 °C a redukcitriethylamoniummravenčanem za přítomnosti přebytku triethyl-aminu při použití paladia na aktivním uhlí nebo octanu pala-dia a triarylfosfinu jako trifenylfosfinu, tri-(o-toly1)fos-finu nebo tri-(2,5-diisopropylfenyl)fosfinu při teplotě v roz-mezí 40 až 110 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je pak možno převést oxida-cí peroxidem vodíku nebo působením perkyseliny, napříkladkyseliny 3-chlorperbenzoové na NR^R2-N-oxidy. Při táto oxi-daci se převádí na N-oxid pouze atom dusíku v postranním řetězci kruhu
Takto získané baze obecného vzorce I je pak možno pře-vést na adiční soli s kyselinami nebo je možno získané solipřevést na volné baze nebo na jiné, z farmakologického hledis-ka přijatelné adiční soli s kyselinami. □iazepinony obecného vzorce I, získané způsobem podlevynálezu mohou nést bazické substituenty a obsahovat až 2na sobě nezávislé chirální prvky a asymetrický atom uhlíkuv postranním řetězci. Dalším chirálním prvkem je acylovanýkondenzovaný systém tří kruhů, který se může vyskytovat vedvou zrcadlových formách. Podle povahy tricyklického systémumůže být energetická bariéra pro inversi tak vysoká, že jed-notlivé isomery jsou při teplotě místnosti stálé a je možno 13
je izolovat. Sylo prokázánov němž X znamená skupinu CH že sloučeniny obecného vzorcea skupina .— <0 I, znamená d-fenylenový zbytek, se vyskytuji ve dvou diastereo-merních formách, které je možno při teplotě místnosti rozdělitna složky. Jednotlivé diastereomery jsou v krystalickém stavunaprosto stálé, je možno je rozpouštět, avšak při teplotěmístnosti s poločasem několika dnů vzniká opět původní směs. V případě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená atomdusíku a skupina \
znamená o-fenylenovou skupinu je požadovaná aktivační energietak nízká, že diastereomery není možno při teplotě místnostikromě komplexů v ^H-NMR-spektru od sebe oddělit.
Kondenzované diazepinony 3 aminoacylovanými skupinamiobecného vzorce I obsahují zpravidla také dva chirální stře-dy, z nichž jeden neníípři teplotě místnosti stálý, pokud jdeo konfiguraci. Tyto látky se mohou vyskytovat ve dvou diaste-reomerních formách nebo vždy jako enanciomer (+) nebo (-).Vynález zahrnuje jednotlivé isomery i jejich směsi. Jednot-livé diasteromery je možno je od sebe oddělit na základě je-jich fyzikálněchemických vlastností, například frakční krys-talizací z vhodného rozpouštědla, vysokotlakou kapalinovouchromatografií, chromatografií na sloupci nebo plynovou chro-matografií. Štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I je možnouskutečnit známým způsobem, například použitím opticky ak-tivní kyseliny jako kyseliny (+) nebo (-)-vinné nebo derivátytéto kyseliny, například opticky aktivní kyseliny diacetyl-vinné, je také možno užít opticky aktivní monomethyltartrátnebo kyseliny (+)-kafCosulfonové. 14
Podle běžného postupu k oddělení jednotlivých isomeruse racemát sloučenin obceného vzorce I uvede do reakce sesvrchu uvedenou opticky aktivní kyselinou v ekvimolárnímmnožství v rozpouštědle a získaná krystalická opticky ak-tivní sůl se izoluje na základě odlišné rozpustnosti optic-ky aktivních solí. Tuto reakci je možno provést v jakémkolivtypu rozpouštědla, pokud je rozdíl mezi rozpustností jednot-livých solí dostatečný. S výhodou se užívá methanol, ethanola jejich směsi, například v objemovém poměru 50 : 50. Pak sejednotlivé soli rozpustí ve vodě, roztok se neutralizuje při-dáním baze, například uhličitanu sodného nebo draselného,čímž se získá odpovídající volná opticky aktivní výslednálátka.
Pouze jeden enanciomer nebo směs dvou opticky aktivníchdiastereomerních látek obecného vzorce I je možno získat takétak, že se svrchu uvedené postupy provádějí při použití pouzejednoho enanciomaru obecného vzorce III nebo V.
Nové sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R znamenáatom vodíku a které se užívají jako meziprodukty při výroběsloučenin obecného vzorce I, je možno získat tak, že se slou-čeniny obecného vzorce VI
H 15 kde Nu^ znamená vhodnou nukleofobní skupinu cyklizuje a popřípadě se získaná tricyklická sloučeninaobecnéhD vzorce Ia, v němž R znamená atom vodíku acyluje způ_sobem, uvedeným pro-výrobu sloučenin obecného vzorce II, čímžse získají sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž R znamenáhalogenacetyl nebo 3-halogen-l-oxopropyl. éyklizace sloučenin obecného vzorce VI se provádí zná-mým způsobem podle povahy nukleofobní skupiny NUp Vhodnounukleofobní skupinou je taková skupina, která tvoří s karbo-nylovou skupinou reaktivní derivát karboxylové kyseliny. Jdetedy například o alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo hydroxylo-vou skupinu. V případě, že Nu^ znamená aminoskupinu, je možno cykli-zaci provádět bez rozpouštědla nebo v inertním, s výhodoupolárním organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholujako ethanolu, popřípadě za přítomnosti kyseliny, jako kyse-liny halogenovodíkové nebo za přítomnosti baze, napříkladalkoxidu alkalického kovu při teplotě 0 až 200 °C, s výho-dou při teplotě varu poažitého rozpouštědla. V případě, žeNu^ znamená alkoxyskupinu, provádí se cyklizace sloučeninobecného vzorce VI při teplotě 0 až 200, s výhodou 20 až120 °C bez rozpouštědla nebo za přítomnosti inertního roz-pouštědla, popřípadě za přítomnosti bazického nebo s výho-dou kyselého katalyzátoru. Reakční doba se pohybuje v roz-mezí 15 minut až 6 hodin. Jako rozpouštědlo padá v úvahu na-příklad alkohol, jako ethanol, isopropanol nebo glykol,ether, jako dioxan nebo difenylether, aromatický uhlovodík,jako toluen, xylen nebo o-dichlorbenzen nebo také dimethyl-sulfoxid. Reakci je však možno provádět také v nepřítomnostirozpouštědla. 16 Z vhodných katalyzátorů je možno uvést katalyzátorybazické povahy, například alkoxiidy alkalických kovů, jakomethoxid sodíku, nebo terc.butoxid draslíku, užít je možnotaké n-butyllithium nebo hydrid sodíku. Dále je možno užítkyselé katalyzátory, například organické nebo anorganickékyseliny, jako kyselinu octovou, chloroctovou, p-toluen-sulfonovou, o-chlorbenzoovou, p-tollylkarboxylovou, niko-tinovou, trifluoroctovou, fumarovou, chlorovodíkovou, ben-zoovou, hydrogensírar/draselný nebo s výhodou kyselinu fos-forečnou, přičemž je možno užít i molární přebytek několikamolů katalyzátoru na 1 mol výchozí látky. V případě, že Nu^ znamená hydroxyskupinu, provádí secyklizace sloučeniny obecného vzorce VI například v polárnímrozpouštědle, s výhodou při použití kyselého katalyzátoru aza přítomnosti kondenzačního činidla, jako N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo tak, že se kontinuálně odvádí voda, vznikájící při reakci, například azeotropní destilací při použitíodlučovače vody. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 50až 200, zvláště 50 až 160 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat reakcío-halogennitrobenzenů obecného vzorce VII, s výhodou reakcí 2-fluornitrobenzenu s 3-aminopyrolem obecného vzorce VIIIpodle následujícího schématu:
(VII) (VIII) 17 kde
Hal znamená atom halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru a Y znamená skupinu Nu^-C=Q nebo prekursor této skupiny, s následnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a popřípa-dě s následnou přeměnou zbytku Y na vhodný zbytek Nu^-C=0. V případě, že se užije ve významu Y prekursor tohoto zbyt-ku, jde o substituent, který je možno převést běžným způso-bem, jako hydrolýzou, alkohololýzou, okyselením, zmýdelněníma podobně na skupinu Mu^-C=Q. Výhodným prekursorem je nitri-lová skupina -CN nebo karboxylátová skupina, kterou je možnopřevést hydrolýzou, alkohololýzou nebo okyselením na amidovouskupinu, esterovou skupenu nebo na karboxyl.
Reakce o-halogennitrobenzenu obecného vzorce VII' s 3-aminopyrrolem obecného vzorce VIII probíhá běžným způsobem,s výhodou za přítomnosti deprotonačního činidla, napříkladterč.butoxidu draselného, hydridu sodíku, uhličitanu drasel-ného nebo terciárního aminu v rozpouštědle jako dimethylform-amidu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo N-methylpyrrolidonupodle povahy zbytku Hal ve sloučenině obecného vzorce VIIa podle povahy deprotonačního činidla při teplotě 0 až 15Q°C.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí postupy,které jsou běžné u nitroaromatických látek a nitroheterocyk-lických sloučenin. Výroba aminopyrrolu obecného vzorce VIII probíhá uzavře-ním kruhu v derivátech kyseliny N-(2-chlor-3-kyanethenyl)-methylaminooctové, popřípadě jejího acetonitrilu za přítom-nosti silné baze, například terč.butoxidu draslíku, methoxi-du sodíku nebo hydridu sodíku ve vhodném inertním rozpouštěd-le, například toluenu, dimethylformamidu nebo N-methylpyrro-lidonu. Aminopyrroly obecného vzorce VIII není nutno izolovatv čisté formě, je možno je uvádět do reakce bez zpracování 18 reakčního roztoku v tomtéž rozpouštědle s halogennitrobenze-ny obecného vzorce VII. Deriváty kyseliny N-(2-chlor-2-kyan-ethenyl)methylaminooctové, například odpovídající methyl-ester, ethylsster, popřípadě acetonitril je možno získatadicí sarkosinesterů, popřípadě methylaminoacetonitrilu na 2,3-dichlorakrylonitril. 2,3-dichlorakrylonitril není nut-no užít jako takový, je možno jej vytvořit přímo v reakčnísměsi z nitrilu kyseliny 2,2,3-trichlorpropionové působenímbaze, například triethylaminu. Nitril kyseliny 2,2,3-tri-chlorpropionové je možno získat například podle US patento-vého spisu č. 3 161 577 (American Cyanamid Co., C.A. 62,6329d, 1965) jako jediný .produkt při chloraci 3-chlorpro-pionitrilu působením světla.
Rři výrobě halogenacylových sloučenin obecného vzorce IIse výchozí látky obecného vzorce IV uvádějí do reakce se slouceninami obecného vzorce IX nebo X
Hal - A^ -CO -Hal* nebo /Hal - A^ -00^0(IX) (X) kde
Hal* má tentýž význam jako Hal a
Hal a A| mají svrchu uvedený význam.
Tato acylace se provádí bez rozpouštědla nebo s výhodou vinertním rozpouštědle při teplotě místnosti nebo při vyššíteplotě, nejvýše při teplotě varu použitého rozpouštědla,popřípadě za přítomnosti pomocné baze a/nebo acylačního ka-talyzátoru. Halogenidy obecného vzorce IX jsou výhodnějšínež anhydridy obecného vzorce X. Z halogenidů je výhodnoulátkou chloracetylchlorid, z anhydridů je výhodný anhydridkyseliny chloroctové. Jako rozpouštědlo je možno uvést napří-klad «aromatické uhlovodíky jako toluen, xylen nebo chlorben-zen, ethery s přímým nebo cyklickým řetězcem, například di-isopropylether nebo dioxan, chlorované uhlovodíky, například 19 dichlorethan a další typy rozpouštědel, například pyridin,acetonitril nebo dimethylformamid. Z pomocných baží je možno uvést například terciárníorganické baze jako triethylamin nebo ethyldiisopropylaminnebo pyridin nebo anorganické baze, například bezvodé uhliči-tany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo jejichhydrogenuhličitany nebo také oxidy kovů alkalických zemin. Z acylačních katalyzátorů je možno uvést například imidazol,pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin. V případě, že ve sloučenině obecného vzorce II znamenáHal atom chloru, je možno tento atom chloru vyměnit reakcí s jodidem sodným v acetonu nebo ethanolu za reaktivnější atomjodu. V případě, že výchozí látky obecného vzorce IV neodpo-vídají obecnému vzorci Ia, v němž R znamená atom vodíku, bě-ží o látky, známé z evropských patentových spisů č. 39 519 a 57 428, z 0E- 1,179 943 a 1 204 680 a z publikace F.Hunzickera další, VArzneim.Forsch. 13, 324, 1963. Výchozí látky obecnéhb vzorce III, v němž Z znamenámethylenovou skupinu a R^, R£ a A£ mají svrchu uvedený vý-znam, jsou známé látky nebo je možno je vyrobit známými po-stupy. Sloučeniny obecného vzorce III, v němž A£ znamenámethylenovou skupinu, je například možno získat reakcí 2-,
3- nebo 4-(chlormethyl)pyridinhydrochloridu se sekundárnímaminem obecného vzorce XI
HN (XI) kde R^ a f?2 mají svrchu uvedený význam, 20 způsobem podle publikace A. Fischer a další, Can. 3. Chem.,56, 3059 - 3067, 1967 s následnou katalytickou hydrogenacízískaného terciárního pikolylaminu, například v ethanolovémroztoku kyseliny chlorovodíkové při použití oxidu platičité-ho jako katalyzátoru podle publikace F. F. Blicke a další, 0. Qrg. Chemistry, 26, 3258, 1961, nebo v ledové kyseliněoctové za přítomnosti oxidu platičitého podle publikacíW. F. Minor a další, 3. Med. Chem., 5, 96, 105ff, 1962 a A. H. Soramers a další, 3. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58ff,1953. Pod obecný vzorec III spadající 2-substituované pi-peridiny obecého vzorce lila,
H
kde R^ a R£ mají svrchu uvedený význam, je možno získat také reakcí 2-(chlormethyl)piperidinhydro-crloridu se sekundárním aminem obecného vzorce XI podle publi-kace T. R. Norton, R. A. Seibert, A. A. Benson a F. W. Bergstrom, 3. Amer. Chem. Soc. 68, 1572 - 1576, 1946 a M. Rinle a H. G.
Liem, Archiv der Pharmazie 292, 165 - 169, 1959. Vedlejší pro-dukty této reakce, kterou je možno provést také podle publi-kace H. Biere a II. Redmann, Eur. 3. Med. Chem., 11, 351 - 357 ,1976, jsou zpravidla také pod obecný vzorec III spadající 3--substituované hexahydroazepiny obecného vzorce Illb (Illb) 21 kde R-^ a R£ mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny vzorce lila a Illb je možno od sebe snadno oddělitběžnými postupy, například frakcionovanou destilací nebo frakční krystalizací jejich solí, například jejich dihydrochloridú.
Pod obecný vzorec III spadající výchozí látky obecnéhovzorce IIIc
H
kde R^ a R£ mají svrchu uvedený význ n znamená cele číslo 1 nebo 2 je možno získat způsobem podle publikace H. 3. Schmidt adalší, Helv. Chim. Acta 39, 607 - 618, 1956 nebo analogic-kým způsobem. Výchozí látky obecného vzorce III, v němž Z znamená methylenovou skupinu a A£ znamená 1,2-ethylenovou skupinu, R^ a R£mají svrchu uvedený význam a postranní řetězec je vázán vpoloze 2 piperidinového kruhu, je možno získat adicí aminůobecného vzorce XI na 2-vinylpyridin, jak bylo popsáno na-příklad v publikacích F. F. Slicke a další, 3. Org. Chemistry,26, 3257 - 3260, 1961, W. F. Minor a další, 3. Med. Pharm.Chem., 5, 96 - 107, 1962 a A. H. Sommers a další, 3. Amer.
Che. Soc., 75, 57 - 60, 1953 s následnou katalytickou hydroge-nací za svrchu uvedených podmínek.
Pod diaminy obecného vzorce III spadající 2-/(dialkyl-amino)methyl/pyrrolidiny, v nichž Z znamená jednoduchou vazbu 22 je možno získat způsobem podle publikace T. Soně a další,
Chem. Pharm. Bull., (Tokyo), 21, 2331, 1973 redukcí odpo-vídajícího prolinamidu působením lithiumaluminiumhydridu. V případě, že se při této syntéze prolin nahradí kyselinouhexahydro-lH-azepin-2-karboxylovu podle publikace Η. T.Nagasawa a další, 3. Med. Chem., 14, 501, 1971, získají serovněž pod obecný vzorec III spadající 2-substituované he-xahydro-lH-azepiny, v nichž Z znamená ethylenovou skupinua A£ znamená methylenovou skupinu a R^ a rosjí svrchu uve-dený význam.
Pod obecný vzorec III spadající 3-/(dialkylamino)methyl/-piperidiny je možno získat z odpovídajících amidů kyselinynikotinové podle publikací V. M. Micovic a další, 3. Org.Chem., 18, 1196, 1953 a F. Haglid a další, Acta. Chem. Scand.,17, 1741, 1963. Hexahydronikotin lze získat z nikotinu způso-bem podle publikace W. R. Harlan a R. M. Hixon, J. Amer. Chem.Soc., 52, 3385 - 3383, 1930. 3-(dialkylamino)pyrrolidiny, -piperidiny a -hexahydro--ΙΗ-azepiny obecného vzorce III, v němž R^ a R2 mají svrchuuvedený význam, Z znamená methylenovou skupinu, ethylenovouskupinu nebo jednoduchou vazbu a A2 znamená jednoduchou vaz-bu, je možno získat způsobem podle publikací H. R. Burki adalší, Eur. 3. Med. Chem., 13, 479 - 485, 1978 a SmithklineCorp. US patentový spis č. 3 980 788, C.A. 85, P 182415z, 1976z N-benzyl-3-pyrrolidinonu, -3-piperidinonu nebo -hexahydro--lH-azepin-3-onu nebo analogickým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž Z znamená atomkyslíku a zbytek obecného vzorce
23 se nachází v poloze 2 vzhledem k sekundární aminoskupiněje možno získat z 3-oxomorfolinu N-benzylací, alkylací pů-sobením dialkylsulfátů, kondenzací působením nitromethanu,převedením nitromethylenové skupiny redukcí nebo šetrnoukatalytickou hydrogenací, změnami primární aminoskupiny,například Eschweiler-Clarkovou methylací nebo reakcí s vhod-ným alkylhalogenidem, dialkylsulfátem nebo alfa,omega-diha-logenalkanem s následným hydrogenolytickým odštěpením ochran-né skupiny. Výchozí látky obecného vzorce V, v němž Nu znamenáalkoxyskupinu, je možno získat reakcí diaminů obecného vzor-ce III s estery kyseliny halogenoctové, halogenpropionovénebo akrylové, popřípadě při použití pomocných baží jakotriethylaminu nebo katalyzátorů, například Tritonu B. Zmý-delněním získaných esterů například působením hydroxidubarnatého se získají karboxylové kyseliny, spadající podobecný vzorec V, které je možno použít k výrobě derivátůs jinými nukleofobními skupinami.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky,které jako svou účinnou složku obsahují jeden nebo větší po-čet kondenzovaných diazapinonů obecného vzorce I nebo jejichsolí, přijatelných z fyziologického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat zná-mým způsobem na běžné farmaceutické lékové formy, jako jsouroztoky, čípky, dražé, kapsle a podobně. Denní dávka se po-hybuje v rozmezí 0,02 až 5 mg, s výhodou 0,02 až 2,5 mg azvláště 0,05 až 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, tuto dávku jemožno podávat ve formě dílčích dávek, s výhodou ve formě je-den až tří dávek denně- k docílení požadovaného účinku.
Kondenzované diazepinony obecného vzorce I s bazickýmisubstituenty a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné 24 vlastnosti zvláště mají příznivý účinek na srdeční frekvencia vzhledem k tomu, že netlumí žaludeční sekreci, tvorbu slinani nerozšiřují zornici, jsou vhodné k léčbě bradykardií abradyarythmií u lidí i u jiných živčichů. Část těchto látekmá také protikřečové účinky na periferní orgány, zejména natlusté střevo a močový měchýř. Mimoto má část uvedených lá-tek účinek na prodloužení doby krvácení při zkouškách způso-bem podle publikace W. W. Duke, 3. Amer, Med. Ass., 15, 1135,1910 v dávkách 0,1 až 10 mg/kg perorálně. Příznivý vztah mezi účinkem na srdeční frekvenci na jed-né straně a malým výskytem nežádoucích účinků na zornici,slzotvorné orgány a sekreci slinných žláz a žaludku má velkoudůležitost při léčebném použití těchto látek. V následujícíchpokusech je prokázán tento překvapivě příznivý vztah jednotli-vých účinků pro sloučeniny podle vynálezu. A. Sledování funkční selektivity antimuskarinového'účinku Látky s antimuskarinovým účinkem inhibují účinky exo-genně přiváděných aganistů nebo acetylcholinu, uvolněnéhoz cholinergních nervových zakončení. Oále budou uvedeny me-tody, které jsou vhodné k průkazu kardioselektivního účinkuantimuskarinových látek.
Orgánová preparáty in vitro
Qisociační konstanty, tj. hodnoty KQ byly prokazovány
O in vitro na morčecím ileu a na elektricky stimulované srdeč-ní předsíni morčete. Ileum bylo uloženo do orgánové lázně doTyrodova roztoku. Kontrakce byly vyvolány přidáváním stoupa-jících koncentrací Sethanecholu (3), byla zaznamenána úplnákřivka závislosti účinku na koncentraci. Pak byla uvedená lát-ka z lázně odstraněna, byla přidána zkoumaná látka a ponechána2 minuty ve styku se střevem, načež byláznovu zaznamenánazávislost účinku na koncentraci pro látku B. 25
Posun křivky závislosti účinku na koncentraci je možnovyjádřit poměrem dávek DR, a tak vypočítat disociační kon-stantu způsobem podle publikace Arulakshana a Schlid, Brit. J. Pharmacol., 14, 48, 1959.
Na izolované, elektricky stimulované levé předsíni mor-čete snižovala sloučenina 8 v závislosti na koncentraci sílustahu. Po přidání antimuskarinové látky byl tento účinek opětzrušen. Oisociační konstanty pro muskarinové receptory před-síně byly získány stejným způsobem jako svrchu. Srovnání di-sociačních konstant pro obě tkáně umožnilo identifikaci láteks kardioselektivním účinkem.
Metody in vivo Cílem použitých metod bylo stanovit selektivitu anti-muskarinového účinku. Ty sloučeniny, které již byly vybrányna základě pokusů in vitro, byly dále-zkoušeny na následu-jící účinky: 1. tachykardie u bdících psů, 2. potlačení žaludeční sekrece u krys s podvázaným pylorem a 3. mydriatický účinek u krysy. 1. Stoupnutí srdeční frekvence u bdícího psa
Zkoumané látky byly podány nitrožilně a srdeční frakvencebyla měřena pomocí tachygrafu. Po kontrolním časovém obdobíbyly podávány stoupající dávky zkoumané látky a bylo sledová-no zvýšení srdeční frekvence. Další dávka byla podána až tehdy,když pominul účinek předchozí dávky. Pak byla pro každou látkugraficky zjištěna hodnota EQ^g, která zvýšila frekvenci o 50tepů za minutu. Každá sloučenina byla zkoušena na 3 až 5 psech. 26 2. Inhibice sekrece u krys
Ke sledování uvedeného účinku byla užita metoda podlepublikace Shay a další, Gastroenterology, 26, 906, 1954.Stoupající dávky zkoumané látky byly podány nitrožilně pětminut před podvázáním pyloru krysím samcům kmene Wistar. By-lo užito 10 krys v jedné skupině. Po 2 hodinách byly krysyusmrceny a byl zjištěn objem žaludeční štávy a také obsahkyseliny pomocí titrace. Ta dávka zkoumané látky, která sníži-la na 50 % objem žaludeční slávy nebo obsah kyseliny v žaludeční štávě byla znázorněna graficky. 3. Mydriatický účinek u krys
Mydřiáza byla prokazována měřením rozšiřování průměruHornice po nitrožilním podání zkoumané látky. Měření byloprováděno pomocí mikroskopu. Měření bylo provedeno před a15, 45 a 75 "minut po injekci různých.dávek zkoumané látky.Výsledek byl vyjádřen jako ED20Q, což je dávka, která zdvoj-násobí průměr zornice, vztaženo na základní hodnoty. Maximál-ního účinku bylo po nitrožilním podání obvykle dosažena v ča-sovém rozmezí 15 až 45 minut. B. Vazba na muskarinové receptoryStanovení hodnoty IC^g Dárcem orgánů byly krysí samci kmene Sprague-Dawley shmotností 180 až 220 g. Bylo vyjmuto srdce, žaludek a kůravelkého mozku, všechny další postupy byly prováděny v ledo-vém pufru Hepes s kyselinou chlorovodíkovou o pH 7,4 a s ob-sahem 100 mmol chloridu sodného a 10 mmol chloridu hořečnaté-ho. Srdeční tkáň byla rozdělena na malé části pomocí nůžek apak byly všechny orgány homogenizovány. 27
Pro zkoušky na vazbu byly homogenáty orgánů ředěnynásledujícím způsobem: srdce 1 : 250 kůra velkého mozku 1 : 3000.
Homogenáty orgánů byly inkubovány se stanovenou koncen_trací radioaktivně značené vazné látky a s různými koncentra-cemi neznačené zkoumané látky v Eppendorfových zkumavkách doodstředivky při teplotě 30 °C. Ooba inkubace byla 45 minut.
Jako radioaktivně značená látka byl užit ^H-N-methylskopolamin(^H-NMS) v koncentraci 0,3 nm. Po ukončení inkubace a po od-středění při 14 000 g byla stanovena radioaktivita usazenéhomateriálu, která representovala součet specificky a nespeci-ficky vázaného ^H-HMS. Podíl nespecifické vazby byl definovánjako ten podíl radioaktivity, která se váže za přítomnosti1 mikromolu chinuklidinylbenzylátu. Všechny zkoušky byly pro-váděny čtyřikrát. Hodnoty IC^g pro neznačenou zkoumanou látkubyly*stanoveny graficky. Ode o takovou koncentraci zkoumanélátky, při níž dochází k inhibici specifická vazby 5H-NMS namuskarinové receptory v různých orgánech na 50
Svrchu uvedeným způsobem byly zkoumány následující látky: A = ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,ll--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 8 = 5,ll-dihydro-ll-/(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl/-óH-pyrido-/2,3-P//1,4/benzodiazepin-6-on, (Pirenzepin), C = atropin, 0 = 5,ll-dihydro-ll-//2-/tdimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-ó-on, E = 5,ll-dihydro-ll-//2-/2-(dimethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 23 F = 5-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e//1,4/diazepin-ll-on, G = 4-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/- -4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-10-on, H = (S)-ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-pyrrolidinyl/-acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/ benzo-diazepin-6-on, I = (S)-5-//2-/(diethylaraino)methyl/-l-pyrrolidinyl/-acetyl/-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b, e//l,4/diazepin--11-on, K = trans-5,ll-dihydro-ll-//2-//(4-hydroxycyklohexyl)- (methyl)araino/methyl/-l-piperidiny1/acetyl/-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, L = ll-//3-//(cyklohexyl)(raethyl)amino/methyl/-l-piperidi-nyl/acetyl/-5,ll-dihydro-ÓK-pyridb/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-on, M = 5-//3-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,lQ--dinydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, N = 5-//2-//(cyklohexyl)(fnethyl)amino/methyl/-l-piperidinyl/-acety1/-5,10-dihydro-11H-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, 0 = 5-//3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, P = 5,10-dinydro-5-//3-(l-íuethyl-2-pyrrolidinyl)-l-piperidi-ny1/acetyl/-11H-dibenzo-/b,e//l,4/diazepin-ll-on, Q = ll-//2-/(butylineth.ylaniino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on. Výsledky provedených zkoušek jsou shrnuty v následujícíchtabulkách I a II. 29
Vazba na receptory látka ic5Q (nmoly/litr) kůra srdce A 1200 3000 140 150 3 100 1500 C 2 4 0 1500 150 130 E 1300 170 F 750 150 1000 100 G 2200 220 H 4500 400 I 800 90 K 1100 70 L 85 19 M 100 35 N 50 13 Q 20 2, P 120 17 Q 100 18 30 T a bulka II látka tachykardie inhibice sekrece mydriáza pes, krysa krysa E05Q/ug/kg iv ED5a/u3/kg i. v. ED5Q/ug/kg 1 A 103 >10 000 > 3000 B 460 440 403 C 7,7 31 4 Z údajů, uvedených v tabulce I je zřejmé, že nové slou-čeniny obecného vzorce I rozlišují muskarinové receptory vrůzných tkáních. Z tohoto důvodu je možno pozorovat podstatněnižší hodnoty IC5Q u preparátů hladkých svalů srdce oprotihodnotám pro mozkovou kůru. U údajů, uvedených v tabulce II je zřejmé, v souladu svazbou na receptory, že srdeční frekvence účinkem těchto lá-tek stoupá již v dávkách, při nichž ještě nedochází k omeze-ní sekrece žaludeční štávynebo k vyvolání mydriázy.
Mimoto se sloučeniny podle vynálezu dobře snášejí, anipři nejvyšších podaných dávkách nebylo možno pozorovat žádnétoxické vedlejší účinky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Pro všechnysloučeniny, uvedené v příkladové části se uvádí elementárníanalýza, spektrum v infračerveném a ultrafialovém světle,^H-MMR-spektrum a často také hmotové spektrum. 31
Příklad A 2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/pyridin
Za míchání a za zevního chlazení ledem se do 500 ml, 426 g, 5,99 molu pyrrolidinu přidá roztok 100 g, 0,61 molu 2-(chlormethyl)pyridinhydrochloridu v 600 ml 95¾ ethanolua výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na 90 °C. Zchlazená směsse zfiltruje na nuči, pevný podíl se důkladně promyje ethe-rem, filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a odparek se silnáalkalizuje přidáním 40¾ hydroxidu draselného. Pak se materiálextrahuje etherem, extrakty se spojí, rozpouštědlo se odpařía odparek se destiluje ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku94 ¾ teoretického množství získá 93,0 g požadovaného produktus teplotou tání 118 až 121 °C při tlaku 2,53 kPa.
Obdobným způsobem jako svrchu je možno získat takénásledující produkty: 2-/(dimethylamino)methyl/pyridin, teplota varu jg °g přitlaku 0,04 kPa, 2-/(diethylamino)methyl/pyridin, teplota vary 104 až 106 °Cpři tlaku 2,66 kPa, 2-/(4-morfolinyl)methyl/pyridin, teplota varu 106 až 107 °Cpři tlaku 0,53 kPa, 2-r//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/pyridin, teplota varu108 až 110 °C při tlaku 0,53 kPa, 2-/(l-piperidinyl)methyl/pyridin, teplota varu 125 až 130 °C,při tlaku 2,66 kPa, 2-/(4-methyl-l-pip3razinyl)-methyl/-pyridin, teplota tání148 až 153 °C pži tlaku 2,4 kPa, teplota varu monohydrochlo-ridu je 175 až 176 °C. 32 trans-2-// (4-hydrocyklohexyl)(methyl)amino/methyl/pyridin,
Rf = 0,59 při použití Polygram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel),jako rozpouštědlo směs methylenchloridu, methanolu, cyklohe-xanonu a koncentrovaného amoniaku 68 : 15 : 15 : 2. 3-//(cyklohexyl)(methyl )amino/methyl/pyridin, teplota varu148 až 153 °C při tlaku 1,35 kPa, 3-/(dimethylamino)methyl/pyridin, teplota varu 82 °C přitlaku 1,33 kPa, 3-/(l-pyrrolidinyl)methyl/pyridin, teplota varu 122 až 125°Cpři tlaku 1,43 kPa, 3-/(l-piperidinyl)methyl/pyridin, teplota varu 123 až 130 °Cpři tlaku 1,47 kPa, 3-/(diethylamino)methyl/pyridin, teplota varu 108 až 109 °Cpři tlaku 1,87 kPa, 2-//(2-hydroxyethy1)(methyl)amino/methyl/pyridin, teplotavaru 162 °C při tlaku 2,4 kPa, 2-/(butylmethylamino)methyl/pyridin, teplota varu 109 až110 °C při tlaku 2,66 kPa, 2-/(ethylmethylamino)methyl/pyridin, teplota varu 36 °Cpři tlaku 2,26 kPa. Příklad 8 2-/(4-morfolinyl)methyl/piperidin 94,0 g, 0,53 molu 2-/(4-morfoliny1)methyl/pyridinu serozpustí v 600 ml ledové kyseliny octové a za přítomnosti10,0 g oxidu platičitého jako katalyzátoru se směs hydroge-nuje 2 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa a při teplotě 50 °C.
Po zchlazení se katalyzátor odfiltruje, z filtrátu se odpaří 33 rozpouštědlo a odparek se destiluje ve vakuu. Tímto způsobemse ve výtěžku 52 % teoretického množství získá 51,0 g požadováného produktu ve formě bezbarvé kapaliny s teplotou varu91 až 92 °C při tlaku 0,53 kPa.
Obdobným způsobem jako svrchu je možno získat také ná-sledující sloučeniny: 2-/(dimethylamino)methyl/piperidin, teplota varu 71 až 75 °Cpři tlaku 2,00 kPa, 2-/(diethylamino)methyl/piperidin, teplota varu 88 až 94 °Cpři tlaku 2,26 kPa, 2-/2-(dimethylamino)ethyl/piperidin, teplota varu 102 až106 °C při tlaku 3,73 kPa, 2-/2-(diethylamino)ethyl/piperidin, teplota varu 118 až120 °C při tlaku 2,66 kPa, 2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/piperidin, teplota varu 115 °Cpři tlaku 2,66 kPa, 2-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/piperidin, teplotavaru 103 až 108 °C při tlaku 0,53 kPa, 2-/(l-piperidinyl)methyl/piperidin, teplota varu 115 až125 °C při tlaku 2,4 kPa, 2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/piperidin, teplota varu142 až 145 °C při tlaku 2,4 kPa, n*0 = 1,4959, trans-2-//(4-hydroxycyklohexyl)(methyl)amino/methyl/pipe-ridin, Rf = 0,55 při použití Polygram SIL G/UV254 (Macherey--Nagel), jako rozpouštědlo se užije směs dichlormethanu,methanolu, cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru68 : 15 : 15 : 2, 34 2-//(2-hydroxyethyl)(methyl)amino/methyl/piperidin, teplotavaru 144 až 146 °C při tlaku 2,4 kPa, 2-/(butylmethylamino)methyl/piperidin, teplota varu 115 °Cpři tlaku 2,66 kPa, 2- /(ethylmethylam.ino)methyl/piperidin, teplota varu 79 až30 °C při tlaku 2,4 kPa, 3- //(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/piperidin, teplotavaru 139 až 153 °C při tlaku 1,47 kPa, 3-/(diethylamino)methyl/piperidin, teplota varu 74 až 75 °Cpři tlaku 1,60 kPa, 3-/(l-pyrrolidinyl)methyl/piperidin, teplota varu 123 až124 °C při tlaku 1,73 kPa, 3-/(l-piperidinyl)methyl/piperidin, teplota varu 141 až145 °C při tlaku 3,07 kPa, 3-/(diethylamino)methyl/piperidin, teplota varu 106 až103 °C při tlaku 1,60 kPa.
Příklad C (S)-2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/pyrrolidin a) (S)-l-//1-//(fenylmethyl)oxy/karbonyl/-2-pyrrolidinyl/karbony1/pyrrolidin
Směs 30,0 g, 0,12 molu N-karbobenzoxy-L-prolinu, 200 mlbezvodého tetrahydrofuranu a 20 ml, 0,257 molu thionylchlo-ridu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se směsodpaří při použití vodní vývěvy. Olejovitý odparek se roz-pustí ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu a za zevníhochlazení vodou se po kapkách přidá roztok 41,3 ml, 0,5 molupyrrolidinu ve 200 ml tetrahydrqfuranu. Směs se 2 hodiny vaří, 35 - pak se rozpouštědlo odpaří, k odparku se přidá přebytek na-syceného vodného roztoku uhličitanu draselného a směs seopakovaně extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vy-suší se síranem sodným a odpaří, bezbarvý odparek se necháprekrystalovat ze směsi acetonu a petroletheru v objemovémpoměru 3 : 1. Ve výtěžku 72 % teoretického množství se zís-ká 26,0 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 133 °C.
Odpovídajícím způsobem jako svrchu je možno získat takénásledující sloučeniny: (S)-N,N-diethyl-l-//(fenylmethyl)oxy/karbony1/prolinámidve formě žlutého oleje, (S)-4-methylTÍl-//(f enylmethyl )oxy/karbonyl/-2-pyrrolidinyl/-karbonyl/piperazin, teplota tání 95 až 96 °C. b) (S)-l-/(2-pyrrolidinyl)karbonyl/pyrrolidin 13,6 g, 0,0615 molu (S)-l-//l-//(fenylmethyl)oxy/-karbonyl/-2-pyrrolidinyl/karbonyl/pyrrolidinu se rozpustíve 100 ml ethanolu a po přidání 1,0 g 5% paladia na aktiv-ním uhlí jako katalyzátoru se směs hydrogenuje při teplotěmístnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa tak dlouho, až se přestanevodík přijímat. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaříve vakuu. Odparek se destiluje ve vakuu. Ve výtěžku 31 %teoretického množství se získá 8,4 g bezbarvého oleje steplotou varu 134 až 136 °C při tlaku 0,53 kPa.
Odpovídajícím způsobem jako svrchu je možno získattaké následující sloučeniny: (S)-N,N-diethylprolinamid, teplota varu 107 až 108 °Cpři tlaku 0,67 kPa, (S)-4-methyl-l-/(2-pyrrolidinyl)karbonyl/piperazin ve forměoleje. 36 c) (S)-2-/(1-pyrrolidinyl)methyl/pyrrolidin
Bezvodý roztok 21,87 g, 0,13 molu (S)-l-/(2-pyrroli-dinyl)karbonyl/pyrrolidinu ve 100 ml bezvodého tetrahydro-furanu se po kapkách přidá za míchání a za zevního chlazeníledem k suspenzi 7,4 g, 0,2 molu lithiumaluminiumhydridu ve200 ml .bezvodého tetrahydrofuranu. Pak se směs vaří 18 ho-din pod zpětným chladičem, nechá se zchladnout a přebytečnýkomplexní hydrid se rozloží přidáním 7 ml vody, pak 7 ml15¾ hydroxidu sodného a nakonec 15 ml vody. Po přidání 100ml tetrahydrofuranu se směs ještě 30 minut vaří pod zěptnýmchladičem, pak se nechá zchladnout a vysuší přidáním bezvodé-ho uhličitanu draselného. Pak se směs zfiltruje, filtrát seodpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se destiluje za sníženéhotlaku. Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % teoretického množ?ství získá 16,6 g bezbarvého oleje s teplotou varu 95 až 98 °Cpři tlaku 1,60 kPa. /alfa/gQ = + 4,45° (ethanol).
Odpovídajícím způsobem je možno získat také následují-cí sloučeniny: (S)-2-/(diethylamino)methyl/pyrrolidin s teplotou varu 100až 105 °C při tlaku 3,4 kPa, /alfa/g^ = +11,3° (ethanol), teor.hodnota +13,4° (ethanol). (S)-4-methyl-l-/(2-pyrrolidinyl)methyl/piperazin, teplotavaru 125 °C při tlaku 1,60 kPa, /alfa/*0 = +10,1°. (S)-4-/(2-pyrrolidinyl)methyl/morfolin, teplota varu 123 °Cpři tlaku 1,60 kPa. 37
Příklad O 2-/(diethylamino)methyl/piperidin a 3-(diethylamino)hexa-hydro-lH-azepin a) 2-/(diethylamino)methyl/piperidin, surový produkt
Směs 413 g, 2,457 molu 4-(chlormethyl)piperidinhydro-chloridu podle publikace M. Rink a H. G. Liem, Archiv derPharmazie, 292, 165 až 169, 1959, 2,487 litrů 24,17 moludiethylaminu, 1,2 litru methanolu a 4,13 g, 0,0276 molujodidu sodného se vaří pod zpětným chladičem až do ukonče-ní reakce, přibližně 17 hodin. Pak se směs odpaří ve vakuu,odparek se alkalizuje roztokem 150 g, 2,673 molu hydroxidudraselného ve 150 ml vody a výsledná směs se extrahuje4x1 litrem diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší síra-nem sodným, rozpouštědlo a přebytečný diethylamin se odpařía odparek se podrobí frakční destilaci při použití vodnívývěvy. Získá se ve výtěžku 52 % teoretického množství cel-kem 218 g bezbarvého oleje s teplotou varu 92 až 94 °C přitlaku 2,66 kPa , tento materiál obsahuje při chromatografiina tenké vrstvě silikagelu 60F 254 (Merck) při použití smě-si dichlormethanu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovanéhoamoniaku v poměru 68 : 15 : 15 : 2 a při detekci postřikem1¾ vodným roztokem manganistanu draselného ještě přibližně10 % balastního materiálu o R^ = 0,38. R^ výsledného produk-tu je 0,47. Bylo odebráno celkem 55 g frakce, destilujícípři teplotě 94 až 100 °C a tlaku 2,66 kPa, čímž byl po re-destilaci ve výtěžku 9,9 % v množství 41,3 g získán olejs teplotou varu 95 až 97 °C při tlaku 2,66 kPa, tento olejobsahoval již jen 3 ¾ nečistot. Celkový výtěžek byl 259,3 g,62 h teoretického množství.
Obě frakce byly spojeny a k oddělení nežádoucího 3-(di-ethylaminu)hexahydro-lH-azepinu převedeny na hydrochlorid. 38 b) 2-/(diethylamino)methyl/piperidindihydrochlorid K roztoku 259 g, 1,521 molu surového 2-/(diethylamino)-methyl/piperidinu, získaného ve stupni a) v 648 ml 2-propa-nolu se přidává za míchání roztok 122,4 g, 3,357 molu plyn-ného chlorovodíku v 637 ml 2-propanolu. Směs se zahřeje atmavě se zabarví. Směs se pak nechá stát přes noc při tep-lotě místnosti, vzniklá sraženina se odfiltruje na nuči apromyje se 8 x 15 ml chladného 2-propanolu. Ještě vlhká sůlse pak nechá obvyklým způsobem překrystalovat ze 400 ml hor-kého 2-propanolu, načež se matečný louh z krystalického ma-teriálu pečlivě odstraní promytím 8 x 15 ml 2-propanolu.Získaný bezbarvý produkt se suší v sušicí peci při teplotě60 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 76,3 % teoretického množství získá 284 g požadovaného dihydrochloridu s teplotou tá-ní 158 až 160 °C. Celkový výtěžek ve stupních a) a b) byl 47,5 % teoreticvkého množství. Při sledování chromatografií na tenké vrstvě stejnýmzpůsobem jako ve stupni a) nebylo možno při nanesení 200gamma materiálu možno prokázat žádné nečistoty. Při sledo-vání plynovou chromatografií bylo prokázáno, Že produkt ob-sahoval ještě 0,1 % 3-(diethylamino)hexahydro-lH-azepinunebo jeho solí. c) 3-(diethylamino)hexahydro-lH-azepin
Matečné louhy z překrystalování v předchozím stupnise spojí a odpaří ve vakuu. Odparek se alkalizuje a zpra-covává běžným způsobem. Získaná směs baží se spojí s od-parkem z destilace, uvedené ve stupni a). Opatrnou opako-vanou destilací v koToně s délkou 90 cm, vyplněné keramic-kými prvky se získá frakce s teplotou varu 108 až 109 °Cpři tlaku 2,67 kPa. Podle plynové chromatografie a spektro-skopických výsledků obsahuje materiál alespoň 98,5 ¾ 3-(di-ethylamino)hexahydro-lH-azepinu a nejvýš 0,5 % 2-/(diethyl-amino)raethyl/piperidinu. 39
Příklad E 2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin a) 7-/(diethylamino)methyl/hexahydro-2H-azepin-2-on-hydro-chlorid K roztoku 22,0 g, 0,1 molu 2-/(diethylamino)methyl/--cyklohexanonu ve 200 ml koncentrované kyseliny chlorovo-díkové se po kapkách přidá 10,0 g, 0,154 molu azidu sodíkuv co nejmenším množství vody a současně se teplota reakčnísměsi udržuje na hodnotě 10 až 5 °C. Po odstranění zevníhochlazení se směs míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pakse znovu zchladí na 10 až 5 °C a přidá se ještě 5,0 g,0,077 molu azidu sodíku stejným způsobem jako svrchu apak se směs ještě 24 hodin míchá při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs odpaří při použití vodní vývěvy, siru-povitý odparek se rozpustí v 10 ml vody, přidá se přebytekbezvodého uhličitanu sodného a směs se extrahuje 200 mlethylacetátu. Z organické fáze se odpaří rozpouštědlo, získá se olejovitý odparek, který je možno převést působenímetherového roztoku chlorovodíku na hydrochlorid.
Teplota tání: 171 °C po překrystalování ze směsi ethyl-acetátu a methanolu v objemovém poměru 3 : 1. Výtěžek je 10,1 g, 43 % teoretického množství. b) 2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin
Oo suspenze 1,9 g, 0,05 molu lithiumaluminiumhydriduv 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidává za zevníhochlazení po částech ΓΟ,Ο g, 0,043 molu 7-/(diethylamino)-methyl/hexahydro-2H-azepin-2-on-hydrochloridu a po skonče-ní reakce, která je ze začátku bouřlivá, se směs 1 hodinuvaří pod zpětným chladičem. Přebytečný lithiumaluminium-hydrid se rozloží 20¾ hydroxidem sodným, který se přidává 40 po kapkách, tetrahydrofuranová fáze se oddělí od sraženinya odpaří ve vakuu. Získaný olejovitý odparek se destilujepři použití vodní vývěvy přes hydroxid alkalického kovu.
Ve výtěžku 59 % teoretického množství se získá 4,7 g bez-barvého oleje s teplotou varu 102 až 105 °C. Výroba výsledných produktů: Příklad 1 3-chlor-4-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--1-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-on a) 2,2,3-trichlorpropionitril
Za míchání a současného osvětlení bílým světlem z žá-rovky s příkonem 300 W se do 300 g, 3,351 molu 3-chlorpro-pionitrilu (n^ = 1,4383) přivádí 426 g, 6,008 molu chloru, sušeného koncentrovanou kyselinou sírovou. Současně se teplotareakční směsi udržuje na 70 až 80 °C. Po ukončení reakce sesměs nechá zchladnout a směsí se nechá probublávat dusík.Získaný produkt se podrobí frakční destilaci při použitívodní vývěvy ve Vigreuxově koloně. Frakce s teplotou varu53 až 60 °C při tlaku 2,4 kPa (η^θ = 1,4678), která má přispektroskopickém sledování čistotu přibližně 90 % se užijev následující reakci bez dalšího čištění. Výtěžek je 404,9 g,85 % teoretického množství. b) Směs diastereomerů 2-chlor-3-///(ethoxy)karbonyl/methyl/-(methyl)amino/-2-propennitrilu K roztoku 79,0 g, 0,499 molu 2,2,3-trichlorpropionitriluve 200 ml tetrahydrofuranu se po kapkách v průběhu 15 minutpřidá směs 58,5 g, 0,499 molu sarkosinethylesteru, 200 mltetrahydrofuranu a 101,2 g, 1 mol triethylaminu. V průběhu 41 1 hodiny stoupne teplota směsi samovolně na 30 °C. K ukon-čení reakce se pak směs 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem.Pak se směs nechá zchladnout a za míchání se přidá do 4 litrůdiethyletheru, výsledná sraženina triethylaminhydrochloriduse odfiltruje a etherový roztok se odpaří. Odparek se nechádestilovat za mírného podtlaku.
Ve výtěžku 96 % teoretického množství se získá 97,1 gbezbarvého oleje s teplotou varu 120 až 130 °C při tlaku0,04 kPa, materiál obsahuje oba isomery podle ^H-UMR spektrav poměru 1 : 1. Z tohoto oleje vykrystalizuje (E)-isomer oteplotě tání 57 °C. c) Ethylester kyseliny 3-amino-4-chlor-l-methyl-lH-pyrrol--2-karboxylové 0,5 g, 0,0044 molu terč.butoxidu draselného se ve300 ml bezvodého toluenu užije jako předloha. Ke vzniklésuspenzi se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok58,0 g, 0,286 molu (E)-2-chlor-3-///(ethoxy)karbonyl/-methyl/(methyl)amino/-2-propennitrilu s teplotou tání 57 °Cve 200 ml bezvodého toluenu a směs se ještě 30 minut míchá.Pak se směs vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti, směsse neutralizuje kyselinou octovou a pak se opakovaně extra-huje dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší síranem sod-ným a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat zesměsi diisopropyletheru a petroletheru v objemovém poměru1 : 1, čímž se ve výtěžku 86 % teoretického množství získá50,0 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 48 °C. d) Ethylester kyseliny 4-chlor-l-methyl-3-/(-2-nitrofenyl)-amino/-lH-pyrrol-2’-karboxylové
Za zevního chlazení ledem se k roztoku 50,0 g, 0,247molu ethylesteru kyseliny 3-amino-4-chlor-l-methyl-lH--pyrrol-2-karboxylové ve 300 ml bezvodého dimethylformamidu 42 přidá 3,7 g, 80¾ hydridu sodíku, směs se nechá zteplat na10 °C a pak se za udržování této teploty přidá roztok 35,0 g,0,248 molu 2-fluornitrobenzenu ve 200 ml bezvodého dimethyl-íormamidu. Ke vzniklému fialovému roztoku se přidá 3,7 g, 80¾ disperze hydridu sodíku a směs se míchá ještě 30 minutpři teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije za míchánído 3 litrů směsi vody a ledové drti a směs se neutralizujekyselinou octovou. Sraženina se oddělí na nuči, důkladněse promyje vodou a dvakrát nechá překrystalovat z metnano-lu. Ve výtěžku 63 ¾ teoretického množství se získá 54,0 gžlutých krystalků s teplotou tání 130 až 131 °C. e) Ethylester kyseliny 3-/(2-aminofenyl)amino/4-chlor--l-methyl-lK-pyrrol-2-karboxylové
Roztok 35,6 g, 0,1 molu ethylesteru kyseliny 4-chlor--l-methyl-3-/(2-nitrofenyl)amino/-lH-pyrrol-2-karboxylovév 700 ml tetrahydrofuranu se po přidání 10 g Raneyova nikluhydrogenuje 10 hodin při tlaku vodíku 1 MPa a teplotě 40 °C.Po přidání dalších 10 g Raneyova niklu se směs hydrogenujeza týchž podmínek ještě 13 hodin, po této době již není mož-no chromatografií na tenké vrstvě ve směsi prokázat žádnývýchozí materiál. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se od-paří ve vakuu, sirupovitý odparek se nechá překrystalovatnejprve z terč.butylmethyletheru a pak z methanolu. Ve vý-těžku 85 ¾ se získá 27,5 g produktu ve formě bezbarvýchkrystalků s teplotou tání 104 až 105 °C. f) 3-chlor-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,3-b//l,5/--benzodiazepin-10-on
Směs 27,4 g, 0,0933 molu ethylesteru kyseliny 3-/(2--aminofenyl)amino/-4-chlor-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylovéa 90 ml 85¾ kyseliny fosforečné se 2 hodiny zahřívá za míchá-ní na teplotu 110 °C pod vodní vývěvou. ještě horká reakční 43 směs se vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti a pH seupraví na 6 vodným roztokem amoniaku. Vysráží se pevný po-díl, který se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Ve vý-těžku 99 ¾ teoretického množství se získá 23,0 g produktus teplotou tání 172 až 175 °C. g) 3-chlor-4-chloracetyl-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydro-py rrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-on 1,7 g, 6,86 mmol 3-chlor-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydro-. pyrrolo/3.2-b//l,5/benzodiazepin-10-onu se vaří ve směsi 50 ml acetonitrilu a 4,0 ml, 52,9 mmol chloracetylchloridu1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve va-kuu, odparek se rozpustí ve 20 ml vody, roztok se zíiltrujea pevný odparek se chromatografuje při použití směsi dichlor-methanu, cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2:1jako elučního činidla. Z eluátu se izoluje karmínová pevná lát-ka, po překrystalování z terč,butylmethyletheru se ve výtěžku63 % teoretického množství získá 1,4 g bezbarvých krystalkůs teplotou tání 284 až 235 °C za rozkladu. h) 3-chlor-4-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/- -acetyl/-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/-benzodiazepin-10-on
Směs 8,0 g, 0,0247 molu 3-chlor-4-(chloracetyl)-l- -methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin--10-onu, 100 ml acetonitrilu a 5,7 g, 0,04 molu D,L-2-/(di-methylamino)methyl/piperidinu se vaří 3 hodiny pod zpětnýmchladičem. Pak se přidá ještě 5,0 g, 0,035 molu D,l_-2-/(di-methylamino)methyl/piperidinu a směs se vaří ještě 2 hodinypod zpětným chladičem'. Pak se přidá 1,0 g aktivního uhlí,vařící se směs se zíiltruje a nechá se zchladnout. Po 2 ho-dinách stání filtrátu při teplotě místnosti se vysráží ve46 % teoretického množství celkem 4,9 g bezbarvých krystalkůs teplotou tání 226 až 228 °C. Matečný louh se zředí 100 ml 44 dichlormethanu a pak se postupně promyje 1¾ vodným roztokemhydroxidu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se od-parek, který má po překrystalování z acetonitrilu teplotu tá-ní 229 až 230 °C. Výtěžek je 3,5 g, 32 % teoretického množstvíPři chromatografii na tenké vrstvě při použití Polygram^^ SIL a směsi dichlormethanu, cyklohexanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 20,4 : 4,6 : 4,6 : 0,12jako elučního činidla má materiál Rf 0,1 až 0,3, obě frakceobsahují nestejné podíly dvou diastereomerů. Celkový výtěžekje 78 % teoretického množství. Příklad 2 3-chlor-4-//2-(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--1-methyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin--10-on
Směs 7,8 g, 0,024 molu 3-chlor-4-(chloracetyl)-l-methyl--1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-onu,200 ml acetonitrilu, 5,1 g, 0,03 molu D,L-2-/(diethylamino)-methyl/piperidinu a 3,3 g, 0,031 molu uhličitanu sodného sevaří 5 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Přidá se 1 gaktivního uhlí, směs se za horka zfiltruje, a odparek filtrá-tu se chromatografuje na silikagelu při použití směsi dichlor-methanu, ethylacetátu, cyklohexanu, methanolu a koncentrova-ného amoniaku v poměru 6,08 : 2 : 0,92 : 0,92 : 0,12 jakoelučního činidla. Po odpaření odpovídajících frakcí se získáodparek, který se nechá překrystalovat z terc.butylmethyl-etheru a n-propanolu. Získají se bezbarvé krystalky s teplo-tou tání 201 °C. Výtěžek je 6,0 g, 55 % teoretického množství.Při chromatograf ii na-, tenké vrstvě za podmínek, uvedených vpříkladu lh lze prokázat, že se sloučenina nachází ve formědvou diastereomerů v hmotnostním poměru 1 : 2. = 0,2 až 0,3. 45 Příklad 3 4-//2-/(dimethylamino)methyl/-1-piperidiny1/acety1/-1-methyl--1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-on 3,5 g, 8,14 mmol 3-chlor-4-//2-/(dimethylamino)methyl/--1-pipeřídiny1/acetyl/-l-methy1-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-/3,2-b//l,5/benzodiazepin-lO-onu se rozpustí ve 350 ml hor-kého ethanolu a po přidání 3 g paladia na aktivním uhlí(20 %) se směs hydrogenuje při tlaku vodíku 5 MPa a teplotě40 °C celkem 20 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrátse odpaří ve vakuu, krystalický hydrochlorid se rozpustí ve20 ml vody, získaný orztok se alkalizuje hydroxidem sodnýma opakovaně extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí,vysuší síranem sodným a odpaří a získaný odparek se nechápřekrystalovat nejprve z ethylacetátu a pak z acetonitrilu.Tímto způsobem se ve výtěžku 53 % teoretického množství zís-ká 1,7 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 163 až 165 °C. Příklad 4 4-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-l-methyl--1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-on
Tuto látku je možno připravit způsobem podle příkladu 3,jako výchozí látka se užije 3-chlor-4-//2-/(diethylamino)-methyl/-l-piperidiny1/acetyl/-l-methy1-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-onu. Výtěžek je 41 %teoretického množství. Teplota tání 141 až 144 °C po pře-krystalování z acetonitrilu. Při chromatografii na tenkávrstvě způsobem, uvedeným v příkladu 1 h je možno prokázat,že sloučenina byla získána ve dvou diastereomerních formácho Rf 0,2 až 0,3. 46 Příklad 5 5,11-dihydra-11-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-5-on Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu2 z ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a 0,L-2-/(dimethylamino)methyl/pipe-ridinu ve výtěžku 43 % teoretického množství. Teplota táníje 189 až 190 °C po překrystalování z acetonitrilu s přísa-dou aktivního uhlí. Příklad 6 11-/3-/2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-l-oxopropy1/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on 4,7 g, 0,0156 molu ll-(3-chlor-l-oxopropyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6’-onu se rozpustí v 50 mlacetonitrilu a po přidání 3,4 g, 0,02 molu 2-/(diethylamino)-methyl/piperidinu a 2,8 ml, 0,03 molu triethylaminu se směs1 hodinu vaří za míchání pod zpětným chladičem. Pak se přidáještě 1,0 g, 0,059 molu 2-/(diethylamino)methyl/-piperidinua směs se zahřívá ještě 4 hodiny na teplotu varu pod zpětnýmchladičem. Zchlazená směs se odpaří, odparek se dělí mezi vo-du a dichlormethan, dichlormethanová fáze se vysuší síranemsodným, odpaří a pak se čistí chromatografií na sloupci si-likagelu při použití směsi acetonitrilu, dichlormethanu,ethylacetátu, cyklohexanu, methanolu a koncentrovaného amo-niaku v poměru 6 : 3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,46 : 0,06. Po pře-krystalování z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí se vevýtěžku 56 % teoretického množství získá 3,8 g bezbarvýchkrystalků s teplotou tání 160 až 162 °C. 47 Příklad 7 5, ll-dihydro-ll-//2-/2-(dimethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/--acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on Výsledný produkt je možno získat analogickým způsobemjako v příkladu 6 z ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/bsnzodiazepin-6-onu a 2-/2-(dimethylamino)ethyl/-piperidinu za přítomnosti triethylaminu. Ve výtěžku 11 % sezískají bezbarvé krystalky s teplotou tání 131 až 133 °C popřekrystalování z acetonitrilu.
Obdobným způsobem jako svrchu je možno získat taká ná-sledující sloučeniny: 5,11-dihydro-11-//2-/(ethylmethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on s teplotoutání 200 až 202 °C po překrystalování z acetonitrilu, ll-//2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin-l-yl/ace-tyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 5.10- dihydra-5-//2-/(ethylmethylamino)methyl/-l-piperidiny1/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on s teplotou tání154 až 156 °C po překrystalování ze směsi acetonitrilu aethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1, 5.11- dihydro-ll-//2-//(2-hydroxyethyl)(methyl)amino/methyl/--l-piperidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin--6-on, teplota tání 176 až 177 °C po překrystalování z ace-tonitrilu, 5,10-dihydro-5-//2-//(2-hydroxyethyl)(methyl)amino/methyl/--l-piperidinyl/acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-ons teplotou tání 133 až 134 °C po překrystalování z ethylace-tátu s přísadou aktivního uhlí, 4a 5,ll-dihydro-ll-//2-//(methyl)(2-methylpropyl)amino/methyl/- -l-piperidinyl/acetyl/-6H-pYrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin- -6-on, 5.10- dihydro-5-//2-//(methyl)(2-methylpropyl)amino/methyl/--l-piperidinyl/acetyl/-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, 5.11- dihydro-ll-//2-//methylpropylamino/methyl/-l-piperidi_nyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 5.10- dihydro-5-//2-//methylpropylamino/methyl/l-piperidinyl/-acetyl/-11H-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, ll-//2-//butylmethylamino/methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l, 4/benzodiazepin-6-on steplotou tání 155 až 156 °C po překrystalování z acetonitrilu, 5-//2-//butylmethylamino/methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,10-dinydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on s tep-lotou tání 135 až 136 °C po překrys.talování z ethylacetátus přísadnou aktivního uhlí, 5.11- dihydro-l1-//3-/(dimethylamino)methyl/-4-morfolinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on, 5.10- dihydro-5-//3-/(dimethylamino)methyl/-4-morfolinyl/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, 5-//2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin-l-yl/-acetyl/-5,10-dihydro-ll-dibenzo-/b,e//l,4/diazepin-ll-on, 5.11- dihydro-ll-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/hexahydro-lH--azepin-l-yl/acetyl/-žH«’pytido/2,3rb//l, 4/benzodiazepin--6-on, 5.10- dihydro-5-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/hexahydro-lH--azepin-l-yl/acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on, 5.11- dihydro-11-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/hexa-hydro-lH-azepin-l-yl/acetyl/-6H-pyrido/ 2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-οπ, 49 5,10-dihydro-5-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl/hexa- hydro-lH-azepin-l-yl/acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin- -11-on. Příklad 8 ll-//2-/2-(diethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,ll--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-ó-on Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu2 při použití ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/benzodiazepin-6-onu a 2-/2-(diethylamino)ethyl/piperidinuve výtěžku 41 % teoretického množství. Získají se bezbarvékrystalky s teplotou tání 137 až 139 °C po překrystalováníz diisopropyletheru. Příklad 9 5,ll-dihydro-ll-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Směs 8,6 g, 0,0299 molu ll-(chloracetyl)-5-ll-dihydro--6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu, 3,0 g, 0,0283 moluuhličitanu sodného, 250 ml ethanolu a 5,9 g, 0,035 molu 2--/(l-pyrrolidinyl)methyl/piperidinu se 9 hodin vaří podzpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaříve vakuu. Krystalický odparek se nechá překrystalovat nejprvez isopropanolu s přísadou aktivního uhlí a pak z velkéhomnožství acetonitrilu. Tímto způsobem se ve výtěžku 26 %teoretického množství získá 3,2 g výsledného produktu ve for-mě bezbarvých krystalků s teplotou tání 230 až 231 °C. Příklad 10 5,11-dihydro-11-//2-/(4-morfolinyDmethyl/-l-piperidiny 1/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on 50
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a 2-/(4-morfolinyl)methyl/piperidinu, výtě-žek je 54 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 203 až 205 °C po překrystalování z acetonitri-lu s přísadou aktivního uhlí. Příklad 11 11-//2-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-l-piperidinyl/--acety1/-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin--6-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 2 připoužití ll-(chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/~benzodiazepin-6-onu a 2-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-piperidinu ve výtěžku 65 % teoretického množství. Bezbarvékrystalky mají teplotu tání 175 až 177 °C po překrystalováníz acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí. Příklad 12 5.11- dihydro-ll-//2-//(1-piperidinyl)methyl/-1-piperidiny1/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 2 připoužití 11-/chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a 2-/(l-piperidinyl)methyl/piperidinu vevýtěžku 50 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 212 až 214 °C po překrystalování z ethanolu. Příklad 13 5.11- dihydro-l1-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/-l--piperidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin--6-on 51 Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 2při použití ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/benzodiazeoin-6-onu a 2—/(4-methy1-1-piperaziny1)-methyl/piperidinu ve výtěžku 21 % teoretického množství.Bezbarvé krystalky mají teplotu tání 205 °C po překrysta-lování z isopropanolu a z acetonitrilu. Po rozdělení vyso-kotlakou kapalinovou chromatografií a chromatografií natenké vrstvě způsobem podle příkladu 24 již nebylo možnopo rozdělení diastereomerů prokázat ostatní isomery. Příklad 14
Trans-5,ll-dihydro-l-//2-//(4-hydroxycyklohexyl)(methyl)-amino/methyl/-l-piperidinyl/acětyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-ó-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-py'rido-/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a trans-2-//(4-hydroxycyklohexyl)(methyl)-amino/methyl/piperidinu ve výtěžku 29 % teoretického množ-ství. 3de o bezbarvé krystalky s teplotou tání 1B3 až 184,5°Cpo překrystalování z acetonitrilu. Příklad 15 5-//2-/(disthylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,10- -dihydro-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Směs 5,1 g, 0,0178 molu 4-(chloracetyl)-5,10-dihydro--HH-dibenzo/b, e//l, 4/diazepin-ll-onu, 3,2 g, 0,0183 molu 2-/(diethylamino)me-.thyl/piperidinu a 20 ml dimethylformamiduse zahřívá 3 hodiny na 80 °C. Pak se směs nechá zchladnout,za míchání se vlije do 100 ml směsi vody a ledové drti a na-sytí se pevným uhličitanem sodným. Výsledná směs se opakova-ně extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se 52 malým množstvím vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu.Odparek se nechá překrystalovat z ethanolu. Bezbarvé krystalkymají teplotu tání 171 až 172 °C. Výtěžek je 0,8 g, 11 % teore-tického množství. Příklad 16 5-/3-/2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-l-oxopropyl/--5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu lh z 5,10-di-hydro-5-(l-oxopropen-l-yl)-ll-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a 2-/(diethylamino)methyl/piperidinu ve výtěžku 50 %teoretického množství. Ode o bezbarvé krystalky s teplotoutání 125 až 127 QC po překrystalování z acetonitrilu. Příklad 17 5,10-dihydro-5-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-llK-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a 2-/(dimethylamino)methyl/piperidinu ve výtěžku54 % teoretického množství. Ode o bezbarvé krystalky s tep-lotou tání 123 až 125 °C po překrystalování z diisopropyl-etheru. Příklad 18 5,10-dihydro-5-//2-/2-(dimethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a 2-/2-(dimethylamino)ethyl/piperidinu ve výtěžku 53 14 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotutání 155 až 157 °C. Příklad 19 5-//2-/2-(diethylamino)ethyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,10--dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 z 5-(chlor-acetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-onua 2-/2-(diethylamino)ethyl/piperidinu ve výtěžku 69 % teo-retického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotu tání97 až 93 °C po překrystalování z diisopropyletheru. Příklad 20 5.10- dihydro-5-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá podle příkladu 2 při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-onu a 2-/(1-pyrrolidiny1)methyl/piperidinu ve výtěžku 15 % teore-tického množství. Jde o bezbarvé krystalky s teplotou tání199 až 201 °C po překrystalování z isopropanolu s obsahemaktivního uhlí. Příklad 21 5.10- dihydro-5-//2-/(4-morfolinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo-/b,e//l,4/diazepin-11-onu a 2-/(4-morfolinyl)methyl/piperidinu ve výtěžku 41 54 teoretického množství. Jde o bezbarvé krystalky s teplotoutání 194 až 195 °C po překrystalování z diisopropyletherua z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí. Příklad 22 5-//2-//(cyklohexyl)(methyl)amino/raethyl/-l-piperidinyl/-acety 1/-5,10-dihy dro-HH-di benzo/b, e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá podle příkladu 2 při použití 5-(chlor-acetyl)-5,10-dihy dro-HH-d i benzo/b, e, //1,4/-diazepin-ll-onua 2-//(cYklohexyl)(methyl)amino/methyl/piperidinu ve výtěžku35 % teoretického mnosžtví. Bezbarvé krystalky mají teplotutání 146 až 14B °C po překrystalování ze směsi acetonitrilua aktivního uhlí. Příklad 23 5.10- dihydro-5-//2-/(-l-piperidinyl)methyl/l-piperidinyl/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--ll--onu a 2-/(1-piperidinyl)methyl/piperidinu ve výtěžku71 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotutání 220 až 221 °C po prekrystalování z acetonitrilu. Příklad 24 5.10- dihydro-5-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/-l-pipe-ridinyl/acetyl/-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a 0,1-2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methy1/piperidinu 55 ve výtěžku 27 % teoretického množství. Jde o bezbarvé krystal-ky s teplotou tání 200 až 202 °C po překrystalování z aceto-nitrilu s aktivním uhlím. Podle výsledků chromatografie natenké vrstvě (Polymranr ' SIL G/L^^, jako směs rozpouštědeldichlormethan, ethylacetát, cyklohexan, methanol a koncentro-vaný amoniak v poměru 3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,46 : 0,06, Rf = 0,25)jde o směs isomerů v poměru 1 : 1. Preparativní dělení byloprovedeno následujícím způsobem: a) Vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC:
Zařízení: chromatograf serie II b, (Perkin-Elmer).
Detektor: LC 75 spektrofotometr a LC 75 samočinné kontrolnízařízení (Perkin-Elmer).
Injektor: Rheodyn-vstupní ventil 7125 s 250/Ul prostorupro vzorek.
Pisátko: Typ 561 (Perkin-Elmer).
Integrátor: Systém I autocontrol, (Spectra Physics).
Sloupec: Oxid křemičitý A 25 x 0,25 cm (polární).
Mobilní fáze: Methylenchlorid, cyklohexan, methanol akoncentrovaný amoniak v objemovém poměru200 : 210 : 40 : 0,5.
Teplota: 21 °C. Systém: Isokratický. Průtok: 0,8 ml/min. Detekce: Při 270 nm. Citlivost: 512 A^ cm. Integrátor: atenuátor pro Posun papíru: 5 mm/min.
Bylo vstřiknuto vždy 100 mikrolitrů roztoku s obsahem15,2 mg směsi diastereomerů do 1 ml mobilní fáze, čímž bylodo sloupce naneseno vždy 1,5 mg látky. 56 Výsledek: Isomer I, t = 11,1 minuta, 46,2 % směsi.
Isomer II, t = 14,7 minut, 53,3 % směsi.
Isomer I přechází při teplotě místnosti v uvedené mo-bilní fázi s poločasem menším než 9 dnů, isomer II s poloča-sem nižším než 6,5 dnů znovu do původní směsi. b) Kapalinovou chromatografií při použití Jobin-Yvon Chroma-tospac Prep při použití Li Chroprep Si 60, 25 až 40 mikrometrů,(Merck-Oarmstadt, druh 9390) při tlaku 1 MPa.
Isomer I: teplota tání 196 až 198 °C je při chromatogra-fii na tenké vrstvě jednotnou látkou (Polygram^^ SIL, G/UV254’směs dichlormethanu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovanéhoamoniaku 180 : 40 : 40 : 1, Rf = 0,4). IR a UV-spektrum ihmotové spektrum je totožné se spektry isomeru II. 1H-NMR (COC13, 400 MHz): 9,6 a 10,21 -(1H, výměnný H), 7,97(1H, široký, aromatický H), 7,60 (ΙΗ-m, aromatický H), 7,1 -7,55 (6H-m, aromatický H), 4,0 (0,5 Hd, J = 17 Hz), 3,85(0,5 H-d, 0 = 17 Hz), 3,55 (0,5 H-d, 0 = 17 Hz), 3,23 (0,5H-d, J = 17 Hz), 0,9 až 2,3 (22H-m, alifatické H), signály při4,0, 3,85, 3,55 a 3,23 jsou typické pro uvedený rotamer.
Isomer II: teplota tání 205 až 206 °C, při chromatogra-fii na tenké vrstvě je látka jednotná, Rf = 0,35. 1H-NMR (CDClj, 400 MHz): 9,94 a 9,42 (1H, výměnný H), 7,99(1H, široký, aromatický H), 7,53 (1H, rozšířený, aromatickýH), 7,1 až 7,52 (6H-m, aromatický H), 4,02 (ΙΗ-t, J = 17 Hz), 3,39 (0,5 H-d, J = 17 Hz)', 3,17 (0,5H-d, J = 17 Hz), 0,9 až2,85 (22H-m, alifatické H), signály při 4,02, 3,39 a 3,17jsou typické pro druhý rotamer.
Isomery I a II jsou v krystalickém stavu při teplotáchnižších než jejich teplota tání zcela stálé. 57 Příklad 25
Tran-5,10-dihydro-5-//2-//(4-hydroxycyklohexyl)(methyl)-amino/methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-llH-dibenzo/b,e,//1,4/-diazepin-11-οπ
Produkt se získá způsobem podle příkaldu 2 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a trans-2-//(4-hydroxycyklohexyl)(methyl)amino/-methyl/piperidinu ve výtěžku 27 % teoretického množství.
Jde o bezbarvé krystalky s teplotou tání 161 až 162 °C popřekrystalování z acetonitrilu. Příklad 26 4,9-dihydro-4-//2-/(dimethylamino)methyl/-1-piperidinyl/-acetyl/-10H-tnieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-10-on
Produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 2při použití 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b/-/1,5/benzodiazepin-lO-onu a 2-/(dimethylamino)methyl/-pi-peridinu ve výtěžku 25 % teoretického množství. Bezbarvékrystalky mají teplotu tání 208 až 209 °C po překrystalo-vání z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí. Příklad 27 4-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-4,9- -dihydro-10H-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-10-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//l,5/benzo-diazepin-10-onu a 2-/(diethylamino)methyl/piperidinu vevýtěžku 27 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 163 až 164 °C po překrystalování z acetonitrilu 58 Příklad 28 4.9- dihydro-4-//2-/(l-piperidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-1OH-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-lO-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-b//l,5/benzo-diazepin-10-onu a 2-/(diethylamino)metbyl/piperidinu vevýtěžku 52 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky ma-jí teplotu tání 191 až 195 °C po překrystalování z aceto-nitrilu. Příklad 29 4.9- dihydro-4-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acety1/-10H-thieno/3,4-b//l, 5/benzodiazepin-lQ-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-1OH-thieno/3,4-b//l,5/benzo-diazepin-10-onu a 2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/piperidinu vevýtěžku 20 % teoretického množství. Ode o bezbarvé krystalkys teplotou tání 205 až 207 °C po překrystalování z aceto-nitrilu s přísadou aktivního uhlí. Příklad 30 4.9- dihydro-4-//2-/(4-morfolinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-10H-thieno-//3,4-b//l,5/benzcdiazepin-10-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-lOH-thieno/3,4-b//l,5/-benzodia-zepin-10-onu a 2-/(4-morfolinyl)methyl/piperidinu ve výtěžku34 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotutání 193 až 194 °c pQ překrystalování z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí. 59 Příklad 31 4-//2-/(diethy1amino)methy1/-1-piperidiny1/acety1/-1,3-dimethyl-1,4,9,13-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l, 5/benzo-diazepin-10-on
Směs 2,0 g, 0,0066 mol 4-(chloracetyl)-l,3-dimethy1--1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,3-b//l, 5/benzodiazepin-10--onu, 30 ml dimethylformamidu, 1 ml, 0,0071 molu triethyl-aminu a 1,7 g, 0,01 molu 2-/(diethylamino)methyl/piperidi-nu se za míchání zahřívá 2 hodiny na teplotu 30 až 40 °C.Rozpouštědlo se oddestiluje při použití vodní vývěvy, odpa-rek se rozpustí v 10 ml vody, alkalizuje se uhličitanemdraselným a pak se směs opakovaně extrahuje dichlormethanem.Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získanýsurový produkt se čistí chromatografií na silikagelu při po-užití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru9 : 1. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanoluv poměru 95 : 5 se ve výtěžku 48 % teoretického množství zís-ká 1,4 g výsledného produktu ve formě bezbarvých krystalkůs teplotou tání 176 až 178 °C. Příklad 32 11-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidiny1/acety1/-5,11--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on 5,0 g, 0,0174 molu ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H--pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu se rozpustí ve 100ml bezvodého dioxanu a po přidání 6,0 g, 0,035 molu 2-/(di-ethylamino)methy1/piperidinu se směs 2 hodiny vaří podzpětným chladičem.
Pak se směs odpaří, odparek se nechá překrystalovat zethanolu a pak z methanolu s příměsí většího množství aktiv-ního uhlí. Ve výtěžku 20 % se získá 1,5 g bezbarvých krystal-ků s teplotou tání 225 až 226 °C. 60 Příklad 33 ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-5, li-di hy dro-6H-py rido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepn-6-onu a 2-/(diethylamino)methyl/piperidinu ve vý-těžku 97 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 225 až 225,5 °C po překrystalování z n-pro-panolu. Příklad 34 ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,ll--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Směs 97,6 g, 0,339 molu ll-(chloracetyl)-5,11-dihydro--6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu, 64,0 g, 0,376 molu 2-/(diethylamino)methyl/piperidinu, 36,0 g, 0,34 molu uhliči-tanu sodného a 1,7 litru n-propanolu se vaří 5 hodin podzpětným chladičem. Reakční směs se ještě za horka zfiltruje,pak se nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti, v této do-bě dojde k vyloučení krystalického výsledného proudktu. Pro-dukt se oddělí na nuči, promyje se 3 x 100 ml n-propanolu asuší v sušicí peci ve vakuu. Ve výtěžku 34 % se získá 119,5 gbezbarvých krystalků s teplotou tání 226 až 229 °C. Běžnými postupy je možno získat ještě následující solivýžsledného produktu:
Methansulfonát: C24H31^5°2 ‘ CH^SOjH, teplota tání: 220 až 222 °C (ethanol).
Fumarát: ^24^31^5θ2 ’ ^4^4θ4’ teplota tání: 192 až 194 °C (isopropanol). 61
Maleinát: C24H31N5°2 ' C4H4°4’ teplota tání: 175 až 177 °C, (isopropanol).
Oihydrochloriddihydrát: ^24^31^5^2 ’ ^HCl . 2^0, teplota tání: 229 až 230 °C za rozkladu(isopropanol/methanol 1 : 1).
Dihydrobromid: ^24^31^5^2 ' ^HBr, teplota tání: 249 až 250 °C (ethanol).
Způsobem a) podle příkladu 24 není možno bázi rozdělitna diastereomery. Příklad 35 ll-//3-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acety1/-5,11--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on K suspenzi 5,2 g, 0,0181 molu ll-chloracetyl-5,ll-di-hydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu ve 25 mlbezvodého dimethylformamidu se přidá po kapkách v průběhu2 hodin roztok 4,6 g, 0,027 molu 3-/(diethylamino)methyl/--piperidin v 10 ml bezvodého dimethylformamidu, směs seještě 6 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se nechástát přes noc. Pak se směs za míchání přidá k 200 g ledu,vzniklá směs se alkalizuje uhličitanem draselným a důkladněse extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí, promyjí se20 ml vody, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu.
Po překrystalování odparku z ethylacetátu se ve výtěžku59 % teoretického množství získá 4,5 g produktu ve forměbezbarvých krystalků s teplotou tání 199 až 200 °C. Příklad 36 (S)-ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperrolidinyl/acetyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on 62
Produkt se získá způsobem podle příkladu 31 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodia-zepin-6-onu a (S)-(+)-2-/(diethylamino)methyl/pyrrolidinuve výtěžku 35 % teoretického množství. Bezbarvé krystalkymají teplotu tání 192 až 193 °C po překrystalování ze směsiethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 99 : 1. /alfa/*0 = -29,4° (ethanol). Příklad 37 5 ,ll-dihydro-ll-//(3-dimethylamino)-l-piperidinyl/-acetyl/--6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benza-diazepin-ó-onu a 3-(dimethylamino)piperidinu ve výtěžkuB3 % teoretického množství. Bezbarvá krystalky mají teplotutání 211 až 212 °C (diisopropylether). Příklad 38 (S)-5,ll-dihydro-ll-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-pyrroli-dinyl/acetyl/-ÓH-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 31 připoužití ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-óH-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a (S)-(+)-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-pyrrolidinu ve výtěžku 32 % teoretického množství. Bezbarvékrystalky mají teplotu tání 192 až 193 °C po překrystalováníz ethylacetátu. /alfa/2° = -13,1° (ethanol). 63 Příklad 39 5,10-dihydro-5-//3-(dimethylamino)-l-piperidinyl/-acetyl/--llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dibydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diaze-pin-ll-onu a 3-(dimethylamino)piperidinu ve výtěžku 92 %teoretického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotu tá-ní 199 až 200 °C po překrystalování z diisopropyletheru. Příklad 40 (S)-5,10-dihydro-5-//2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-pyrroli-dinyl/acetyl/-HH_dibenzo/b, e//l, 4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 31 při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a (S)-(+)-2-/(l-pyrrolidinyl)methyl/pyrrolidinu vevýtěžku 18 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 142 až 144 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 99 : 1. /alfa/*0 = -13,5° (ethanol) . Příklad 41 5-//3-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,10--dihydro-HH-dibenzo/b, e//l,4/diazepin-ll-on-dihydro-chloriddihy drát
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a 3-/(diethylamino)methyl/piperidinu ve výtěžku 39 %teoretického množství. 3ezbarvé krystalky mají teplotu tání140 °C (isopropanol a ethylacetát). 64 Příklad 42 (S)-5-//-2-/(diethylamino)methyl/-l-pyrrolidinyl/acetyl/- -5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 31 při použi-tí 5-(chloracetyl)-5,10-dinydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diaze-pin-ll-onu a (S)-(+)-2-/(diethylamino)methyl/pyrrolidinu vevýtěžku 31 % teoretického množství. Jde o bezbarvý, vysoceviskozní olej s optickou otáčivostí /alfa/g°= -10,5°(ethanol).
Analýza pro vypočteno nalezeno C24H3QN4°2 <4Q6,53) C 70,91, H 7,44, N 13,78 % C 70,55, K 7,32, N 13,43 %. IR-spektrum v methylenchloridu má maxima při: NH 3370, CO 1640 až 1700 (široký pás) cm~^. UV-spektrum (ethanol) má maxima při: 270 nm (E = 0,075)hrb, neutrální a 252 nm (E = 0,11), hrb a 290 nm (E = 0,83)hrb, bazické, c = 50 mg/1, tlouštka vrstvy 2 mm. NMR (COCl^/CO-jOO, 400 MHz): 7,92 (ΙΗ-d, aromatický H),7,58 až 7,66 (ΙΗ-m, aromatický H), 7,1 až 7,54 (6H-m, aro-matické H), 4,05 až 4,21 (t), 3,8 až 3,9 (d), 3,7 až 3,3(d), 3,24 až 3,33 (d), 3,2 až 1,3 (m), (celkem 15 alifa-tických H), 0,35 až 1,05 (6H-m, alifatická H). Příklady 43 (S)-5,10-dihydro-5-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/--l-pyrrolidinyl/acetyl/-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a (S)-(+)-2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/pyrro-lidinu ve výtěžku 27 % teoretického množství. Bezbarvé krys 65 talky mají teplotu tání 168 až 170 °C po překrystalování zethylacetátu. /alfa/g^ = -13,9° (ethanol). R^ = 0,33 připoužití silikagelových desek (Merk Kieselgel 60 F-254),směs rozpouštědel dichlormethan, methanol, cyklohexan akoncentrovaný amoniak v poměru 120 : 24 : 30 : 2. V mateč-ném louhu je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázatdruhý isomer o R^ = 0,30. Příklad 44 (S)-5,ll-dihydro-ll-//2-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/- l-pyrrolidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin--6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 31 při použi-tí ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a (S)-(+)-2-/(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl/pyrrolidinu ve výtěžku 13 % teoretického množství.Bezbarvé krystalky mají teplotu tání 182 až 185 °C za roz-kladu po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanoluv objemovém poměru 99 : 1. /alfa/gG= -11,2° (ethanol). Příklad 45 5,ll-dihydro-ll-//4-(dimethylamino)-l-piperidinyl/acetyl/- -6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on-hydrochlorid 7,0 g, 0,0243 molu ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H--pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu se uvede do suspenzeve 150 ml bezvodého dioxanu a po přidání 4,9 g, 0,0298 molu 4-(dimethylamino)piperidinhydrochloridu a 10,0 g, 0,099 molutriethylaminu se směs 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem.
Pak se směs odpaří ve vakuu, odparek se alkalizuje hydroxidemsodným a opakovaně extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí 66 vysuší se síranem sodným a odpaří, odparek s vysokouviskositou se rozpustí v dioxanu, roztok se vyčeří aktiv-ním uhlím a přidá se etherový roztok chlorovodíku. Vytvo-ří se sraženina bezbarvých krystalků, které po překrysta-lování z methanolu mají teplotu tání 253 °C. Výtěžek je2,0 g, 20 % teoretického množství. Příklad 46 11-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,11--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Směs 14,43 g, 0,0632 molu 2-/(diethylamino)methyl/-1-piperidinoctové kyseliny a 2,0 g, 75¾ disperze hydridusodíku v parafinovém oleji ve 160 ml dimethylformamidu sezahřívá na teplotu 50 až 30°C tak dlouho, až se přestanevyvíjet vodík. K získané sodné soli svrchu uvedené kyseli-ny se pak přidá 13,2 g, 0,0625 molu 5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu a pak ještě po kapkách přiteplotě -10 °C v průběhu 10 minut ještě 9,9 g, 0,0646 moluoxychloridufosforečného. Pak se směs míchá ještě 4 hodinypři -10 °C, pak 4 hodiny při 0 °C a 20 hodin při teplotěmístnosti. Pak se směs za míchání vlije do 300 g ledovédrti, pH se upraví na 9 přidáním hydroxidu sodného a směsse důkladně extrahuje dichlormethanem. Organické fáze sespojí, promyjí se malým množstvím směsi vody a ledové drti,vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se nechá překrys-talovat z n-propanolu s přísadou aktivního uhlí. Získají sebezbarvé krystalky s teplotou tání 226 až 229 °C. Podlechromatogramu na tenké vrstvě, teplotě tání, spektra vinfračerveném a ultrafialovém světle a ^H-NMR spektra jelátka zcela totožná’ se vzorkem látky, získané způsobem podlepříkladu 34. Výtěžek je 4,1 g, 16 % teoretického množství. - 67 - Příklad 47 5,ll-dihydro-ll-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 46 připoužití kyseliny 2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinoctovéa 5,11-dihydro-6H-oyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu vevýtěžku 12 % teoretického množství. Produkt se získá ve for-mě bezbarvých krystalků s teplotou tání 139 až 190 °0 popřekrystalování z n-propanolu, podle chromatografie natenká vrstvě, teploty tání a IR-spektra je produkt iden-tický s produktem z příkladu 5. Příklad 43 11-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acety1/-5,11--dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on K suspenzi 22,33 g, 0,1 molu kyseliny 2-/(diethylamino)-methyl/-l-piperidinoctové ve 200 ml bezvodého tetrahydrofura-nu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 11,0 g, 0,101 moluethylesteru kyseliny chloruhličité. Pak se přidá ke vzniklésuspenzi ještě 21,12 g, 0,1 molu 5, ll-dinydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu a 20,24 h, 0,2 molu triethyl-aminu, směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pakještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 1,6 litrů 2H hydroxidu sodného a směs se opakovaně extrahu-je dichlormethanem, organické fáze se spojí, odpaří do suchaa odparek se čistí překrystalováním z ethanolu a z methanolu.Tímto způsobem se ve výtěžku 15 % teoretického množství získá 6,3 g bezbarvých krystalků s teplotou tání 226 až 223 °C.Podle chromatogramu na tenké vrstvě, teploty tání a IR-spek-tra je produkt totožný s produktem, vyrobeným způsobem podlepříkladu 34. 68 Příklad 49 4-//2-/(Dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-l-methyl--l,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-on 4,17 g, 9,7 mmol 3-chlor-4-//2-/(dimethylamino)methyl/--l-pipridinyl/acetyl/-l-methy1-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-/3,2-b//l,5/benzodiazepin-10-onu se rozpustí ve směsi 5 ml85¾ kyseliny mravenčí a 25 ml dimethylformamidu, přidá se0,5 g 10¾ paladia na aktivním uhlí a směs se 3 hodiny vařípod zpětným cnldičem. Pak se přidá 7,0 ml kyseliny mravenčí,směs se vaří ještě 6 hodin pod zpětným chladičem, přidá seještě 4,0 ml kyseliny mravenčí a 0,8 g 10¾ paladia na ak-tivním uhlí a směs se vaří ještě 3 hodin pod zpětným chla-dičem. Pak se směs za horka zfiltruje, filtrát se odpaří vevakuu a odparek se chromatografuje na sloupci silikagelupři použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu, methanolua koncentrovaného amoniaku v objemovém poměru 3,5 : 1,5 : : 0,46 : 0,06. Tímto způsobem se ve výtěžku 34 ¾ získá 1,3 gbezbarvých krystalků s teplotou tání 163 až 165 °C po pře-krystalování z acetonitrilu, podle chromatogramu na tenkévrstvě a podle IR-, UV— a ^H-MMR-spektra je produkt totožnýs produktem z příkladu 3. Příklad 50 4-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-l-methyl--1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,3-b//l,5/benzodiazepin-lQ-on
Směs 4,58 g, 0,01 molu 3-chlor-4-//2-/(diethylamino)--methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-l-methyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo/3,4-b//l,5/benzodiazepin-lQ-onu, 33,3 mg, 0,001 molukatalyzátoru s obsahem tris(o-tolyl)fosfinu a octanu paladiav poměru 2 : 1, 2,025 g, 0,044 molu kyseliny mravenčí a 5,77 g0,057 molu triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu se zahří-vá pod dusíkem v autoklávu 40 hodin na teplotu 100 °C. Směs 69 se zfiltruej a odpaří ve vakuu, odparek se alkalizujehydroxidem sodným a pak se opakovaně extrahuje dichlor-methanem. Organická fáze se spojí, vysuší a odpaří a pakse čistí chromatografií na sloupci jako v příkladu 49.
Ve výtěžku 37 % teoretického množství se získá 1,55 gproduktu ve formě bezbarvých krystalků s teplotou tání141 až 144 °C po překrystalování z acetonitrilu, podlechromatogramu na tenké vrstva a IR-spektra je produkttotožný s produktem z příkladu 4. Příklad 51 (S)-5,ll-dihydro-ll-//2-/(4-morfolinyl)methyl/-l-pyrroli-dinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 31 při použi-tí ll-(chloracatyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrida/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a (S)-4-/(2-pyrrolidinyl)methyl/mor-folinu ve výtažku 10 % teoretického množství. Ode o bez-barvé krystalky s teplotou tání 202 až 203 °C po překrysta-lování ze směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru1 : 1. /alfa/2° = -2,93° (ethanol). Příklad 52 (+)-ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/- -5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on a) (-)-2-/(diethylamino)methyl/piperidin
Smísí se roztok 45,2 g, 0,265 molu racemického 2-/(di-ethylamino)methyl/piperidinu ve 132 ml methanolu a 93,0 g,0,62 molu kyseliny l_-( + )-vinné ve 264 ml methanolu a směsse nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se zfiltruje na nuči, sraženina se promyje methanolem a pak se vaří 70 30 minut ve 250 ml methanolu. Materiál se nechá celkem čty-řikrát krystalizovat ze směsi ethanolu a vody v objemovémpoměru 4 : 1, čímž se ve výtěžku 48 % teoretického množstvízíská 29,9 g bezbarvých krystalků ditartrátu s teplotou tá-ní 191,0 až 192,5 °C.
Analýza pro x 20^0^ (470,43) vypočteno C 45,95, H 7,23, N 5,95 % nalezeno C 46,06, H 7,03, N 5,96
Materiál se uvede do reakce s hydroxidem draselným,po obvyklém zpracování se získá volná baze s teplotou varu33 až 94 °C při tlaku 2,26 kPa. /alfa/g° = -68° (ethanol).Aby bylo možno zjistit obsah produktu, byl vzorek baze pře-veden působením (S)-(-)-l-fenylethylisokyanátu na odpovída-jící derivát močoviny, jehož množství bylo stanoveno pomocíHPLC. Obsah volného (-)-enanciomeru byl alespoň 93,9 %. b) (+)-ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a (-)-2-/(diethylamino)methyl/piperidinu vevýtěžku 59 % teoretického množství. Získané bezbarvé krys-talky mají teplotu tání 210 až 211,5 °C po překrystalováníz n-propanolu. /alfa/g° = +11,4° (zředěný vodný roztok ky-seliny chlorovodíkové). Dihydrobromid má teplotu tání 241až 242 °C za rozkladu po překrystalování z ethanolu. Příklad 53 (-)-11-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on a) (+)-2-/(diethylamino)methyl/piperidin 71
Produkt se získá způsobem podle příkladu 52a při použi-tí racemického 2-/(diethylamino)methyl/-piperidinu a D-(-)--vinné kyseliny. Oitartrát má teplotu tání 191 až 192,5 °C.Obsah baze, stanovení reakcí s (S)-(-)-l-fenylethylisokyaná-tem a pomocí HPLC byl 93,5 %. Saze měla teplotu varu 33 až94 °C při tlaku 2,26 kPa. /alfa/*0 = -64° (ethanol). b) (-)-11-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/--5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a (+)-2-/(diethylamino)methyl/piperidinu vevýtěžku 71 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 210 až 211,5 °C po překrystalování z n-propano-lu s přísadou aktivního uhlí. /alfa/g = -12° (zředěný vod-ný roztok kyseliny chlorovodíkové). Příklad 54 11-//3-(diethylamino)hexahydro-IH-azepin-l-yl/acetyl/-5,11--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a 3-(diethylamino)hexahydro-lH-azepinu vevýtěžku 53 % teretického množství. Bezbarvá krystalky majíteplotu tání 222 až 224 °C po překrystalování z n-propanolu. Příklad 55 4-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-4,9- -dihydro-3-methyl-10H-thieno/3,4,b//l,5/benzodiazepin- -10-on 72
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-3-methyl-10H-thieno/3,4-b//l,5/-benzodiazepin-10-onu a 2-/(dietnylamino)methyl/piperidinu vevýtěžku 26 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 147 až 149 °C po překrystalování ze směsi cyklohexanu aethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1. Příklad 56 4,9-dihydro-4-//2-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-3-methy1-1OH-thieno/3,4-b//l,5/benzodiazepin-l0-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití 4-(chloracetyl)-4,9-dihydro-3-methy1-1OH-thieno/3,4-b//l,5/—benzodiazepin-10-onu a 2-/(dimethylamino)methyl/-piperidinuve výtěžku 22 % teoretického množství. Bezbarvé krystalkymají teplotu tání 172 až 173,5 °C po překrystalování ze smě-si cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1. Příklad 57 ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-5,ll- -dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Suspenze 276 g, 0,959 molu ll-(chloracetyl)-5,ll--dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu, 244,95 g,1,007 molu 2-/(diethylamino)methyl/piperidindihydrochloridu, 223,9 g, 2,112 molu uhličitanu sodného a 1,92 litru aceto-nitrilu se 6 hodin míchá při teplotě 70 °C. Po této době jell-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-οπ podle chromatografie na tenké vrstvě spotře-bován z 95 až 97 %. Směs se ještě nechá stát přes noc přiteplotě místnosti, pak se odfiltruje na nuči, a pevný podílse důkladně promyje 3 x 60 ml acetonitrilu. Tmavě zbarvenýfiltrát se odloží. Pevný podíl se míchá 2 hodiny s 1,5 litry
Ti vody, pak se směs znovu zfiltruje na nuči, promyje se300 ml vody a pak se suší v sušící peci při teplotě 40 °Cza atmosférického tlaku. Získá se 390 g pevného produktu,který se přenese do nádoby s obsahem 10 litrů, přidá se5,14 litrů 1-propanolu a po přidání 13,5 g, 0,0555 molu 2-/(diethylamino)methyl/piperidindihydrochloridu a 11,9 g,0,1113 molu bezvodého uhličitanu sodného se směs vaří 16hodin pod zpětným chladičem. Pak se přidá 39 g aktivníhouhlí,, směs se vaří ještě 30 minut a pak se horká směs zfil-truje pod tlakem při použití filtru SEITZ. Vyčeření se ještědvakráít opakuje obdobným způsobem vždy při použití 20 gaktivního uhlí. Filtrát se nechá stát 12 hodin při teplotěmístnosti, vyloučené krystalky se oddělí na nuči a promyjíse 2 x 50 ml 1-propanolu. Produkt se ještě jednou promíchás 0,5 litrem chladného 1-propanolu, směs se zfiltruje za od-sávání a pevný podíl se znovu promyje 2 x 50 ml 1-propanoluPak se produkt suší v sušící peci při teplotě 40 °C za atmo-sférického tlaku, čímž se ve výtěžku 65 % teoretického množ-ství získá 263 g téměř bezbarvých krystalků s teplotou tání226 až 227 °C. Příklad 53 5,10-dihydro-5-//3-/(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-l-piperidinyl/acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin--11-onu a hexahydronikotinu ve výtěžku 24 % teoretickéhomnožství. Získají se bezbarvé krystalky s teplotou tání161 až 163 °C po překrystalování z ethylacetátu. 74 Příklad 59 5, ll-dihydro-ll-//3-(l-methyl-2-pyrrolidinyl )-l-pi peří diny 1/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použitíll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-ó-onu a hexahydronikotinu ve výtěžku 11,5 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky mají teplotu tání 203 °C popřekrystalování z diisopropyletheru. Příklad 60 5-//3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-l-piperidiny1/-acetyl/-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použití 5-( chloracety 1)-5,10-dihydro-llH-di'benzo/b ,e//l,4/diazepin--11-onu a 3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/piperidinuve výtěžku 62 % teoretického množství. Ode o bezbarvé krys-talky s teplotou tání 195 až 196 °C po překrystalování zesměsi ethylacetátu, 1,2-dichlorethanu a diisopropyletheruv objemovém poměru 1:1:1. Příklad 61 ll-//3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3—b//l,4/benzodiazepin--6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí 11-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-5H-pyrido/2,3-b//l,4/ben-zodiazepin-6-onu a 3-//(cyklohexyl)(methyl)amino/methyl/-piperidinu ve výtěžku 65 % teoretického množství. Bezbarvékrystalky mají teplotu tání 199 až 200 °C po překrystalováníz diisopropyletheru. 75 Příklad 62 5.10- dihydro-5-//3-/(dimethylamino)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/dia-zepin-ll-onu a 3-//dimethylamino/methyl/piperidinu ve vý-těžku 81 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 143 až 150°C po překrystalování z diisopropyl-etheru. Příklad 63 5.11- dihydro-11//3-/(dimethylamino)methyl/-l-pipridinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/t>enzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu a 3-/(dimethylamino)methyl/piperidinu ve vý-těžku 75 % teoretického množství. Ode o bezbarvé krystalkys teplotou tání 139 až 190 °C po překrystalování z diiso-propyletheru. Příklad 64 5,10-dihydro-5//3-/(1-pYrrolidiny1)methyl/-1-piperidiny1/-acetyl/-llH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 35při použití 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e/-/1,4/diazepin-ll-onu a 3-/(l-pyrrolidinyl)methyl/piperidinuve výtěžku 69 % teoretického množství. Bezbarvé krystalkymají teplotu tání 145 až 146 °C po překrystalování ze směsiethylesteru a diisopropyletheru v objemovém poměru 1 : 1. 76 Příklad 65 5.11- dihydro-ll-//3-/(l-pyrrolidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt je možno získat způsobem podle příkladu 35při použití ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b/-/1,4/benzodiazepin-6-onu a 3-/(l-pyrrolidinyl)methy1/pipe-ridinu ve výtěžku 93 % teoretického množství. Bezbarvé krys-talky mají teplotu tání 174 až 176 °C po překrystalování zdiisopropyletheru. Příklad 66 5.11- dihydro-ll-//3-/(l-piperidinyl)methyl/-l-piperidinyl/-acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá způsobem padle příkladu 35 při použi-tí ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzo-diazepin-6-onu a 3-/(1-piperidinyl)methyl/piperidinu ve vý-těžku 31 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky majíteplotu tání 183 až 190 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru v objemovém poměru 1 : 1. Příklad 67 5,10-dihydra-5-//3-/(1-piperidinyl)methyl/-1-piperidinyν-α čety 1 /-llH-di benzo/b, e//l, 4/d i azepin-11-οπ
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/dia-zepin-ll-onu a 3-/(l-piperidinyl)methyl/piperidinu ve vý-těžku 69 % teoretcikého množství. 3ezbarvé krystalky majíteplotu tání 150 až 152 °C po překrystalování z ethylacetátu 77 Příklad 68 ll-//2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin-l-yl/-acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin--6-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu a 2,/(diethylamino)methyl/hexahydro--ΙΗ-azepinu ve výtěžku 4 % teoretického množství. Ode obezbarvé krystalky s teplotou tání 151 až 153 °C po pře-krystalování ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu vobjemovém poměru 98 : 2. Příklad 69 5-//2-/(diethylamino)methyl/hexahydro-lH-azepin-l-yl/- acetyl/-5,10-dihydro-HH-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on
Produkt se získá způsobem podle příkladu 35 při použi-tí 5-(chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo/b,e//l,4/dia-zepin-ll-onu a 2-/(diethylamino)methyl/nexahydro-lH-aze-pinu ve výtěžku 6 % teoretického množství. Ode o bezbarvékrystalky s teplotou tání 118 až 12Q °C po překrystalováníz diisopropyletheru. Příklad 70 5,ll-dihydro-ll-//2-/(dimethylamino-N-oxid)methyl/-l-piperi- dinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/hsnzodiazepin-6-on
Roztok 1,5 g, 3,81 mmol 5,ll-dihydro-ll-//2-/(dimethyl-amino)methyl/-l-piperidinyl/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu v 10 ml methanolu se po kapkách přidá1 ml 35¾ peroxidu vodíku a směs se 6 hodin míchá při teplotě30 °C. Přebytečný peroxid vodíku se rozloží přidáním stop 78 platinové černi, roztok se zfiltruje a odpaří a odparek sečistí chromatografií na 100 g silikagelu při použití směsimethylenchloridu, methanolu, cyklohexanu a koncentrovanéhoamoniaku v objemovém poměru 68 : 15 : 15 : 2. Po odpařeníodpovídajících frakcí a po překrystalování odparku z ethyl-acetátu a pak z acetonitrilu se ve výtěžku 33 % teoretické-ho množství získá 0,6 g produktu ve formě bezbarvých krystal-ků s teplotou tání 171 až 172 °C. Příklad 71 ll-//2-/(diethylamin-N-oxid)-methyl/-l-piperidinyl/acetyl/- -5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on
Produkt se získá podle příkladu 70 při použití 11-//2--/(diethylamino)’methyl/-l-piperidinyl/-5, ll-dihydro-6H-py-rido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onu a peroxidu vodíku vevýtěžku 30 % teoretického množství. Bezbarvé krystalky ma-jí teplotu tání 186 až 137 °C po překrystalování z aceto-nitrilu. V následujících příkladech bude popsána výroba farma-ceutických lékových forem.
Příklad I
Tablety s obsahem 5 mg ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l--piperidinyl/acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu složení mg účinná složka 5,0mléčný cukr 148,0bramborový škrob 65,0stearan hořečnatý 2,0 220,0 mg 79
Způsob výroby: Z bramborového škrobu se za zahřívání vyrobí 10¾ gel.Účinná složka, mléčný cukr a zbylý bramborový škrob se pro-mísí a spolu s gelem se všechny složky společně granulujípři použití síta s průměrem ok 1,5 mm. Granulát se suší přiteplotě 45 °C, znovu se protlačí tímtéž sítem, přidá se stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety s hmotností 220 mga průměrem 9 mm.
Příklad II
Oražé s obsahem 5 mg ll-//2/(diethylamino)methyl/-l-pipe- ridinyl/acetyl/-5,ll-dihydro-óH-pyrido/2,3-b//l,4/benzo- diazepin-6-onu
Tablety, získaná způsobem podle příkladu I se při po-užití známého postupu opatří povlakem, tvořeným v podstatěze směsi cukru a mastku. Dražé se ^k leští při použití vče-lího vosku. Získají se dražé s hmotností 300 mg.
Příklad III
Amoule s obsahem 1 mg ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l-pipe-ridinyl/acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodia-zepin-6-onu složka množství v 1 ampuli účinná složkachlorid sodnýdestilovaná voda do 1,0 mg8,0 mg1 ml ao
Způsob výroby: Účinná složka a chlorid sodný se rozpustí v destilovanévodě a roztok se doplní na uvedený objem, pak se sterilizujefiltrací a plní se do ampulí s objemem 1 ml, které se steri-lizují 20 minut při teplotě 120 °C.
Příklad IV Čípky s obsahem 5 mg ll-//2-/(diethylamino)methyl/-l--piperidinyl/acetyl/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-onu složka obsah v 1 čípku účinná složka 5,0 mg hmota pro výrobu čípků (napr. Witepsol W 45^) 1095,0 mg 1700,0 mg
Způsob výroby:
Oemně prášková účinná složka se uvede do suspenze vroztavené a na 40 °C zchlazené základní hmotě pro výrobu čipků. Výsledná směs se pak vlije při teplotě 37 °C do mírněpředchlazených forem pro výrobu čípků. Hmotnost jednohočípku je 1,7 g.
Příklad V
Kapky s obsahem 4,9-dihydro-ll-//2-/(diethylamino)methyl/- 1-piperidinyl/acety1/-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-benzodiazepin-ó-onu 81 složka množství ve 100 ml kapek methylester kyseliny p-hydroxybenzoová 0,035 g propylester kyseliny p-hydroxybenzoové 0,015 g anýzový olej 0,05 g metal 0,06 g čistý ethanol 10,0 g účinná složka 0,5 g cyklamát sodný 1,0 g glycerol 15,0 g destilovaná voda do 100,0 ml
Způsob výroby: Účinná složka a cyklamát sodný se rozpustí přibližněv 70 ml vody a přidá se glycerol. Estery kyseliny p-hydro-xybenzoové, anýzový olej a mentol se rozpustí v ethanolu azískaný roztok se přidá za míchání k vodnému roztoku. Pakse roztok doplní vodou na 100 ml a zfiltruje k odstraněnípřípadných plovoucích částic.

Claims (11)

  1. 'ΓΙ' - 32 - PATEMTOVÉ
    1. Kondenzován diazepinony obecného vzorce I
    kde skupina
    znamená některý z dvojvazných zbytků
    (a) (b) 4 33 kde R, znamená atom vodíku, atom chloru nebo methyl, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomechuhlíku a je atom vodíku, atom chloru nebo alkyl o 1 až 4 ato-mech uhlíku, znamená skupinu =CH nebo v případe, že skupina obecnéhovzorce
    znamená orthofenylenový zbytek, také atom dusíku, znamená alkylenový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku, znamená alkylenový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku,v případě, že je tento zbytek vázán v poloze 2 vzhle-dem k atomu dusíku nasyceného heterocyklického kruhunebo v případě, že je tento zbytek vázán v poloze 3nebo 4, znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovouskupinu, znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 3 atomech uhlíku, znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný na uhlí-kovém atomu v poloze 2 až 7 hydroxyskupinou, dále cyk-loalkyl nebo cykloalkylmetnyl, vždy o 3 až 7 atomechuhlíku v kruhu, přičemž cykloalkylový kruh je popřípaděsubstituován hydroxyskupinou, nebo tvoří a R2 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenýmonocyklický heterocyklický kruh o 4 až 7 atomech uhlí-ku, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinouN-CH3, 84 Z znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, methylenovounebo 1,2-ethylenovou skupinu, jakož i HR-^R^-M-oxidy těchto látek, jejich diastereomery aenanciomery a jejich adiční soli s anorganickými nebo orga-nickými kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska.
  2. 2. Kondenzované diazepinony obecného vzorce I podlenároku 1, v němž X má význam, uvedený v nároku 1, Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu,
    znamená orthofenylenovou skupinu nebo 3,4-thienoskuoinu, A^ znamená methylenovou skupinu, ' A£ znamená methylenovou skupinu v poloze 2 vzhledem katomu dusíku nasyceného heterocyklického kruhu, R·^ znamená methyl nebo ethyl a R2 znamená methyl, ethyl nebo 4-hydroxycyklohexyl, jakož i NR-j^-N-oxidy těchto látek, jejich diastereomerya enanciomery a jejich adiční soli s anorganickými neboorganickými kyselinami, přijatelnými z fyziologického hle-diska.
  3. 3. Kondenzované diazepinony obecného vzorce I podlenároku 1, v němž R^ až R-j a X mají význam, uvedený v nároku 1, Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu,^1 3 ^2 znamenají methylenovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo methyl a R^ znamená atom vodíku nebo chloru nebo methyl, 85 jakož i N^f^-N-oxidy těchto látek, jejich diastereomerya enanciomery a jejich adiční soli s anorganickými neboorganickými kyselinami, přijatelnými z fyziologickéhohlediska.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčbu bradykardií abrady arythmií, vyznačující se tím, že jakosvou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce Ipodle nároku 1 až 3 a alespoň jeden inertní nosič a/neboředidlo.
  5. 5. Použití kondenzovaných diazepinonů obecného vzorceI podle nároků 1 až 3, k výrobě farmaceutických prostředkůpro léčbu bradykardií a bradyarythmií.
  6. 6. Způsob výroby kondenzovaných diazepinonů podle náro-ku 1 až 3, vyznačující se tím, že se a) při výrobě bazicky substituovaných kondenzovaných dia-zepinonů obecného vzorce Ib
    86 kde R^, R£, X, Z, a A£ mají svrchu uvedený význam, askupina obecného vzorce v
    znamená některý z dvojvazných zbytků
    R 3 □ (a) (b) (c) K5 kde R^ a R^ mají svrchu uvedený význam -a R-j' znamená methyl nebo atom chloru, uvede do reakce halogenacylová sloučenina obecného vzorce II
    (II) Hal 37 kde X, a skupina obecného vzorce
    mají svrchu uvedený význam a Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu,se sekundárním aminem obecného vzorce III H
    (III) kde Rp R2, A2 a Z mají význam, uvedený ve vzorci I,nebo se b) tricyklické sloučeniny obecného vzorce IV
    a X mají svrchu uvedený význam, 88 acylují působením derivátu karboxylové kyseliny obecnéhovzorce V 0 11 c
    (V) kde R^, R2> A-j^j a Z mají svrchu uvedený význam a Nu znamená nukleofobní skupinu nebo snadno odštěpitel-nou skupinu, nebo se c) při výrobě pyrrolobenzodiazepinonů obecného vzorce Ic
    -a2-n t - 89 - kde Rp ^2’ ^1’ a Z mají význam uvedený v nárocích 1 až7a R^ znamená atom vodíku, hydrolyzují odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ic, • v němž R^ znamená atom chloru a takto získaná sloučeninaobecného vzorce I se pak oxiduje na MR^-N-oxid a/nebo se * dělí na své diastereomery nebo enanciomery nebo se převedena adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami,přijatelné z fyziologického hlediska.
  7. 7. Meziprodukty obecného vzorce Ia
    v nichž R znamená atom vodíku nebo halogenacyl, s výhodou chlor-acyl s 2 nebo 3 atomy uhlíku.
  8. 8. Způsob výroby meziproduktůnároku 7, vyznačující zuje sloučenina obecného vzorce VI obecného vzorce Ia podlese tím, že se cykli
    H (VI) 90 kde Nu^ znamená nukleofobní skupinu, a popřípadě se získaná tricyklická sloučenina obecného vzor-ce Ia, v němž R znamená atom vodíku, podrobí halogenacylaci.
  9. 9. Způsob podle nároku 6a, vyznačující setím, že se halogenacylové sloučeniny obecného vzorce IIuvádějí do reakce se sekundárními aminy obecného vzorce IIIv inertním rozpouštědle při teplotě -10 °C až teplotě varurozpouštědla, popřípadě za přítomnosti pomocné baze nebopřebytku aminu obecného vzorce III, popřípadě se nejprveodštěpí z halogenacylové sloučeniny obecného vzorce II pů-sobením baze molekula halogenovodíku a získaná akryoloylovásloučenina se uvede do reakce s aminem obecného vzorce III.
  10. 10. Způsob podle nároku 6b, vyznačující setím, že se tricyklická sloučenina obecného vzorce IV uvá-dí do reakce s deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorceV, s výhodou s halogenidy, estery, 'anhydridy, směsnými an-hydridy nebo N-alkyl-2-acyloxyperidiniovými solemi karboxy-lových kyselin, tvořících deriváty při teplotě -25 až 130 °Cv inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti látky, kte-rá váže kyseliny.
  11. 11. Způsob podle nároku 6c, vyznačující setím, že se hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce Icprovádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu z VIIIvedlejší skupiny periodického systému při tlaku vodíku 0,1až 30 MPa a teplotě 0 až 130 °C v přítomnosti rozpouštědla. Zastupuj advokátka
CS914096A 1984-03-14 1991-12-27 Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them CS409691A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409237 DE3409237A1 (de) 1984-03-14 1984-03-14 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS409691A3 true CS409691A3 (en) 1992-09-16

Family

ID=6230402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914096A CS409691A3 (en) 1984-03-14 1991-12-27 Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4550107A (cs)
EP (1) EP0156191B1 (cs)
JP (1) JPS60215683A (cs)
KR (1) KR920003980B1 (cs)
AT (1) ATE44744T1 (cs)
AU (1) AU571315B2 (cs)
CA (1) CA1244016A (cs)
CS (1) CS409691A3 (cs)
DD (1) DD235260A5 (cs)
DE (2) DE3409237A1 (cs)
DK (1) DK171023B1 (cs)
ES (3) ES8607282A1 (cs)
FI (1) FI81342C (cs)
GR (1) GR850612B (cs)
HU (1) HU192272B (cs)
IE (1) IE58237B1 (cs)
IL (1) IL74573A (cs)
MX (1) MX9202791A (cs)
NO (1) NO161371C (cs)
NZ (1) NZ211425A (cs)
PH (1) PH21031A (cs)
PT (1) PT80097B (cs)
ZA (1) ZA851871B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE71097T1 (de) * 1985-06-27 1992-01-15 Thomae Gmbh Dr K In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6hpyrido-(2,3-b>(1,4>benzodiazepin-6-one, verfahren zur ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3531682A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Thomae Gmbh Dr K (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel
JPS62107216A (ja) * 1985-11-05 1987-05-18 Ngk Insulators Ltd バルブシートインサート及びその製造法並びにそれを使用してなるシリンダーヘッド
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
DE3819444A1 (de) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US4931436A (en) * 1988-08-09 1990-06-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DD293582A5 (de) * 1989-07-31 1991-09-05 Arzneimittelwerk Dresden,De Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5179090A (en) * 1989-09-11 1993-01-12 Klaus Rudolf Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
EP0594611A1 (en) * 1990-04-28 1994-05-04 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DE4117123A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Dresden Arzneimittel Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
TW202402753A (zh) * 2022-03-30 2024-01-16 日商參天製藥股份有限公司 高純度化合物之製造方法及純化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0057428B1 (de) * 1981-02-02 1985-04-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3204153A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204158A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel"
EP0086591A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-24 George Patrick Allnutt Apparatus for dispensing particulate materials
US4558132A (en) * 1982-07-02 1985-12-10 A. H. Robins Company, Incorporated Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
KR920003980B1 (ko) 1992-05-21
IL74573A (en) 1988-05-31
DE3571620D1 (en) 1989-08-24
IE850645L (en) 1985-09-14
NZ211425A (en) 1988-03-30
AU571315B2 (en) 1988-04-14
DK114985D0 (da) 1985-03-13
ES8702908A1 (es) 1987-01-16
ES551277A0 (es) 1987-01-16
PT80097B (pt) 1987-10-20
PT80097A (de) 1985-04-01
ES8607282A1 (es) 1986-05-16
ES551276A0 (es) 1986-12-01
EP0156191A3 (en) 1986-12-30
JPS60215683A (ja) 1985-10-29
DE3409237A1 (de) 1985-09-19
GR850612B (cs) 1985-07-11
EP0156191B1 (de) 1989-07-19
NO850992L (no) 1985-09-16
AU3981585A (en) 1985-09-19
US4550107A (en) 1985-10-29
NO161371B (no) 1989-05-02
EP0156191A2 (de) 1985-10-02
ZA851871B (en) 1986-11-26
FI81342B (fi) 1990-06-29
PH21031A (en) 1987-06-30
DD235260A5 (de) 1986-04-30
HU192272B (en) 1987-05-28
DK114985A (da) 1985-09-15
CA1244016A (en) 1988-11-01
KR850006403A (ko) 1985-10-05
IE58237B1 (en) 1993-08-11
MX9202791A (es) 1992-06-30
ES8701750A1 (es) 1986-12-01
IL74573A0 (en) 1985-06-30
DK171023B1 (da) 1996-04-22
FI81342C (fi) 1990-10-10
ES541212A0 (es) 1986-05-16
ATE44744T1 (de) 1989-08-15
NO161371C (no) 1989-08-09
FI850991L (fi) 1985-09-15
HUT37611A (en) 1986-01-23
FI850991A0 (fi) 1985-03-13
JPH0568474B2 (cs) 1993-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS409691A3 (en) Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them
JP4227660B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのプロリン誘導体およびそれらの使用
ES2199426T3 (es) Heterociclos biciclicos disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
CN102939283A (zh) 可用作己酮糖激酶抑制剂的吲唑化合物
CZ292544B6 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi
WO2001058900A1 (fr) Derives de 1h-imidazopyridine
AU737689B2 (en) 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)- benzodiazepines
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ255821A (en) 3-oxo-pyrido-(or 4-oxo-azepino)[1,2-a]benzimidazole-4(or 5)-carboxyl derivatives; medicament
FI86725B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner och 4,9-dihydro-10h-tieno/3,4-b//1,5/bensodiazepin-10-oner.
IE872062L (en) PYRIDO (2,3-b) (1,4) BENZODIAZEPIN-6-ONES
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
CN113754635B (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
JPH0597845A (ja) 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤
WO2008100635A1 (en) 1- [3- (monocyclic amino) propyl] - 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrazolo [4, 3-c] -pyridines as modulators of cathepsin s
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds