HU192272B - Process for production of condensated diasepinons - Google Patents

Process for production of condensated diasepinons Download PDF

Info

Publication number
HU192272B
HU192272B HU85939A HU93985A HU192272B HU 192272 B HU192272 B HU 192272B HU 85939 A HU85939 A HU 85939A HU 93985 A HU93985 A HU 93985A HU 192272 B HU192272 B HU 192272B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
dihydro
pyrido
benzodiazepin
Prior art date
Application number
HU85939A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37611A (en
Inventor
Wolfhard Engel
Wolfgang Eberlein
Gerhard Mihm
Guenther Schmidt
Guenther Trummlitz
Rudolf Hammer
Antonio Giachetti
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT37611A publication Critical patent/HUT37611A/hu
Publication of HU192272B publication Critical patent/HU192272B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Tests Of Electric Status Of Batteries (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az A-0 039 519. és A-0 057 428. számú európai szabadalmi leírásból, valamint a 3 660 380.,
691 159., 4 213 984., 4 213 985., 4 210 648.,
410 527., 4 424 225., 4 424 222 és 4 424 226. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek már fekélygátló és gyomornedvkiválasztást gátló tulajdonságú kondenzált diazepinonok.
Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított, újszerű amino-acilcsoportokkal helyettesített diazepinonok a fenti közlemények szerinti vegyületekkel összehasonlítva meglepő módon teljesen más jellegű, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.
A találmány szerint az (I) általános képletű új, kondenzált diazepinonokat állítjuk elő, amelyek képletében a B-vel jelölt gyűrű (b) képletű, vagy (c) vagy (d) általános képletű, és X, Aj, Á2, R1( R2, R3, R4 és Z jelentése a következő:
X jelentése =CH-csoport vagy ha a B gyűrű fenilgyűrű, akkor nitrogénatom is lehet,
Aj 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
A2 1-2 szénatomos alkiléncsoport, ha a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a
2-helyzetben van, ha a 3- vagy 4-helyzetben foglal helyet, akkor egyszeres kötés vagy metiléncsoport,
Rí 1-3 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport,
R2 1-7 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport, amely 2-7. szénatomjain adott esetben egy hidroxicsoporttal még szubsztituálva lehet, a gyűrűben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, emellett a cikloalkilcsoport adott esetben még egy hidroxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy R, és R2 a köztük lévő nitrogénatommal egy
4-7 tagú telített monociklusos heterociklusos gyűrűt is képezhet, amelyet adott esetben egy oxigénatom vagy —CH3-csoport megszakíthat;
—A2—NRjR2 együtt l-metil-2-pirrolidinilcsoportot is jelenthet;
R3 hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport,
R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Z egyszeres kötés, vagy metilén- vagy 1,2-etiléncsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R„ R2, R3 és X a fenti jelentésüek,
Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport,
A! és A2 mindegyike metiléncsoport,
R4 hidrogénatom vagy metilcsoport.
Kiváltképpen előnyösek azok a fenti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X a fenti jelentésű,
Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport, (a) orto-feniléncsoport vagy egy 3,4-helyzetben kapcsolódó tienocsoport,
A, metiléncsoport,
A2 metiléncsoport a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a 2-helyzetben,
Rj metil- vagy etilcsoport, és
R2 metil-, etil- vagy 4-hidroxi-ciklohexilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben utólag NR,R2—N-oxidjaikká is átalakíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók. Megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, bórkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav és amidoszulfonsav.
A találmány szerint például a következő vegyületeket állítjuk elő:
-{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on,
5-11-Dihidro-l l-{[2-(dimetil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-on,
5,11-Dihidro-l l-{[2-(2-dimetilamino-etil)-piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on,
5-{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,10-dihidro-1 ΙΗ-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on,
4- {[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-4,9-dihidro-lOH-tieno[3,4-b] (1,4) benzodiazepm-10-on, (S)-11 -{[2-(Dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, (S)-5-{[2-(Dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on, transz-5,11-Dihidro-l l-{2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino-metil]-piperidino-acetíl}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, ll-{3-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-on,
5- {[3-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on,
5-{2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [l,4]-diazepin-ll-on,
5-{3-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [l,4]-diazepin-ll-on,
5,10-Dihidro-5-{[3-(l-metil-2-pirroIidinil]-piperidino]-acetil}-l ΙΗ-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on,
-{2-[(Butil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-1 1-on.
A köztitermékként alkalmazott (la) általános képletű pirrolo-benzodiazepinonok is újak, amelyek képletében R hidrogénatom vagy összesen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó halogén-acilcsoport, előnyösen klór-acilcsoport.
Az (I) általános képletű új, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonokat a következő eljárásokkal állítjuk elő:
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű, bázisosan szubsztituált, kondenzált diazepinonok - a képletben Rj, R2, X,
192 272
Z, A, és A2 a fenti jelentésűek és a B'n gyűrű (b) képletű vagy (f) vagy (d) általános képletű, emellett R4 és Rj ugyancsak a fenti jelentésűek és R'3 metilcsoport vagy klóratom - előállítására (a), egy (II) általános képletű halogén-acilvegyületet - a képletben X, Bn' és A, a megadott jelentésűek és Halklór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű szekunder amínnal - a képletekben R,, R2, A2 és Z a fenti jelentésűek - reagáltatunk.
A reakciót az aminvegyülettel iners oldószerben - 10 °c és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder amínnal vagy 1-2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal és egy segédbázissal. Oldószerként megfelelnek például a klórozott szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform vagy diklór-etán; nyíltláncú vagy ciklusos éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkoholok, így etanol vagy izopropanol; ketonok, így aceton; továbbá acetonitril vagy dimetil-formamid. Segédbázisok lehetnek például a tercier szerves bázisok, így trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin; vagy szervetlen bázisok, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, hidroxidok vagy -oxidok. A reakciót adott esetben alkálifém-jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk. A reakció időtartama - az alkalmazott (III) általános képletű amin jellegétől és mennyiségétől függően - 15 perc és 80 óra között van.
Ha olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Aj etiléncsoport, akkor a reakció egy elsődlegesen történő hidrogén-halogenid lehasadása közben is végbemehet; a közti termékként képződő, adott esetben izolálható akriloilvegyület a (III) általános képletű szekunder aminnal reagálva ugyanazt az (Ib) általános képletű végterméket eredményezi.
Az (Ib) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű triciklusos vegyűletet - a képletben a B' gyűrű és X a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű karbonsav-származékkal- a képletben Rj, R2, At, A2 és Z a fenti jelentésűek és Nu nukleofug kilépő csoport - acilezünk.
A (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű savszármazék reakcióját önmagában ismert módon végezzük. A Nu kilépő csoport olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal - amelyhez kapcsolódik - együtt reaktív karbonsav-származékot képez. Ilyen reaktív karbonsav-származékok például a savhalogenidek, -észterek, -anhidridek vagy vegyes -anhidridek, amelyeket a megfelelő savak (Nu=OH) sóiból és savkloridokból, így foszfor-triklorid-oxidból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterből képezünk; vagy egy (V) általános képletű vegyület (Nu=0H) és egy N-alkil-2-halogén-piridiniumsó reakciójából létrejövő N-alkil-2-aciIoxi-piridiniumsó.
A reakciót előnyösen egy erős ásványi sav, elsősorban diklórfoszforsav vegyes anhidridjével végezzük. A reakciót adott esetben savelvonószer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Megfelelő protongkceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, így nátriumkarbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát; a tercier szerves aminok, így a piridin, trietil-amin, etildiizopropil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy a nátrium-hidrid. A reakciót -25 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten iners oldószerben végezzük. Megfelelő iners oldószerek például a klórozott, alifás szénhidrogének, így a metilén-diklorid, 1,2-diklórretán; nyíltláncú vagy ciklusos éterek, így dietiléter, letrahidro-furán vagy 1,4-dioxán; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, o-diklórbenzoi; poláris, aprotikus oldószerek, így acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsavtriamid; vagy ezek keverékei. A reakcióidő az alkalmazott (V) általános képletű acilezőszer jellegétől és mennyiségétől függően 15 perc és 80 óra között van. Az (V) általános képletű vegyűleteket nem szükséges tiszta formában előállítani, ezeket leginkább a reakciókeverékben önmagában ismert módon in situ képezzük.
Az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó üj (Ic) általános képletű pirrolobenzodiazepinonokat - a képletben Rt, R2, At, A2 és Z az (I) általános képletre megadott jelentésűek és R3 hidrogénatom - hidrogenolízissel állítjuk elő az olyan megfelelő (Ic) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R3 klóratom.
A hidrogenolizist az elemek periódusos rendszerének VIII. mellékcsoportjába tartozó fémek, mint katalizátorok, például palládium/állati szén, palládium/bárium-szulfát, Raney-nikkel vagy Raneykobalt jelenlétében, 1-300 bar hidrogénnyomáson és 0-130 °C hőmérsékleten végezzük, oldószerek, például alkoholok, így metanol, etanol; éterek, így dioxán, tetrahidrofurán; karbonsavak, például ecetsav; vagy tercier aminok, például trietil-amin jelenlétében. Ha a reakciót hidrogénklorid-akceptor, például nátrium-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, trietil-amin vagy nátrium-acetát hozzá adása nélkül végezzük, úgy közvetlenül a cél szerinti vegyűletek hidrokloridjai képződnek, amelyeket a katalizátor eltávolítása után a reakcióoldat bepárlásával izolálhatunk. Ha az előbbi hidrogenolízises reakcióban a hidrogén helyett hangyasavat használunk, akkor a reakció elvileg már nyomás alkalmazása nélkül is végbemegy. Ennél a változatnál igen megfelelőnek bizonyult a reakciót a hangyasavval dimetil-formamid-oldószer és palládium/szén katalizátor jelenlétében, 70-110 °C hőmérsékleten, valamint a redukciót trietil-ammónium-formiáttal, feleslegben levő trietil-amin és palládium/állati szén vagy palládium-acetát és triarilfoszfinek, így triefenil-foszfin, trisz-(o-tolil)-foszfin, trisz-(2,5-diizopropil-fenil)-foszfin jelenlétében, 40-100 °C hőmérsékleten végezni.
Az (I) általános képletű vegyűletek kívánt esetben utólag hidrogén-peroxiddal vagy persavakkal, például 3-klór-perbenzoesawal végzett oxidációval NR,R2-N-oxidjaikká alakíthatók. Ezzel az oxidációval csak a (g)-vel jelölt gyűrű oldalláncának nitrogénatomja képez N-oxidot.
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű bázisok ezt követően savaddíciós sóikká vagy az előállított savaddíciós sók a szabad bázisokká
192 272 vagy más, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű, bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok legfeljebb két független királis elemet tartalmaznak, ezek közül egy aszimmetrikus szénatomot az oldaíláncban. A másik királis elem maga az acilezett triciklusos rész, amely két tükörképszerű formában létezhet. A triciklusos rész jellegétől függ, hogy az energiagát egy inverzióhoz ezen a centrumon olyan magas-e, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak-e és izolálhatók-e. Bebizonyosodott, hogy azok az (I) általános képleII tu vegyületek, amelyek képletében X jelentése CH csoport és a B gyűrű fenilcsoport, mindig két diasztereomer formában léteznek, amelyek szobahőmérsékleten a komponensekre szétválaszthatok. Az egyes diasztereomerek kristályos állapotban tökéletesen stabilak, de oldatban, szobahőfokon néhány nap felezési idővel ismét az eredeti keverékké alakulnak. Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében X nitrogénatom és a B gyűrű fenilcsoport, a szükséges aktiválási energia annyira csökkent, hogy a diasztereomerek szobahőfokon - kivéve a komplex Ή-MMR spektrumokkal - ki sem mutathatók, nemhogy még preparatíve szétválaszthatok lennének.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű amino-acilezett kondenzált diazepinonok tehát általában két királis központot tartalmaznak, amelyek közül az egyik szobahőmérsékleten bizonyos körülmények között nem konfigurációstabil. Ezek a vegyületek ezért két diasztereomer formában vagy mindenkor mint enantiomerek ( +)- és ( - )formában létezhetnek. A találmány tárgyához tartozik az egyes izomerek és keverékeik előállítása is. A mindenkori diasztereomerek szétválasztását eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például megfelelő oldószerekből végzett frakcionált átkristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek esetleges recemátjainak a hasítását ismert eljárásokkal végezhetjük, például egy optikailag aktív sav, így (+ )vagy (-)-borkősav vagy ezek egy származéka, így ( + )- vagy (- )-diacetil-borkősav, ( + )- vagy (-)monometil-tartarát vagy (+ )-kámforszulfonsav alkalmazásával.
Az izomerek szétválasztására szolgáló szokásos eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyület racemátját egy fent említett optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével oldószerben reagáltatjuk, és az így kapott kristályos, optikailag aktív sókat eltérő oldhatóságaik alapján szétválaszthatjuk. Ez a reakció bármilyen oldószerben végezhető, amelyben a két só kielégítő különbséggel oldódik. Előnyösen metanolt, etanolt vagy ezek keverékeit, például 50 : 50 térfogatarányú keverékeit használjuk. Ezután mindegyik optikailag aktív sót vízben feloldjuk, bázissal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal semlegesítjük és ezáltal a megfelelő szabad vegyületet ( + )- vagy (-)-formában előállítjuk.
Mindenkor csak egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó enantiomert kapunk, illetve két optikailag aktív diasztereomer keverékét, ha a fenti szintéziseket a (III), illetve (V) általános képletű vegyületnek csak egyik enantiomerjével végezzük.
Azokat a köztitermékekként szükséges új (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben NUj megfelelő nukleofug csoport (kilépő csoport) - ciklizálunk és adott esetben ezt követően az így kapott (la) általános képletű triciklusos vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatom, az alábbiakban a (II) általános képletű vegyületek szintézisére megadott eljárás szerint acilezzük, s így olyan (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R halogénacetil- vagy 3-halogén-l-oxo-propilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületek ciklizálását - az Nu, nukleofug csoport jellegétől függően önmagában ismert módon végezzük. Egy megfelelő nukleofug Nu, csoport egy olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, reaktív karbonsavszármazékot képez. Megfelelő Nu, nukleofug csoport például egy alkoxicsoport, aminocsoport vagy hidroxicsoport.
Ha például Nu, aminocsoport, akkor a ciklizálást oldószer nélkül vagy iners, előnyösen poláris szerves oldószerekben, így rövidszénláncú alkoholokban, például etanolban, adott esetben sav, így hidrogén-halogenid jelenlétében, vagy bázis, például alkálifém-alkanolát jelenlétében, 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük. Ha Nu, alkoxicsoport, akkor a (VI) általános képletű vegyületek ciklizálását 0-200 °C, előnyösen 20-120 °C hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy iners oldószer jelenlétében, adott esetben bázisos vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezzük. A reakcióidők 15 perc és 6 óra között vannak. Oldószerekként használhatók például alkoholok, így etanol, izopropanol vagy glikol; éterek, így díoxán vagy difenil-éter; aromás szénhidrogének, így toluol, xilol vagy o-diklór-benzol; vagy dimetil-szulfoxid. A reakció azonban oldószer hozzáadása nélkül is elvégezhető.
A katalizátorok lehetnek bázisos katalizátorok, így alkálifém-alkanolátok, például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butanolát, n-butil-lítium vagy nátrium-hidrid; vagy savas katalizátorok, így szerves vagy szervetlen savak, például ecetsav, klórecetsav, p-toluol-szulfonsav, o-klór-benzoesav, p-tolilsav, nikotinsav, trifluor-ecetsav, fumársav, sósav, benzoesav, kálium-hidrogén-szulfát vagy előnyösen foszforsav, emellett 1 mól kiindulási vegyületre adott esetben több mól savas katalizátort használunk.
Ha Nu, hidroxicsoport, akkor a (VI) általános képletű vegyületek ciklizálását például poláris oldószerekben, előnyösen savas katalízissel és előnyösen kondenzálószer, így N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében vagy a reakció során kép-41
192 272 ződő víz folyamatos eltávolításával, például a víz azeotrop eltávolításával vizleválasztón, végezzük. A reakciót előnyösen 50-200 °C hőmérsékleten, elsősorban 50-160 °C hőmérsékleten végezzük.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű o-halogénnitrobenzolt - a képletben Hal = halogénatom, elsősorban fluor- vagy klóratom előnyösen 2fluor-nitrobenzolt egy (VIII) általános képletű 3amino-pirrollal - a képletben Y egy Nuj—C=O
I csoport vagy egy Nu,—C=O csoporttá alakítható csoport - reagáltatunk, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá és adott esetben az Y csoportot egy
I megfelelő Nu,—C=O csoporttá alakítjuk ([A] rel akcióvázlat). A Nu,—C=O csoporttá átalakítható Y csoportok olyan szubsztituensek, amelyek a szakember részére szokásos, megfelelő műveletekkel, például hidrolízissel, alkoholízissel, illetve savanyítással, elszappanositással stb. a Nu,—C=O csoporttá átalakíthatok. Ilyen csoportok előnyösen a nitrilcsoport és a karboxilátcsoport, amelyek hidrolízissel, alkoholízissel, illetve savanyítással amidcsoporttá, észtercsoporttá, illetve karbonsavcsoporttá alakíthatók.
A (VII) általános képletű o-halogén-nitrobenzol és a (VIII) általános képletű 3-amino-pirrol reakcióját önmagában ismert módon végezzük, előnyösen egy protonakceptor, például kálium-terc-butanolát, nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy egy tercier amin hozzáadásával, oldószerben, így dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy N-metil-pirrolidonban, a (VII) általános képletű vegyület halogéncsoportjától és az alkalmazott protonakceptortól függően, 0-150 °C hőmérsékleten.
A nitrocsoport redukcióját aminocsoporttá a nitroaromás-, illetve nitroheterociklusos vegyieteknél szokásos eljárásokkal végezzük.
A (VIII) általános képletű amino-pirrolokat úgy állítjuk elő, hogy egy N-(2-klór-2-ciano-etenil)-Nmetil-amino-ecetsavszármazékkal, pl. -acetonitrillel erős bázis, például kálium-terc-butanolát, nátrium-etanolát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, megfelelő iners oldószerben, például toluolban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban gyűrűzárást végzünk. A (VIII) általános képletű amino-pirrolokat nem kell tiszta formában izolálni, ezeket - a reakcióoldat feldolgozása nélkül - még ugyanabban az oldószerben reagáltathatjuk a (VII) általános képletű halogén-nitrobenzollal. Az N-(2klór-2-ciano-etenil)-N-metil-amino-ecetsavszármazékot, például a megfelelő metil- vagy etilésztert, illetve -acetonitrilt egyszerű módon, a szarkozinészter, illetve (metil-amino)-acetonitril és 2,3-diklór-akrilnitril addíciójával állíthatjuk elő. A 2,3-diklór-akrilnitrilt nem kell mint olyant reagáltatni, ezt előállíthatjuk in situ 2,2,3-triklórpropionitrilből bázis, például trietil-amin jelenlétében. A 2,2,3-triklór-propionitril pedig - egy szabadalmi leírás [3 161 577. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; C. A. 6399 d (1965)] adataival ellentétben a 3-klór-propionitril fotoklórozásánál mint egyetlen termék keletkezik.
A (II) általános képletű halogén-acilvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű kiindulási vegyületet egy (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - a képletekben Hal’ azonos Hal valamely jelentésével és A, és Hal a fenti jelentésnek - reagáltatunk. Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy előnyösen iners oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, legfeljebb az oldószer forrási hőmérsékletén, adott esetben egy segédbázis és/vagy acilező katalizátor jelenlétében végezzük. A (IX) általános képletű savhalogenidek előnyösebbek, mint a (X) általános képletű savanhidridek. A (IX) általános képletű savhalogenid előnyösen klór-acetil-klorid, a (X) általános képletű savanhidrid előnyösen klór-ecetsavanhidrid. Az oldószer lehet például aromás szénhidrogén, így toluol, xilol vagy klór-benzol; nyíltláncú vagy ciklusos éter, így diizopropil-éter vagy dioxán; klórozott szénhidrogén, így diklóretán; más oldószerek, így piridin, acetonitril vagy dimetil-formamid.
A segédbázisok például tercier szerves bázisok, így trietil-amin és etil-diizopropil-amin vagy piridín; vagy szervetlen bázisok, így vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok vagy alkáliföldfém-oxidok. Az acilező katalizátor például imidazol, piridin vagy
4-dimetilamino-piridin.
Ha egy (II) általános képletű vegyületben Hal klóratom, akkor ezt nátrium-jodiddal acetonban vagy etanolban reagáltatva könnyen kicserélhetjük a reaktívabb jódatomra.
Amennyiben a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek nem az (la) általános képletnek (R=H) felelnek meg, úgy ismertek [A-0 39 519., és A-0 057 428. számú európai szabadalmi leírás, C-l 179 943., és C-l 204 680. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás; F. Hunzicker és munkatársai: Arzneim, Forsch. 73, 324 (1963)].
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében Z metiléncsoport és R„ R2 és A2 a fenti jelentésűek - ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok. így például azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A2 metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy 2-, 3- vagy
4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot egy (XI) általános képletű szekunder aminnal - a képletben R, és R? a fenti jelentésűek - A. Fischer és munkatársai eljárásához hasonlóan [Can. J. Chem. 56, 3059-3067 (1967)] reagáltatunk, majd az így kapott tercier pikolil-amint katalitikusán hidrogénezzük, például etanolos-sósavas oldatban, platina(IV)-oxid katalizátor alkalmazásával [F. F. Blicke és munkatársai: J. Org. Chemistry 26, 3258 (1961)] vagy jégecetben platina(IV)-oxid jelenlétében [W. F. Minor és munkatársai: J. Med. Pharm. Chem., 5,96- 105 (1962) és A. H. Sommers és munkatársai; J. Am. Chem. Soc., 75, 57-58 (1953)].
A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Illa) általános képletű 2-szubsztituált-piperidineket - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek
192 272
- úgy is előállíthatjuk, hogy 2-(klór-metil)-piperidin-hidrokloridot [T. R. Norton, R. A. Seibert, A.
A. Bensőn és F. W. Bergstrom: J. Am. Chem. Soc.,
68, 1572-1576 (1946); illetve M. Rinle és H. G. Liem: Archív dér Pharmazie, 292, 165-169 (1959)], egy (XI) általános képletű szekunder aminnal reagáltatunk. A reakciónak, amelyet H. Biere és U. Redmann eljárásához hasonlóan [J. Med. Chem.,
II, 351-357 (1976)] végezhetünk, a melléktermékei általában ugyancsak a (III) általános képlet körébe 1 tartozó (IHb) általános képletű 3-szubsztituált hexahidro-azepinek. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, vagy sóik, így dihidrokloridjaik frakcionált kristályosításával könnyen 1 szétválaszthatok.
A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lile) általános képletű kiindulási vegyűleteket
- a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek és n értéke vagy 2 - H. J. Schmid és munkatársai eljárása 2 szerint [Helv. Chim. Acta, 39,607-618 (1956)] vagy hasonló módon állíthatjuk elő.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Z metiléncsoport,
A2 1,2-etiléncsoport, R2 és R2 a fenti jelentésűek és ' az oldallánc a piperidingyűrű 2-helyzetében van, úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű amint 2-vinil-piridinre addicionálunk [F. F. Blicke és munkatársai: J. Org. Chemistry, 26, 3257-3260 (1961); W. F. Minor és munkatársai: J. Med. 3 Pharm. Chem., 5, 96-107 (1962); A. H. Sommers és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 75, 57-60 (1953)], majd az így kapott vegyületet a fent említett módon katalitikusán hidrogénezzük.
A (III) általános képletű diaminok körébe tartó- 3 zó 2-[(dialkil-amino)-metil]-pirrolidinokat, amelyek képletében Z egyszeres kötést jelent, T. Sone és munkatársai eljárása szerint [Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 21, 2331 (1973)] vagy ezzel analóg módon, a megfelelő prolinamidnak lítium-alumíni- 4 um-hidriddel végzett redukciójával állítjuk elő. Ha ebben a szintézisben a prolint hexahidro-1Hazepin-2-karbonsawal helyettesítjük [H.T. Nagasawa és munkatársai: J. Med. Chem., 14, 501 (1971)], úgy a (III) általános képletű vegyületek 4 körébe tartozó 2-szubsztituált hexahidro-1Hazepinekhez jutunk, amelyek képletében Z etiléncsoport, A2 metiléncsoport és R, és R2 a fenti jelentésüek.
A (III) általános képletű vegyületek körébe tar- 5 tozó 3-[(dialkil-amino)-metil]-piperidineket előállíthatjuk a megfelelő nikotinsav-amidokból V. M. Micovic és munkatársai [J. Org. Chem., 18, 1196 (1953)], illetve F. Haglid és munkatársai [Acta Chem. Scand., 17, 1741 (1963) eljárása szerint. 5 A hexahidronikotint nikotinból W. R. Harlan és R.
M. Hixon eljárása szerint [J. Am. Chem. Soc., 52, 3385-3388 (1930)] állítjuk elő.
A 3-(dialkil-amino)-pirrolidineket, -piperidineket és -hexahidro-1 H-azepineket (III általános kép- g let: R, és R2 a fenti jelentésűek, Z metilén- vagy etiléncsoport vagy egyszeres kötés és A2 egyszeres kötés) H. R. Bürki és munkatársai eljárása szerint [Eur. J. Med. Chem. 13, 479-485 (1978)] és a 3 980 788. számú amerikai egyesült államokbeli θ szabadalmi leírás (C. A. 85, P 182 415z (1976) szerint vagy hasonló módon N-benzil-3-pirrolidinon-, -3-píperidinon-, illetve -hexahidro-lH-azepin-3onból állítjuk elő.
5 Azokat az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében Nu alkoxiesoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű diamint egy halogén-ecetsavészterrel, β-halogénpropionsavészterrel, illetve akrilészterrel reagálta0 *.unk, adott esetben segédbázis, például trietil-amin vagy katalizátor, pédául Triton B hozzáadásával. Az így kapott észtert például bárium-hidroxiddal elszappanosítva kapjuk az (V) általános képlet körébe tartozó karbonsavakat, amelyekből más nuk5 leofug csoportokat tartalmazó származékok előállíthatok.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy vagy több (I) általános képletű kondenzált diazepinont, illetve ezek fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó θ gyógyszerkészítmények előállítására.
A gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon gyógyszerészeti készitményformákká, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, !5 kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatok. A napi dózis a kívánt eredmény céljából általában 0,02-5 mg, előnyösen 0,02-2,5 mg, elsősorban 0,05-1,0 mg/kg testsúly, adott esetben több, előnyösen 1-3 egyszeri dózisra elosztva.
10 Az (I) általános képletű bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban előnyös hatásúak a szív frekvenciájára, és mivel nem gátolják a gyomorsav-kiválasztást és a nyálki5 választást, valamint nem pupillatágító hatásúak, az ember- és állatgyógyászatban mint vagusi (bolygóidegi) ütemszabályozók bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak. A vegyületek egy része a perifériás szervekre, elsősorban a vastagbélre és 0 a hólyagra görcsoldó hatást is gyakorol.
Emellett a vegyületek egy része egészen W. W. Duke kísérleti adatai szerint [J. Amer. Med. Áss., 75, 1185 (1910)] 0,1-10 mg/kg p.o. dózistartományban vérzésidőt hosszabbító tulajdonságokat 5 mutat.
A vegyületek terápiás alkalmazása szempontjából igen nagyfontosságú a kedvező összefüggés, egyrészt a tachikardiás hatások, másrészt az antikolinerg hatáskomponensekkel bíró gyógyszerek0 nél fellépő, a pupilla nagyságára és a könny-, nyálés gyomorsav kiválasztásra gyakorolt, nem kívánatos hatások között. Az alábbi kísérletek igazolják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek ebben a tekintetben meglepően előnyös összefüggése5 két mutatnak.
A. Az antimuszkarin hatás funkciós szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarin tulajdonságú anyagok gátol0 ják a kívülről bevitt hatóanyagok vagy az acetilkolin hatását, amely utóbbi kolinerg idegvégződésekből szabadul fel. Az alábbiakban eljárásokat ismertetünk, amelyek a kardioszelektív antimuszkarinok megismerésére alkalmasak.
192 272 „In vitro’’ szervpreparátumok
Tengerimalac csípőbelén és elektromosan stimulált pitvarán „in vitro” meghatároztuk a disszociáció-állandókat (KB-értékek). A csípőbelet kivettük és szervfürdőben, Tyrode-oldatban inkubáltuk. A kontrakciókat Bethanechol (B) növekvő koncentrációival úgy idéztük elő, hogy teljes koncentráció-hatásgörbéket tudtunk felvenni. Ezután a (B) anyagot kimostuk, a vizsgálandó vegyületet a preparátumhoz adtuk és 2 percig azzal érintkezésben hagytuk, majd a (B) anyaggal a koncentrációhatásgörbét újra felvettük.
A dózisarányból, ami a koncentráció-hatásgörbe eltolódásának a mértéke, a disszociációállandót Arunlakshana és Schild szerint [Brit. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)] számítottuk ki.
Az izolált, elektromosan stimulált bal pitvaron a (B) anyag a koncentrációtól függően csökkentette a kontrakció erejét. Egy antimuszkarin hatású anyag hozzáadása ezt a hatást ismét megszüntette. A pitvar muszkarin-receptoraira vonatkozó disszociációállandókat a fentiekkel azonos módon kaptuk meg. A kétféle szövetben megállapított disszociációállandók összehasonlítása lehetővé tette a kardioszelektív anyagok megállapítását.
„In vivő” eljárások óz alkalmazott eljárások célja az antimuszkarin hatás szelektivitásának a megállapítása volt. Azokkal a vegyületekkel, amelyeket az „in vitro” kísérletek alapján kiválasztottunk a következő vizsgálatokat végeztük:
1. tachikardia-hatás nem altatott kutyán,
2. gyomorsavkiválasztást gátló hatás patkányon, amelynél a pylorust elkötöttük, és
3. pupillatágító hatás patkányon.
1. Szivfrekvenciát fokozó hatás nem altatott kutyán
Az anyagokat intravénás injekcióban adtuk be, és a szívfrekvenciát tachigráffal mértük. Bizonyos kontroli-időtartam után a szívfrekvencia fokozására beadtuk a vegyület növekedő dózisait. A következő dózist mindig akkor injekcióztuk be, amikor az előző dózis hatása már nem volt észlelhető. Az anyagoknak azt a dózisát, amely 50 szíwerés/perc növekedést idézett elő (EDS0) grafikusan állapítottuk meg. Minden anyagot 3-5 kutyán vizsgáltunk meg.
2. Kiválasztást gáltó hatás patkányon óz alkalmazott eljárást Shay és munkatársai ismertették [Gastroenterology, 26, 906 (1954)]. 5 perccel a pylorus elkötése előtt hím Wistar-patkányokba az anyagok növekvő dózisait injekcióztuk intravénásán. Egy csoportban 10 patkány volt. A patkányokat 2 órával később leöltük és a gyomomedv térfogatát, valamint az „Acid Output”-ot titrálással meghatároztuk. Az anyagoknak azt a dózisát, amely a térfogatot vagy az „Acid Output”ot 50%-kal csökkentette, grafikusan meghatároztuk.
3. Pupillatágító hatás patkányon A pupillatágulatot (mydriasis) a kísérleti anyagok intravénás injekciózása után, a pupillanagyság növekedésének mérésével határoztuk meg. A pupillanagyság mérését mikroszkóppal végeztük. A méréseket az anyagok különböző dózisainak injekeiózása után különböző időkkel (15, 45 és 75 perc) végeztük. Az eredményeket az ED200-zal fejeztük ki. Ez azt a dózist jelenti, amely az alapértékre vonatkozóan a pupilla átmérőjét a kétszeresére növeli. A maximális hatást, általában 15-45 perccel az intravénás beadás után észleltük.
B. Kötési tanulmányok muszkarin-receptorokon Az IC50-érték meghatározása Szervdonorként 180-220 g testsúlyú hím Sprague Dawley patkányok szolgáltak. A szív, a gyomor és az agykéreg eltávolítása után az összes további műveletet jéghideg Hepes-HCl-pufferban (pH = 7,4; 100 mmólos NaCl, 10 mmólos MgCl2) végeztük. A teljes szívet ollóval felaprítottuk. Valamennyi szervet ezután edényben homogenizáltuk.
A kötési kísérlethez a szervhomogenizátumokat a következőképpen hígítottuk:
teljes szív 1 : 250 agykéreg 1 : 3000
A szervhomogenizátumokat a radioligandum meghatározott koncentrációjával és a nem-radioaktív kísérleti anyagok koncentrációsorozatával Eppendorf-féle centrifuga-csövekben 30 ’C-on inkubáltuk. Az inkubáció időtartama 45 perc volt. Radioligandumként 0,3 nmólos 3H-N-metil-szkopolamint (3H-NMS) használtunk. Az inkubáció után az inkubált anyagot 14 000 g-nél centrifugáltuk, és a radioaktivitást a kicentrifugált részben meghatároztuk. Ez a 3H-NMS specifikus és nemspecifikus kötésének az összegét képviseli. A nemspecifikus kötés az a radioaktivitás, amely 1 pmólos kinuklidin-benzilát jelenlétében megköt. Mindig négy meghatározást végeztünk. A nem-jelzett kísérleti anyagok IC50-értékeit grafikusan meghatároztuk. Ez a kísérleti anyagnak az a koncentrációja, amely a 3H-NMS specifikus kötését a különböző szervek muszkarin-receptoraira 50%-kal gátolja.
A fenti eljárásokkal például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg:
A = ll-{[2-[(Dietil-amino-metil)-piperidino]-aceti!]-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
B = 5,ll-dihidro-ll-[(4-metil-piperazino)-acetÍl]6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on (Pirenzepin)
C = atropin
D = 5,ll-dihidro-ll-{[2-(dimetil-amino-metil)-piper.dino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
E = 5,ll-dihidro-ll-{[2-(2-dimetilaminó-etil)piperidino]-acetil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
F = 5{2-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,10-öihidro-UH-dibenzo [b, ej [1,4] diazepin-11-on
G = 4-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-4,9-difiidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,4] benzodiazepin10-on
192 272
Η = (S)-ll-{[2-(dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
I = (S)-5-{[2-(dietil-amino-metil)-pirroIidino]-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-ll-on
K = transz-5,ll-dihidro-ll-{2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino-metil]-piperidino-acetil)-6H-pirido [2,3] [1,4] benzodiazepin-6-on L = ll-{3-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
M = 5-{[3-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,11-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [M] diazepin-11-on
N = 5-{2-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [l,4]-diazepin-ll-on = 5-{3-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] dizepin-ll-on
P = 5,10-dihidro-5-{[3-(l-metil-2-pirrolidinil)-piperidino]-acetil}-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-on
Q = 1 l-{2-[(butil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-ll-on.
Az eredményeket az I. és II. táblázat szemlélteti.
/. Táblázat
Anyag Receptor-kötési-kísérletek IC50 [nMl-'J
Agykéreg szív
A 1200 140
3000 150
B 100 1500
C 2 4
D 1500 150 130
E 1300 170
p 750 150
1000 100
G 2200 22Ó
H 4500 400
I 800 90
K 1100 70
L 85 19
M 100 35
N 50 13
O 20 2,8
P 120 17
Q 100 18
II. Táblázat
Anyag Tachikardia (kutya) ED50 (pg/ kg) i.v. Kiválasztás- gátlás (Shay- patkány) EDso (Pg/ Eg) i.v. Mydriasis (patkány) ED5o (pg/ Kg) iv.
A 103 >10 000 >3000
B 468 440 408
C 7,7 31 4
Az I. táblázat adatai igazolják, hogy az új (I) általános képletü vegyületek a különböző szervek muszkarin-receptorai között különbséget tesznek. Ez következik az agykéreg-preparátumok vizsgálatánál kapott lényegesen alacsonyabb IC50-értékekből, összehasonlítva ezeket a szív simaizomzatpreparátumok vizsgálatánál kapott értékekkel.
AII. táblázat farmakológiai adataiból - a receptor-kötési tanulmányokkal teljes összhangban - kitűnik, hogy a fenti vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisokban növelik, amelyeknél a gyomorsavkiválasztás korlátozása és pupillatágulat még nem figyelhető meg.
A találmány szerint előállított vegyületek továbbá jól elviselhetők, a farmakológiai kísérleteknél még a legnagyobb alkalmazott dózisokban sem mutatkoznak toxikus mellékhatások.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. Valamennyi vegyület azonosságát az elemen analízis, IR-, UV-, 'HMMR- és gyakran a tömegspektrum is megfelelően igazolta.
Az alábbi példák a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak, „A” példa
2-[( l-Pirrolidini})-metil]-piridin
100 g (0,61 mól) 2-(klór-metil)-piridin-hidroklorid 600 ml 95%-os etanollal készített oldatát keverés közben, külső jéghűtés mellett 500 ml (426 g; 5,99 mól) pirrolidinhez csepegtetjük. Az így kapott elegyet 1 órán át 90 °C-on melegítjük. A lehűtött elegyet leszivatjuk, a szűrési maradékot éterrel alaposan átmossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40%-os kálium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, éterrel alaposan extraháljuk, az így kapott extraktumokból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 93,0 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. A forráspont = 118-121 ’C.
Hasonló módón állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-[(Dimetil-amino)-metil]-piridin, forráspont 03mmHg = 30 ’C;
2-[(Dietil-amino)-metil]-piridin, forráspont 20mmHg = 104-106 ’C;
2-[(4-Morfolinil)-metil]-piridin, forráspont 4mmHg = 106-107 ’C;
2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piridin,
192 272 forráspont 4= 108-110 ’C;
2-[( 1 -Piperidinil)-metil]-piridin, forráspont 20 mmHg = 125-130 ’C;
2- [(4-Metil-1 -piperazinil)-metil]-piridin, forráspont ,8mmHg = 148-153 ’C;
a monohidroklorid olvadáspontja = 175-176 ’C; transz-2-[N-(4-Hidroxi-ciklohexil)-N-metil-aminometil]-piridin,
Rf - 0,58 (Polygram SIL G/UV254 [MachereyNagel] oldószer: metiléndiklorid-metanol-ciklohexántömény ammóniaoldat, 68 : 15 : 15 : 2);
3- [(Ciklohexil-metiI-amino)-metil]-piridin, forráspont l0mmHg = 148-153 ’C;
3-[(Dimetil-amino)-metil]-piridin, forráspont WmmHg = 82 ’C;
3-[( 1 -Pirrolidinil)-metil]-piridin, forráspont „ mmHg = 122-125 ’C;
3-[( 1 -Piperidinil)-metil]-piridin, forráspont „ ramHg = 128-130 ’C;
3-[(Dietil-amino)-metil]-piridin;
forráspont 14mmHg = 108-109 ’C;
2-[N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-amino-metil]-piridin, forráspont l8nimHg = 162 ’C;
2-[(Butil-metil-amino)-metil]-piridin, forráspont 20ramHp = 109-110 ’C;
2-[(Etil-metil-amino)-metil]-piridin, forráspont 17mmHg = 86 ’C.
„B” példa
2-[( 4-Morfolinií) -metil] -piperidin
94,0 g (0,53 mól) 2-[(4-morfolinil)-metil]-piridint 600 ml jégecetben feloldunk és 10,0 g platina(IV)oxid katalizátor jelenlétében 3 bar hidrogénnyomáson és 50 ’C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 51,0 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában. A forráspont 4mmHg = 91-92 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2-[(Dimetil-amino)-metil]-piperidin, forráspont 15mmHg = 71-75 ’C;
2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin, forráspont ]7ramH? = 88-94 ’C;
2-[2-(Dimetil-amino)-etil]-piperidin, forráspont 28mmHg = 102-106 ’C;
2-[2-(Dietil-amino)-etil]-piperidin, forráspont 20mmHg = 18-120 ’C;
2-[( 1 -Pirrolidinil)-metil]-piperidin, forráspont = 115 ’C;
2-[(Ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidin, forráspont 4mmHg = 103-108 ’C;
2-[( 1 -Piperidinil)-metil]-piperidin, forráspont 18mmHg = 115-125 ’C;
2-[(4-Metil-1 -piperazinil)-metil]-piperidin, forráspont l8mmHg = 142-145 ’C; n“ = 1,4959;
transz-2-[N-(4-Hidroxi-ciklohexil)-N-metil-aminometilj-piperidin,
Rf = 0,55 (Polygram SIL G/UV254 (MachereyNagel], oldószer: diklórmetán-metanol-ciklohexán-tömény ammónia-oldat, 68 : 15 : 15 : 2), olvadáspont = 58-60 ’C;
2-[N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-amino-metiI]-piperidin, forráspont 18mmHg = 144-146 ’C;
2-[(Butil-metiI-amino)-metiI]-píperídin, forráspont 20mmHf = 115 ’C;
2- [(Etil-metil-ammo)-metil]-piperidin, forráspont 18mmHg = 79-80 ’C;
3- [(Ciklohexil-metil-amino)-metiI]-piperidin, forráspont )lminHg = 139-153 ’C;
3-[(Dimetil-amino)-metil]-piperidin, forráspont 12mmHg = 74-75 ’C;
3-[( 1 -Pirrolidinil)-metil]-piperidin, forráspont 13mmHg = 123-124 ’C;
3-[( í -Piperidinil)-metil]-piperidin, forráspont 23mmHg = 141-145 ’C;
3-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin, forráspont 12mmHg = 106-108 ’C.
„C” példa ( S)-2-[ (l-Pirrolidinil)-metil]-pirrolidin
a) (S)-1 -[(Fenil-metil)-oxi-karbonil]-2-(pirrolidino-karbonil)-pirrolidin
30,0 g (0,12 mól) N-benziloxikarbonil-L-prolin, 200 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml (0,257 mól) tionil-klorid keverékét 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd vízsugárvákuumban bepároljuk Az olajos maradékot 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük és külső vízhűtés közben 200 ml tetrahidrofuránban oldott 41,8 ml (0,5 mól) pirrolidint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz feleslegben vett telített vizes káliumkarbonát-oldatot adunk és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, a színtelen maradékot aceton és petroléter 3 : 1 térfoga tarányú keverékéből átkristály ősi tjük. 26,0 g (72%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 138 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
az (S)-N,N-dietil-1 -[(fenil-metil)-oxi-karbonil]-prolin-amidot sárga olaj alakjában; és az (S) -4-metil-1 -[ 1 -(fenil-metil-oxi-kar bonil)-2-pirrolidi no-karbonil]-piperazint, olvadáspontja 95-96 ’C.
b) (S)-1 -[(2-Pirrolidinil)-karbonil]-pirrolidin
8,6 g (0,0615 mól) (S)-l-[(fenil-metil)-oxikarbonil]-2-(pirrolidino-karbonil)-pirrolidint 100 ml etanolban feloldunk, 1,0 g 5%-os palládium/ állati szén katalizátort adunk hozzá és szobahőfokon, 1 bar hidrogénnyomáson a reakció befejeződéséig hidrogénezzük. A keveréket megszűrjük és a szűrletíl vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vákutltnban desztilláljuk. így 8,4 g (81%) színtelen olajat kapunk, a forráspont 4 mmHg = 134-136 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő az (S)-N,N-dietil-91
192 272 prolinamidot, forráspont 5mmH = 107-108 ’C, és az (S)-4-metil-1 -[(2-pirrolidinil)-karbonil]-piperazint olaj alakjában,
c) (S)-2-[(’-Pirrolidinil)-metil]-pirrolidin
21,87 g (0,13 mól) (S)-l-[(2-pirrolidinil)-karbonil]-pirrolidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített vízmentes oldatát keverés és külső jéghűtés mellett 7,4 g (0,2 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 18 órán át visszafolyatással forraljuk, hagyjuk lehűlni és 7 ml víz, majd 7 ml 15%-os nátrium-hidroxid és végül 15 ml víz hozzáadásával a feleslegben lévő komplex hidridet elbontjuk. A reakcióelegyhez 100 ml tetrahidrofuránt adunk, 30 percig visszafolyatással forraljuk, hagyjuk kihűlni és bőségesen hozzáadott vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 16,6 g (83%) színtelen olajat kapunk, a forráspont 12mmHg = 95-98 ’C; [α]θ = +4,45’ (etanol).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(S)-2-[(Dietil-amino)-metil]-pirrolidin, forráspont MmmHg = 100-105’C; [a]2D° = +11,3’ (etanol);
[irodalmi érték] [a]® = +13,4’ (etanol); (S)-4-Metil-1 -[(2-pirrolidinil)-metil]-piperazin,. forráspont l2mraHg = 125 ’C; [a]“ = + 10,1’; (S)-4-[(2-Pirrolidinil)-metil]-morfolin, forráspont12mmHg = 123’C.
„D” példa
2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin és
3-( dietil-amino ) -hexahidro-azepin
a) 2-[(Dietil-amino)-metil-piperidin nyerstermék
418 g (2,457 mól) 2-(klór-metil)-piperidinhidroklorid [M. Rink és H.G. Liem: Archív dér Pharmazie, 292, 165-169 (1959)], 2,487 liter (24,17 mól) dietil-amin, 1,2 liter metanol és 4,13 g (0,0276 mól) nátrium-jodid keverékét a reakció tökéletes végrehajtásáig (kb. 17 óra) visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 g (2,673 mól) káliumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk, és az így kapott keveréket 4 χ 1 liter dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert és a feleslegben lévő dietil-amint eltávolítjuk és a maradékot vízsugárvákuumban frakcionálva desztilláljuk. 218 g (52%) színtelen olajat kapunk, a forráspont 20 mmHg = 92-94 ’C. A terméket a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 Merck; oldószer: diklórmetán-metanol-ciklohexanol-tömény ammóniaoldat, 68 : 15 : 15 :2; kimutatás: 1%-os vizes kálium-permanganát-oldattal permetezve;
Rf = 0,47) még körülbelül 10%, 0,38 Rf-értékű kísérő anyag szennyezi. A 94-100 °C/20 mmHg forráspontú frakciók (összesen 55 g) a redesztiíláció után még 41,3 g (9,9%) olajat adnak, amelynek *orráspontja20lI]mHg = 95-97’C és amely csak körülbelül 3% kísérőanyagot tartalmaz. Az összes kitermelés 259,3 g (62%).
A két frakciót egyesítjük és a zavaró 3-(dietilamino)-hexahidro-l H-azepin elkülönítése céljából dihidro-kloriddá alakítjuk.
b) 2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin-dihidroklorid
Az a) művelet szerinti 259 g (1,521 mól) nyers 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin 648 ml 2-propanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 122,4 g (3,357 mól) sósavgáz 687 ml 2-propanollal készített oldatát. Eközben a keverék felmelegszik és sötétszínű lesz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a csapadékot erősen leszivatjuk és 8 x 15 ml hideg 2-propanollal alaposan átmossuk. Az oldószertől még nedves sót 400 ml forró 2-propanolból a szokásos módon átkristályosítjuk, majd az így kapott kristályos terméket ismét 8 x 15 ml 2-propanollal mosva, azt a hozzá tapadó anyalúgtól gondosan megtisztítjuk. Az így kapott színtelen terméket levegőkerintetésű szárítószekrényben 60 ’C-on szárítjuk. 284 g (76,8%) dihidroklorid-terméket kapunk, olvadáspontja 158-160 ’C. Az a) és b) műveletek összes kitermelése 47,5%.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (az a) művelet szerint végezve) 200 pg felvitelénél szenynyezést nem mutat ki. A gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék még 0,1% 3-(dietil-amino)hexahidro-lH-azepin kísérővegyületet (illetve ennek sóit) tartalmaz.
c) 3-(Dietil-amino)-hexahidro-1 H-azepin
Az előző műveletek átkristályosításaiból kapott anyalúgokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot meglúgosítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott báziskeveréket az a) szerinti desztillációk maradékaival egyesítjük. A terméket 90 cm hosszú, kerámia-testekkel töltött oszloppal többször, gondosan desztilláljuk, így egy olyan frakcióhoz jutunk, amelynek forráspontja20mmHg = 108-109’C. Ez a frakció a gázkromatográfiás és spektroszkópiás vizsgálatok szerint legalább 98,5%-ban 3-(dietil-amino)-hexahidro-lH-azepinből áll és legfeljebb még 0,5% 2[(dietil-amino)-metil]-piperidint tartalmaz.
„E” példa
2-[ (Dietil-amino)-metil]~hexahidro~lH-azepin
a) 7-[(Dietil-amino)-metil]-hexahidro-2H-azepin-2-on-hidroklorid
22,0 g (0,1 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-ciklohexanon 200 ml tömény sósavas oldatához —10 és - 5 ’C közötti reakcióhőmérsékletet tartva, lehetőleg kevés vízben oldott 10,0 g (0,154 mól) nátriumazidot csepegtetünk. A hűtést megszüntetve az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet újra behűtjük - 10 és - 5 ’C közötti hőmérsékletre és a fenti módon még 5,0 g (0,077 mól) nátrium-azidot adunk hozzá, majd még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízsugárvákuumban bepároljuk, a szirupszerű maradékot 10 ml vízben felvesszük,
-101
192 272 vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá bőven és 200 ml etil-acetáttal elkeverjük. A szerves fázisból az oldószert eltávolítjuk, így olajos termék marad vissza, amit éteres sósav-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítunk, A kitermelés 10,1 g (43%). A terméket etilacetát-metanol 3 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítva, az olvadáspont 171 ’C. b) 2-[(Dietil-amino)-metil]-hexahidro-1 H-azepin
1,9 g (0,05 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához külső hűtés mellett, részletekben 10,0 g (0,043 mól) 7-[(dietil-amino)-metil]-hexahidro-2H-azepin2-on-hidrokloridot adagolunk, és a kezdeti élénk reakció után az elegyet 1 órán át visszafolyatással forraljuk. 20%-os nátrium-hidroxid becsepegtetésével a feleslegben lévő lítium-alumínium-hidridet elbontjuk, a tetrahidrofurán-fázist a képződött csapadéktól elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kálium-hidroxidról vízsugárvákuumban desztilláljuk, 4,7 g (59%) színtelen olajat kapunk. A forráspont 12mmHg = 102-105 °C.
A következő példák a végtermékek előállítására vonatkoznak :
l. példa
3-Klór-4- {[ 2- (dimetil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-l-metil-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
a) 2,2,3-Triklór-propionitril
300 g (3,351 mól) 3-klór-propionitrilbe (ηθ = 1,4383) keverés és 300 W napfénylámpával végzett megvilágítás mellett 426 g (6,008 mól), tömény kénsav felett szárított klórt vezetünk. A reakcióhőmérsékletet ezalatt 70-80 °C-ra állítjuk be. A reakció befejeződése után az elegyet hagyjuk kihűlni és nitrogénnel átöblítjük. Az így kapott terméket vízsugárvákuumban Vigreux-oszlopon frakcionálva desztilláljuk. A spektroszkópiás vizsgálat szerint körülbelül 90%-os frakciót (forráspont i8mmHg~ 53-60 ’C; = 1,4678) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióhoz.
A kitermelés 404,9 g (85%).
b) A 2-Klór-3-[N-(etoxi-karbonil-metil)-N-metil-amino]-2-propén-nitril diasztereomer keveréke.
79,0 g (0,499 mól) 2,2,3-triklór-propionitrilt 200 ml tetrahídrofuránban feloldunk, és ehhez az oldathoz 15 perc alatt 58,5 g (0,499 mól) szarkozinetilészter, 200 ml tetrahidrofurán és 101,2 g (1 mól) trietil-amin keverékét csepegtetjük. A keverék hőmérséklete 1 óra alatt magától 30 ’C-ra emelkedik. A reakció tökéletes végrehajtása céljából az elegyet még 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 4 liter dietil-éterbe bekeverjük, a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az éteres oldatot bepároljuk. A maradékot finomvákuumban desztilláljuk. A kitermelés 97,1 g (96%). A termék színtelen olaj, a forráspont,, 3 mmHg = 120-130’C, a két izomert az Ή-NMR spektrum szerint körülbelül 1 : 1 menynyiségi arányban tartalmazza. Ebből az olajból alkalmilag kikristályosodik egy izomer, feltehetően az (E)-konformációjú, olvadáspontja 57 ’C.
c) 3-Amino-4-klór-1 -metil-1 H-pirrol-2-karbonsav-etilészter
0,5 g (0,0044 mól) kálium-terc-butanolátot 300 ml vízmentes toluolban előkészítünk. Az így kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 58,0 g (0,286 mó!) (E)-2-klór-3-[N(etoxi-karboni]-metil)-N-metil-amino]-2-propén-nitril (olvadáspontja 57 ’C) 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet még 30 percig keverjük. A keveréket 1 liter jeges vízbe öntjük, ecetsavval semlegesítjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter-petroléter 1 : térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk, így 50,0 g (86%) színtelen kristályos terméket kapunk. Az olvadáspont 48 °C.
d) 4-Klór-1 -metil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-1Hpirrol-2-karbonsav-etilészter
50,0 g (0,247 mól) 3-amino-4-klór-l-metil-lHpirrol-2-karbonsav-etilészter 300 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához külső jéghűtés közben, 3,7 g 80%-os nátrium-hidridet adunk, az elegyet hagyjuk 10 ’C-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 35,0 g (0,248 mól) 2-fluor-nitrobenzol 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. A képződött ibolyaszínű oldathoz még 3,7 g 80%-os nátrium-hidriddiszperziót adunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 liter jeges vízbe keverjük és ecetsavval semlegesítjük, A csapadékot leszivatjuk, vízzel alaposan átmossuk és metanolból kétszer átkristályosítjuk. 54,0 g (68%) sárga kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 130-131 ’C.
e) 3-[(2-Amino-fenil)-amino]-4-klór-1 -metil-1H -pirrol-2-karbonsav-etilészter
35,6 g (0,11 mól) 4-klór-l-metil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-1 H-pirrol-2-karbonsav-etilésztert 700 ml tetrahídrofuránban oldva, 10 g Raney-nikkel jelenlétében, 10 bar hidrogénnyomáson és 40 °C hőmérsékleten 10 órán át hidrogénezünk. Az elegyhez további 10 g Raney-nikkelt adva, a hidrogénezést a fenti körülmények között még 13 órán át folytatjuk, ezután kiindulási anyag a keverékben vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a szirupszerű maradékot egyszer terc-butil-metil-éterből és egyszer metanolból átkristály ősi tjük. A színtelen kristályos tennék olvadáspontja 104-105 ’C. A kitermelés 27,5 g (85%).
f) 3-Klór-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b]-[l,5] benzodiazepin-10-on
27,4 g (0,0933 mól) 3-[(2-amino-fenil)-amino]-4klór-1-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-etilészter és 90 ml 85%-os foszforsav keverékét vízsugárvákuumban keverés közben 2 órán át 110 ’C-on melegítjük. A még forró reakciókeveréket ezután 1 liter jeges vízbe keverjük és pH-értékét vizes ammónia-oldattal 6-ra beállítjuk. A kivált szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, így olvadáspontja 172-175 °C. A kitermelés 23,0 g (99%).
g) 3-Klór-4-(klór-acetil)-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
1,7 g (6,86 mól) 3-klór-l-metil-l,4,9,10-tetrahid11
192 272 ropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 50 ml acetonitril és 4,0 ml (52,9 mmól) klór-acetil-klorid keverékében 1 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel felvesszük, szűrjük, és a szilárd maradékot kromatografáljuk, az eluens díklórmetán-ciklohexán-etilacetát 1:2:1 térfogatarányú keveréke. Az eluátumból borvörös szilárd anyagot izolálunk, ezt terc-butil-metil-éterrel tisztítjuk, így színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja bomlás közben 284-285 °C. A kitermelés 1,4 g (63%).
h) 3-Klór-4-{[2-(dimetil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo-[3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
8,0 g (0,0247 mól) 3-klór-4-(klór-acetiI)-l-metil1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 100 ml acetonitril és 5,7 g (0,04 mól) D,L-2-[(dimetil-amino)-metil]-piperidin keverékét 3 órán át visszafolyatással forraljuk, majd még további 5,0 g (0,035 mól) D,L-2-[(dimetil-amino)metilj-piperidint adunk hozzá és még 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután 1,0 g aktívszenet adunk a reakcióelegyhez, a forrásig meleg keveréket megszűrjük és hagyjuk kihűlni. A szűrletet 2 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, ekkor színtelen kristályok válnak ki. A kitermelés 4,9 g (46%). Az olvadáspont 226-228 °C.
Az anyalúgot 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, egymás után 1 %-os vizes nátrium-hidroxiddal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja 229-230 °C. A kitermelés 3,5 g (32%). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (Polygram(R) SIL G/ UV254; oldószer: diklórmetán-ciklohexán-metanol-tömény ammónia-oldat, 20,4 : 4,6 :4,6 : 0,12; Rf = 0,1-0,3) a kapott két frakció nem azonos arányban két diasztereomert tartalmaz. Az összes kitermelés 78%.
2. példa
3-Klór-4-{[ 2-( dietil-amino-metil) -piperidino/acetil}-l~metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
7,8 g (0,024 mól) 3-klór-4-(klór-acetil)-l-metil1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 200 ml acetonitril, 5,1 g (0,03 mól) D,L2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin és 3,3 g (0,031 mól) nátrium-karbonát keverékét 5 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. A keverékhez 1 g aktívszenet adunk, forrón szűrjük, a szűrletet ledesztilláljuk és a desztillációs maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens diklórmetánetilacetát-ciklohexán-metanol-tömény ammóniaoldat, 6,08 : 2 : 0,92 : 0,92 : 0,12. A megfelelő frakciókat bepároljuk, az eluátum maradékát tercbutil-metil-éterből és n-propanolból átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, az olvadáspont 201 °C. A kitermelés 6,0 g (55%). Az lh) példa szerint végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a vegyület két diasztereomer keverékének formájában van jelen, amelyek menynyiségi aránya körülbelül 1 : 2. Rr = 0,2-0,3.
3. példa
4-{[ 2- ( Dimetil-amino-metil) -piperidino J-acetil)-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-IO-on
3,5 g (8,14 mmól) 3-klór-4-{[2-(dimetil-aminometil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 350 ml forró etalonban feloldunk. Az oldathoz 3 g 20%-os palládium/állati szén katalizátort adunk és 50 bar hidrogénnyomáson és 40 °C hőmérsékleten 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kristályos terméket 20 ml vízben felvesszük, a kapott oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot egyszer etil-acetátból és egyszer acetonitrilből átkristályositjuk. 1,7 g (53%) a kitermelés, a színtelen kirstályok olvadáspontja 163-165 ’C.
4. példa
4-{[2~( Dietil-amino~metil)-piperidino]-acetil}-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on
A cím szerinti vegyületet a 3. példában leírtak szerint 3-klór-4-{[2-(dietiI-amino-metil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2b] [l,5]-benzodiazepin-10-onból állítjuk elő. A termeket acetonitrilből kristályosítjuk, így olvadáspontja 141-144 °C. A kitermelés 41 %. Az lh) példa szerint végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat két diasztereomer vegyület jelenlétére utal. Rf = 0,2-0,3.
5. példa
5,11-Dihidro-l l-{[ 2-( dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3b] [l,4]-benzodiazepin-6-onból és D,L-2-[(dimetilamino)-metil]-piperidinből állítjuk elő. A terméket aktívszenet alkalmazva acetonitrilből kristályosítjuk, így olvadáspontja 189-190 ’C. A kitermelés 43%.
6. példa
-{3-[2- (Dietil-amino-metil) -piperidino ]- 1-oxopropil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
4,7 g (0,0156 mól) 1 l-(3-klór-l-oxo-propil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont
-121
192 272 ml acetonitrilben feloldunk. Az oldathoz 3,4 g (0,02 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidint és 2,8 ml (0,03 mól) trietil-amint adunk és 1 órán át keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután még 1,0 g (0,059 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidint adunk az elegyhez és további 4 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A lehűtött keveréket bepároljuk, a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, a diklór-metános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluens acetonitril-diklórmetán-etilacetát-ciklohexán-metanoltömény ammónia-oldat, 6 : 3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,46 : : 0,06. Az eluátumból kapott terméket acetonitrilből aktívszénnel átkristályositjuk, így színtelen kristályokat kapunk. Az olvadáspont 160-162 °C. A kitermelés 3,8 g (56%).
7. példa
5.11- Dihidro-l l-{2-[ 2-(dimetil-amino)-etil]-piperidino-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból 2-[2-(dimetil-amino)-etil]-piperidinből trietil-amin jelenlétében. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kirstályok olvadáspontja 181-183 ’C. A kitermelés 11%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
5.11- Dihidro-1 l-{2-[(etil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on. Olvadáspont: 200-202 °C (acetonitril);
-{[2-(Dietil-amino-metil)-hexahidro- lH-azepinl-il]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;
5.10- Dihidro-5-{2-[(etil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-11 H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-Ilon. Olvadáspont: 154-156 °C (acetonitril/etilacetát, 1 : 1 térfogatarányban);
5.11- Dihidro-l l-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin-6-on. Olvadáspont:
176-177 ’C (acetonitril);
5.10- Dihidro- 5-{2-[N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino]-metil]-piperidino-acetil}-11 H-dibenzo [b,
e] [l,4]-diazepin-ll-on. Olvadáspont: 133-134 ’C (etil-acetát/aktívszén);
5.11- Dihidro-l l-{2-[N-(metil-N-(2-metil-propil)-amino-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on;
5.10- Dihidro-5-{2-[N-metil-N-(2-metil-propil)-amino-metil]-piperidino-acetil}-l 1 H-dibenzo [b,e] [ 1,4]-diazepin-11 -on;
5.11- Dihidro-l l-{2-[(metil-propil-amino)-metil]-piperidino-acetil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihidro-5-{2-[(metil-propil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-11 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on;
-{2-[(Butil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, olvadáspont: 155-156’C (acetonitril);
5-{2-[(Butil-metil-amino)-metil]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on, olvadáspont: 135-136°C, (etil-acetát/aktívszén) ;
5,11-Dihidro-l l-{[3-(dimetil-amino-metil)-morfolino]-acetil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;
5.10- Dihidro-5-{[3-(dimetil-amino-metil)-morfolino]-acetil}-11 H-dibenzo [b,e] [1,4] díazepin-1! -on;
5-{[2-(Dietil-amino-metil)-hexahidro-1 H-azepin-1 -il]-acetil}-5,10-dihidro-11 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-1 1-on;
5.11- Dihidro-l l-{[2-(pirrolidino-metil)-hexahidro-ÍH-azepin-l-il]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-on;
5.10- Dihidro-5-{[2-(pirrolidino-metil)-hexahidro-lH-azepin-l-il]-acetil}-l 1 H-dibenzo [b,e] [l,4]-diazepin-ll-on;
5.11- Dihidro-l l-{[2-(4-metil-piperazino-metil)-hexahidro-lH-azepin-l-il]-acetil}-6H-pirido [2,3b] [l,4]-benzodiazepin-6-on;
5,10-Dihidro- 5-{[2-(4-metil-piperazino-metil)-hexahidro-1 H-azepin-1 -il]-acetil}-11 H-dibenzo [b,e] [ 1,4]-diazepin-11 -on.
8. példa l-{2-[2-(Dietil~amino)-etil]-piperidino-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 1 l-(klór-acetií)-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3b] [l,4]-benzodiazepin-6-onból és 2-[2-(dietilamino)-etil]-piperidinből. A terméket diizopropiléterből kristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Az olvadáspont 137-139’C. A kitermelés 41%.
9. példa
5,11 -Dihidro-11 -{[2- (pirrolidino-metil) -piperidino]-acetilj-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
8,6 g (0,0299 mól) 1 l-(klór-acetil)-5,11-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 3,0 g (0,0283 mól) nátrium-karbonát, 250 ml etanol és
5,9 g (0,035 mól) 2-[(l-pirrolidinil)-metil]-piperidin keverékét 9 órán át visszafolyatással forraljuk. Eután a reakciókeveréket megszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályosodó maradékot egyszer izopropanolból, aktívszén alkalmazásával és egyszer sok acetonitrilből átkristályositjuk. Színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 230-231 °C. A kitermelés 3,2 (26%).
-131
192 272
70. példa
5,ll-Dihidro-ll-{[ 2- (morfolino-metil) -piperidino ]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 1 l-(klór-acetií)-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3b] [l,4]-benzodiazepin-6-onból és 2-[(4-morfolinil)metil]-piperidinből. A terméket acetonitrilből aktívszén alkalmazásával kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 203-205 °C. A kitermelés 54%.
14. példa
Transz-5,ll-dihidro-ll-{2-[ N-( 4-hidroxi-ciklohexil) -N-metil-amino-metil]-piperidino-acetil}-6H-pirido-[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet í l-(klór-acetil)-5,lldihidro-6H-[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és transz-2-[N-(4-hidroxi-cikIohexil)-N-metil-aminometil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályos termék olvadáspontja 183-184,5 °C. A kitermelés 29%.
77. példa ll-{2-[ ( Ciklohexil-metil-amino ) -metil] -piperidino-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-5H-pirido [2,3b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 2-[(ciklohexilmetil-amino)-metil]-piperidinből. A terméket acetonitrilből, aktívszén alkalmazásával kristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk. Az olvadáspont 175-177 °C. A kitermelés 65%.
72. példa
5, ll-Dihidro-ll-{2- (piperidino-metil} -piperidino ]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,lldihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és 2-(piperidino-metil)-piperidinből a 2. példa szerint eljárva állítjuk elő. A terméket etanolból kristályosítjuk, az így kapott színtelen kristályok olvadáspontja 212-214 °C. A kitermelés 50%.
13. példa
5,11-Dihidro-l l-{[ 2-(4-metil-piperazino-metil)-piperidino]~acetiI}~6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és 2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket izopropanolból és acetonitrilből átkristályositjuk, a színtelen kristályos termék olvadáspontja 203205 °C. A kitermelés 21%.
Olyan körülmények között (nagynyomású folyadékkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia), amelyek a 24. példában a diasztereomerek szétválasztását eredményezik; izomerek nem voltak kimutathatók.
75. példa
5-{[ 2-( Dimetil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-5,10-dihidro-l ΙΗ-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on
5,1 g (0,0178 mól) 4-(klór-acetil)-5,10-dihidrollH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on, 3,2 g (0,0188 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin és 20 ml dimetil-formamid keverékét 3 órán át 80 °C-on melegítjük. A keveréket hagyjuk kihűlni, 100 ml jeges vízbe keverjük és szilárd nátrium-karbonáttal telítjük. Ezután a keveréket etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat kevés vízzel egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályositjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 171-172 °C. A kitermelés 0,8 g (11%).
76. példa
5-{3-[ 2-( Dietil-amino-metil) -piperidino J-l-oxo-propil}-5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5,10-dihidro-5-(l-oxo2-propen-l-il)-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11onból és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből az lh) példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 125-127 °C. A kitermelés 50%.
77. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 2-(dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-11 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-ónból és 2-[(dimetil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 123-125 °C. A kitermelés 54%.
-141
192 272 „
18. példa
5,10~Dihidro-5~{2-[ 2~(dimetil-amino)-etil]-piperidino-acetil}-lΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazépin-11-ónból és 2-[2-(dimetil-amino)-etil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilböl kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 155-157 °C. A kitermelés 14%.
19. példa
5-{2-[ 2-( Dimetil-amino)-etil]~piperidino-acetil}-5,10-dihidro-lΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-1 ΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11 -ónból és 2-[2-(dietil-amino)-etil]-piperidinböl a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 97-98 °C. A kitermelés 69%.
20. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 2-(pirrolidino-metil) -piperidino ]acetil}-l 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-1 ΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és 2-[(l-pirrolidinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket izopropanolból aktívszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 199-201 ’C. A kitermelés 15%.
21. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 2-( morfolino-metil)-piperidino ]-acetil}-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint, 5(klór-acetil)-5,10-dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és 2-[(4-morfolinil)-metil]-piperidinből 41 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből és acetonitrilböl aktívszénnel átkristályositjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 194-195 °C.
22. példa
5-[2-[ ( Ciklohexil-metil-amino)-meíil]-piperidino-acetil]-5,10-dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-1 ΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] díazepin-11-ónból és 2-[(ciklohexil-metil-amino)-metíl]-piperidinből a
2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilből aktívszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 146-148 °C. A kitermelés 35%.
23. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 2-(piperidino-metil)-piperidino]-acetil}-ll H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és 2-(piperidino-metil)-piperidinből a 2. példa szerint állítjuk elő. A terméket acetonitrilböl kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 220-221 °C. A kitermelés 71%.
24. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 2- ( 4-metil-piperazino-metil) piperidino]-acetil}-! 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és D,L-2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerinti 27%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilböl aktvíszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 200-202 °C.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint, amit Polygram(R) SIL G/UV2J4 lemezen, diklórmetán-etil-acetát-ciklohexán-metanol-tömény ammónia-oldat (3,5 : 1,5 : 0,46 : 0,46 : 0,06) oldószerkeverékkel végzünk (Rf = körülbelül 0,25), körülbelül 1 : 1 mennyiségi arányú izomerkeveréket kaptunk. Ennek preparatív szétválasztását a következő eljárásokkal végezzük:
a) folyadékkromatográfiásán (HPLC) a készülék: Liquid Chromatograph Series Illb, Perkin-Elmer;
detektor: LC 75 Spectrophotometer és LC 75 Autocontrol, Perkin-Elmer;
injektor: Rheodin-Einlassventil 7125, 250 μΐ-es próbacsíkkal;
írókészülék: Typ 561 Perkin-Elmer; integrátor: System I Autocontrol, Spectra Physics;
oszlop: Silica A 25 x 0,25 cm (poláris); mozgó fázis: metiléndiklorid-ciklohexán-metancl-tömény ammónia-oldat, 200 : 210 : 40 : 0,5 térfogatarányban;
hőmérséklet: 21 °C;
futtatás: izokratikus;
áramlás: 0,8 ml/perc;
kimutatás: 270 nm-en;
érzékenység: 512 A, OT;
integrátor: Recorder attenuator = 1;
a papír-mozgása: 5 mm/perc.
Mindenkor körülbelül 100 μΐ olyan oldatot injektálunk, amely 1 ml mozgó fázisban 15,2 mg diasztereomer-keveréket tartalmaz, így mindenkor körülbelül 1,5 mg anyagot vittünk fel az oszlopra.
Eredmény: I. izomer, t = 11,1 perc, a keverék 46,2 %-a, II. izomer, t = 14,7 perc, a keverék 53,8%-a.
Az I. izomer szobahőmérsékleten a fenti mozgó fázisban 1 ,/2<9 nap és a II. izomer tV2< 6,5 nap alatt ismét az eredeti keverékké alakul.
b) folyadékkromatográfiásán, Jobin-Yvon Chromatospac Prep berendezésen, Li Chroprep Si
-151
192 272
60. 25-40 μιη alkalmazásával (Merck, Darmstadt, Art. 9390), 10 bar nyomáson.
l. izomer jellemzői:
Olvadáspont 196-198’C;
vékonyréteg-kromatográfiásan egységes (Polygram SIL G/UV254, oldószer: diklórmetánmetanol-ciklohexán-tömény ammónia-oldat 180: : 40 : 40 : 1; Rf = 0,4;
az IR, UV és tömegspektrum a II. izomerével azonos;
Ή-NMR (CDClj, 400 MHz): 9,6 és 10,21 (1H, kicserélhető H); 7,97 (1H, széles, ar.H); 7,60 (1Hm, ar.H); 7,1-7,55 (6H-m, ar.H); 4,0 (kb. 0,5 H-d, J = 17Hz); 3,85 (kb. 0,5H-d, J = 17Hz); 3,55 (kb. 0,5H-d, J = 17Hz); 3,23 (kb. 0,5H-d, J = 17Hz); 0,9-2,8 (22H-m, alif.H), a 4,0, 3,85, 3,55 és 3,23-nál kapott jelek rotamerek jelenlétére utalnak.
II. izomer jellemzői: olvadáspont 205-206 °C;
vékonyréteg-kromatográfiásan egységes (Rf = 0,35);
Ή-NMR (CDCIj, 400 MHz): 9,94 és 9,42 (1H, kicserélhető H); 7,99 (1H, széles, ar.H); 7,58 (1H, elszélesedő, ar.H); 7,1-7,52 (6H-m, ar.H); 4,02 (ΙΗ-t, J = 17Hz); 3,39 (kb. 0,5H-d, J = 17Hz);
3,17 (kb. 0,5H-d, J = 17Hz); 0,9-2,85 (22H-m, alif.H); a 4,02, 3,39 és 3,17-nél kapott jelek két rotamer jelenlétére utalnak.
Az I. és II. izomer kristályos állapotú és az olvadáspont alatti hőmérsékleten tökéletesen stabil.
25. példa transz-5,10-Dihidro-5-{2-[ N-( 4-hidroxi-cik.lohexil) -N-metil-amino-metil] -piperidino-acetil}-11Hdibenzo [b,e ] [ 1,4]-diazepin-11-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és transz-2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metilamino-metil]-piperidinből a 2: példa szerint 27% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 161-162 ’C.
26. példa
4,9-Dihidro-4~ {[ 2- (dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9dihidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10onból és 2-[(dimetil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 25% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilből aktívszén hozzáadásával kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 208-209 ’C.
27. példa
4-{[2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-4,9-dihidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9di hidro-lOH-tieno [3,4] [1,5] benzodiazepin-10oriból és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 27% kitermeléssel állítjuk elő. A termékei acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 163-164’C.
28. példa
4,9-Dihidro-4-{[ 2- (piperidino-metil) -piperidino ]-acetil}-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
A cím szerinti vegyülete 4-(klór-acetil)-4,9-dihidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 2-(piperidino-metil)-piperidinből a 2. példa szerint 52% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk. A színtelen kristályokból álló termék olvadáspontja 191-195’C.
29. példa
4,9-Dihidro-4-{[ 2- (pirrolidino-metil) -piperidino ]-acetil}-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9dihidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10onból és 2-[(l-pirrolidinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 20% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket aktívszénnel acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 205-207 ’C.
30. példa
4,9-Dihidro-4-{[2~(morfolino-metil)-piperidino]-acetil}-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9dihidro-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10onból és 2-[(4-morfolinil)-metil]-piperidinből a 2. példa szeimt 34%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket aktívszénnel acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 193-194 ’C.
31. példa
4- {[ 2- ( Dimetil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-1,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
2,0 g (0,0066 mól) 4-(klcr-acetil)-l,3-dimetil1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 30 ml dimetil-formamid, 1 ml (0,0071 mól) trietil-amin és 1,7 g (0,01 mól) 2-[(dietilamino)-metil]-piperidin keverékét keverés közben 2 órán át 30-40 ’C-on melegítjük. Ezután az oldószert vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, a maradé16
-161
192 272 kot 10 ml vízzel felvesszük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens diklór-metán és metanol 9 : 1 térfogatarányú keveréke. A terméket etilacetát-metanol (95 : 5) keverékből átkristályosítjuk, így 1,4 g (48%) színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Az olvadáspont 176-178 ’C.
fumarát: C24H31N5O2.C4H4O4, Op.: 192-194’C (izopropanolból);
maleinát: C24H3jN5O2.C4H4O4, Op.: 175-177 ’C (izopropanolból);
dihidroklorid-dihidrát: C24H31N5O2.2HCL.2H2O, Op.: 229-230 ’C (bomlás közben) (izopropanol-metanol 1 : 1 arányú keverékéből);
dihidrobromid: C24H31N5O2.2HBr, Op.:
249-250 ’C (etanolból).
A 24. példa a) eljárása szerint a bázist nem tudtuk diasztereomerekre szétválasztani.
32. példa ll-{[ 2-(Dietil-amino-metil)-piperidino )~acetil}~ -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
5,0 g (0,0174 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 100 ml vízmentes dioxánban feloldunk, az oldathoz 6,0 g (0,035 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidint adunk és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot sok aktívszén hozzáadásával egyszer etanolból és egyszer metanolból átkristályositjuk. így 1,5 g (20%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 225-226 ’C.
33. példa
1l-{[ 2- ( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet ll-(klór-acetil)-5,lldihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 97%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 225-225,5 ’C.
34. példa ll-{[2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
97,6 g (0,339 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 64,0 g (0,376 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin, 36,0 g (0,34 mól) nátrium-karbonát és 1,7 liter n-propanol keverékét 5 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket még forrón szűrjük, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ekkor a cím szerinti termék kristályosán kiválik. A terméket leszívatjuk, 3 x 100 ml n-propanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 119,5 g (84%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 226-229 ’C.
A szokásos eljárásokkal állítjuk elő a következő sókat:
metánszulfonát: C24H31N5O2.CH3SO3H, Op.: 220-222 ’C (etanolból);
35. példa
11-{[ 3-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil )-5,1 l-dihidro-6H-pirodo [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on
5,2 g (0,0181 mól) 1 l-(klór-acetil)-5,l 1-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 25 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz 2 óra alatt 4,6 g (0,027 mól) 3-[(dietil-amino)-metil]-piperidin 10 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet még 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 200 g jégbe keverjük, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat 20 ml vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket etil-acetátból átkristályositjuk, így 4,5 g (59%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 199-200 ’C.
36. példa (S)-ll-{[2-(Dietil-amino-metil)-pirrolidino]-acetil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 11-(klór-acetil)-5,11dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és (S)-( + )-2-[(dietil-amino)-metil]-pirrolidinből a 31. példa szerint 35%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetát-metanol 99 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 192-193’C; [u];? = -29,4’(etanol).
37. példa
5, ll-Dihidro-ll-{[ 3-( dimetil-amino ) -piperidino ] -acetil]-6H-pirido [2,3-b] [1.4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 11-(klór-acetil)-5,11dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és 3-(dimetil-amino)-piperidinből a 35. példa szerint 83%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 211-212 ’C.
-171
192 27
38. példa (S)-5,ll -Dihidro-ll-{[2-(pirrolidino-metil) -pirrolidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és (S)-( + )-[(l-pirrolidinil)-metil]-pirrolidinből a 31. példa szerinti 32%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 192-193 °C; [u]“ = -18,1° (etanol).
39. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 3- ( dimetil-amino ) -piperidino ]-acetil}-! 1 H-dibenzo [b,e ] [ 1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onbó és 3-(dimetil-amino)-piperidinből a 35. példa s; rint 92%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméke; diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 199-200 °C.
40. példa (S)-5,10-Dihidro-5 -{[2- (pirrolidino-metil) -pirrolidino]-acetil}-1 ΙΗ-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és (S)-( + )-2-((1 -pirrolidinil)-metil]-pirrolidinből a 31. példa szerint 18%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etil-acetát-metanol 99 : 1 arányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 142-144 °C; [α]/θ = - 18,5° (etanol).
41. példa
5{[3-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acctil}-5,10-dihidro-l 1 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-on-dihidro-klorid-dihidrát
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és 3-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 39%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket izopropanol-etilacetát keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 140 °C.
42. példa ( S)-5-{[ 2- ( Dietil-amino-metil)-pirrolidino ]acetil}-5,10-dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetíl)-5,10dihidro-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és (S)-( + )-2-[(dietiI-amino)-metil]-pirrolidinből a 31. példa szerint 31 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A termék színtelen nagyviszkozitású olaj. [α]^0 = - 10,5° (etanol)
Elemanalízis a C24H30N4O»(406,53) képletre: Számított: C: 70,91, H: 7,44, N: 13,78%;
Talált: C: 70,55, H: 7,32, N: 13,48%.
IR-spektrum (CH2C12): NH 3370/cm CO '640-1700/cm széles;
UV spektrum (etanol): max(sernleges): 270 nm (E = 0,075) (váll) max(bázisos): 252 nm (E = 0,11) (váll) 290 nm (E = 0,83) (váll).
c = 50 mg/1; rétegvastagság: 2 mm;
Ή-NMR (CDClj/CDjOD, 400 MHz): 7,92 (ΙΗ-d, ar,H); 7,58-7,66 (ΙΗ-m, ar.H); 7,1-7,54 (6H-m, ar.H); 4,05-4,21 (t); 3,8-3,9 (d); 3,7-3,8 (d); 3,24-3,33 (d); 3,2-1,3 (m); (összesen 15 alif.H); 0,85-1,05 (6H-m, alif.H).
43. példa (S) -5,10-Dihidro-5-{[ 2- (4-metil-piperazino-metil) -pirrolidino]-acetil}-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-ll-on
A cím szerinti vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10dihidro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és (S)-( + )-2-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil-pirrolidinből a 31. példa szerint 27 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 168-170 °C; [a]£ = -18,9 (etanol); Rr = 0,33 (Merck DCFertigplatten Kieselgel 60 F-254, oldószer: diklóririetán-metanol-ciklohexán-tömény ammóniaoldat, 120 : 24 : 30 : 2). Az anyalúgokban vékonyréteg-kromatográfiásan egy másik izomer is kimutatható (Rf = 0,30).
44. példa (S)-5,l 1-Dihidro-11-{[2-(4-metil-piperazino-metil]-pirrolidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,lldihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és (S)-( + )-2-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]pirrolidinből a 31. példa szerint 13%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetát-metanol 99 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 182-185 °C. [α]θ = -11,2° (etanol).
45. példa
5,11-Dihidro-ll-{[ 4-(dimetil-amino )-pipieridino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-hidroklorid
7,0 g (0,0243 mól) 1 l-(klór-acetil)-5,l 1-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 150 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 4,9 g (0,0298 mól) 4-(dimetil-amino)-piperidin-hidrokloridot és 10,0 g (0,099 mól) trietil-amint adunk és 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, a mara-181
192 272 _ dékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vimentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nagy viszkozitású maradékot dioxánnal felvesszük, aktívszénnel derítjük és éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A terméket metanolból átkristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 258 °C. A kitermelés 2,0 g (20%).
46. példa ll-{[2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-bJ [1,4] benzodiazepin-6-on
14,43 g (0,0632 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-lpiperidin-ecetsav és 2,0 g 75 %-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperzió keverékét 160 ml dimetil-formamidban 50-80 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a hidrogénfejlődés befejeződik. A fenti sav nátriumsójához 13,2 g (0,0625 mól)
5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin6-ont adunk és - 10 °C-on 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-triklorid-oxidot 10 perc alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet — 10 °C-on 4 órán át, 0°Con 4 órán át és szobahőfokon 20 órán át keverjük. Az elegyet 300 g jégbe keverjük, a pH-értékét nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk és diklór-metánnal erélyesen kirázzuk. Áz egyesített szerves fázisokat egyszer kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot n-propanolból aktívszénnel átkristályosítjuk. A színtelen kristályok olvadáspontja 226-229 ’C. A tennék a vékonyréteg-kromatogram, a keverékolvadáspont, IR-, UV- és ’H-NMR-spektrum alapján a 34. példa szerint előállított mintával teljesen azonos. A kitermelés 4,1 g (16%).
47. példa
5,11 -Dihidro-ll-{[ 2- (dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 2-[(dimetil-amino)metil]-l-piperidin-ecetsavból és 5,1 l-dihidro-6Hpiperido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból a 46. példa szerint 12%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 189-190 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogram, keverékolvadáspont és IR-spektrum alapján az 5. példa szerint előállított mintával azonos.
48. példa
11-{[ 2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-ace til}~ -5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
22,83 g (0,1 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-l-piperidin-ecetsavat 200 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz 0 °C-on 11,0 g (0,101 mól) klór-szénsav-etilésztert csepegtetünk. Az így kapott szuszpenzióhoz 21,12 g (0,1 mól) 5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont és 20,24 g (0,2 mól) trietil-amint adunk és az elegyet még 1 órán át 0 °C-on és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket 1,6 liter 2n nátrium-hidroxidba öntjük, diklór-metánnal alaposan extraháljuk, a szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot etanolból és metanolból átkristályosítva tisztítjuk. így 6,3 g (15%) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 226-228 °C. Az anyag a vékonyréteg-kromatogram, keverékolvadáspont és IR-spektrum szerint a 34. példa szerint előállított mintával teljesen azonos.
49. példa
4-{] 2-(Dimetil-amino-metil)-piperidino ]-acetil}-1-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin- 10-on
4,17 g (9,7 mmól) 3-klór-4-{[2-(dimetil-aminometil)-piperidino]-acetil}-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-ont 5 ml 85 %-os hangyasav és 25 ml dimetil-formamid keverékében feloldunk, 0,5 g 10%-os palládium/aktívszén katalizátort adunk hozzá és 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután még 7,0 ml hangyasavat adunk a reakcióelegyhez, további 6 órán át forraljuk visszafolyatással, majd további 4,0 ml hangyasav és 0,8 g 10%-os palládium/aktívszén hozzáadása után még 8 órán át vissazfolyatással melegítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, az eluens diklórmetán-etilacetát-metanol-tömény ammóniaoldat 3,5 : 1,5 :0,46 :0,06 térfogatarányú keveréke. így 1,3 g (34%) színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből végzett kristályosítás után 163-165 °C. A termék a vékonyréteg-kromatogram és az IR-, UV- és ’H-NMR-spektrum alapján a 3. példa szerinti termékkel azonos.
50. példa
4-{[ 2- (Dietil-amino-metil) -piperidino]-acetil}~I-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
4,58 g (0,01 mól) 3-klór-4-{[2-(dietil-aminometil)-piperidino]-acetil}-1-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on, 83,3 mg (0,001 mól) 2 : l-trisz(o-tolil)-foszfin-palládiumacetát katalizátor, 2,025 g (0,044 mól) hangyasav és 5,77 g (0,057 mól) trietil-amin keverékét 200 ml tetrahidrofuránban autoklávban, nitrogénatmoszférában 40 órán át 100 °C-on melegítjük. A keveréket megszűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, és a terméket a 49. példa szerint oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 1,55 g (37%) terméket kapunk, a színtelen kristályok olvadáspontja acetonitrilből végzett kristá19
-191
192 272 lyosítás után 141-144 °C. A termék a vékonyrétegkromatogram és IR-spektrum alapján a 4. példa szerint előállított mintával azonos.
57. példa (S) -5,ll-Dihidro-ll-{[ 2-(morfolino-metU)-pirrolidino ]-acetil}-6H pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 11 -(klór-acetil)-5,l 1dihidro-óH-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és (S)-4-[2-pirrolidinil)-metil]-morfolinból a 31. példa szerint 10%-os kitermeléssel állítjuk elő.
A terméket etilacetát-metanol 1 : 1 térfogatarányú 15 keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 202-203 °C. [α]^ = — 2,93° (etanol).
52. példa ( + )-ll-{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-bj [1,4] benzodiazepin-6-on
a) (- )-2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin
45,2 g (0,265 mól) racém 2-[(dietil-amino)-metil]piperidint 132 ml metanolban és 93,0 g (0,62 mól)
L-( + )-borkősavat 264 ml metanolban feloldunk, a két oldatot összeöntjük és a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a képződött csa- 30 padékot leszívatjuk, metanollal átmossuk és 250 ml metanollal 30 percig kiforraljuk. A terméket etanol-víz 4 : 1 térfogatarányú keverékéből összesen négyszer átkristályosítjuk. A kitermelés 29,9 g (48%), a színtelen kristályok olvadáspontja 191,0—192,5 °C, amelyeket mint ditartarátot azonosítunk.
Elemanalizis a C,0H22N2 x 2C4H6O6 (470,48) képletre:
Számított: C: 45,94, H: 7,28, N: 5,95%; 40
Talált: C: 46,06, H: 7,08, N: 5,96%.
A terméket kálium-hidroxiddal reagáltatjuk és a szokásos feldolgozás után kapjuk a szabad bázist. Forráspont ,7 Hgmm = 88-94 °C;[a]“ = -68° (etanol). A tartalom meghatározása céljából a bázis 45 egy mintáját (S)-( — )-l-fenil-etil-izocianáttal a megfelelő karbamiddá alakítjuk és ezt követően nagynyomású folyadékkromatográfiásán megvizsgáljuk. A bázis (- )-enantiomer-tartalma legalább 98,9%. 50
b) (+ )-l l-{[2-(Dietil-amíno-metil)-piperidino]-acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,11dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- 55 ónból és (-)-2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 59%-os kitermeléssel állítjuk elő.
A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 210-211,5 °C. [a]p = + 11,4° (hígított vizes sósav). Az etanolból kristá- 60 lyosított dihidrobromid olvadáspontja bomlás közben 241-242 °C.
53. példa ( — )~ll~{[2-( Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetilf-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
a) (+ )-2-[(Dietil-amino)-metil]-piperidin
A vegyületet racém 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből és D-( - )-borkősavból az 52a) példa szerint állítjuk elő. A ditartarát olvadáspontja 191-192,5 °C. A terméket (S)-( —)-1-fenil-etil-izocianáttal reagáltatjuk és nagynyomású folyadékkromatográfiásán vizsgáljuk. A bázis (+ )-enantioier tartalma 98,5%; a forráspontl7mmHg = 88-94°C;[u]“ = +64° (etanol).
b) (-)-11 -{[2-(Dietil-amino-metil)-piperidino]acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és (+ )-2[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 71 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból aktívszénnel kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 210-211,5 °C. [a]“ = - 12° (hígított vizes sósav).
54. példa ll-{[ 3-( Dietil-amino)-hexahidro-lH-azepin-l-il]-acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A cím szerinti vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,11dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6onból és 3-(dietil-amino)-hexahidro-lH-azepinből a 2. példa szerint 53 %-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket n-propanolból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 222-224 °C.
55. példa
4-{[2-(Dietil-amino-metil) -piperidino ]-acetil}4,9-dihidro-3-metil-lOH-tieno [3,4-b] [1.5] benzodiazepin-10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9dihidro-3-metil-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 26%-os kitermeléssel állítjuk elő. A terméket ciklohexán-etilacetát 9 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 147-149 °C.
56. példa
4,9-Dihidro-4-{[ 2-( dimetil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-3-metil-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
A cím szerinti vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9dihidro-3-metil-lOH-tieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 2-[(dimetil-amino)-metil]-piperidinből a 2. példa szerint 22% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket ciklohexán-etilacetát 4 : ltérfogat20
-201
192 272 .
arányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 172-173,5 ’C.
57. példa
-{[2- (Dietil-amino-metil) -piperidino ]-ace til}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
276 g (0,959 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból,
244,95 g (1,007 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin-dihidrokloridból 223,9 g (2,112 mól) nátriumkarbonátból és 1,92 liter acetonitrilből szuszpenziót készítünk és ezt 6 órán át 70 ’C reakcióhőmérsékleten keverjük. Ezalatt a ll-(klór-acetil)-5,lldihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on reakciója a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 95-97%-ban végbemegy. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, leszivatjuk és a kiszűrt anyagot 3 * 60 ml acetonitrillel alaposan átmossuk. A sötétszínű szűrletet eldobjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 2 órán át
1,5 1 vízzel keverjük, ismét leszívatjuk és további 300 ml vízzel mossuk, végül levegőkeringtetésű szárítószekrényben 40 ’C-on szárítjuk. Az így kapott 390 g nyersterméket 10 literes lombikba tesszük,
5,14 liter 1-propanollal felvesszük, 13,5 (0,0555 mól) 2-[(dietil-amino)-metil]-piperidin-dihidrokloridot és 11,8 g (0,1113 mól) vízmentes nátriumkarbonátot adunk hozzá és 16 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután 39 g aktívszenet adunk a reakciókeverékhez, 30 percig ismét forraljuk és a forrás hőfokán lévő keveréket SEITZ-szűrőn megszűrjük. A derítést még kétszer 20-20 g aktívszén hozzáadásával megismételjük. A szűrletet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük és 2 χ 50 ml 1-propanollal mossuk. A terméket 0,5 liter hideg 1-propanollal újra elkeverjük, leszívatjuk és ismét 2 χ 50 ml 1-propanollal mossuk. A terméket levegőkeringtetésű szárítószekrényben 40 ’C-on szárítjuk, így 263 g (65%) csaknem színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 226-227 °C.
58. példa
5,10-Dihidro-5-{[3~(l-metil-2-pirrolidinil)-piperidino]-acetil}-1 IH-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-1 l-on
A vegyűletet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llHdibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-onból és hexahidronikotinból a 35. példa szerint 24% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja
161-163 ’C.
59. példa
5,11-Dihidro-11-{[ 3- (1 -metil-2-pirrolidinil) -piperidino] -acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyűletet 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és hexahidronikotinból a 35. példa szerint 11,5% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 203 ’C.
60. példa
5-{3-f ( Ciklohexil-metil-amino ) -metil ]-piperidino-acetil}-5,10-dihidro-lIH-dibenzo [b.e ] [1,4] diazepin-1 l-on
A vegyűletet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-l 1Hdibenzo-[b,e ] [l,4]-diazepin-l 1-onból és 3-[(ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 62% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetát-l,2-diklóretán-diizopropiléter 1:1:1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk. A színtelen kristályos termék olvadáspontja 195-196 °C.
61. példa ll-{3-[ ( Ciklohexil-metil-amino )-metil]-piperidino~acetií]~5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyűletet 1 l-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onbóI és 3{[ciklohexil-metil-amino)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 65% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 199-200’C.
62. példa
5,10-Dihidro-5~{[ 3-(dimetil-amino-metil) -piperidino] -acetil}-11 H-dibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-1 l-on
A vegyűletet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-l 1Hdibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-onból és 3-[(dimetilamino)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 81% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropiléterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 148-150’C.
63. példa
5,ll-Dihidro-ll-{[ 3-( dimetil-amino-metil) -piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyűletet ll-(klór-acetil)-5,ll,dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-[(dimetil-amino)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 75% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 189-190’C.
-211
192 272
64. példa
5,10-Dihidro-5 -{[ 3-(pirrolidino-metil) -piperidino ]-acetil}-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on
A vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10 dihidro-11Hdibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-ónból és 3-[(l-pirrolidinil)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 69% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetátdiizopropiléter 1 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 145-146 ’C.
65. példa
5,11-Dihidro-ll-{[3-(pirrolidino-metil) -piperidino J-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyületet ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-[(lpirrolidinil)-metil]-piperidinből a 35. példa szerint 98% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 174-176’C.
66. példa
5,11 -Dihidro-11 -{[ 3-(piperidino-metil) -piperidino ]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 3-(piperidino-metil)-piperidinből a 35. példa szerint 81% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetát-diizopropil-éter 1 : 1 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 188-190 ’C.
67. példa
5,10-Dihidro-5-{[ 3- (piperidino-metil)-piperidino ]-acetil}~llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-ll-on
A vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-l 1Hdibenzo [b,e ] [1,4] diazepin-11-ónból és 3-(piperidino-metil)-piperidinből a 35. példa szerint 69% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket etilacetátból kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 150-152 ’C.
68. példa ll-{[ 2-(Dietil-amino~metil) -hexahidro-lH-azepin-l-il]-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on
A vegyületet 1 l-(klór-acetil)-5,l l-dihidro-6Hpirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 2-[(dietil-amino)-metil]-hexahidro-lH-azepinből a 35. példa szerint 4% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropiléter-etilacetát 98 : 2 térfogatarányú keverékéből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 151-153 ’C.
69. példa
5-{[2-(Dietil-amino-metil)-hexahidro-lH-azepinl-il]-acetil}-5,10-dihidro-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-on
A vegyületet 5-(kiór-acetil)-5,10-dihidro-l 1Hdibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-ónból és 2-[(dietilamino)-metil]-hexahidro-lH-azepinből a 35. példa szerint 6% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket diizopropiléterből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 118-120 ’C.
70. példa {l-[(5,ll-Dihidro-6-oxo-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-11-il)-karbonil-metil] -piperidin-2-il-metil)-dimetilamin-N-oxid
1,5 g (3,81 mmól) 5,11-dihidro-1 l-{[2-(dimetilamino-metil)-piperidino]-acetil}-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6-ont 10 ml metanolban feloldunk, az oldathoz 1 ml 35%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk és 6 órán át 30 ’C hőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő hidrogénperoxidot minimális mennyiségű feketeplatina hozzáadásával elbontjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk, a maradékot 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid-metanol-ciklohexántömény ammónia-oldat 68 :15:15: 2 térfogatarányú keveréke. A megfelelő eluátumokat bepároljuk és a maradékot etilacetátból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. A kitermelés 0,6 g (38%), a színtelen kristályok olvadáspontja 171-172’C.
71. példa {l-[(5,1 l-Dihidro-6-oxo-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-11-il) -karbonil-metil]-piperidin-2-il-metil)-dietilamin-N-oxid
A vegyületet 1 l-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és hidrogén-peroxidból a 70. példa szerint 30% kitermeléssel állítjuk elő. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, a színtelen kristályok olvadáspontja 186-187 ’C.
Az alábbi példákban néhány gyógyszerészeti alkalmazási forma előállítását ismertetjük.
I. példa
Tabletták mg ll-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal
-221
192 272 összetétel 1 tabletta tartalma:
hatóanyag 5,0 mg
tejcukor 148,0 mg
burgonyakeményítő 65,0 mg
magnézium-sztearát 2,0 mg
Előállítási eljárás: 220,0 mg
a burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a fenti nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 ’C-on szárítjuk, a fenti szitán mégegyszer átnyomjuk, a magnézium-sztearáttal elkeverjük és tablettákká préseljük.
tabletta súlya: 220 mg.
Átmérő: 9 mm.
II. példa
Drazsék mg ll-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert módon bevonjuk egy olyan bevonattal, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
A drazsé súlya: 300 mg.
III. példa
Ampullák mg ll-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]acetil}-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal összetétel ampulla tartalma: hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz 1 ml-re
Előállítási eljárás:
a hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben feloldjuk és ezután az adott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterlen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Sterilizálás: 120 ’C-on 20 percig.
IV. példa Kúpok mg ll-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]acetil}-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal összetétel kúp tartalma:
hatóanyag 5,0 mg kúpmassza (pl. Witepsol W45<R) 1695,0 mg
Előállítási eljárás: 1700,0 mg a finoman porított hatóanyagot a megolvasztott és 40 ’C-ra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A másszát 37 ’C-on kissé előhűtött kúpformákba öntjük. 1 kúp súlya: 1,7 g
V. példa
Cseppek
4,9-Dihidro-l l-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidinc>]-acetil)-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onnal összetétel
100 ml cseppoldat tartalma:
p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g
p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g
ánizsolaj 0,05 g
mentol 0,06 g
etanol, tiszta 10,0 g
hatóanyag 0,5 g
nátrium-ciklamát 1,0 g
glicerin 15,0 g
desztillált víz 100,0 ml-re
Előállítási eljárás:
a hatóanyagot és a nátrium-cíklamátot körülbelül 70 ml vízben feloldjuk és a glicerint az oldathoz adjuk. A p-hidroxi-benzoesav-észtereket, az ánizsolajat és a mentolt az etanolban feloldjuk, és ezt az oldatot keverés közben a vizes oldathoz adjuk. Végül az oldatot vízzel 100 ml-re feltöltjük és a lebegő részecskéktől szűréssel mentesítjük.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű új kondenzált diazepinonok, diasztereomerjeik ésenantiomerjeik, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik és —NRjR2—N-oxidjaik előállítására- a képletben a B-vel jelölt gyűrű (b) képletű, vagy (c) vagy (d) általános képletű,
X =CH-csoport vagy ha a B gyűrű fenilgyűrű, akkor nitrogénatom is lehet,
A, 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
A2 1-2 szénatomos alkiléncsoport, ha a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a 2-belyzetben van; ha a 3- vagy 4-helyzetben van, akkor egyszeres kötés vagy metiléncsoport,
Rí 1-3 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport,
R2 1-7 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport, amely a 2-7. szénatomján adott esetben egy hidroxicsoporttal még szubsztituálva van, a gyűrűben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, emellett a cikloalkilgyűrű adott esetben még egy hidroxicsoprottal szubsztituálva van, vagy Rj és R2 a köztük lévő nitrogénatommal egy 4-7 tagú telített monociklusos heterociklusos gyűrűt is képezhet, amelyet adott esetben egy oxigénatom vagy N—CH3 csoport megszakít, —A2—NRjR2 együtt l-metil-2-pirrolidinilcsoportot is jelenthet,
R3 hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport,
R* hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z egyszeres kötés, metilén- vagy 1,2-etiléncsoport-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű bázisosan szubsztituált kondenzált diazepinonok - a képletben R„ R2, X, 23
-231
192 272
Z, A, és A2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és a B'-vel jelölt gyűrű (b) képletű, vagy (f) vagy (d) általános képletű, emellett R4 ugyancsak a tárgyi kör szerinti jelentésű és R3 metilcsoport vagy klóratom - előállítására
a) egy (II) általános képletű halogén-acilvegyületet- a képletben X, a B'-vel jelölt gyűrű és A, a fent megadott jelentésűek és Hal klór-, bróm- vagy jódatom- vagy A, etiléncsoport jelentése esetén ezen (II) általános képletű vegyületnek hidrogén-halogenid lehasadással képződő akriloil-származékát egy (III) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Rn R2, A2 és Z a fent megadott jelentésűek - reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben a B'-vel jelölt gyűrű és X az a) eljárás szerinti jelentésűek - egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal - a képletben Rn R2, Aj, A2 és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek és Nu nukleofug kilépő csoport, előnyösen halogenid-, észter- vagy savanhidrid-csoport - acilezünk;
majd kívánt esetben az (Ic) általános képletű pirrolobenzodiazepinonok - a képletben R,, R2, An A2 és Z a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R3 hidrogénatom - előállítására egy, a) vagy b) eljárással kapott olyan megfelelő (Ic) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 klóratom, hidrogenolízisnek vetünk alá;
és kívánt esetben egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet diasztereomerjeiré és/ vagy enantiomerjeire szétválasztunk és/vagy N-oxiddá oxidálunk, és/vagy egy szervetlen vagy szerves savval fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 03. 13.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott (I) általános képletű kondenzált diazepinonok - Β, X, A„ A2, Rn R2 és Z az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek -, diasztereomerjeik és enantiomerjeik, valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a, vagy b eljárást alkalmazzuk és adott esetben az utólagos műveleteket is. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonok, diasztereomerjeik és enantiomerjeik, valamint savaddíciós sóik és NR,R2-N-oxidjaik előállítására, amelyek képletében
B, Rj, R2, R3 és X az 1. igénypont tárgyi körében meghatározottak,
Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport,
R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében B', R,, R2, R3, X, Z és R4 ebben az igénypontban megadottak, majd kívánt esetben egy olyan kapott (Ic) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetünk alá, amelynek képletében B, R1; R2, X, Z és R4 ebben az igénypontban megadottak, R3 pedig klóratom. (Elsőbbsége: 1985. 03. 13.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonok, diasztereomerjeik és enantiomerjeik, valamint savaddíciós sóik és—NRjR2—N-oxidjaik előállítására, amelyek képletében a B gyűrű fenilgyűrű vagy 3,4-helyzetben kapcsolódó tienogyűrű,
X az 1. igénypontban meghatározott,
Z egyszeres kötés vagy metiléncsoport,
A, metiléncsoport,
A2 metiléncsoport a telített heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához képest a 2-heIyzetben,
R, metil- vagy etilcsoport, és
R2 metil-, etil- vagy 4-hidroxi-ciklohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Β’, X, Z, A,, A2, R3 és R2 ebben az igénypontban megadottak. (Elsőbbsége: 1985. 03. 13)
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1 l-{[2-(dietil-amino-metil)-piperidino]-acetil}-5,l 1-dihidro6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy 1 l-(klór-acetil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 2-(dietilamino-metil)-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás transz-5,11dihidro-ll-{2-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metilamino-metil]-piperidino-acetil }-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont transz-2-[N-(4hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino-metil]-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 5,11-dihidro-1 l-{[2-(dimetilamino-metil)-piperidino]-acetil}óH-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 l-(klór-acetil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont 2-(dimetilamino-metil)-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (S)-ll-{[2(dietilamino-metil)-pirrolidino]-acetil}-5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítására azzal jellemezve, hogy 1 l-(klór-acetil)-5,l 1dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]-benzodiazepin-6ont (S)-( + )-2-(dietilamino-metil)-pirrolidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű halogén-acilvegyület és a (III) általános képletű szekunder amin reakcióját iners oldószerben, - 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben segédbázis jelenlétében, vagy a (III) általános képletű amin feleslegében végezzük; adott esetben azonban egy, a (II) általános képletű halogén-acilvegyületből - ha A, etiléncsoport - bázissal egy molekula hidrogén-halogenid lehasításával képezett akriloilvegyületet reagáltatunk a (III) általános képletű aminnal. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű triciklusos vegyületet és az (V) általános képletű karbonsavszármazékot, előnyösen savhalogenidet, -észtert, -anhidridet vagy vegyes anhidridet vagy a karbonsavszármazék alapját képező karbonsav egy N-alkil-2-aciloxi-piridíniumsóját, - 25 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten iners oldószerben, adott eset24
-241
192 272 ben savelvonószer jelenlétében reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ic) általános képletű vegyület hidrogenolízisét a periódusos rendszer VIII. mellékcsoportjába tartozó valamely fém jelenlétében, 1-300 bar hidrogénnyomáson és 0-Í30 ’C hőmérsékleten, oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1984. 03. 14.)
12. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet, diasztereomerjét, enantiomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, vagy —NRjR2—N-oxidját - Β, X, Z, Aj, A2, Rj és R2 és 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szo5 kásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt feldolgozzuk. (Elsőbbsége:
1985. 03. 13.)
13. Az 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti 1°- eljárással előállított vegyületet, diasztereomerjét, enantiomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.
03. 14.)
HU85939A 1984-03-14 1985-03-13 Process for production of condensated diasepinons HU192272B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409237 DE3409237A1 (de) 1984-03-14 1984-03-14 Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37611A HUT37611A (en) 1986-01-23
HU192272B true HU192272B (en) 1987-05-28

Family

ID=6230402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85939A HU192272B (en) 1984-03-14 1985-03-13 Process for production of condensated diasepinons

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4550107A (hu)
EP (1) EP0156191B1 (hu)
JP (1) JPS60215683A (hu)
KR (1) KR920003980B1 (hu)
AT (1) ATE44744T1 (hu)
AU (1) AU571315B2 (hu)
CA (1) CA1244016A (hu)
CS (1) CS409691A3 (hu)
DD (1) DD235260A5 (hu)
DE (2) DE3409237A1 (hu)
DK (1) DK171023B1 (hu)
ES (3) ES8607282A1 (hu)
FI (1) FI81342C (hu)
GR (1) GR850612B (hu)
HU (1) HU192272B (hu)
IE (1) IE58237B1 (hu)
IL (1) IL74573A (hu)
MX (1) MX9202791A (hu)
NO (1) NO161371C (hu)
NZ (1) NZ211425A (hu)
PH (1) PH21031A (hu)
PT (1) PT80097B (hu)
ZA (1) ZA851871B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE71097T1 (de) * 1985-06-27 1992-01-15 Thomae Gmbh Dr K In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6hpyrido-(2,3-b>(1,4>benzodiazepin-6-one, verfahren zur ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3529372A1 (de) * 1985-08-16 1987-02-19 Dompe Farmaceutici Spa Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3531682A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Thomae Gmbh Dr K (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel
JPS62107216A (ja) * 1985-11-05 1987-05-18 Ngk Insulators Ltd バルブシートインサート及びその製造法並びにそれを使用してなるシリンダーヘッド
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3735895A1 (de) * 1987-10-23 1989-05-03 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3802334A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
DE3819444A1 (de) * 1988-06-08 1989-12-14 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3820347A1 (de) * 1988-06-15 1989-12-21 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin
US4931436A (en) * 1988-08-09 1990-06-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DD293582A5 (de) * 1989-07-31 1991-09-05 Arzneimittelwerk Dresden,De Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5179090A (en) * 1989-09-11 1993-01-12 Klaus Rudolf Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds
AU7681491A (en) * 1990-04-28 1991-11-27 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Novel 1-(2h-1-oxo-3,4-dihydronaphtyl-6)-acetyl-piperidines, process for their preparation and therapeutic use
DE4112014A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung
DE4117123A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Dresden Arzneimittel Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
US5716952A (en) * 1992-03-18 1998-02-10 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists
TW202402753A (zh) * 2022-03-30 2024-01-16 日商參天製藥股份有限公司 高純度化合物之製造方法及純化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
IL62792A (en) * 1980-05-07 1985-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0057428B1 (de) * 1981-02-02 1985-04-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE3204153A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204158A1 (de) * 1982-02-06 1983-08-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel"
EP0086591A1 (en) * 1982-02-10 1983-08-24 George Patrick Allnutt Apparatus for dispensing particulate materials
US4558132A (en) * 1982-07-02 1985-12-10 A. H. Robins Company, Incorporated Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines
IT1212742B (it) * 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica

Also Published As

Publication number Publication date
FI850991L (fi) 1985-09-15
ES8702908A1 (es) 1987-01-16
NZ211425A (en) 1988-03-30
DD235260A5 (de) 1986-04-30
IL74573A (en) 1988-05-31
CS409691A3 (en) 1992-09-16
DE3409237A1 (de) 1985-09-19
DK114985A (da) 1985-09-15
CA1244016A (en) 1988-11-01
FI850991A0 (fi) 1985-03-13
DE3571620D1 (en) 1989-08-24
IE850645L (en) 1985-09-14
ES8607282A1 (es) 1986-05-16
IL74573A0 (en) 1985-06-30
ES8701750A1 (es) 1986-12-01
AU571315B2 (en) 1988-04-14
ZA851871B (en) 1986-11-26
FI81342C (fi) 1990-10-10
ES551276A0 (es) 1986-12-01
NO161371B (no) 1989-05-02
KR920003980B1 (ko) 1992-05-21
GR850612B (hu) 1985-07-11
IE58237B1 (en) 1993-08-11
MX9202791A (es) 1992-06-30
PT80097B (pt) 1987-10-20
ES551277A0 (es) 1987-01-16
JPS60215683A (ja) 1985-10-29
FI81342B (fi) 1990-06-29
DK114985D0 (da) 1985-03-13
NO850992L (no) 1985-09-16
AU3981585A (en) 1985-09-19
ATE44744T1 (de) 1989-08-15
NO161371C (no) 1989-08-09
KR850006403A (ko) 1985-10-05
PH21031A (en) 1987-06-30
EP0156191A2 (de) 1985-10-02
DK171023B1 (da) 1996-04-22
PT80097A (de) 1985-04-01
US4550107A (en) 1985-10-29
EP0156191B1 (de) 1989-07-19
EP0156191A3 (en) 1986-12-30
JPH0568474B2 (hu) 1993-09-29
ES541212A0 (es) 1986-05-16
HUT37611A (en) 1986-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192272B (en) Process for production of condensated diasepinons
US7709480B2 (en) Pyrimidine derivatives
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
AU746406B2 (en) 1-((1-substituted-4-piperidinyl)methyl)-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
CZ292544B6 (cs) Deriváty 1H-imidazopyridinu a léčiva na jejich bázi
EP2225227A2 (de) Verbindungen
EP1228060A1 (de) Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH01132567A (ja) 新規アミジノ三環誘導体
FI67550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
US6218384B1 (en) 3-Oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
CA1321996C (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU617814B2 (en) Condensed diazepinones
JPS63166882A (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
EP1200433B1 (en) C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
WO2004058743A1 (de) Neue substituierte stickstoffhaltige heterobicyclen und deren verwendung als faktor xa inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee