HU199467B - Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient - Google Patents

Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU199467B
HU199467B HU875399A HU539987A HU199467B HU 199467 B HU199467 B HU 199467B HU 875399 A HU875399 A HU 875399A HU 539987 A HU539987 A HU 539987A HU 199467 B HU199467 B HU 199467B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
naphthyridin
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
HU875399A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46008A (en
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Marc T Capet
Claude Cotrel
Richard Labaudiniere
Philippe Pitchen
Gerard Roussel
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT46008A publication Critical patent/HUT46008A/hu
Publication of HU199467B publication Critical patent/HU199467B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Találmányunk az (I) általános képletű pirrolszármazékok és — amennyiben előfordulhatnak — farmakológiailag elfogadható sóik, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése a következő: A a pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez;
Y oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport;' Hét halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport;
R egyenes vagy elágazó láncú, 4—8 szénatomos alkenilcsoport vagy olyan egyenes vagy elágazó láncú, 1 —10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 2—7 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1—5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal, 1-piperazinil-csoporttal, 2-piperazinil-csoporttal, piperidino-csoporttal, 1—7 szénatomos alkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos diaiki 1-ka rbamoi I-csoporttá 1, 1 -piperazinil-karbonil-csoporttal, piperidino-karbonil-csoporttal, piperidil-karbonil-csoporttal, morfolino-karbonil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-amino-alkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-oxi-alkil-karbamoil-csoporttal, 2- vagy 3- piridilcsoporttal vagy 1-imidazolil-csoporttal; a piperazinilcsoport, a piperidinocsoport és a piperidilcsoport, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal bármilyen helyzetben adott esetben helyettesítve lehet; továbbá a piperidinocsoport nitrogén a tömj a a mellette lévő szénatomból képződött -CO-csoporttal laktámgyűrűt vagy 8-aza-1,4-dioxo-spiro [4,5] dekán-gyűrűt képezhet,
R jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-piperidíl-csoportot is vagy
A a pirrolgyűrűvel együtt 2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [1,4] [2,3-c] pirrolgyűrűt képez,
Y oxigénatom,
Hét 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport és
R az alkilrészekben 1—4 szénatomos dtalkil-amino-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy
A a pirrolgyűrűvel együtt 6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazingyűríít képez,
Y oxigénatom,
Hét halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport és
R az alkilrészekben 1—4 szénatomos dialkil2
-amino-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport.
— Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent; — Hét jelentése az előzőekben megadott;
azzal a kivétellel, hogy nem lehet alkoxicsoporttal helyettesített naftiridinilcsoport; és — A, valamint R jelentése az előzőekben megadott, (II) általános képletű vegyületek— a (II) általános képletben Hét’ ugyanolyan jelentésű mint amit Het-re megadtunk; azzal a kivétellel, hogy nem lehet alkoxicsoporttal helyettesített naftiridinilcsoport; A jelentése a már megadott — a (III) általános képletben Y’ oxigénatom vagy kénatom lehet, R jelentése a korábban már megadott — reagáltatásával állítjuk elő.
A reagáltatást általában szerves oldószerben — valamilyen éterben, így tetrahidrofuránban; dimetil-formamidban— végezzük valamilyen bázis — így valamilyen alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid — jelenlétében, —5°C és +25°C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületek klórozásával lehet előállítani — a (IV) általános képletben A és Hét jelentése a már megadott.
Általában valamilyen klórozószer jelenlétében reagáltatjuk ezeket az anyagokat: így szulfinil-klorid vagy foszfor-oxi-klorid jelenlétében, továbbá katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, 20°C, valamint a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az említettek mellett alkalmazhatunk bármilyen ismert szert, amely szakember számára lehetővé teszi, hogy a hidroxilcsoportot klóratomra cserélje le, a molekula részeinek érintetlenül hagyása mellett.
A (IV) általános képletű vegyületeket a 835 325. sz., a 815 019. sz. vagy a 808 152. sz. belga szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani.
Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani olyan módon is, hogy a már definiált (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Az (V) általános képletben R jelentése a már megadott, X halogénatomot, illetve valamilyen reakcióképes észtermaradékot jelent, így mezil-oxi-csoportot vagy tozil-oxi-csoportot.
Általában valamilyen szerves oldószerben reagáltatjuk egymással a kiindulási anyagokat, például dimetil-formamidban vagy aromás szénhidrogénben, így toluolban, illetve a felsorolt oldószerek elegyében, alkálifém-hídrid — így nátrium-hidrid — jelenlétében, 0°C és 80°C közötti hőmérsékleten.
Találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Y kénatomot jelent és valamennyi egyéb általános kémiai szimbólum jelentése a már megadott, (VI) általános képletű vegyületek —
-2HU 199467 Β illetve megfelelő karbonátjaik —, valamint (VII) általános képletű merkaptánok reagáltatásával lehet előállítani. A (VI) és (VII) általános képletben A, Hét és R jelentése a már megadott.
Általában szerves oldószerben dolgozunk — így acetonitrilben, 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Y iminocsoportot jelent és az összes többi általános kémiai szimbólum jelentése a, már megadott, a találmányunk szerint úgy lehet előállítani, hogy a már korábban definiált (II) vagy (IV) általános képletű vegyületeket (VIII) általános képletű aminokkal reagáltatjuk — R jelentése a már megadott.
Általában úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületeket szerves oldószerben — például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban — felmelegítjük 25°C és a reakeióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre.
A találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:
— Y oxigénatomot jelent;
— R alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, 1-piperazinil-karbonil-csoporttal, piperidino-karbonil-csoporttal, morfolino-karbonil-csoporttal, dialkil-amino-alkil-karbamoil-csoporttal, alkil-oxi-alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített metilcsoport; és — a többi általános kémiai szimbólum jelentése a már megadott;
(IX) általános»képletű savak vagy azok reakcióképes származékai — A és Hét jelentése a már megadott —, valamint olyan aminok reagáltatásával állítjuk elő, amelyeknek (X) általános képletében:
— R, és R2 alkilcsoportot jelent, illetve R, hidrogénatomot, R2 pedig alkilcsoportot, dialkil-amino-alkil-csoportot vagy alkil-oxi-alkil-csoportot jelent, illetve R, és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy piperazingyűrűt, piperidingyűrűt vagy morfolingyűrűt alkot, amely gyűrűk adott esetben helyettesítve lehetnek a már korábban megadott szubsztituensekkel; azzal a kikötéssel, hogy nem képződhet a nitrogénatommal laktámgyűrű.
Általában valamilyen szerves oldószerben reagáltatjuk a. kiindulási anyagokat — például dimetil-formamidban —, diimidazol-karbonil vagy annak valamilyen reakcióképes származéka jelenlétében 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános' képletű savakat (XI) általános képletű alkil-bróm-acetátok — R3 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport — és (IV) általános képletű vegyületek — A és Hét jelentése a már megadott — reagáltatásával, majd a keletkezett észterek hldrolizálásával lehet előállítani.
A (XI) általános képletű vegyületeket általában szerves oldószerben — például dimetil-formamidban — kondenzáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekre, valamilyen alkálifém-hidrid — például nátrium-hidrid — jelenlétében, —5°C és +25°C közötti hőmérsékleten.
A megfelelő észtert bármely olyan eljárással át lehet alakítani savvá, ame’ly észterek hidrolizálására alkalmas. Abban az esetben, ha R3 tercier-buti 1-csoport, a hidrolizáltatást előnyös trifluor-ecetsavval végezni 20°C körüli hőmérsékleten.
Találmányunk szerint azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Y oxigénatomot jelent, az összes többi általános kémiai szimbólum jelentése pedig a már megadott, elő lehet állítani (XIII) és (XII) általános képletű vegyületek reagáltatásával is. A (XII) és a (XIII) általános képletekben R, A és Hét jelentése a már megadott, Me alkálifématomot — nátriumot vagy káliumot —, R4 pedig 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, illetve fenilcsoportot jelent.
Általában szerves oldószerben — például dimetil-formamidban —, 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a kiindulási anyagokat.
A (XIII) általános képletű vegyületeket (XIV) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani. Ezekben az általános képletekben R4 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, illetve fenilcsoport, A és Hét a már megadott jelentésű.
A kiindulási anyagokat általában szerves oldószerben — például dimetil-formamidban — alkálifém-hidrid — például nátrium-hidrid — jelenlétében, —5°C és +25°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás megvalósításához nem szükséges a (XIII) általános képletű vegyületek elkülönítése. Elegendő végrehajtani a (XIV) és a (IV) általános képletű vegyületeknek a kondenzálását úgy ahogy ismertettük, majd a (XIII) általános képletű vegyületet a reakeióelegy formájában lehet felhasználni.
Amint erre a szakemberek számíthatnak, az R szimbólum értelmezésében szerepel néhány olyan csoport, amely inkompatibilis a reagáltatáskor alkalmazott anyagokkal. Ezért ezeket a csoportokat meg kell védeni mielőtt eljárásunkat alkalmaznánk, illetve mielőtt eljárásunk bizonyos műveletére sor kerülne. Ez a helyzet például abban az esetben, ha az R csoportban primer vagy szekunder aminocsoportok, illetve hidroxilcsoportok vannak, amelyek a fémhidridek, illetve a halogénezőszerek jelenlétében másodlagos folyamatokra (mellékreakciókra) vezethetnek. Ilyen esetekben ezeket a csoportokat meg kell védeni valamilyen, a szakemberek számára ismert módon, majd a reakció befejeződése után el kell távolítani a védőcsoportot.
-3HU 199467 Β
A (I) általános képletű új vegyületeket az ismert eljárásokkal lehet tisztítani, például kristályosítással, kromatografálással, illetve savas vagy lúgos közegben végrehajtott, egymást kővető extrahálási műveletekkel.
Az új, (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani addíciós sókká savakkal olyan módon, hogy a savakat vizes közegben vagy szerves oldószerben — így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben alkalmazzuk. A képződött só kiválik, adott esetben az oldat betóményítése után. Kiválás után a sót szűréssel dekantálással lehet elválasztani.
A (I) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból aktívak. Különösen értékes a görcsoldó, a hipnotikus, a szorongásoldó1, az antiepileptikus és az izomlazító hatásuk, így in vitro jó affinitást mutatnak 0,4—200 nM koncentrációban a benzodiazepin receptor-helyeken. (A méréseket azzal az eljárással hajtottuk végre, amelyet — SQUIRES és BRAESTRUP: Natúré, 266. 732 (1977) munkái nyomán — J.C. BLANCHARD és L. JULOU ismertetett a J. of Neurochemistry 40. kötetének 601. oldalán (1983).)
A (1) általános képletű vegyületek állatok esetében — egereket vizsgáltunk — aktívaknak bizonyultak általában 3—200 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva. A görcsöket pentetrazollal váltottuk ki ahhoz hasonló módon, amelyet EVERETT és RICHARDS ismertetett a J. Pharmacol. 81 kötetének 402. oldalán (1944).
Az új, (I) általános képletű vegyületek, valamint a sóik csak kismértékben mérgezőek. DL50-értékük általában 300 mg/kg érték felett van, egerek esetében, szájon keresztüli adagoláskor.
Gyógyítási célra fel lehet használni magukat a (I) általános képletű vegyületeket, illetve — abban az esetben, ha az alkalmazott dózisban nem mérgezőek — farmakológiailag elfogadható sóikat.
Farmakológiai szempontból elfogadható sók lehetnek például a következők: ásványi savakkal képzett addíciós sók, így hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok; illetve szerves savakkal képzett addíciós sók, így acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok metánszulfonátok, izetionátok, teofillin-acetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz/béta-oxi-naftoát/-ok vagy ezeknek a vegyületeknek a helyettesített származékai.
Jó eredménnyel lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében:
— A izoindolingyűrűt képez a pirrolgyűrűvel;
— Y oxigénatom;
— Hét halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridin-2-il-gyök; és — R alkil-oxi-csoporttal, cikloalkilcso porttal, alkil-karbonil-csoporttal, cikloalkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, piperazinilcsoporttal, píperidinocsoporttal, alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, l-piperazinil-karbonil-piperidino-kprbonil-csoporttal vagy morfolino-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesített alkilcsoport; a piperazinilcsoport, a piperídinocsoport, a piperidilesöpört alkilcsoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal bármely helyzetben helyettesített Iehet,s képezhet továbbá laktámgyűrűt piperidinogyűrű nitrogénatomja és a mellette lévő szénatomból alkotott csoportja laktámgyűrűt alkothat.
Különösen jó eredménnyel lehet alkalmazni a következő vegyületeket:
— [2- (7-klór-1,8-naf ti ridjn-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- (2-metil-propil) -acetamid;
— [2- (7-klór-1,8-naf ti rí din-2-íl) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxiJ-N-propil-acetamid;
— 2-(7-klór-í,8-naftíridin-2-il)-3- [2-(4-metil-1 -piperazinil) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinon;
— [2- (7-klór-1,8-naf ti rí di n-2 - il) -1 -oxo-3-izoindolin-1 -il-oxi] -N,N-pentametilén~a edd m id * — 2- (7-klór- ΐ ,8-naf tiri din-2-i 1) -3- (5-metil-hexil-oxi)-l-ízoindolinon;
— [2- (7-klór-1,8-naf tiridin-2-ΐΙ) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-izopropil-acetamid;
— [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1 -izoindolinil-oxi] -N-butil-acetamid.
A következő példákkal — nem korlátozó jelleggel — bemutatjuk, hogy miként lehet találmányunkat a gyakorlatban megvalósítani.
1. példa: 3-[2-(dimetil-amino)-etoxi] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon-fumarát előállítása
Argon atmoszférában 0°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 0,3 g nátrium-hidridet egy olyan oldathoz, amelyet úgy készítettünk, hogy 40 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3,1 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-na f ti rí din-2-i 1) -1 -izoindolinont. A keletkezett szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 8,5 cm3 1,4 molos toluolos N,N-dimetiI-2-klór-etil-amin-oIdatot. A reakcióelegyet 65°C-on tartottuk keverés közben 4 óra hosszat, majd lehűtőttük 10°C körüli hőmérsékletre, beleöntőttük 350 cm3 desz? tillált vízbe és háromszor 50 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd négyszer 30 cm3 desztillált vízzel mostuk az egyesített szerves fázist, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomásöti szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékhoz hozzáadtunk 8 cmr45°C-ra melegített etanolt. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítot-4HU 199467 Β tűk, majd a szűrlethez hozzáadtunk 1 g fumársavat és az elegyet melegítettük, amíg teljessé nem vált az oldódás. A kapott oldatot 1 óra alatt 5°C körüli hőmérsékletre hűtöttük. A keletkezett szilárd anyagot eltávolítottak szűréssel, először kétszer 5 cm3, 0°C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal, majd kétszer 20 cm3 dietil-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyaghoz hozzáadtunk 200 cm3 menynyiségű 40°C-ra melegített desztillált vizet. A szilárd anyagot eltávolítottak szűréssel, a szűrletet mintegy 10°C-ra hütöttük, majd addig adtunk hozzá telített, vizes kálium-hidrogén-kárbonát-oldatot, amíg a pH-ja 9 körüli nem lett. Az elegyet ezután háromszor 120 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 50 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot feloldottuk 3 cm3 mennyiségű, 45°C-ra melegített etanolban. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,4 g fumársavat, amíg az oldódás teljessé nem vált vártunk, majd a kapott oldatot 1 óra alatt lehűtöttűk mintegy 5°C-ra. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük, először^kétszer 1 cm3, 0°C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal, majd kétszer 2 cm3 dietil-éterrel mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 1,4 g 3- [2-(dimetil-amino)-etoxi]-2-(7-metaxi-l,8-naftiridin-2-il)-l -izoindolinon-fumarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 205°C.
A 3-hidroxi-2- (1,8-n a f ti r idin - 2-i 1) -1 -izoindolinont a <315 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani.
2. példa: 3-(3-(dimetil-amÍno)-propoxi]-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il )-l -izoindolinon-fumarát előállítása
150 cm3 dimetil-formamidban feloldottunk
12,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont — a dimetil-formarnid vízmentes volt —, majd a keletkezett oldathoz kis részletekben hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 2,1 g 50 tőmegszázalékos olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 29,4 cm3 1,5 normálos l-klór-3-(dimetil-amino)-propán-oldatot, amelyet toluollal készítettünk el. Az elegyet 75°C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat, majd a kapott szuszpenziót 900 cm3 vízbe öntöttük és háromszor 150 cm3 metilén-kloriddal extráháltuk. Vizes mosás és magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves extraktumokat szárazra pároltuk 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A kapott maradékot feloldottuk 50 cm3 metanolban és az oldhatatlan maradékot eltávolítottak szűréssel. A szűrletet 70°C-on és
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és az olajszerű maradékot feloldottuk 20 cm3 etanolban. Az így kapott oldatot hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 35 cm3 etanolban feloldva 2,8 g fumársavat tartalmazott. Az oldatot két óra hosszat mintegy 4°C-on tartottuk, így két részletben 4,7 g kris-. tályos anyagot kaptunk, amelyet először úgy tisztítottunk, hogy 250 cm3 etanolból átkristályosítottuk. így 3j8g anyagot kaptunk, amelyet felvettünk 200 cm3 vízzel és 100 cm3 metilén-kloriddal. A vizes fázist meglúgosítottuk; 9-esre állítottuk be a pH-ját 4 normálos vizes szódaoldattal. Ismételten extrahálást hajtottunk végre, háromszor 100 cm3 metilén-kloriddal. Vizes mosás és magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázisokat szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson és 60°C-on. A kapott, 2,5 g mennyiségű, olajszerű maradékot feloldottuk 15 cm3 etanolban. Az oldathoz hozzáadtunk — 10 cm3 etanolban feloldva — 0,75 g fumársavat. A képződött kristályos anyagot szűréssel elkülönítettük, 5 cm3 etanollal mostuk, majd 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk. Ilyen módon 2,5 g 3-[3-(dimetil-amino)-propoxi] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-iI)-1 -izólndolinon-fumarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 215—218°C.
3. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3- [3-(4-metil-l -piperazinil )-propoxi] -1-izoindolinon-difu marát előállítása
Ügy jártunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 15,4 g3-hidroxi-2- (7-metoxi- 1·,8-η a f t iri d in-2 - i I) -1 -izoindolinonból, 1,5 g nátrium-hidridből és 32 cm3 0,65 molos toluolos l-(3-klór-propil)-4-metil-piperazinból indultunk ki. Ilyen módon 5,4 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3- (3-(4-metil-1 -piperazinil) -propoxi] -1-izoindől inon-dif umarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 195°C.
Az l-(3-klór-propil)-4-metil-piperazint a Hromatka, O., Grass I., Sauter F. által leírt módon (Monatsch. Chem., 87. 701 (1956)) lehet előállítani.
4. példa: N,N-dimetil-2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinii-oxi] -acetamid. előállítása cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3,1 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-1 -izoindolinont. Az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük, majd kis részletekben hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 0,25 g nátrium-hidridet. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 1,3 g N,N-dimetil-2-klór-acetamidot. A reakcióelegyet keverés közben 70°C-on tartottuk három óra hosszat, majd lehűtöttűk 10°C körüli hőmérsékletre, beleőntöttük 200 cm3 desztillált vízbe és háromszor 70 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 40 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végzett át5
-5HU 199467 Β kristályosítás után 2 g N,N-dimetil-2-[2-(7-metoxi-1,8-n a f tir i din-2-i 1) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] -acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 166°C.
A 2-klór-N,N-dimetil-acetamidot a Jacobs 5 W. A. és Heidelberger, M. által leírt módon (J. Bioi. Chem. 21. 145 (1915)) lehet előállítani.
5. példa: 2-(7-metoxl-l,8-naftlridin-2-il)-3- W - [3-píridll-metoxi] -1-izoin dől inon előállítása
100 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)U-izoindolinont. Az oldatot 15 argonatmoszféra alá helyeztük, majd 0°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 1,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 30 percig kevertettük 0°C-hoz közeleső hőmérsékleten, 20 majd hozzáadtunk 16 cm3 1,4 molos toluolos 3-(klór-metil)-piridin-oldatot. A reakcióelegyet keverés közben 70°C-on tartottuk 1 óra hosszat, majd lehűtöttük 10°C körüli hőmérsékletre, 600 cm3 desztillált vízbe öntöttük 25 és háromszor 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on,
2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra 30 pároltuk. A kapott maradékot hozzáadtunk cm3 1 normálos vizes sóoldatot, a szilárd anyagot szűréssel eltávolitottuk, a szűrletet 10 normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amíg a pH-ja 11 körüli érték nem lett, 35 majd az oldatot háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet 40°C-on, 2,7 kPa-os 40 csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitrilból végzett átkristályosítás után
3.7 g 2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-iI)-3-[3-piridil-metoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 175°C-on olvad.
3- (klór-metil) -piridint a Mosher, H.S. és 45 Tessieri, J.E. által ismertetett módszerrel (J. Am. Chem. Soc., 73. 4925 (1951)) lehet előállítani.
6. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[4-(dimetil-amino)-butoxi]-1-ízoindolinon-fumarát előállítása
150 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban 55 feloldottunk 3,6 g 4-(dimetil-amino)-butanolt, az oldatot argonatmoszférába helyeztük, majd az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 1,5 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szusz- θη penziót 20 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd lehűtöttük — 10°C-ra. Hozzáadtunk az oldathoz ezt követően
9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont, majd hat órán keresztül foly- g_ tattuk a keverést 0°C-on. A reakcióelegyet b 6 ezt követően beleöntöttük 600 cm3 desztillált vízbe és háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 40 cm3 desztillált vizzel mostuk és háromszor-100 cm3 1 normálos vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, 10'normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amíg a pH-érték 11 körüli nem lett, majd háromszor 200 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az olajszerű maradékot feloldottuk 25 cm3 etanolban és a kapott oldathoz hozzáadtunk 1,25 g fumársavat, majd az oldatot addig melegítettük, amíg az oldódás teljessé nem vált. A kapott oldatot ezt követően 5°C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat, a keletkezett szilárd anyagot eltávolitottuk szűréssel, kétszer 5 cm3, 0°C körüli hőmérsékletre lehűtött etanollal mostuk, majd kétszer 20 cm3 dietil-éterrel, majd levegőn szárítottuk. Ilyen módon 4 g2- (7-klór- l,8-naftiridin-2-il)-3- [4- (dimetil-amino) -butoxi] -1 -izoindolin-fumarátot kaptunk, amely 190°C-orf olvad.
3- klór-2-(7-klór-1.8-naftiridin-2-iI)-1-izoindolinont a következő módon lehet előállítani:
15,5 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinonhoz állandó keverés közben hozzáadtunk cseppenként 200 cm3 szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk 1 óra hosszat, majd hozzáadtunk 0,5 cm3 dimetil-formamidot és ismét forraltuk visszafolyatás mellett 3 óra hosszat, majd lehűtöttük 60°C körüli hőmér- sékletre és 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzáadtunk 100 cm3 di- * klór-metánt, majd az elegyet 60°C-on, 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
Az így kapott szilárd maradékhoz hozzáadtunk 100 cm3 diklór-metánt és az elegyet 10 percen át kevertettük. A terméket szűréssel elkülönítettük, 15 cm3 diklór-metánnal mostuk, majd kétszer 25 cm3 diizopropil-oxiddal mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon
12,4 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolint kaptunk, amely 300°C-on még nem olvad.
4- (dimetil-amino)-butanolt a Szarvasi E. által ismertetett eljárással (Bull. Soc. Chim.
Francé, 647 (1949)) lehet előállítani.
7. példa: 2-( 7-klór-l,8-naftirldin-2-il)-3-[3-(dimetil-amino)-propoxl] -1-izoindollnon-hidroklorid előállítása cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 3,1 g 3-(dimetil-amino)-1-propanolt, az oldatot argon atmoszféra alá helyeztük és 0°C körüli hőmérsékleten apránként hozzáadtunk 1,5 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 30 percen keresztül 0°C körüli hőmérsékleten
-6HU 199467 Β kevertettük, majd a szuszpenzióhoz hozzátettünk 10,1 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kevertetést 16 óra hosszat folytattuk 20°C-hoz közeli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 40°C-on,
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a maradékot 200 cm3 desztillált vízbe öntöttük és háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot feloldottuk 100 cm3 2-propanolban és a kapott oldathoz hozzáadtunk 7,65 cm3 4 normálos dietil-éteres sósavoldatot. A képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, háromszor 15 cm3 2-propanollal mostuk, majd ezt követően háromszor 25 cm3 diizopropil-oxiddal és 40°C-on, 0,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk. Az így kapott terméket kétszer kristályosítottuk át: egyszer 2-propanolból, majd acetonitril és diizopropil-oxid 60:40 térfogatarányú elegyéből. Ilyen módon 6,3 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[3- (dimetil-amino) -propoxi] -1 -izoindolinon-hidrokloridot állítottunk elő, amely 204°C-on olvad.
8. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ll)-3-(2-(2-piridil)-etoxi]-1-izoindolinon előállítása
100 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 4,4 g 2-(2-piridil)-etanolt és az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —106C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk kis részletekben 0,9 g nátrium-hidridet és a keletkezett szuszpenziót —5°C körüli hőiriérsékleten kevertettük 30 percen keresztül. Az oldathoz ezután hozzáadtunk 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és folytattuk a reakcióelegy kevertetését két óra hosszat 0°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 400 cm3 desztillált vízbe öntöttük és négyszer 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 5 g2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[2-(2-piridil)-etoxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 142°C-on olvad.
9. példa: 3-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N,N-dimetil-propánamld előállítása
175 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 5,4 g 3-hidroxi-N,N-dimetil-propánamidot, majd az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk
1,1 g nátrium-hidridet és a kapott szuszpenziót 30 percen át kevertettük 0°C-hoz közeli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 11,5 g
3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a keverést három órán át folytattuk 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 600 cm3 desztillált vízbe öntöttük és háromszor 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 75 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és 60°Con, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot kromatografálással tisztítottuk egy 100 g szilícium-dioxid-gélt tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használtunk. Először 100 cm3 oldószert alkalmaztunk és a keletkezett eluátumot eltávolítottuk. Ezt követően 600 cm3 oldószert alkalmaztunk és a megfelelő eluátumot 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ezután az anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk és 4,7 g 3-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l -oxo-3-izoin dől inil-oxi].-N,N-di metil-propánamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 168°C.
3-hidroxi-N,N-dimetil-propánami dót a 2 548 156. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani.
10. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-pentil-oxi)-l -izoindol inon előállítása □ gy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 2,1 g 4-metil-1-pentanolból, 0,5 g nátrium-hidridből és 5,3 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon 3,3 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- (4-metil-pentil-oxi)-1-izoindolinont kaptunk, amely 104°C-on olvad.
11. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [2- (4-metil-1 -piperazinil-karbonil )-etoxi]-1-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7,35 g l-(3-hidroxi-propionil)-4-metil-piperazinból, 2,1 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, 11,5 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naf tirt din -2-il) -1-izoindolinonból és 1,75 g fumársavból indultunk ki. Ilyen módon 7,4 g 2- (7-klór- 1,8-naf· tiridin-2-il) -3-(2-(4-metil-1 -piperazinil-karbonil) -etoxi] -1-izoindolinon-fumarátot kaptunk, amelyet feloldottunk 350 cm3 desztillált vízben. Az így kapott vizes oldatot meglúgosítottuk körülbelül 11-es pH-értékűre 10 normálos vizes szódaoldattaf, maid háromszor 200 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 300 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtök, majd 60°C-on,
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 2,8 g 2- (7-klór- l,8-naftlridín-2-n)-3-[2-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-et7
-7HU 199467 Β oxi]-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 150°C.
1- (3-hidroxi-l-propionil)-4-metil-piperazint a következő módon lehet előállítani:
130 cm3 vízmentes dietil-éterben feloldottunk 7 cm3 N-metil-piperazint és az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C-on cseppenként hozzáadtunk 3,15 g béta-propiolaktont és a kapott elegyet egy óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd szűrtük és a szűrletet 40°C hőmérsékleten, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,6 g l-(3-hidroxi-l-propionil) -4-metil-piperazint kaptunk olajszerű anyag formájában, amelyet ilyen nyerstermék formájában használtunk fel a további szintézishez.
12. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [ (1 -metil-4-piperidil )-oxi] -1 -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, hogy a 6. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,3 g 1-metil-4-piperidinolból, 0,9 g nátrium-hidridből és
12,4 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonbói indultunk ki. A reakcióelegyet 90 percen keresztül forraltuk, visszafolyatás mellett. Ilyen módon etanolból végzett átkristályosítás után 3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-[ (1-metil-4-piperidil)-oxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 204°C-on olvad.
13. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridÍn-2-il)-3- [2-( 1 -imidazolil )-etoxi] -1 -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtuk azzal a különbséggel, hogy 3,5 g 2-(1-imidazolil)-etanolból, 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, 8,25 g 3-klór-2-(7-klór-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. A reakcióelegyet három óra hosszat kevertettük mintegy 20°C hőmérsékleten. Ilyen módon — etanolból végzett átkristályosítás után — 4,9 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(1-imidazolil) -etoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 198°C.
2- (1-imidazolil)-etanolt Giesemann, H. eljárásával lehet előállítani (J. Prakt. Chem.,
4. 4. 169 (1957)).
14. példa: 3- [2-(l-acetil-4-piperidil)-etoxi]-2- (7-k lór-1,8-naftiridin-2-il )-l -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 20 g 1-acetil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidinből, 2,1 g nátrium-hidridből és 11,6 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftirídin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — etil-acetátból végzett átkristályosítás után — 3,9 g 3-]2-(l-acetil-4-piperidinil)-etoxi] -2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 155°C.
-acetil-4- (2-hidroxi-etil) -piperidint Meyer,
W.L. és Olsen R.G. eljárásával lehet előállítani (Can. J. Chem., 45. 13. 1459 (1967)).
15. példa: 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-ll)-3- [2-( 1 -metil-4-piperidil )-etoxi] -l-izoindollnon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 5,4 g 2-(l-metil-4-piperidil)-etanolból, 1,8 g 50 t%-os· olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból. 9,9 g
3-klór-2- (7-klór-1,8-naf tiridin -2-il) -1 -ízoindolinonból indultunk ki és a reakcióelegyet két óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon — acetonitrilből végrehajtott átkristályosítást követően — 3,65 g 2-(7-klór-1,8-nq f t iridin-2-ί 1 )-3-(2-(1 -metil-4-piperidil) -etoxi]-1 -izoindolinont kaptunk, amely 185°C-on olvad.
2- (1 -metil-4-piperidil) -etanolt Katmetani, T. és munkatársai eljárásával lehet előállítani (Chem. Abstr., 70. 3 790 p).
16. példa: 2-(7-klór-l,8-naftlrIdln-2-ll)-3- ( 3-metil-bu toxi) -1 -izoln dől Inon előállítása
Ügy jártunkéi, ahogy a 9. példában leírtuk azzal a különbséggel; hogy 2,7 g 3-metil-l-butanolból, 0,75 g nátrium-hidridből és 6,6 g
3-klór-2-(7-klőr-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után —
4,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(3-metil-butoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 95°Con olvad.
17. példa: 2-(7-klór-l,8-naftirldln-2-il)-3-(pentil-oxi)-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,32 g 1-pentanolból, 0,9 g nátrium-hidridből és 8,25 g
3-klór-2- (7-klór-1,8-naf ti ri din-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Etil-acetát és diizopropil-oxid 2:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után ilyen módon 5 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(pentil-oxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 98°C-on olvad.
18. példa: 2-(7-klór-l,8-naftifidin-2-il)-3-(5-metil-hexil-oxi)-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,6 g 5-metil-1-hexanolból, 0,72 g nátrium-hidridből és.6,6 g
3-klor-2- (7-klór- l%naftirÍdin-2-il) -1 -izoin cíólinonból indultunk ki. Diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után ilyen módon 5,7 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (5-metil-hexil-oxi) -I-izoindolinont kaptunk, amely 96°C-on olvad.
5-metil- 1-hexanolt Grignard, V. módszerével lehet előállítani (C.R. Acad. Se. Paris, 136. 1260 (1903)).
-8HU 199467 Β
19. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ll)-3-(3-ciklohexil-propoxi)-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 11,4 g 3-ciklohexil-propanolból, 1,44 g nátrium-hidridből és. 13,2 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2il)-1-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — etanolból végzett átkristályosítás után
9,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(3-ciklohexil-propoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 123°C-on olvad.
3- ciklohexil-propanolt Hiers G. S. és Adams, R. módszerével lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 48. 2385 (1926)).
20. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)*3-(3-metoxl-propoxi)-1 -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,6 g 3-metoxi-propanolbói, · 1,2 g nátrium-hidridből és 13,2 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinónból indultunk ki. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertettük a tetrahidrofurán visszafolyatása mellett. Az átkristályosítást két egymást követő lépésben hajtottuk végre etanolból. Ilyen módon 5,8 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (3-metoxi-propoxi) -1 -izoindolinont állítottunk elő, amely 117°C-on olvad.
A 3-metoxi-propanolt a Pummerer, R. és Schonamsgruber, M. által leírt módon lehet előállítani (Chem. Bér. 72. 1838 (1939)).
21. példa: 2-(7-klőr-l,8-naftiridin-2-il)-3- (4 -meti l-3-pen ten i 1 -ox i) -1 -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6 g 4-metil-3-pentenolból, 1,1 g nátrium-hidridből és 9,9 g 3'-klór-2- (7-klór-1,8-na f ti r i din-2-i 1) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Etanolból végzett átkristályosítás után 6,6 g 2-(7-klór-1,8-naftirÍdin-2-il) -3-(4-metil-3-penteníl-oxi) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 138°C.
4- metil-3-pentenolt a Rogan, J. B. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Org. Chem. 27. 3910 (1962)).
22. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindol inil-oxi]-N,N-pentametilén-acetamid előállí' tása
300 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 6,5 g N.N-pentametilén-glikol-amidot, a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük, majd mintegy 0°C hőmérsékleten kis részletekben beadagoltunk 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd ezt követően 15 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolÍnont. Ezután a reakcióelegyet 18 óra hosszat kevertettük. 20°C körüli hőmérsékleten, majd 1 500 cm3 vízbe öntöttük. A kapott csapadékot elválasztottuk szűréssel és, kromatográfiásan tisztítottuk egy olyan, 5 cm átmérőjű oszlopban, amely 400 g mennyiségű, 0,063—0,2 mm szemcseméretű szilicium-dioxiddal volt megtöltve. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk és a frakciókat 100 cm3-es mennyiségben gyűjtöttük össze. A 21—61. frakciókat egyesítettük és
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot először 2-propanolból, majd acetonitrilből kristályosítottuk át. Így 7,3 g 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N,N-pentametilén-acetamidot kaptunk, amely 185°C-on olvad.
Ν,Ν-pentametilén-glikol-amidot a következő módon lehet előállítani:
g metil-glikolátot és 15,8 g piperidint tartalmazó oldatot 48 órát kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 22,8 g Ν,Ν-pentametilén-glikol-amidot kaptunk olajszerü anyag formájában, amelyet nyerstermékként használtunk fel a szintézis következő műveletéhez.
23. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(4-metil-l-piperazinil )-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,3 g l-(hidroxi-acetil)-4-metil-piperazinból (200 cm3 tetrahidrofuránban feloldva), 1,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naf tiri din-2-i 1) -1 -izoindolinonból indultunk ki. A kapott maradékot acetonból való kikristályosítással és 2-propanolból végzett átkristályosítással tisztítottuk. Ilyen módon 3,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- [2- (4-metil - 1-piperazinil) -2-oxo-etoxi] -l-izoindolinont kaptunk, amely 175°C-on olvad.
1- (hidroxi-acetil) -4-metil-piperazint ugyanúgy lehet előállítani, ahogy azt a 22. példában Ν,Ν-pentametilén-glikol-amidra vonatkozóan ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 14 g metil-glikolátból és 16 g N-metil-piperazinból indulunk ki. Ilyen módon 20,2 g 1- (hidroxi-acetil)-4-metil.-piperazint kaptunk olajszerü anyag formájában. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő lépésében.
24. példa: 3-[(l-acetii-4-piperidinil)-metoxl] -2-(7-klór-l,8-naftirldln-2-il)-l -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő 4,7 g mennyiségű l-acetil-4-(hidroxi-metil)-piperidinből,
1,45 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és9,9 g 3-klór-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinonból indultunk ki. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetettük alá egy 3 cm átmérőjű oszlopban, amely Q
-9HU 199467 Β
100 g 0,040—0,063 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal volt megtöltve. Eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használtuk. Az eluátumokat 50 cm3-enként gyűjtöttük össze 0,3 báros nyomáson. A 75.—140. frakciókat 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot ismételten tisztítottuk flash-kromatográfiás eljárással 110 g 0,040—0,063 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxidon egy 3 cm átmérőjű oszlopban. Eluálószerként etil-acetátot alkalmaztunk és 50 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. Az 51.—150. frakciókat 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
A kapott szilárd anyagot olyan módon kristályosítottuk ki, hogy vízben, majd etil-acetátban kevertük. Ilyen módon 3,3 g3- [(l-acetil-4-piperidinil)-metoxi] -2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 160°C.
l-acetil-4- (hidroxi-metil) -piperidint a következő módon lehet előállítani:
100 cm3 etanolban feloldottunk 23,8 g hidroxi-metil-piperidint, majd az így kapott oldathoz 15 perc alatt hozzáadtunk 20,5 cm3 ecetsavanhidridet 10°C körüli hőmérsékleten és az így kapott elegyet 18 óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson és a kapott maradékot felvettük 50 cm3 vízzel és 50 g kálium-karbonáttal, majd az oldatot háromszor 150 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, szárítottuk és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 33,6 g l-acetil-4-(hidroxi-metil) -piperidint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő lépésében.
25. példa: 2-(7-klór-l,8-naftlrídin-2-il)-3- ]2-(4-metil-piperidino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g l-(hidroxi-acetil)-4-metil-piperidinből (250 cm3 tetrahidrofuránban feloldva), 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3- klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-i 1) -1 -izoindolinonból indultunk ki» Ilyen módon — 2-propanolból végrehajtott átkristályosítást követően — 2,3 g 2-(7-klór-1,8-naftírídin-2-ii) -3- [2-(4-metil-piperidino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 170°C-on olvad.
l-(hidroxi-acetiI)-4-metil-piperidint úgy állítottunk elő, ahogy azt a 22. példában az Ν,Ν-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 14. g metil-glikolátból és 15,9 g 4-metil-piperidinből indultunk ki. Ilyen módon 21,8 g 1 - (hidroxi-acetil) -4-metil-piperidint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül alkalmaztuk a szintézis következő műveletében.
26. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftírldIn-2-11)-1 -oxo-3-Ízoindol inil-oxi] - N-ciklohexil-acetamid előállítása
150 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 12,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont és a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 2,1 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 7,7 g N-ciklohexil-klór-acetamidot és az elegyet 18 óra hosszat 80°C-on tartottuk. A reakcióelegyet lehűlés után 700 cm3 vízbe öntöttük és a keletkezett csapadékot elválasztottuk szűréssel, majd vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 4 cm átmérőjű, 220 g mennyiségű, 0,063— 0,2 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként metilén-kloridot alkalmaztunk és 50 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. A 41—60. frakciókat egyesítettük és szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A maradékot átkristályosítás után — az átkristályosítást acetonitrilből hajtottuk végre — 1,8 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-ciklohexil-acetamidot kaptunk, amely 175°C-on olvad.
N-ciklohexil-klór-acetamidot a kővetkező módon lehet előállítani:
cm3 metilén-kloridban feloldottunk 9,9 g ciklohexil-amint és 15,2 g trietil-amint, majd az így kapott oldathoz 20 perc alatt hozzáfolyattunk 11,3 g klór-acetil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 10°C körüli értéken tartottuk. Az elegyet két óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 100 cm3 vízbe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 14,7 g N-ciklohexil-klór-acetamidot kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis kővetkező műveletéhez.
27. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-iI)-3- [2-(4-propionll-l -piperidinil)-2-oxo-etoxi]-1-izoindolinon előállítása
120 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 9,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük, majd hozzáadtunk az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten 1,6 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük Ö°C-hoz közeli hőmérsékleten, majd leadagoltunk 7,2 g 1- (klór-acetil)-4-propionil-piperazint. A reakcióelegyet 80°C-on tartottuk 20 óra hosszat, majd lehűtöttök és 700 cm3 vízbe öntöttük. A kapott elegyet háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk
-10HU 199467 Β és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk 2-propanolból, majd átkristályosítással tisztítottuk. Az első átkristályosítást szén-tetrakloridból, a másodikat etanolból hajtottuk végre. Ilyen módon 2,3 g 2- (7-metoxi-1,8-na f ti ri d i n-2-il) -3- {2- (4-propionil-1 -piperidinil) -2-oxo-etoxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 160°C-on olvad.
l-(klór-acetil)-4-propionil-piperazint azzal a megoldással lehet előállítani, amelyet a 26. példában N-ciklohexil-klór-acetamidra leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 4,5 g klór-acetil-kloridból, 7,1 g 1-propionil-piperazinból, 9,1 g trietil-aminból és 20 cnr metilén-kloridból indultunk ki. Ilyen módon 7,2 g l-(klór-acetil)-4-propionil-piperazint kaptunk, amely 80°C-on olvad.
28. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(4-izopropil-piperazino)-2-oxo-etoxi]-1-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 9,4 g 1- (hidroxi-acetii) -4-izopropil-piperazinból, 250 cm3 tetrahidrofuránból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Két egymást követő átkristályosítást végeztünk etanolból és ilyen módon 2 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(4-izopropil-piperazino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 186°C-on olvad.
- (hidroxi-acetii) -4-izopropil-piperazint azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet ) a 22. példában írtunk le N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban; azzal a különbséggel, hogy 7.g metil-glikolátí ból, 11,1 g 1-izopropil-piperazinból indultunk ki. Ilyen módon 15,7 g 1-(hidroxi-acetii)-4-izopropil-piperazint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő szintézis-művelethez.
29. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil-oxi)-l-izoindolinon előállítása
120 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 9,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont és a kapott oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten. Ezután cseppenként beadagoltunk 8,1 g l-klór-4-metil-2-pentanont, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartottuk: Ezt követően a keverést további 1 óra hosszat 0°C-on, majd 4 óra hosszat 0°C körüli hőmérsékleten folytattuk. Ezután a reakcióelegyet 150 g jég és 350 cm3 víz elegyébe öntöttük, az így kapott elegyet 1. normálos só20 savoldattal semlegesítettük és háromszor 250 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 75 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot felvettük 25 cm3 etil-acetáttal és az oldhatatlan terméket elválasztottuk szűréssel, majd először 10 cm3 etil-acetáttal, utána 10 cm3 diizopropil-oxiddal mostuk. A szűrt csapadékot eltávolítottuk, a szűrletet 40°C-on,
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 3 cm átmérőjű, 120 g szilícium-díoxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használtuk először 170 cm3 mennyiségben, majd az ennek megfelelő eluátum eltávolítása után 800 cm3 menynyiségben. Az így kapott eluátumot 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 3 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil-oxi) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 120°C.
l-klór-4-metil-2-pentanont az Asinger F. és munkatársai által leírt eljárással (Ann. Chem., 672. 156 (1964)) lehet előállítani.
30. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1 -oxo-3-izoin dől inil-oxi] - N-izopropil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,3 g N-izopropil-glikol-amidból, 250 cnr tetrahidrofuránból, 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l -izoindolinonból indultunk ki. Az ectonitrilből végzett átkristályosítással végrehajtott tisztítás után 4 g 2-(2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-izopropil-acetamidot kaptunk, amely 188°C-on olvad.
N-izopropil-glikol-amidot azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet a 22. példában Ν,Ν-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 14 g metil-glikolátból és 9,5 g izopropil-aminból indultunk ki. Ilyen módon
17,5 g N-izopropil-glikol-amidot kaptunk olajszerű anyag formájában. Ez a nyerstermék minden további tisztítás nélkül került a szintézis következő lépésében felhasználásra.
31. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ll)-3- [3-(2-oxo-piperidino)-propoxi] -1-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g mennyiségű, 150 cm3 tetrahidrofuránban feloldott N-(3-hidroxi-propil)-2-piperidonból — a tetrahidrofurán vízmentes volt —, 2,15 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indulunk ki. A kapott terméket kro11
-11HU 199467 Β matográfiásan tisztítottuk egy 5 cm átmérőjű oszlopban, amelyet 240 g mennyiségű, 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltöttünk meg. 50 cm-es frakciókat gyűjtöttünk össze és eluálószerként metilén-klorid, valamint metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. A 23—27-frakciókat 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk acetonitrilből, majd átkristályosítottuk szén-tetrakloridból. Ilyen módon 2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(3-(2-oxo-piperidíno)-propoxi]-l-ízoindolinont kaptunk, amely 140°C-on olvad.
N-(3-hidroxi-propil)-piperidont a Parham, W.E. és Anderson, E.L. által ismertetett módszerrel (J. Am. Chem. Soc. 70. 4187 (1948)) lehet előállítani.
32. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(2-morfolino-2-oxo-etoxi)-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 26. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 12,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naítiridin-2-il)-l-izoindolinonból, 150 cm3 dimetil-formamidból,
2,4 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 8,2 g N-(klór-acetil)-morfolinból indultunk ki. A kapott maradékot tisztítottuk: először kromatográfiás módszerrel, amelyet úgy valósítottunk meg, hogy egy 4 cm3 átmérőjű, 180 g 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilicium-dioxiddal töltött oszlopban metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluáltunk és 100 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. A 190—210. frakciókat összegyűjtöttük és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot újabb tisztításnak vetettük alá; ezúttal flash-kromatografáltuk egy 3 cm átmérőjű oszlopban, amelybe 82 g mennyiségű, 0,040—0,063 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxidot töltöttünk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk és a frakciókat 10 cm3-enként gyűjtöttük össze. A 220—235. frakciókat egyesítettük és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot először acetonitrilből, majd etanolból kristályosítottuk át. Ilyen módon 2 g 2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(2-morfolino-2-oxo-etoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 192°C.
N-(klór-acetil)-morfolint a 26. példában N-ciklohexil-klór-acetamidra ismertetett eljárással lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy 11,3 g klór-acetil-kloridból, 8,7 g morfolinból, 15,2 g trietil-aminból és 50 cm3 metilén-kloridból indulunk ki. Ilyen módon
13,7 g N-(klór-acetil)-morfolint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletéhez.
33. példa: 2-(2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)- l-oxo-3-izoindoIinil-oxi] - N-propil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 375 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 9,4 gjmennyiségű N-propil-glikol-amidból, 3,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 15 g 3- klór-2 - (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindo-, linonbói indultunk ki. Acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 10,5 g 2-(2-(7-klór-1,8-naf tiridin-2-i 1) -1 -oxo-3-izoindolinil] -N-propil-oxi-acetamidot kaptunk, amely 167°C-on olvad.
N-propil-glikol-amidot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 22. példában N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatosan ismertettünk; azzal a különbséggel, hogy 18 g metil-glikolátból és 18 cm3 propil-aminból indultunk ki. Ilyen módon 22,2 g N-propil-glikol-amidot kaptunk olajszerű anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a szintézis következő műveletében.
34. példa: 2-]2-(7-klór-l,8-naftiridln-2-il)-1-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-(2-metil-propil)-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, hogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 357 cm3 tetrahidrofuránban. feloldott, 8,9 g mennyiségű N- (2-metil-propil)-glikol-amidból, 3,3 g 501%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 15 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 10,1 g 2-(2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindoliníl-oxi] -N- (2-metil-propil)-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 146°C.
N- (2-metil-propil)-glikol-amidot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 22. példában Ν,Ν-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatosan ismertettünk; azzal a különbséggel, hogy 15 g metil-glikolátból és 13,5 g izobutil-aminból indultunk ki. Ilyen módon 21,9 g N-(2-metiI-propil)-glikol-amidot állítottunk elő olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletéhez.
35. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [4-(2,6-dimetil-piperidino)-butoxi]-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 8 g 4-(2,6-dimetil-l-piperidil)-butanolból, 220 cm3 vízmentes tetrahidrofuránból, 1,9 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 8,6 g 3-klór-2- (7-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indulunk ki. A kapott maradékot felvettük 20 cm3 etil-acetáttal, a fel nem oldódott anyagot eltávolítottuk szűréssel és a szűrletet 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott anyagot felvettük 50 cm3 vízzel és 20 cm3 4 normálos vizes sósavoldattal és a fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet sem-12HU 199467 Β legesítettük 4 normálos vizes sződaoldattal, majd háromszor 100 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 3 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot átkristályösitottuk; először etil-acetátból, majd 2-propanolból. Ilyen módon 1,6 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- [4- (2,6-dimetil-piperidino) -butoxij-l-izoinddlinon-hidrokloridot kaptunk, amely 176°C-on olvad.
4-(2,6-dimetil-l-piperidil)-butanolt a következőképpen állítottunk elő:
250 cm3 dietil-éterben szuszpendáltunk 5 g lítium-alumínium-hidridet, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáteszünk 45 perc alatt egy oldatot, amely 15 g 4- (2,6-dimetil-1 -piperidil) -etil-butirátot tartalmaz 50 cm3 dietil-éterben. A reakcióelegyet a dietil-éter visszafolyatása közben forraltuk keverés közben 2 órán keresztül. A reakcióelegy lehűlése után 30 perc alatt beadagoltunk 20 cm3 etil-acetátot, majd egymást követően 5 cm3 vizet és 5 cm3 4 normálos vizes szódaoldatot, majd 15 cm3 vizet. A fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítottuk és dietil-éterrel mostuk. A szűrletet nátrium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 8 g 4- (2,6-dimetil- 1 -piperidil) -butanolt állítottunk elő olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletében.
4- (2,6-dimetil-l-piperidil) -etil-butirátot a következő módon állítottunk elő:
Két óra hosszat forraltunk visszafolyatás közben egy olyan elegyet, amely 25,8 g
3-bróm-etil-propionátot, 30 g 2,6-dimetil-piperidint és 40 cnr etanolt tartalmazott. A reakcióelegyet 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a maradékot felvettük 30 cm3 5 normálos szódaoldattal, majd a kapott elegyet háromszor 50 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on, 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 29 g 4-(2,6-dimetil-1-piperidil) •etil-butirátot kaptunk olajszerü anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis kővetkező lépésében.
36. példa: 3-(2-ciklohexil-2-oxo-etoxi)-2-(7-metoxi-l ,8-naf tiridin-2-i I)-1 -izoindolinon előállítása
A 4. példában leírt módon jártunk el, de kiindulási vegyületekként 15,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, 3 g, 50 t%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 16 g 2-klór-l-ciklohexil-l-etanolt alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 óra hoszszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd a terméket acetonitrilból átkristályosítva 8,4 g
3-(2-ciklohexil-2-oxo-etoxi) -2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk, amely 176°C-on olvad.
A 2-klór-l-cikIohexil-I-etanont Mousseron M. és munkatársai (Bull. Soc. Chim. Fr., (1952) 767) módszere szerint állíthatjuk elő.
37. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil-oxi)-l -izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, hogy a 4. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy9,3*g3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-na f ti ri din-2 - ϊ I) -1 -izoindolinonból, 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 9 g l-kIór-5-metil-2-hexanonból indultunk ki. Ilyen módon -etil-acetátból végzett átkristályositást követően — 3,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil-oxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 120°C-on olvad.
l-klór-5-metil-2-hexanont azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet Detoeuf, A. ismertetett (Bull. Soc. Chim. Fr., 31, 174 (1922)).
38. példa: 2-(7-klór-l,8-naf.tiridln-2-ll)-3-(4-metil-pentil-tio)-l-izoindolinon előállítása
125 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 7,1 g 4-metil-pentántiolt, a kapott oldatot argonatmoszféra alá helyeztük, majd kis részletekben hozzáadtunk —20°C körüli hőmérsékleten 1,1 g nátrium-hidridet az oldathoz, és a keletkezett szuszpenziót 20°C körüli hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertettük. Az elegyhez hozzátettünk 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-l ,8 -naf tiridin-2-il) -1 -izoindol inont és a kevertetést további két órán keresztül folytattuk 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyhez hozzátettünk 100 cm3 vizet és 100 cm , előzőleg 0°C körüli hőmérsékletre hütött etil-acetátot. A vizes fázist elválasztottuk dekantálással és kétszer 100 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot hat egymást követő átkristályositással tisztítottuk: az átkristályositást etanolból hajtottuk végre. Ilyen módon 1,1 g 2-(7-klór-l,8-naft iridin-2-i I) -3- (4-metil-pentil-tio) -1 -izoindolinont kaptunk, amely 141°C-on olvad.
4-metil-pentántiolt a Bordwell, F.G. és Hewett, W.A. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Org. Chem. 22. 980 (1957)).
3-klór-2- (7-klór-1,8-na f t iri din-2 -i I) -1 -izoindolinont úgy lehet előállítani, ahogy a 6. példában leírtuk.
39. példa: 2-(7-klór-l,8-naftlrldin-2-il)-3- [3-(dimetil-amino)-prQpil-amino]-l -izoindolinon előállítása
100 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáteszünk 20°C körüli hőmérsékleten 4,1 g 3-(dimetil-amino)-propil-amint és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd 20 óra
-13HU 199467 Β hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. Az elegyet szűrtük, az elválasztott szilárd anyagot háromszor 25 cm3 etil-acetáttal mostuk. A szűrletet háromszor 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzátettünk 20 cm3 1 normálos vizes sósavoldatot és a fel nem oldódott anyagot eltávolitottuk szűréssel, kétszer 5 cm3 1 normalos vizes sósavoldattal mostuk, majd eltávolitottuk. A vizes szűrletet egyesítettük és addig lúgosítottuk telített vizes kálium-bikarbonát-oldat adagolásával, amíg a pH-ja 8 körüli érték nem lett. A meglúgosított oldatot ezután háromszor 40 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítást követően 3 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3- [3-(dimetil-amino)-propil -amino] -1-izoindolinont kaptunk, amely 143°Con olvad.
3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l -izoindolinont úgy lehet előállítani, ahogy a 6. példában leírtuk.
40. példa: 3- [3-(dÍmetil-amino)-propil-amino] -2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon előállítása
200 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 12,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont és a kapott oldathoz hozzátettünk 20°C körüli hőmérsékleten 5,1 g 3-(dimetil-amino)-propil-amint és a reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraltuk 8 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűlése után 1200 cm3 víz és 500 cm3 etil-acetát elegyébe öntöttük, majd szűrtük, hogy eltávolítsuk belőle az oldhatatlan anyagot. A vizes fázist dekantálással választottuk el, majd kétszer 250 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, ötször 80 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végzett kristályosítás után 5,1 g 3- [3- (dimetil-amino) -propil-amino] -2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont kaptunk, amely I28°C-en olvad.
3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinont azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet a 815 019. sz. belga szabadalmi leírás ismertet.
41. példa: 3-[3-(dimetil-amino)-propil-tio}-2- (7-metoxi-1,8-naftir idin-2-il )-1-izoin dől inon előállítása
130 cm3 acetonitrilben feloldottunk egy vegyes karbonátot (a 2- (7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-izoindolinil-oxi-fenil-karbonátot) 11 g mennyiségben, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 4,7 g 3- (dimetil-amino)-propántiolt és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd 60°C14 on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a kapott maradékot feloldottuk 600 cm3 etil-acetátban. Az így kapott oldatot négyszer 40 cm3 desztillált vízzel mostuk, majd háromszor 150 cm3 1 normálos vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat, egyesítettük és 5 normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amíg a pH-érték közei U-es nem lett, majd háromszor 150 cm3 etil-acetáttal extraháltunk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 40 cm3 vízzel’mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitril és diizopropil-oxid 50:50 térfogatarányü elegyéből végrehajtott átkristályosítás után 3,8 g 3-[3-(dimetil-amino) -propil-tio] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont kaptunk, amely U3°C-on olvad.
2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-1 -izoindolinil-oxi-fenil-karbonátot a következő módon állítottunk elő:
150 cm3 vízmentes piridinben szuszpendálunk 12,3 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és a kapott oldathoz hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 18,8 g fenil-klór-formiátot. A kapott oldatot 1 óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 500 cm3 desztillált vízbe öntöttük. Az oldhatatlan anyagot eltávolitottuk szűréssel és feloldottuk 800 cm3 diklór-metánban. A kapott oldatot háromszor 75 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitrilből megvalósított átkristályosítást követően 15,6 g 2-(7-metoxi-1,8-na f t ir id in-2 -il) -3-oxo-1 -izoindolinil-fenil-karbonátot kaptunk, amely 145°C-on olvad.
3- (dimetil-amino)-l-propántiolt az Adrews. KJ.M. és munkatársai által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Chem. Soc., 19983002 (1953)).
3-hidroxí-2-(7-metoxi-1,8-naftiridln-2-il )-1-izoindolinont azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertettek.
42. példa: 5-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-6-(7-metoxi-l,8-naftiridln-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-(l,4)ditllno(2,3-c)pirrol-fumarát előállítása
Ügy jártunk el, ahogy az 1. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 1,75 g
5-hidroxi-6- (7-metoxi-1,8-na fti r i din-2-il) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H- (1,4) ditiino (2,3-c)pirrolból, 0,15 g nátrium-hidridből és 4 cm3
1,5 molos toluolos l-klór-3- (dimetil-amino) -propánból indultunk ki. A reakcióelegyet 45 percig 75°C-on tartottuk. Ilyen módon 0,3 g
5- [3-(dimetil-amino) -propoxi] -6-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H- (1,4) ditiino (2,3-c) pirrol-fumarátot kaptunk, amely 240°C-on olvad.
5-hidroxi-6-(7-metoxí-1,8-naftiridin-2-il) -7-ΟΧΟ-2,3,6,7-tetrahidro-5H-( 1,4) ditiino (2,3-14HU 199467 Β
-c)pirrolt a 808 152. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani.
-klór-3- (dimetil-amino) -propánt Gray, A.P. és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc. 77. 3533 (1955)).
43. példa: 2-[6<(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin-5-il-oxi]-N,N-dimetil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,6 g menynyi ségű, 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott N,N-dimetil-glikol-amidból, 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g
5-klór-6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b) pirazinból indultunk ki. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 2,25 g (6-(7-klór-l,8-πaftiridin-2-il)-6,7-dihidΓO-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin-5-il-oxiJ -Ν,Ν-dimetil-acetamídot kaptunk, amely 309?C-on olvad.
5-klór-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint úgy állítottunk elő, ahogy a 6. példában leírtuk a
3-klór-2- (7-klór-1,8-na f ti rí din-2-i 1) -1 -izoindolinon előállításával kapcsolatosan; azzal a különbséggel, hogy 23,2 g 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo(3,4-b) pirazinból, 300 cm3 szulfinil-kloridból és 1 cm3 dimetil-formamidból indultunk ki. Ilyen módon 21 g 5-klór-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint kapunk, amelynek az olvadáspontja 264°C.
5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naítiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani.
3- (dimetil-amino) -propionsav -hidrokloridot azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet Clarké és munkatársai ismertettek (J. Am. Chem. Soc. 55, 4571 (1933)).
44. példa: 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-propil-acetamid előállítása cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavat, a kapott oldathoz hozzátettünk 1,35 g N,N’-karbonil-diimidazolt és a kapott elegyet két óra hosszat kevertettük 25°C körüli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 0,4 g propil-amint és a kevertetést 16 órán keresztül folytattuk 25°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 150 cm3 vízbe öntöttük és a keletkezett csapadékot elválasztottuk szűréssel, vízzel mostuk, 0,05 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk és etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,95 g 2-[2-(7-metoxi-1,8-naftirídin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxiJ -N-propil-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 174°C.
2- [2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo28
-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavat a kővetkező módon állítottunk elő:
Trifluor-ecetsavas oldatot készítettünk
29,4 g tercier-butil-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindo!inilj-oxi-acetátból és az így kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük 25°C körüli hőmérsékleten, majd szárazra pároltuk és a kapott maradékot belekevertük 200 cm3 diizopropil-oxidba. A kapott kristályos szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, majd felvettük 400 cm3 vízzel és az így kapott elegynek a pH-ját 10-re állítottuk be 4 normálos vizes szódaoldat adagolásával. A fel nem oldódott anyagot szűréssel távolítottuk el, háromszor 200 cm3 etil-acetáttal mostuk, majd 4 normálos vizes sósavoldat adagolásával 2-es pH-júra savanyítottuk az oldatot. A keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítottuk, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 14,6 g 2- [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavat kaptunk, amelynek az olvadáspontja 190°C.
2- [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxij-tercier-butil-acetátot a következő eljárással készítettük:
600 cm3 dimetil-formamidban szuszpendáltunk 46 g l-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naítiridin-2-il)-3-izoindoIinont, az oldat hőmérsékletét 0°C közelében tartottuk és 15 perc alatt beadagoltunk 7,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a keletkezett elegyet másfél óra hosszat kevertettük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 10 perc alatt egy oldatot, amely 100 cm3 dimetil-formamidban 32,1 g tercier-butil-bróm-acetátot tartalmazott. A kevertetést 60°C-on folytattuk két óra hosszat, majd a keletkezett oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel és a szűrletet beleöntöttük 300 cm3 vízbe. Az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel, mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 32,6 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -tercier-butil-acetátot kaptunk, amely 188°C-on olvad.
45. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-butil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 4,5 g mennyiségű 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 2 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 0,73 g butil-aminból indultunk ki. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 2,35 g 2- [2- (7-metoxi-1,8-naftirídín-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil'Oxi] -N-butil-acetamidot kaptunk, amely I70°C-on olvad.
46. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2*
-il )-l -oxo-3-izoin dől inil-oxi] -N- [2-(dimetil-amino)-etÍl] -acetámid előállítása cm3 vízmentes dimetil-formamidban fellő
-15HU 199467 Β oldottunk 4 g 2-]2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavat és a kapott oldathoz 25°C körüli hőmérsékleten hozzátettünk 1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, majd a kapott elegyet két óra hosszat kevertettük ezen a hőmérsékleten. Az elegyhez ezután hozzátettünk 0,7 g 2- (dimetil-amino) -etil-amint és a kevertetést tovább folytattuk az említett hőmérsékleten még 18 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 200 cm3 vízbe öntöttük és háromszor 200 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk dietil-éterből. Ilyen módon 3,5 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naf tiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- [2-(dimetil-amino)-etil] -acetamidot kaptunk, amely 146°C-on olvad.
47. példa: [2-(7-metoxí-l,8-naftiridin-2-íl)-1-oxo-3-izoindolinil-oxi] -Ν·(2-metoxi-etil)-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 14. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g menynyiségü, 80 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-1-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavból, 1,6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 0,65 g 2-metoxi-etil-aminból indultunk ki. Etanolból végzett átkristályosítás után 3 g 2-[2-(7-metoxi-1,8-naf tiridi η-2-i 1) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- (2-metoxi-etil) -oxi-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 172°C.
48. példa: 2-( 7-metoxi-1,8-naf tiridin-2-il )-3-[2-(4-etilén-dioxi)-piperidino)-2-oxo-etoxi] -1-izoin dől inon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3 g mennyiségű, 65 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott [2- (7-metoxi-1,8-naf tiridin - 2-i 1) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 1,35 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 1 g 1,4-dioxa-8-aza-(4,5)spirodekánból indultunk ki. Két egymást követő, széntetrakloridból és diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után
2,8 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-[2-(4- (etilén-dioxi) -piperidino) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 137°C.
49. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftlridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-metil-N-propil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott,
3,1 g mennyiségű 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -l-oxo-3-izoindolinil] -oxi-ecetsavból,
1,4 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 0,6 g N-metil-propil-aminból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,7 g 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izo16 indolinil-oxi] -N-metil-N-propil-acetaniidot kaptunk, amely 160°C-on olvad.
50. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftirldln-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-N-(3-metil-butil )-acetamid élőit·; 1 ítása
Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 65 cm8 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 3 g mennyiségű [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -l-oxo-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavból, 1,3 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 0,61 g 3-metil-butil-aminból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 2,45 g 2- (2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- (3-metil-butil) -acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 136°C.
51. példa: 3-[2-(4-acetil-l-piperazinil)-etox 1] -2-(7 -klór-1,8-naf tiridin-2 -il)-l-izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 250 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott, 7,75 g mennyiségű 1-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazinból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, valamint 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Két egymást követő, 2-propanolból, majd etanolból végrehajtott átkristályosítás után 4,3 g 3-[2-(4-acetil-l-piperazinil)-etoxiJ-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 172°C.
1-(2-hidroxi-etil)-4-acetil-piperazint a Hall
H. K. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 78. 2570 (1956)).
52. példa: 3-[2-(4-hidroxi-l-piperidil)-2-oxo-etoxi] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindollnon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,5 g menynyiségű, 70 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott (2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinilj-oxi-ecetsavból, 1,6 g N.N’karbonil-diimidazolból és 0,82 g 4-metoxi-piperidinből indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 3,7 g 3-(2-(4-hidroxi-l-piperidil)-2-oxo-etoxi]-2-(7-metoxi-1,8-na ftir id in-2-i I) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 167°C.
53. példa: 3-[4-(acetil-amino)-butoxi] -2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-ll )-l -Izoindolinon előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6 g mennyiségű, 250 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldott 4-(acetil-aminb)-butanolból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. A kapott terméket kromatográfiásan tisztítottuk egy
I, 5 cm átmérőjű, 40 g alumínium-oxiddal töl-16HU 199467 Β tött oszlopban. Eluálószerként metilén-kloridot használtunk és 10 emsénként gyűjtöttük össze a frakciókat. A 3—50. frakciókat egyesítettük és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 5 keverés közben kikristályosítottuk 2-propanolból. Ilyen módon 0,8 g 3-[4-(acetil-amino)-butoxi] -2-(7-klór-l,8-naftirídin-2-iI)-l-izoindolinont kaptunk, amely 120°C-on olvad.
4-(acetil-amino)-butanolt a következő mó- 10 dón állítottunk elő:
cm3 acetonitrilben feloldottunk 22,3 g
4-amino-l-butanolt, majd a keletkezett oldathoz 25°C körüli hőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 50 cm3 15 acetonitrilben feloldva 34 g fenil-acetátot tartalmazott. A kapott elegyet két óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután először 40°C-on és 2,7 kPa-on, majd 75°C-on és 0,1 kPa-on szárazra párol- 20 tűk. Ilyen módon 29,3 g 4- (acetil-amino) -butanolt kaptunk otajszerű anyag formájában.
Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletében. 25
54. példa: [2-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l -izoindolinil-oxi] - N -propil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 26. példában le- 3θ írtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott
7,3 g mennyiségű 2-(7-metiI-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból, 1,8 g 50 1%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 35
5,1 g N-pro(,il-klór-acetamidból indultunk ki. Petroléterből végrehajtott átkristályosítás után 1,5 g ]2-(7-metil-l,8-naítiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinilJ -N-propil-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 128—130°C. 49
55. példa: 3-butoxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-11)-1 -izoindol inon előál I ítása
Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 625 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 45
5.8 cm3 mennyiségű 1-butanolból, 3,1 g 50 t%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és
20,7 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Diizopropil-oxidból végrehajtott átkristályosítás után
5,6 g 3-butoxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont kaptunk, amely 128°C-on olvad.
56. példa: (2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)- 55
-3-oxo-l-izoindolinil-oxi] -N-propil-acetamid előállítása
Ügy jártunk el, ahogy a 26. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 300 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, θθ 12 g mennyiségű 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból, 2,4 g 50 t%os nátrium-hidrid-szuszpenzióból, valamint
6.9 g N-propil-klór-acetamidból indultunk ki. Acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás 65 után 2,1 g [2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-iI)-l-oxo-3-izoindol inil-oxi] -N-propil-acetamidot kaptunk, amely 174°C-on olvad.
2- (7-bróm-1,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-1-izoindolinont a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani.
57. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiri<lin-2-il)-3-(4-metíl-pentíl-oxi)-1 -izoindolinon előállítása cm3 vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk 6,15 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és az így kapott szuszpenzióhoz hozzátettünk 15 perc alatt 0,96 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, miközben a hőmérsékletet 0°C körüli értéken tartottuk. Az elegyet még 30 percen át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 1 óra alatt hozzáadtunk az elegyhez
2,9 cm3 klórfoszfonsav-dietilésztert, majd egy olyan oldatot, amelyet 2,45. g 4-metil-pentanolból, 30 cm3 vízmentes dimetil-formamidból és 0,96 g 50 t%-oá olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból készítettünk. A kapott elegyet 20 óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 400 cm3 vízbe öntöttük. Az így kapott elegyet háromszor 200 cm3 metilén-kloriddaí extraháltuk és a szerves fázisokat egyesítettük, vizzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 4 cm átmérőjű, 250 g 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk és 50 emberiként vettük le a frakciókat. A 22—43. frakciókat egyesítettük és 0,15 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot diizopropil-oxid és dietil-oxid 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 1,8 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-pentil-oxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 88°C-on olvad.
58. példa: 2-(7-klór-l,8-naftirÍdin-2-il)-3- (4 -metil-pen til-am ino ) -1 -izoindolinon előállítása cm3 vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk 5 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindo!inont, majd a keletkezett oldatot argonatmoszféra alá helyeztük és hozzáadtunk az oldathoz 2 cm3 trietil-amint, valamint 2 g 4-metil-pentil-amint. A reakcióelegyet másfél óra hosszat kevertettük 20°G körüli hőmérsékleten, majd három óra hosszat 60°C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 g jég és 300 cm3 víz elegyébe öntöttük, majd kétszer 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on,
2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzátettünk 300 cm3 etil-acetátot, az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel, majd a szürletet 17
-17HU 199467 Β
40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot kétszer egymást követően átkristályosítottuk; először etil-acetátból, majd acetonitrilből. Ilyen módon 1,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-pentil-amino)-l-izoindolinont kaptunk, amely 131°C-on olvad.
4-metil-pentil-amint a Shapiro, S.L. és munkatársai által ismertetett módszerrel lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 81. 3728 (1959)).
Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amely gyógyszerkészítmények (1) általános képletű vegyületeket tartalmaznak hatóanyagként önmagukban, illetve olyan kompozíciók formájában, amelyekben összekevert állapotban vannak valamilyen — farmakológiailag elfogadható — segédanyaggal, hígítóanyaggal és/vagy bevonóanyaggal. Az így kapott gyógyászati készítményeket alkalmazni lehet szájon keresztül, bélrendszeren keresztül, parenterálisan vagy injekció formájában.
Szilárd, szájon keresztül alkalmazható készítményként használhatunk tablettákat, pilulákat, porokat (általában zselatinkapszulákban) vagy granulátumokat. Ezek a készítmények úgy készülnek, hogy a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat összekeverjük egy vagy több inért hígítószerrel — így szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel. Ezek a készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat is, például csúsztatóanyagokat, így magnézium-sztearátot.
Szájon keresztüli alkalmazásra készíthetünk farmakológiai szempontból elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és erősítőszereket, amelyek a hatóanyagon kívül inért hígítószereket, például vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hígítószereken és a hatóanyagon kívül egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket és ízesítőszereket.
A találmányunk szerint elkészített, parenterális alkalmazásra szánt szerek lehetnek vizes vagy nemvizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként lehet használni propilénglikolt, valamilyen polietilénglikolt, növényi olajokat — elsősorban olívaolajat —, illetve injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hatóanyagokon és az oldószereken, hordozóanyagokon kívül egyéb anyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, diszpergálószereket és emulgeálószereket. A sterilizálást többféleképpen végezhetjük el: bakteriológiai szűréssel, sterilizálószereknek a kompozícióba való bekeverésével, besugárzással vagy hőkezeléssel. A steril készítmények elkészíthetők szilárd halmazállapotú formában is. Ezeket a készítményeket a felhasználáskor fel kell oldani steril vízben vagy valamilyen más, injektálható steril közegben.
Bélen keresztüli alkalmazásra kúpokat lehet készíteni, amelyek az aktív anyagok mellett kötőanyagokat — így kakaóvajat vagy kúpviaszt — tartalmaznak.
A bőrön keresztüli alkalmazásra szánt készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, lemosószerek, bedörzsölésre alkalmas folyós kenőcsök, amelyekben az aktív anyagok mellett cseppfolyós vagy kenőcsszerö kötőanyagok vannak, célszerűen olyan hordozóanyagokkal társítva, amelyek elősegítik‘a hatóanyagoknak a bőrön keresztüli felszívódását.
A találmányunk szerinti eljárásokkal előállított hatóanyagokat és gyógyászati készítményeket a humángyógyászatban elsősorban szorongásoldó, hipnotikus hatású, görcsoldó, epilepsziaellenes hatású és izomlazító hatású gyógyszerekként lehet alkalmazni.
Az embergyógyászatban alkalmazott dózisok függnek az elérni kívánt hatástól és a kezelés időtartamától. Felnőttek esetében szájon keresztüli alkalmazáskor általában naponta 10—500 mg-ot alkalmazunk.
Általában az orvosnak kell meghatároznia a dózirozást, amely függ a beteg korától, tömegétől és számos egyéb, a kezeléssel kapcsolatban álló körülménytől.
A következő példákkal bemutatunk egy találmányunk szerinti eljárással elkészíthető gyógyászati készítményt, anélkül hogy találmányunkat erre a készítményre korlátozni kívánnánk:
mg hatóanyag adagolására alkalmas tablettákat készítettünk a szokásosan alkalmazott eljárással. A tabletták összetétele a következő volt:
— 2- (7-klór-l ,8-naft iridin-2-il) -3- [3- (dimetil-amino) -propoxi] -1-izoindolinon 0,01 lg — keményítő 0,200 g — precipitált szilícium-dioxid 0,035 g — magnézium-sztearát 0,004 g
Hasonló módon készíthetünk olyan tablettákat, amelyek hatóanyagként a kővetkező vegyületeket tartalmazzák:
— [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-izoindolinil] -N-(2-metil-propil)-oxi-acetamid;
— [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-izoindolinil] -N-propil-oxi-acetamid;
— 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- [2-(4-metil-1 -piperazinil) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinon;
— [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l- izoindol inil] -N,N-pentametilén-oxi-acetamid;
— 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5-metil· -hexil-oxi) - 1-izoindolinon;
— [2-(7-klór-í,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l -izoindolinilJ-N-izopropil-acetamid;
— [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-1 -izoindolinil] -N-butil-oxi-acetamid.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű pirrolo-naftiridinszármazékok — a képletben
-18HU 199467 Β
A a pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt képez;
Y oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport; Hét halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1,8-naftiri<finilcsoport,
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 4—8 szénatomos alkenilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 — 10 szénatomos alkilcsoport, amely 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 2—7 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, 3—6 szénatomos-cikloalkil-karbonil-jcsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1—5 szénatomos alkil-karbonil-ajnino-csoporttal, 1 -piperazinil-csoporttal, 2-piperazinil-csoporttal, piperidinocsoporttal, 1—7 szénatomos alkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, 1-piperazinil-karbonil-csoporttal, piperidino-karbonil-csoporttal, piperidil-karbonil-csoporttal, morfolino-karbonil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-amino-alkil-karbamoil-csoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-oxi-alkil-karbamoil-csoporttal, 2- vagy 3-piridilcsoporttal vagy 1 imidazolil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, a piperazinilcsoport, a piperidinocsoport és a piperidilcsoport 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, továbbá a piperidinocsoport nitrogénatomja a mellette lévő szénatomból képződött -CO- csoporttal laktámgyűrűt vagy 8-aza-l,4-dioxo-spiro [4,5] dékán-gyűrűt képezhet, és
R jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-piperidil-csoportot is — vagy
A a pirrolgyűrűvel együtt, 2,3,6,7-tetrahidro-öH-ditiino [ 1,4] [2,3-e]pirrolgyűrűt képez,
Y oxigénatom,
Hét 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport és
R az alkilrészekben 1—4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal helyettesített .1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy
A a pirrolgyűrűvel együtt 6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazingyűrűt képez,
Y oxigénatom,
Hét halogénatommal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport és
R az alkilrészekben 1—4 szénatomos dialkil-amino-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent;
Hét jelentése az előzőekben megadott; azzal a feltétellel., hogy alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoporttól eltérő jelentésű,
A valamint R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben Hét’ ugyanolyan jelentésű, mint Hét; azzal a kivétellel, hogy alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoporttól eltérő, A jelentése a már megadott — egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben Y’ oxigénatom vagy kénatom, R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános kepletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y oxigénatom, a többi jel a fenti, egy (IV) általános képletü vegyületet — a képletben Hét jelentése a fenti — egy (V) általános képletü vegyülettel — a képletben R jelentése a már megadott, X halogénatomot, illetve valamilyen reakcióképes észtermaradékot jelent — reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Y kénatomot jelent, az összes többi jelkép jelentése pedig a már megadott, egy (VI) általános képletü vegyületet illetve karbonátját — a képletben A és Hét jelentése a már megadott — reagáltatunk egy (VII) általános képletü merkaptánnal — R jelentése a már megadott —, vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Y iminocsoportot jelent, és a többi jelkép jelentése a már megadott, egy (II) vagy (IV) általános képletü vegyületet — a képletekben A és Hét jelentése a már megadott, Hét’ jelentése megegyezik Hét jelentésével, azzal a megszorítással, hogy alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoporttól eltérő — egy (VIII) általános képletü aminnal — a képletben R jelentése a már megadott — reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
Y oxigénatomot jelent;
R a tárgyi körben meghatározott, alkil-karbamoil-csoporttal, dialkil-karbamoil-csoporttal, 1-piperazinil-karbonil-csoporttal, piperidino-karbonil-csoporttal, morfolino-karbonil-csoporttal, dialkil-amino-alkil-karbamoil-csoporttal, alkil-oxi-alkil-karbamoil-csoporttal helyettesített metilcsoport; és a többi jelkép jelentése a már megadott; egy (IX) általános képletü savat vagy reakcióképes származékát — a képletben A és Hét jelentése a már megadott — reagáltatunk egy (X) általános képletü aminnal — a képletben
Ri és R2 alkilcsoportot jelent, illetve R, hidrogénatomot, R2 pedig alkilcsoportot, dialkil-amino-alkil-csoportot vagy alkil-oxi-alkil-csoportot jelent, illetve R] és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy piperazingyűrűt, piperidingyűrűt vagy morfolingyürűt alkot, és előbbi két gyűrű adott
IQ
-19HU 199467 Β esetben helyettesítve lehet a tárgyi körben megadott szubsztituensekkel; azzal a kikötéssel, hogy piperidinogyűrü ese·. tén nem képződhet a nitrogénatommal laktámgyűrű;
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, az összes többi jelkép jelentése pedig a már megadott, egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a már megadott, Me alkálifémet jelent — reagáltatunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, A és Hét jelentése pedig a már megadott —, kívánt esetben az a)-f) eljárások bármelyikével kapott vegyületet farmakológiailag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 12. 01.)
2. Eljárás az (1) általános képletű pirrolo-naftiridinszármazékok — a képletben A a pirrolgyűrűvel együtt izoindolingyűrűt alkot;
Y oxigénatom;
Hét halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridíniIcsoport;
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 4—8 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—10 szénatomos alkilcsoport, amely 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoporttal, 1-piperazinil-csoporttal, 2-piperazinil-csoporttal,
1— 4 szénatomos alkil-karbamoilcsoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, 1-píperazinil-karbonil-csoporttal, piperidino-karbonil-csoporttal, piperidil-karbonil-csoporttal,
2- vagy 3-piridilcsoporttal vagy 1-imidazolil-csoporttal adott esetben helyettesített lehet, és a piperazinil-, piperidino- és pi38 peridilcsoport 1—4 szénatomos alkilcsoporttal alkil-karbonil-csoporttal adott esetben helyettesítve lehet, továbbá a piperidinocsoport hidrogénatomjával lak5 fémgyűrűt képezhet, és R jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített
4-piperidilcsoportot is — és farmakológiailag elfogadható savaddiciós Sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
10 a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét az alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftridinilcsoporttól eltérő, Y, A és R a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet —
15 a képletben Hét’ jelentése azonos Hét jelentésével az alkoxicsoporttal helyettesített 1,8-naftiridinilcsoport kivételével, A a fenti jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — Y’ oxigénatom és R a fenti jelenté20 sű — reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet —
Hét a fenti jelentésű — egy (V) általános képletű vegyülettel — R a fenti jelentésű és X halogénatom vagy reakcióképes észtermaTa25 dék — reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elfogadható savaddiciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
3C 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet — A, Y, R és Hét az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle35 mezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1987. 12. 01.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános
40 képletű vegyületet — A, Y, R és Hét a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely . eljárással előállított hatóanyagot gyógyszer45 készítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége:
1986. 12. 02.)
HU875399A 1986-12-02 1987-12-01 Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient HU199467B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8616794A FR2607506B1 (fr) 1986-12-02 1986-12-02 Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46008A HUT46008A (en) 1988-09-28
HU199467B true HU199467B (en) 1990-02-28

Family

ID=9341441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875399A HU199467B (en) 1986-12-02 1987-12-01 Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4898871A (hu)
EP (1) EP0274929B1 (hu)
JP (1) JPS63154686A (hu)
KR (1) KR880007515A (hu)
AT (1) ATE66227T1 (hu)
AU (1) AU594538B2 (hu)
CA (1) CA1298294C (hu)
DE (1) DE3772187D1 (hu)
DK (1) DK630587A (hu)
ES (1) ES2038686T3 (hu)
FI (1) FI84721C (hu)
FR (1) FR2607506B1 (hu)
GR (1) GR3002472T3 (hu)
HU (1) HU199467B (hu)
IL (1) IL84656A (hu)
MA (1) MA21116A1 (hu)
MX (1) MX9557A (hu)
NO (1) NO166183C (hu)
NZ (1) NZ222750A (hu)
OA (1) OA08695A (hu)
PT (1) PT86259B (hu)
SU (5) SU1588280A3 (hu)
ZA (1) ZA878999B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI3728207T3 (fi) 2017-12-21 2023-04-24 Ribon Therapeutics Inc Kinatsolinoneja parp14:n inhibiittoreina
CN112138003A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 中山大学 3-正丁基-异吲哚啉-1-酮在镇静、抗惊厥和抗癫痫的药物中的应用
WO2023192782A2 (en) * 2022-03-27 2023-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecule inhibitors of lanosterol synthase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR203996A1 (es) * 1972-03-16 1975-11-12 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1
US4000306A (en) * 1973-02-08 1976-12-28 Rhone-Poulenc S.A. Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives
FR2217000B1 (hu) * 1973-02-08 1976-04-09 Rhone Poulenc Ind
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
KR880007515A (ko) 1988-08-27
NO166183C (no) 1991-06-12
AU8191787A (en) 1988-06-02
US4898871A (en) 1990-02-06
SU1612997A3 (ru) 1990-12-07
NO166183B (no) 1991-03-04
SU1627083A3 (ru) 1991-02-07
PT86259B (pt) 1990-11-07
SU1588280A3 (ru) 1990-08-23
ATE66227T1 (de) 1991-08-15
IL84656A (en) 1991-12-15
FI875297A0 (fi) 1987-12-01
IL84656A0 (en) 1988-04-29
OA08695A (fr) 1989-03-31
SU1575937A3 (ru) 1990-06-30
MA21116A1 (fr) 1988-07-01
FI875297A (fi) 1988-06-03
DE3772187D1 (de) 1991-09-19
EP0274929A1 (fr) 1988-07-20
NZ222750A (en) 1989-10-27
NO875010D0 (no) 1987-12-01
FR2607506A1 (fr) 1988-06-03
PT86259A (fr) 1988-01-01
CA1298294C (fr) 1992-03-31
FR2607506B1 (fr) 1989-01-06
HUT46008A (en) 1988-09-28
EP0274929B1 (fr) 1991-08-14
AU594538B2 (en) 1990-03-08
DK630587D0 (da) 1987-12-01
GR3002472T3 (en) 1992-12-30
JPS63154686A (ja) 1988-06-27
FI84721C (fi) 1992-01-10
SU1678202A3 (ru) 1991-09-15
NO875010L (no) 1988-06-03
FI84721B (fi) 1991-09-30
ES2038686T3 (es) 1993-08-01
MX9557A (es) 1993-10-01
DK630587A (da) 1988-06-03
ZA878999B (en) 1988-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7214676B2 (en) Spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP4286134B2 (ja) ベンズイミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリノン誘導体
US6200980B1 (en) Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
EP1963315B1 (en) Enzyme inhibitors
US20030232832A1 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to teat diseases
CA3016182A1 (en) Substituted indole mcl-1 inhibitors
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JP2005525332A (ja) ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
JP4593559B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、痛みを治療するためのその使用
CS276785B6 (en) PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE
FI67550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
EP1176146B1 (en) Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
JP2009500304A (ja) アシッドポンプアンタゴニストとしてのイミダゾピリジン誘導体
HU180999B (en) Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones
HU199467B (en) Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
EP0288575A1 (en) Piperazine compounds and their medicinal use
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
WO2000006575A2 (en) Azabicyclic compounds
EP1120410B1 (en) Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
HU196070B (en) Process for production of new substituated amins containing naphtiridine chain
EP1200433B1 (en) C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee