JPH06217708A - 水生生物種のグラム陽性菌疾患の治療薬 - Google Patents
水生生物種のグラム陽性菌疾患の治療薬Info
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- JPH06217708A JPH06217708A JP5319436A JP31943693A JPH06217708A JP H06217708 A JPH06217708 A JP H06217708A JP 5319436 A JP5319436 A JP 5319436A JP 31943693 A JP31943693 A JP 31943693A JP H06217708 A JPH06217708 A JP H06217708A
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
(57)【要約】
【目的】 養殖の水生生物種におけるグラム陽性病原菌
感染の治療または予防用製剤を提供すること。 【構成】 式： 【化１】 で示される化合物またはその生理学的に許容しうる酸付
加塩を有効成分とする、サケ科の魚、スズキ目の魚また
は甲殻類である水生生物種におけるグラム陽性菌への感
染の治療または予防用製剤。
感染の治療または予防用製剤を提供すること。 【構成】 式： 【化１】 で示される化合物またはその生理学的に許容しうる酸付
加塩を有効成分とする、サケ科の魚、スズキ目の魚また
は甲殻類である水生生物種におけるグラム陽性菌への感
染の治療または予防用製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチルミコシン(tilmicosi
n)およびその酸付加化合物を用いた、水生生物種におけ
るグラム陽性病原菌への感染の治療または予防用製剤に
関する。
n)およびその酸付加化合物を用いた、水生生物種におけ
るグラム陽性病原菌への感染の治療または予防用製剤に
関する。
【０００２】
【発明の背景】現在、水生生物の養殖は、世界中のタン
パク質の生産において重要な部分を占めている。しか
し、養殖の現場においては、天然の状態と比較して、個
々の生物の密度が非常に高いため、疾病治療法の必要性
が増している。サケ科の魚、特にサケとマス、は「細菌
性腎疾患」として知られる疾患に罹りやすい。この疾患
はレニバクテリウム・サルモニナルム(Renibacterium S
almoninarum)と同定されているグラム陽性菌が原因であ
る。この疾患はサケ科の魚類の養殖において最も破壊的
な２つの疾患のうちのひとつである。スズキ目の魚もま
たグラム陽性病原菌に襲われる。一例として、イエロー
テイル(アジ科ブリ属の魚)のうち、日本で養殖されてい
るひとつの種は、ストレプトコッカス属のグラム陽性菌
による破棄的な損害を被っている。養殖で生産される甲
殻類もまたグラム陽性病原菌の危険にさらされている。
養殖業においては、僅かの数の治療法が採用されている
が、完全に満足できるものはない。ある生物から他の生
物への疾患の伝染は、液体媒体によって、陸上生物種に
おける伝染よりも容易に促進され、損害が非常に大きく
なる可能性がある。したがって、まだ新興である養殖業
は、感染を処理する手段をますます必要としている。
パク質の生産において重要な部分を占めている。しか
し、養殖の現場においては、天然の状態と比較して、個
々の生物の密度が非常に高いため、疾病治療法の必要性
が増している。サケ科の魚、特にサケとマス、は「細菌
性腎疾患」として知られる疾患に罹りやすい。この疾患
はレニバクテリウム・サルモニナルム(Renibacterium S
almoninarum)と同定されているグラム陽性菌が原因であ
る。この疾患はサケ科の魚類の養殖において最も破壊的
な２つの疾患のうちのひとつである。スズキ目の魚もま
たグラム陽性病原菌に襲われる。一例として、イエロー
テイル(アジ科ブリ属の魚)のうち、日本で養殖されてい
るひとつの種は、ストレプトコッカス属のグラム陽性菌
による破棄的な損害を被っている。養殖で生産される甲
殻類もまたグラム陽性病原菌の危険にさらされている。
養殖業においては、僅かの数の治療法が採用されている
が、完全に満足できるものはない。ある生物から他の生
物への疾患の伝染は、液体媒体によって、陸上生物種に
おける伝染よりも容易に促進され、損害が非常に大きく
なる可能性がある。したがって、まだ新興である養殖業
は、感染を処理する手段をますます必要としている。
【０００３】
【発明の構成と効果】本発明は、新規な治療手段、すな
わち、米国特許第４８２０６９５号に定義された化合物
をサケ科の魚およびスズキ目の魚ならびに甲殻類におけ
るグラム陽性菌の抑制剤に使用するという手段を提供す
る。本明細書に参考文献として引用する米国特許第４８
２０６９５号には、あるマクロライド抗生物質が記載さ
れている。該化合物に関する記載は下記のとおりであ
る。式：
わち、米国特許第４８２０６９５号に定義された化合物
をサケ科の魚およびスズキ目の魚ならびに甲殻類におけ
るグラム陽性菌の抑制剤に使用するという手段を提供す
る。本明細書に参考文献として引用する米国特許第４８
２０６９５号には、あるマクロライド抗生物質が記載さ
れている。該化合物に関する記載は下記のとおりであ
る。式：
【化６】 [式中、Ｒは式：
【化７】 (ここで、窒素原子は、それが炭素原子であると仮定し
た場合、５〜１６個の環原子を有する単環式炭化水素、
８〜２０個の環原子を有する二環式もしくは三環式炭化
水素、または該環式炭化水素の構成炭素原子の１個以上
がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
ルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)2、−Ｎ(ＣＨ2)m、
た場合、５〜１６個の環原子を有する単環式炭化水素、
８〜２０個の環原子を有する二環式もしくは三環式炭化
水素、または該環式炭化水素の構成炭素原子の１個以上
がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
ルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)2、−Ｎ(ＣＨ2)m、
【化８】 (mは４〜７の整数） シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フェニル、およ
びニトロ，ハロ，Ｃ１〜Ｃ4アルキル，Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ，ヒドロキシ，アミノおよびモノもしくはジ−(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)アミノから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されたフェニル、から選ばれる置換基で置換された
環式炭化水素の一部を構成している)で示される飽和ま
たは不飽和第２アミノ基；Ｒ1は
びニトロ，ハロ，Ｃ１〜Ｃ4アルキル，Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ，ヒドロキシ，アミノおよびモノもしくはジ−(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)アミノから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されたフェニル、から選ばれる置換基で置換された
環式炭化水素の一部を構成している)で示される飽和ま
たは不飽和第２アミノ基；Ｒ1は
【化９】 Ｒ2は水素；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルまたは１〜３個のハ
ロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイル；ベンゾイル、
フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニルまたは１
〜５個のハロもしくはメチル置換基または１〜２個のメ
トキシ，ニトロもしくはヒドロキシル置換基を有するベ
ンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニ
ル；Ｒ3はヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ；
１〜３個のハロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイルオ
キシ；ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシまたはフ
ェノキシアセトキシまたは１〜５個のハロもしくはメチ
ル置換基または１〜２個のメトキシ，ニトロもしくはヒ
ドロキシ置換基を有するベンゾイルオキシ、フェニルア
セトキシまたはフェノキシアセトキシ；または
ロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイル；ベンゾイル、
フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニルまたは１
〜５個のハロもしくはメチル置換基または１〜２個のメ
トキシ，ニトロもしくはヒドロキシル置換基を有するベ
ンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニ
ル；Ｒ3はヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ；
１〜３個のハロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイルオ
キシ；ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシまたはフ
ェノキシアセトキシまたは１〜５個のハロもしくはメチ
ル置換基または１〜２個のメトキシ，ニトロもしくはヒ
ドロキシ置換基を有するベンゾイルオキシ、フェニルア
セトキシまたはフェノキシアセトキシ；または
【化１０】 である]で示される化合物またはその生理学的に許容し
うる酸付加塩。
うる酸付加塩。
【０００４】該４８２０６９５号に記載の化合物のひと
つは、一般名チルミコシン[米国名称採択協会(ＵＳＡ
Ｎ、United States Adopted Names organization)より
付与された]として公知である。これは下記構造式で示
される。
つは、一般名チルミコシン[米国名称採択協会(ＵＳＡ
Ｎ、United States Adopted Names organization)より
付与された]として公知である。これは下記構造式で示
される。
【化１１】 該４８２０６９５号に記載の化合物、特にチルミコシン
が、数種類の水生生物、特にサケ科の魚、スズキ目の魚
および甲殻類の養殖におけるグラム陽性菌疾患の抑制に
使用できることが現在わかっている。４８２０６９５号
の化合物はそのもの自体あるいは生理学的に許容しうる
塩の形状で使用してもよい。
が、数種類の水生生物、特にサケ科の魚、スズキ目の魚
および甲殻類の養殖におけるグラム陽性菌疾患の抑制に
使用できることが現在わかっている。４８２０６９５号
の化合物はそのもの自体あるいは生理学的に許容しうる
塩の形状で使用してもよい。
【０００５】サケ科の魚とはサケ、マスおよびイワナな
どが含まれる分類学上のサケ科(Salmonidae)の魚類であ
る。特定のサケとしては、アトランティック・サーモン
(Salmo salar)、アマゴ・サーモン[アマゴ](Oncorhynchu
s rhodorus)、チャム・サーモン(Oncorhynchus keta)、
マス・サーモン(Oncorhynchus masou)、コホ・サーモン
[ギンザケ](Oncorhynchus kisutch)、ピンク・サーモン
[カラフトマス](Oncorhynchus gorbuscha)、ソックアイ
・サーモン[ベニザケ](Oncorhynchus nerka)、チヌーク
・サーモン[マスノスケ](Oncorhynchus thawytscha)が
挙げられる。マスとしては、ブルック・トラウト[カワ
マス](Salvelinus fontinalis)、ブラウン・トラウト(S
almo trutta)、レインボー・トラウト[ニジマス](Oncor
hynchus mykiss)、レイク・トラウト(Salvelinus namay
cush)が挙げられる。最も重要なイワナは、アークティ
ク・チャー[アルプスイワナ](Salvelinus alpinus)であ
る。
どが含まれる分類学上のサケ科(Salmonidae)の魚類であ
る。特定のサケとしては、アトランティック・サーモン
(Salmo salar)、アマゴ・サーモン[アマゴ](Oncorhynchu
s rhodorus)、チャム・サーモン(Oncorhynchus keta)、
マス・サーモン(Oncorhynchus masou)、コホ・サーモン
[ギンザケ](Oncorhynchus kisutch)、ピンク・サーモン
[カラフトマス](Oncorhynchus gorbuscha)、ソックアイ
・サーモン[ベニザケ](Oncorhynchus nerka)、チヌーク
・サーモン[マスノスケ](Oncorhynchus thawytscha)が
挙げられる。マスとしては、ブルック・トラウト[カワ
マス](Salvelinus fontinalis)、ブラウン・トラウト(S
almo trutta)、レインボー・トラウト[ニジマス](Oncor
hynchus mykiss)、レイク・トラウト(Salvelinus namay
cush)が挙げられる。最も重要なイワナは、アークティ
ク・チャー[アルプスイワナ](Salvelinus alpinus)であ
る。
【０００６】スズキ目の魚とは、ムツ科(Pomotomida
e)、クロマス科(Centrachidae)、パーチ科(Percidae)、
ハタ科(Serranidae)およびカワスズメ科(Cichlidae)な
どが含まれる分類学上のスズキ目の魚類である。養殖で
飼育される特定のスズキ目の魚としては、イエローテイ
ル、各種のバス種、各種のスズキ、ウオールアイ・パイ
ク、マンボウ、ティラピア、ボラ、ブルーフィッシュが
挙げられる。養殖で飼育される甲殻類もまたグラム陽性
病原菌による被害を受ける。養殖で生産される甲殻類の
うち最も多いものはシュリンプ(小エビ)であるが、ザリ
ガニやカニも生産される。
e)、クロマス科(Centrachidae)、パーチ科(Percidae)、
ハタ科(Serranidae)およびカワスズメ科(Cichlidae)な
どが含まれる分類学上のスズキ目の魚類である。養殖で
飼育される特定のスズキ目の魚としては、イエローテイ
ル、各種のバス種、各種のスズキ、ウオールアイ・パイ
ク、マンボウ、ティラピア、ボラ、ブルーフィッシュが
挙げられる。養殖で飼育される甲殻類もまたグラム陽性
病原菌による被害を受ける。養殖で生産される甲殻類の
うち最も多いものはシュリンプ(小エビ)であるが、ザリ
ガニやカニも生産される。
【０００７】陸生生物種と比べて、水生生物種には病原
となるグラム陽性菌種の数が多い。しかし、養殖業に最
も苛酷な問題を与えるのは２種類、すなわち、サケ科の
魚類においてはレニバクテリウム・サルモニナラム(細
菌性腎疾患)であり、スズキ目の魚類においてはストレ
プトコッカス種である。重大度は小さいが、問題となる
細菌は、カニではベネクキア(Beneckia)種であり、シュ
リンプでは敗血性細菌性疾患症候群におけるコリネフォ
ルム細菌である。
となるグラム陽性菌種の数が多い。しかし、養殖業に最
も苛酷な問題を与えるのは２種類、すなわち、サケ科の
魚類においてはレニバクテリウム・サルモニナラム(細
菌性腎疾患)であり、スズキ目の魚類においてはストレ
プトコッカス種である。重大度は小さいが、問題となる
細菌は、カニではベネクキア(Beneckia)種であり、シュ
リンプでは敗血性細菌性疾患症候群におけるコリネフォ
ルム細菌である。
【０００８】本発明を実施する場合、グラム陽性菌によ
る疾患の治療または予防に有効な量の前記４８２０６９
５号の化合物を水生生物に投与する。投与は養殖業で通
常使用される技術のいずれでを用いても行うことができ
る。一般的な技術の一例は、標準の水生動物用食物に配
合して経口的に投与する方法である。この食物を水生生
物が飼育されている水面に撒く。別法として、水生生物
を短時間、治療薬が比較的高濃度で含まれる溶液に浸す
ことによっても投与を行うことができる。また注射でも
投与可能である。この投与経路は、ひとつの世代から次
世代へ卵を介して伝染するレニバクテリウム・サルモニ
ナラムを抑制するときに、採用されることもある。卵を
治療薬の入った水槽に浸す卵処理も、別の好適な技術の
ひとつである。
る疾患の治療または予防に有効な量の前記４８２０６９
５号の化合物を水生生物に投与する。投与は養殖業で通
常使用される技術のいずれでを用いても行うことができ
る。一般的な技術の一例は、標準の水生動物用食物に配
合して経口的に投与する方法である。この食物を水生生
物が飼育されている水面に撒く。別法として、水生生物
を短時間、治療薬が比較的高濃度で含まれる溶液に浸す
ことによっても投与を行うことができる。また注射でも
投与可能である。この投与経路は、ひとつの世代から次
世代へ卵を介して伝染するレニバクテリウム・サルモニ
ナラムを抑制するときに、採用されることもある。卵を
治療薬の入った水槽に浸す卵処理も、別の好適な技術の
ひとつである。
【０００９】本発明における４８２０６９５号化合物の
使用量は、決定的なものではなく、水生生物種の性質、
細菌種の性質、投与経路および養殖分野で公知の他の因
子によって変化する。該化合物を飼料に配合して投与す
る場合、その有効量は年齢および消費率によって変化す
る。しかし、食餌中１００〜１０００ｐｐｍの濃度が、
一般的な該化合物の有効量であろう。注射によって投与
する場合、該化合物の有効量は、一般的に体重1kg当た
り１〜２０mgである。
使用量は、決定的なものではなく、水生生物種の性質、
細菌種の性質、投与経路および養殖分野で公知の他の因
子によって変化する。該化合物を飼料に配合して投与す
る場合、その有効量は年齢および消費率によって変化す
る。しかし、食餌中１００〜１０００ｐｐｍの濃度が、
一般的な該化合物の有効量であろう。注射によって投与
する場合、該化合物の有効量は、一般的に体重1kg当た
り１〜２０mgである。
【００１０】本発明を使用するために、４８２０６９５
号化合物を、通常の飼料成分や注射用担体などの生理学
的に許容しうる担体の１種以上とともに定法で製剤す
る。水生生物の飼料組成物は重要な研究課題である。本
発明化合物を飼料に配合して投与する場合、標準の水生
生物用飼料を採用することができる。このような飼料
は、水生生物に適した栄養的にバランスのとれた完全飼
料である。「フィッシュ・メディシン」(ハーコート・
ブレース・ジョバノビッチ・インコーポレイテッド、著
作権１９９３年)の２２章(スズキ目魚類)および３４章
(サケ科魚類)などの参考文献を参照。甲殻類の食餌組成
物は魚の飼料と非常に類似している。本発明の目的のた
めに、これらの通常飼料のいずれかを変更して４８２０
６９５号化合物と配合することができる。
号化合物を、通常の飼料成分や注射用担体などの生理学
的に許容しうる担体の１種以上とともに定法で製剤す
る。水生生物の飼料組成物は重要な研究課題である。本
発明化合物を飼料に配合して投与する場合、標準の水生
生物用飼料を採用することができる。このような飼料
は、水生生物に適した栄養的にバランスのとれた完全飼
料である。「フィッシュ・メディシン」(ハーコート・
ブレース・ジョバノビッチ・インコーポレイテッド、著
作権１９９３年)の２２章(スズキ目魚類)および３４章
(サケ科魚類)などの参考文献を参照。甲殻類の食餌組成
物は魚の飼料と非常に類似している。本発明の目的のた
めに、これらの通常飼料のいずれかを変更して４８２０
６９５号化合物と配合することができる。
【００１１】
【実施例】次の各試験において本発明を具体的に説明す
る。試験１ ：インビトロにおけるレニバクテリウム・サルモ
ニナラムに対するチルミコシンの評価 １ダースのレニバクテリウム・サルモニナラム菌株を入
手し、標準法で培養した。８個が順調に成長し、これを
チルミコシンの評価に用いた。チルミコシンを種々の濃
度で評価し、最小抑制濃度(ＭＩＣ)を各菌株について決
定した。３個の菌株においは、ＭＩＣは１μg／ml；残
りの５個の菌株においては、ＭＩＣは２μg／mlであっ
た。０.２５μg／ml以下の低濃度でさえ、劇的な成長抑
制が見られた。
る。試験１ ：インビトロにおけるレニバクテリウム・サルモ
ニナラムに対するチルミコシンの評価 １ダースのレニバクテリウム・サルモニナラム菌株を入
手し、標準法で培養した。８個が順調に成長し、これを
チルミコシンの評価に用いた。チルミコシンを種々の濃
度で評価し、最小抑制濃度(ＭＩＣ)を各菌株について決
定した。３個の菌株においは、ＭＩＣは１μg／ml；残
りの５個の菌株においては、ＭＩＣは２μg／mlであっ
た。０.２５μg／ml以下の低濃度でさえ、劇的な成長抑
制が見られた。
【００１２】試験２：アトランティック・サーモンにお
ける嗜好性および成長の検討 種々の濃度のチルミコシンを含有する食餌に対する、セ
イント・ジョン・リバー系統のアトランティック・サー
モンの嗜好性およびその成長に与える影響を測定するた
めの試験を行った。細菌性腎疾患がないことが確認され
た群体からのそれぞれ体重が約５０gの２歳子未満のサ
ーモンを使用した。この魚を４週間馴化させた。この期
間、新鮮な一方向に流れる井戸水、水温１０±２℃およ
び光周期１２／１２の環境に維持した水槽に、魚を入れ
た。水の流速は、給餌後は溶存酸素濃度が≧５mg／リッ
トルとなる速度、通常活動状況下では溶存酸素濃度が≧
８mg／リットルとなる速度が適当であった。すべての魚
に標準の食餌を給餌した。馴化の最後の週とその後の処
理期間、魚を別々の水槽に移した。水槽あたりの魚は２
５匹、水温は１０±１℃から１２±１℃に上昇させた。
水の流速は、１〜４リットル／分(平均２.５リットル／
分)であった。光周期は同じに維持した。
ける嗜好性および成長の検討 種々の濃度のチルミコシンを含有する食餌に対する、セ
イント・ジョン・リバー系統のアトランティック・サー
モンの嗜好性およびその成長に与える影響を測定するた
めの試験を行った。細菌性腎疾患がないことが確認され
た群体からのそれぞれ体重が約５０gの２歳子未満のサ
ーモンを使用した。この魚を４週間馴化させた。この期
間、新鮮な一方向に流れる井戸水、水温１０±２℃およ
び光周期１２／１２の環境に維持した水槽に、魚を入れ
た。水の流速は、給餌後は溶存酸素濃度が≧５mg／リッ
トルとなる速度、通常活動状況下では溶存酸素濃度が≧
８mg／リットルとなる速度が適当であった。すべての魚
に標準の食餌を給餌した。馴化の最後の週とその後の処
理期間、魚を別々の水槽に移した。水槽あたりの魚は２
５匹、水温は１０±１℃から１２±１℃に上昇させた。
水の流速は、１〜４リットル／分(平均２.５リットル／
分)であった。光周期は同じに維持した。
【００１３】馴化に続いて、処理を開始した。一つの処
理に使用した水槽は２個であり(対照には４個の水槽)、
処理は下記のとおりである。飼料中のチルミコシン濃度 −(対照) 200mg／kg ６００mg／kg １０００mg／kg すべての魚に平日は３回、週末は１回または２回の給餌
を行った。対照の水槽２個を除いて、飽食するまで給餌
を行った。残っている２個の対照水槽は６００mg／kgの
チルミコシンの飼料を与えられた魚との組み合わせグル
ープを作るために使用した；この対照の魚は、処理され
た魚がその前日に消費した飼料とおなじ分量の飼料を与
えられた。試験は４週間行い、次の５つのパラメータ
ー、すなわち採食量，体重の％としての採食量，増体，
体重に対する増体％，飼料要求率を測定した。
理に使用した水槽は２個であり(対照には４個の水槽)、
処理は下記のとおりである。飼料中のチルミコシン濃度 −(対照) 200mg／kg ６００mg／kg １０００mg／kg すべての魚に平日は３回、週末は１回または２回の給餌
を行った。対照の水槽２個を除いて、飽食するまで給餌
を行った。残っている２個の対照水槽は６００mg／kgの
チルミコシンの飼料を与えられた魚との組み合わせグル
ープを作るために使用した；この対照の魚は、処理され
た魚がその前日に消費した飼料とおなじ分量の飼料を与
えられた。試験は４週間行い、次の５つのパラメータ
ー、すなわち採食量，体重の％としての採食量，増体，
体重に対する増体％，飼料要求率を測定した。
【００１４】４週間の試験の最後に、魚を殺し、肝臓，
筋肉および腎臓の組織におけるチルミコシンをＨＰＬＣ
アッセイによって分析した。このアッセイのために、組
織をメタノールとともにホモジナイズし、遠心分離して
メタノール抽出物から沈殿物を分離して、組織からチル
ミコシンを抽出した。抽出物を食塩溶液で希釈し、ＣＣ
ｌ4と合わせて分配を行った。次いで水性相をアルカリ
性にし、チルミコシンをＣＨＣｌ3：ヘキサンに抽出し
た。抽出物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣアッセイ用に再調整
した。フェニルシリル固定相と２８０nmにおける紫外線
吸収検出装置を用いた逆相ＨＰＬＣによって、チルミコ
シンの定量を行った。さらに、すべての魚の給餌応答お
よび行動変化あるいは毒性の徴候を観察した。検討の最
後に、すべての魚に対して死後検査を行った。
筋肉および腎臓の組織におけるチルミコシンをＨＰＬＣ
アッセイによって分析した。このアッセイのために、組
織をメタノールとともにホモジナイズし、遠心分離して
メタノール抽出物から沈殿物を分離して、組織からチル
ミコシンを抽出した。抽出物を食塩溶液で希釈し、ＣＣ
ｌ4と合わせて分配を行った。次いで水性相をアルカリ
性にし、チルミコシンをＣＨＣｌ3：ヘキサンに抽出し
た。抽出物を蒸発乾固し、ＨＰＬＣアッセイ用に再調整
した。フェニルシリル固定相と２８０nmにおける紫外線
吸収検出装置を用いた逆相ＨＰＬＣによって、チルミコ
シンの定量を行った。さらに、すべての魚の給餌応答お
よび行動変化あるいは毒性の徴候を観察した。検討の最
後に、すべての魚に対して死後検査を行った。
【００１５】飼料の調製方法および試験結果を下記の表
１〜５に示した。各表を通して、同じ上つきのアルファ
ベットの付いた平均値は、０.０５レベルで統計上の差
異がなかった。
１〜５に示した。各表を通して、同じ上つきのアルファ
ベットの付いた平均値は、０.０５レベルで統計上の差
異がなかった。
【表１】
【００１６】
【表２】 ＊)完食飼料１kg当たりのチルミコシンの分量(mg)。 ＊＊)混合チルミコシンは、チルミコシン塩基１１.２３
g(チルミコシン活性８.０g)と粗小麦粉９８８.７７gを
混合して調製した。
g(チルミコシン活性８.０g)と粗小麦粉９８８.７７gを
混合して調製した。
【００１７】
【表３】 ＊）平均飼料消費率は体重の１.４３％／日であり、そ
れに対応するチルミコシンの量は２.９，８.６および１
４.３mg／kg体重／日であった。 ＊＊)この水槽には２６匹の魚がいた。データは２５匹
に対応するよう訂正した。
れに対応するチルミコシンの量は２.９，８.６および１
４.３mg／kg体重／日であった。 ＊＊)この水槽には２６匹の魚がいた。データは２５匹
に対応するよう訂正した。
【００１８】
【表４】 ＊)ＢＬＯＱとは検出限界以下を意味する。
【００１９】
【表５】 ＊)２〜３日間、対照魚は供された量の飼料を完食しな
かったので、対照魚の採食量は、処理魚の採食量よりも
僅かに少なかった。 表１〜５から明らかなように、チルミコシンを２００、
６００および１０００mg／kg含有する食餌は、アトラン
ティック・サーモンに嗜好され、対照飼料と同じ割合で
消費された。処理魚は対照魚と同程度に効率よく成長し
た。検討の最後に、すべての魚の死後検査おこなった
が、奇形は認められなかった。
かったので、対照魚の採食量は、処理魚の採食量よりも
僅かに少なかった。 表１〜５から明らかなように、チルミコシンを２００、
６００および１０００mg／kg含有する食餌は、アトラン
ティック・サーモンに嗜好され、対照飼料と同じ割合で
消費された。処理魚は対照魚と同程度に効率よく成長し
た。検討の最後に、すべての魚の死後検査おこなった
が、奇形は認められなかった。
【００２０】試験３：チルミコシン塩基とチルミコシン
リン酸塩を比較した場合のアトランティック・サーモン
における嗜好性および成長の検討 チルミコシン(遊離塩基)またはチルミコシンリン酸塩の
いずれかを含有する食餌に対する、セイント・ジョン・
リバー系統のアトランティック・サーモンの嗜好性を測
定するための試験を行った。疾患がないことが確認され
た群体からの、それぞれ体重が約５０gの２歳子未満の
サーモンを使用した。１水槽当たり３０匹で、９個の水
槽の魚を約２週間馴化させた。この期間および試験中を
通して、水槽は、新鮮な一方向に流れる井戸水、流速２
リットル／分、水温１２±１℃および光周期１２／１２
の環境に維持した。馴化中、すべての魚に標準の食餌を
給餌した。その後、対照とするために、３個の水槽中の
サーモンに標準の食餌を与えた。他の３個の水槽中のサ
ーモンには、食餌１kg当たりチルミコシン(遊離塩基)８
００mgを含有する調製食餌を与え、残りの３個の水槽中
のサーモンには、飼料１kg当たりチルミコシン(遊離塩
基)８００mgに相当するチルミコシンリン酸塩を含有す
る調製食餌を与えた。すべての魚が飽食(これは給餌応
答(食いつき)に顕著な減退が認められる時点として定義
される)するまで給餌された。給餌は平日に３回、週末
に１回行った。試験は４週間継続し、採食量，体重に対
する採食量％，増体，体重に対する増体％，飼料要求率
を計測した。生存する魚をすべて安楽死させた。試験の
結果を下記の表に示す。同じ上つきのアルファベットの
付いた平均値は、０.０５レベルで統計上の差異がなか
った。
リン酸塩を比較した場合のアトランティック・サーモン
における嗜好性および成長の検討 チルミコシン(遊離塩基)またはチルミコシンリン酸塩の
いずれかを含有する食餌に対する、セイント・ジョン・
リバー系統のアトランティック・サーモンの嗜好性を測
定するための試験を行った。疾患がないことが確認され
た群体からの、それぞれ体重が約５０gの２歳子未満の
サーモンを使用した。１水槽当たり３０匹で、９個の水
槽の魚を約２週間馴化させた。この期間および試験中を
通して、水槽は、新鮮な一方向に流れる井戸水、流速２
リットル／分、水温１２±１℃および光周期１２／１２
の環境に維持した。馴化中、すべての魚に標準の食餌を
給餌した。その後、対照とするために、３個の水槽中の
サーモンに標準の食餌を与えた。他の３個の水槽中のサ
ーモンには、食餌１kg当たりチルミコシン(遊離塩基)８
００mgを含有する調製食餌を与え、残りの３個の水槽中
のサーモンには、飼料１kg当たりチルミコシン(遊離塩
基)８００mgに相当するチルミコシンリン酸塩を含有す
る調製食餌を与えた。すべての魚が飽食(これは給餌応
答(食いつき)に顕著な減退が認められる時点として定義
される)するまで給餌された。給餌は平日に３回、週末
に１回行った。試験は４週間継続し、採食量，体重に対
する採食量％，増体，体重に対する増体％，飼料要求率
を計測した。生存する魚をすべて安楽死させた。試験の
結果を下記の表に示す。同じ上つきのアルファベットの
付いた平均値は、０.０５レベルで統計上の差異がなか
った。
【００２１】
【表６】 ＊)使用した混合物は下記のように調製した。対照 ：混合抗生物質は粗小麦粉のみで構成された。得ら
れる食餌は馴化中のすべての処理魚および試験中のすべ
ての対照魚に給餌された。チルミコシン塩基 ：混合抗生物質は次のように調製され
た。チルミコシン塩基６.８４５gを粗小麦粉９９３.１
５５gと混合した。得られる食餌は、食餌１kg当たりチ
ルミコシン塩基としてチルミコシン活性成分８００mgを
含有した。チルミコシンリン酸塩 ：混合抗生物質は次のように調製
された。チルミコシンリン酸塩としてチルミコシン活性
成分が２０％および粉砕トウモロコシ軸穂が８０％の混
合物２０gを、さらに粗小麦粉６５０gで増量した。得ら
れる食餌には、食餌１kg当たりチルミコシン塩基として
チルミコシン活性成分８００mgを含有した。
れる食餌は馴化中のすべての処理魚および試験中のすべ
ての対照魚に給餌された。チルミコシン塩基 ：混合抗生物質は次のように調製され
た。チルミコシン塩基６.８４５gを粗小麦粉９９３.１
５５gと混合した。得られる食餌は、食餌１kg当たりチ
ルミコシン塩基としてチルミコシン活性成分８００mgを
含有した。チルミコシンリン酸塩 ：混合抗生物質は次のように調製
された。チルミコシンリン酸塩としてチルミコシン活性
成分が２０％および粉砕トウモロコシ軸穂が８０％の混
合物２０gを、さらに粗小麦粉６５０gで増量した。得ら
れる食餌には、食餌１kg当たりチルミコシン塩基として
チルミコシン活性成分８００mgを含有した。
【００２２】
【表７】
【００２３】３種類の処理のデータの変動を分析した
が、大きな相違は認められなかった。したがって、(1)
チルミコシン(遊離塩基)８００mg/kgおよび(2)チルミコ
シン遊離塩基８００mg/kgに相当する濃度のチルミコシ
ンリン酸塩を含有する飼料は、アトランティック・サー
モンに嗜好され、医薬を含まない飼料と同じ速度で消費
される。チルミコシンリン酸塩を供された水槽の魚のひ
とつが死んだが、死の原因は決定できなかった。非医薬
飼料を与えられた魚のひとつは平衡状態の損失を呈した
が、給餌行動に影響はなかった。２歳子未満のサーモン
の試験では、どちらのチルミコシン含有飼料を与えられ
た魚においても、何の奇形も現れなかった。
が、大きな相違は認められなかった。したがって、(1)
チルミコシン(遊離塩基)８００mg/kgおよび(2)チルミコ
シン遊離塩基８００mg/kgに相当する濃度のチルミコシ
ンリン酸塩を含有する飼料は、アトランティック・サー
モンに嗜好され、医薬を含まない飼料と同じ速度で消費
される。チルミコシンリン酸塩を供された水槽の魚のひ
とつが死んだが、死の原因は決定できなかった。非医薬
飼料を与えられた魚のひとつは平衡状態の損失を呈した
が、給餌行動に影響はなかった。２歳子未満のサーモン
の試験では、どちらのチルミコシン含有飼料を与えられ
た魚においても、何の奇形も現れなかった。
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｒは式： 【化２】 (ここで、窒素原子は、それが炭素原子であると仮定し
た場合、５〜１６個の環原子を有する単環式炭化水素、
８〜２０個の環原子を有する二環式もしくは三環式炭化
水素、または該環式炭化水素の構成炭素原子の１個以上
がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ア
ルキニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)2、−Ｎ(ＣＨ2)m、 【化３】 (mは４〜７の整数) シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フェニル、およ
びニトロ，ハロ，Ｃ1〜Ｃ4アルキル，Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ，ヒドロキシ，アミノおよびモノもしくはジ−(Ｃ1〜
Ｃ4アルキル)アミノから選ばれる１〜３個の置換基で置
換されたフェニル、から選ばれる置換基で置換された環
式炭化水素の一部を構成している)で示される飽和また
は不飽和第２アミノ基；Ｒ1は 【化４】 Ｒ2は水素；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルまたは１〜３個のハ
ロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイル；ベンゾイル、
フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニルまたは１
〜５個のハロもしくはメチル置換基または１〜２個のメ
トキシ，ニトロもしくはヒドロキシル置換基を有するベ
ンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニルプロピオニ
ル；Ｒ3はヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルオキシ；
１〜３個のハロ置換基を有するＣ1〜Ｃ5アルカノイルオ
キシ；ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシまたはフ
ェノキシアセトキシまたは１〜５個のハロもしくはメチ
ル置換基または１〜２個のメトキシ，ニトロもしくはヒ
ドロキシ置換基を有するベンゾイルオキシ、フェニルア
セトキシまたはフェノキシアセトキシ；または 【化５】 である]で示される化合物またはその生理学的に許容し
うる酸付加塩を有効成分とする、サケ科の魚、スズキ目
の魚または甲殻類である水生生物種におけるグラム陽性
菌への感染の治療または予防用製剤。 - 【請求項２】 有効成分がチルミコシンまたはその生理
学的に許容しうる酸付加塩である請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項３】 スズキ目の魚におけるストレプトコッカ
ス種の細菌への感染の治療または予防用の請求項１また
は２に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99457992A | 1992-12-21 | 1992-12-21 | |
| US994579 | 1992-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06217708A true JPH06217708A (ja) | 1994-08-09 |
Family
ID=25540817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5319436A Withdrawn JPH06217708A (ja) | 1992-12-21 | 1993-12-20 | 水生生物種のグラム陽性菌疾患の治療薬 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0606747A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06217708A (ja) |
| KR (1) | KR940013500A (ja) |
| CN (1) | CN1093371A (ja) |
| AU (1) | AU5252793A (ja) |
| CA (1) | CA2111635A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ276893A3 (ja) |
| HU (1) | HUT66447A (ja) |
| IL (1) | IL108047A0 (ja) |
| NO (2) | NO934655D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ250465A (ja) |
| ZA (1) | ZA939428B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6608033B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-08-19 | Pfizer Inc. | Treatment or prevention of coccidiosis |
| US6518252B2 (en) * | 2000-09-20 | 2003-02-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of treating aquatic animals with an antimicrobial agent and chelating agent |
| BRPI0213425B8 (pt) * | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Idexx Lab Inc | composições injetáveis para a liberação controlada de composto farmacologicamente ativo, usos do referido composto e método para suas preparações |
| HUE036856T2 (hu) | 2011-11-25 | 2018-08-28 | Bayer Ip Gmbh | Antibakteriális tilozinszármazékok és eljárás elõállításukra |
| MX361808B (es) | 2013-05-23 | 2018-12-14 | Bayer Animal Health Gmbh | Derivados de tilosina y metodo para su preparacion. |
| CN105456184B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-04-16 | 天津市中升挑战生物科技有限公司 | 一种替米考星注射液及其制备方法及应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
-
1993
- 1993-12-15 NZ NZ250465A patent/NZ250465A/en unknown
- 1993-12-15 CN CN93121623A patent/CN1093371A/zh active Pending
- 1993-12-15 CZ CZ932768A patent/CZ276893A3/cs unknown
- 1993-12-15 ZA ZA939428A patent/ZA939428B/xx unknown
- 1993-12-16 IL IL10804793A patent/IL108047A0/xx unknown
- 1993-12-16 NO NO934655D patent/NO934655D0/no unknown
- 1993-12-16 CA CA002111635A patent/CA2111635A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-16 NO NO934655A patent/NO934655L/no unknown
- 1993-12-17 EP EP93310258A patent/EP0606747A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-17 HU HU9303635A patent/HUT66447A/hu unknown
- 1993-12-20 AU AU52527/93A patent/AU5252793A/en not_active Abandoned
- 1993-12-20 JP JP5319436A patent/JPH06217708A/ja not_active Withdrawn
- 1993-12-20 KR KR1019930028687A patent/KR940013500A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ276893A3 (en) | 1994-07-13 |
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| KR940013500A (ko) | 1994-07-15 |
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| HUT66447A (en) | 1994-11-28 |
| IL108047A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO934655L (no) | 1994-06-22 |
| EP0606747A1 (en) | 1994-07-20 |
| CA2111635A1 (en) | 1994-06-22 |
| NZ250465A (en) | 1995-10-26 |
| NO934655D0 (no) | 1993-12-16 |
| AU5252793A (en) | 1994-06-30 |
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|---|---|---|---|
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