CZ276893A3 - Pharmaceutical preparation for treating gramm-positive disease even of water animals - Google Patents

Pharmaceutical preparation for treating gramm-positive disease even of water animals Download PDF

Info

Publication number
CZ276893A3
CZ276893A3 CZ932768A CZ276893A CZ276893A3 CZ 276893 A3 CZ276893 A3 CZ 276893A3 CZ 932768 A CZ932768 A CZ 932768A CZ 276893 A CZ276893 A CZ 276893A CZ 276893 A3 CZ276893 A3 CZ 276893A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
carbon atoms
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
CZ932768A
Other languages
English (en)
Inventor
Earl Eugene Ose
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ276893A3 publication Critical patent/CZ276893A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro gram-pozitivní nemoci vodních živočichů. Akvakultura produkuje nyní podstatnou část světových bílkovin- Avšak při větší koncentraci jednotlivých živočichů než v přírodních lokalitách, má akvakultura zvýšenou potřebu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Lososovité ryby - jmenovitě lososi a pstruzi - jsou náchylné k onemocnění známému pod označení bakteriální onemocnění ledvin”. Toto onemocnění způsobují gram-pozitivní organizmy identifikované jako Renibacterium salmoniarum- Toto onemocnění je jednou z nejvíce ničivých nemocí v chovech lososovitých ryb. Okounovi té ryby také podléhají napadání gram-pozitivními pathogeny. Jedním příkladem je ryba se žlutým ocasem, chovaná farmářsky v Japonsku, kde dochází k ničivým ztrátám působením gram-pozitivní bakterie Streptococus genus. Také korýši, produkovaní akvakulturou, podléhají gram-pozitivním pathogenům.
Ačkoli se v akvakultuře používá omezeného počtu léčiv, není žádné z nich zcela uspokojivé. Přenos z jednoho jedince na druhého je usnadňován tekutým prostředím, více než u druhů suchozemských a ztráty mohou být velmi vysoké. Právě se rozvíjející akvakulturní průmysl potřebuje proto další prostředky k boji s infekcemi .
V americkém patentovém spise číslo 4 820695 jsou popisována některá makrolidová antibiotika k potírání gram-pozitivních bakterií, není však ani zmínky o tom, že by byla vhodná pro akvakultury. Nyní se s překvapením zjistilo, že jsou velmi vhodná pro chovy lososovitých a okounovitých ryb a korýšů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce
kde znamená
R nasycenou nebo nenasycenou sekundární aminoskupinu vzorce
-O přičemž atom dusíku je součástí jinak karbocyklického kruhového systému, voleného ze souboru zahrnujícího monocyk1ickou skupinu s 5 až 16 atomy v kruhu, bicyklickou a tricyklickou skupinu vždy s 3 až 20 atomy v kruhu, přičemž jsou jeden nebo několik atomu uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodí1u, hydroxylovou skupinou, a 1kanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-dia1kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku υ každém alkylovém podílu, skupinu -NCCHa^m,
-C-CCalkyl>2 nebo
-C-NCCHa >m přičemž alkylem se líku, kyanoskupinou, vou nebo fenylovou jedním až třem skupinu, atom uhlíku, alkoxyskupinu nu, aminoskupinu, pinu vždy s 1 až 4 atomy R1 skupinu vzorce
C míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhethy 1 end i oxy s kup i nou, skup i nou benzy laného fenylovou skupinou substituovanou i substituenty ze souboru zahrnujícího nitrohalogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupimonoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskuuhlíku v alky lovem podílu,
R2 atom vodíku, alkanoylevou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu nebo benzoylovou feny lácetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou vždy jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až pěti methylovými skupinami nebo jednou až dvěma methoxylovými skupinami, nitroskupinámi nebo hydroxylovými skupinami.
R3 hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu vždy substituovanou jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až pěti methylovými skůr· i námi nebo jednou až dvěma methoxylovými skupinami, nitroskupinami nebo hydroxylovými skupinami nebo skupinu vzorce
a její adiční soli s kyselinou k potírání nebo k prevenci infekcí gram-pozitivními bakteriemi u lososovitých a okounovitých ryb a u korýšů.
Jedna ze sloučenin, uvedených v americkém patentovém spise číslo 4 820695 je známa pod obecným názvem tilmicosin podle organizace USÁN CUnited States Adopted Names = jména převzatá v USA). Má následující strukturní vzorec
OH
- -i Nyηí se zjistilo, že s1oučeni n pod1e amer i c kého spisu číslo 4 820695 a tilmi nos i nu zejména, muže k potírání gram-pozitivních bakteriálních onemocnění v akvakulture četných druhů vodních organizmů, jmenovitě u ryb lososovitých a okounovitých a u korýšů. Sloučenin podle shora uvedeného patentového spisu číslo 4 820695 může být použito jako takových, nebo ve formě jejich fyziologicky vhodných solí.
Lososovité ryby jsou členy čeledi Salmonidae a patří k nim lososi, pstruzí a sivěni. Vedle lososa obecného (Salmo salar) jde o druhy lososů
Oncorhynchus rhodurus Oncorhynehus keta Oncorhynchus masou Oncorhynchus kisutch Oncorhynchus gorbuscha Oncorhynchus nerka Oncorhynchus tshavytscha paLenLového být- použito druhy pstruhů:
Salvelinus fontinalis Salmo trutta
Oncorhynchus mykiss Salvelinus namaycush přičemž ne j významně· jším sivenem je Salvelinus alpinus (sivěn amer i c ký [potočn i)] (pstruh mořský [lososovitý]) (pstruh duhový) (pstruh jezerní) s i ven a1pský.
Ryby okounovité jsou členy řádu Pereiformes. jež zahrnuje čeledi Pomotomidae, Centrarchidae, Percidae, Serranidae a Cichlidae. Jakožto specifické okounovité ryby, chované v akvakultuře, se příkladně uvádějí: ryba se žlutým ocasem (seriola dortsalis nebo ocyrus chrysurus), různé podčeledi okounů, různí okouni říční, měsíčník a parmice nachová.
Rovněž korýši, chovaní v akvakultuře trpí gram-pozitivními bakteri á ί η í mi pa thoceny. Ne jvýznamně garnát, chovají se však také raci a krabi 1 i οι-poz i t. ivn íši ;P:···; bakcp ; ' , . , v< u 11! i m ;i i \n ,>č i štvu .
iinoliu.
! ne .m pěstovaným korýšem je pne ;b i a ; eh patn.xn.nné a.·· jako U Ž i V I .tč j ;·.· í ni SUC ΙΐΟΖΟΙίΊί':kých; jsou však dva, jež se nejvíce týkají agkvkulturriího průmyslu : Renibacterium salmoniarum (bakteriální onemocnění ledvin) u ryb lososovitých a Streptococcus u ryb okounovitých. Menšího významu, nicméně však obtížným druhem, je Beneckia u krabů a bakterie coryneform způsobující septický bakteriální syndrom u garnátů .
Při praxi podle vynálezu se podává sloučenina podle shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 820695 vodním živočichům v množství účinném k potírání nemocí způsobených gram-pozitivními bakteriálními organizmy. Podávání lze uskutečnit jakoukoli technikou obvyklou v akvakultuře. Jedním způsobem je podávání léčiva orálně zařazením do standarního akvatického krmivá. Toto krmivo se dává na hladinu vody, kde se vodní druhy pěstují. Alternativně může být léčivo podáváno ponořením vodních živočichů na krátkou dobu do poměrně koncentrovaného roztoku léčiva. Léčivo je možno také injektovat. Tato cesta podávání je někdy volena při potírání Renibacterium salmoriiarum, které se přenáší z generace na generaci vajíčky. Ošetřování vajíček je jinou vhodnou technikou; vajíčka se ponoří do lázně obsahující léčiva.
Množství sloučeniny podle shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 820695, jehož má být použito podle vynálezu nemá rozhodující význam a bude se měnit podle druhu vodních živočichů, cesty podání a podle dalších činitelů známých pracovníkům v akvakultuře. Je-li léčivo podáváno v krmivu, bude se množství měnit podle věku a rychlosti konzumace; obvykle však množství 100 až ÍOOO ppm zajistí účinné množství sloučeniny. V případě injektování je účinným množstvím obecně 1 až 20 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti.
K použití podle vynálezu je sloučenina podle shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 820695 zpravidla podávána spolu s fyziologicky vhodnými nosiči, iako isou například nor-
má lni složky krmivá a nosiče k iniektování. Složen í akvat i ckéht <
krmivá bv1 o předmětem značných stmi: . le- ·. i léČÍVO r, od1 e vyná 1 o-
r.u podávám > v krmivu. ;e možno souží i. stan do i ! !rt i c h kva r i · í o, ;,
krmiv. Takov á x.wlef ..ní krmiv/». ma i i' obvykio S 1 O.', -Il í nutričně vy-
vážené, vhodné pro daný druh. Viz kap. 2.2 (okunnuvil.í) a kapitulu '34 (lososovití) ve Fish Med i čine (Harvourt Brace J ovanuv i ch, lne . , copyright 1993). Složení diety pro korýše je velni podobné jako u krmivá pro ryby. Pro účele tohoto vynálezu muže byt kterékoli z těchto konvenčních krmiv modifikováno k vnesení sloučeniny podle uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 820695.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad i
Vyhodnocení in vitro tilmicosinu proti Renibacterium salmoninarum
Standardními postupy se získá a vypěstuje dvanáct kmenů Renibacterium salmoninarum- Osm uspokojivě rostoucích se použije k vyhodnocení tilmicosinu.
Tilmicosin se vyhodnocuje v různých koncentracích a pro každý kmen se určí minimální inhibiční koncentrace (Minimum inhibitory concentration MIC). U třech kmenů je MIC 1 ug/ml; u zbývajících pěti je MIC 2 ug/ml. I při nižších koncentracích, až 0,25 ug/ml je patrné dramatické snížení růstu.
Příklad 2
Studie stravitelnosti a přírůstků u lososa obecného Zkouška ke zjištění stravitelnosti a účinku na přírůstky lososa obecného (Salao salar), St.Jnhn River kmen, se provádí s dietami obsahujícími různé koncentrace tilmicosinu. Použije se lososů mladších než 2 roky o hmotnosti as i 50 g, ze skupiny, u níž by 1 o potvrzeno, že netrpí bakteriálním onemocněním ledvin. Ryby se aklimatizují po dobu čtyř týdnů. Po toto dobu se ryby přechovávají v sádkaích s proudící čerstvou studničuí vodou o teplotě 10 .Ό 2 C s dobou osvitu 12/12. Rychlost- proudění v,,dy se volí přiměřeně k zajištění koncentraci? > o, :pus Leněni ? kv.·:! ÍIííi ! 5 aú/l : o < .s, . < r! οι i, o .Ouo.iiu: činnosti ;. i I ; i'i j . t i · · kořid-Hitr.ir; ee'> é těného kyslíku ě. 8 mg/1- Všechny ryby se krmí standardní dietou. Během posledního týdne aklimatizace a poté během ošetřování se ryby přenášeli do oddělených sádek po 25 kusech a teplota se zvýší z 10 t 1 C na 12 t 1 C; rychlost proudění vody se upraví na 1 až 4 1/min (průměr 2.5 1/min). Zachová se stejná fotoperioda.
Po aklimatizaci začne ošetřování. Na ošetření se zvolí dvě sádky, (čtyři sádky zůstanou pro kontrolu) s tímto postupem; koncentrace t,i lmicosinu v krmivu - ( kont, r o 1 a )
200 mg/kg 600 mg/kg
1000 mg/kg
Všechny ryby se krmí 3x denně ve všední den a lx nebo 2x v sobotu a v neděli. S výjimkou dvou z kontrolních sádek krmení dosahuje tělesné hmotnosti. Zbývající dvě kontrolní sádky se použijí jako párová skupina s rybami dostávajícími 600 mg/kg tilmicosinu; tyto kontrolní ryby dostávají množství krmivá odpovídající množství krmivá zkonzumovaného ošetřovanými rybami předchozího dne. Zkouška trvá čtyři týdny a zjišťují se tyto parametry: přísun krmivá přísun krmivá jako procento tělesné hmotnosti přírůstek hmotnosti přírůstek hmotnosti jako procento tělesné hmotnosti konverze krmivá
Po uplynutí čtyř týdnů se ryby usmrtí a ledvin se analyzují na tilmicosin chromatografií (HPLC). Při této zkoušce a tkáně z vy so ko 11akou se tilmicos jater, svalů kapal inovou in extrahuje z tkáně homogenizací s methanolem a odstředěním k oddělení přecipitát.u od methanelového extraktu. Extrakt se zředí solným roztokem a rozdělí se mezi solný roztok a tetrachlormethan. Vodná fáze
.· alka] i zn i o a t i lni i cos in se extrahuji* do sys ternu · π !« a o if · u m he-
xan. Ext í ik‘ odpař i k suchu a rekonstituu j e *s e k o zko iušce vy-
- o kot. lak ou kapa 1 inovou '.;hroma tograf i i < UPLC ) . Kvun ti lat i ano se
i i lín i ros in stanov£ s : s.:i i í azsvou vysokot j .skon .· ti Lena i ·!··) ’ í.
( LÍPLI 1) s fenyIsi!y Lovou stabilní - i.’.! a ultra f iatovym ab sorpr n i.a
detektorem 280 um Vedle toho se všechny ryby vyhodnotí z hlediska odezvy na krmení a z hlediska veškerých známek odlišného chování nebo toxicity. Na konci studie se provede posmrtné· zkoumání u všech ryb.
Sestava krmivá a výsledky zkoušky jsou sestaveny v tabulkách I až V. Ve všech tabulkách se střední hodnoty se stejným písmenkovým exponentem statisticky neliší na úrovni 0,05.
Tabulka I.
S1ožeň i zá kladní směsi
Základní směs
rybí moučka 38,0
krevní moučka 5,2
sojová mouka 8,0
sušené pivovarské kvasnice 4,0
kukuřičná mouka 5,0
drůbeži odpad 3,0
sušená syrovátka 6,0
vitaminová směs 2,0
minerální směs 4,0
cholInchlorid 0,2
DL-methionin 0,2 75 - 6
Tabulka II.
31ožeň i krm i va
51ožeňi zkuše bních krm i v
v mi a mech s1ožky
0T’ r p :oot.** 6OOT** ΙΟΟΟΤχ
Záki adní směs 6048 z r- ·.- cv s . C; o 7 2208 2208
Předsměs t i lín i cos i nu» O <o%3 75 375
Pšen i čná zádi na 1152 (14.4¾) 357 207 57
Ry b i o l e j 800 f10,0¾) 800 800 800
8000 (100,0¾) 30111) 3000 3000
— mm tilmicosinu na km hotového krmivá
X X χ Předsme wé báno i,i lm i cos inu se připraví smísením .11,23 g tilnicnsinn3,0 g aktivity tilmicos inu> s 033,77 g pšeničné zadiny
Tabulka III.
Přísun krmivá, hmotnostní přírůstek a konverze krmivá
A. Přísun krmivá a přísun krmivá jako procento tělesné hmotnosti
I přísun krmivá (v gramech) přísun krmivá jako % těl. hmotn
Rep 1 Rep 2 Střed S.D Rep 1 Rep 2 Střed S.D
0 370,2 376,6 373,4a 3,2 1,41 1,45 l,43b 0,02
200 375,5 391,8’'” 383,7a 8,2 1,39 1,45 l,42b 0,03
600 363,7 372,5 368,la 4,4 1,45 1,43 l,44b 0,01
1000 427,0 326,4 376,7a 50,3 1,50 1,29 l,39b 0,11
ve sloupci I se uvádějí Mg tilmicosi nu na kg diety
B. Přírůstek hmotnosti a přírůstek 1 hmotnosti jako procento tělesné hmotnosti
I vzrůst hmotnosti (v gramech) vzrůst i hmotnosti jako % těl. hmotn
Rep 1 Rep 2 Střed S.D Rep 1 Rep 2 Střed S.D
0 337,1 338,2 337,7® 0,6 35,7 35,5 35,6b 0,1
200 352,4 370,2’”' 361,3a 8,9 36,4 38,1 37,3b 0,9
600 334,1 360,4 347,3a 13,2 37,0 37,4 37,2b 0,2
1000 429,5 318,5 374,0a 55,5 42,1 34,2 38,2b 4,0
ve sloupci I se uvádějí Mg tilmicos inu na kg d i e ty
C. Konverze krmivá
Mg tilaicosinu na kg diety Rep 2 konverze krmivá
Rep 1 Střed S.D
0 1,10 1,14 1,12® 0,02
200 1,07 1,07 1,07 3 0,00
600 1,09 1,03 1.06“ 0,03
1000 0,99 i, 05 1,02® 0,03
χ Spotřeba krmivá dosahu je průměrně 1,43¾ tělesně hmotnosti za den, což odpovídá dávce tilmicosinu 2,9 3,6 a 14,3 rag/kg tělesné hmotnosti za den xx Tato nádrž obsahuje 26 ryb. Příslušné hodnoty jsou korigován na 25 ryb.
Tabulka IV.
Zkouška rybích tkání vysokotlakou kapalinovou chromatoqrafií
Koncentrace tilmicosinu Koncentrace tilmicosinu,ppm
v d i etě, ppm v játrech ve svalech v ledvinách
0 BLOQx BLOQ BLOQ
200 0,9 0,2 2,7
600 2,5 0,4 6,7
1000 4,1 0,9 14,5
x BLOQ = Belov level of quantitation (pod úrovní stanovení)
Tabulka V.
Přísun krmivá, hmotnostní přírůstek a konverze krmivá, párová studie
A. Přísun krmivá a přísun krmivá jako procento tělesné hmotnosti*
I přísun krmivá (v aramech) přísun krmivá jako X těl. hmotn.
Rep 1 Rep 2 Střed S.D Rep 1 Rep 2 Střed S-D
600 363,7 372,5 363,la 4,4 1,45 1,43 l,44b 0,01
0 359,1 334,0 346,6a 12,6 1.33 1,26 l,29b 0,03
v e s loupe i I se uvádějí Mg tilmicosinu na kg diety
B. P řírůstek hmotnosti a přírůstek hmotnos t i , a k o procento tělesné hnutu
T vzrůst hmotnosti (v gramech) vzrůst hmotnos ti (jako % tři. hmotn)
Rep 1 Rep 2 Střed S.D Rep 1 Rep 2 Střed S.D
ή u !J 334,1 360,4 347,3a 13,2 37.0 37.4 37,2b 0,2
:: 2 09.1 343 9?'·' 34.3 33 ,5 32,4 35,5b 3,1
se uvádějí Hg ti lnicosinu na kg «tiety ve sloupci
I
Konverze krmivá
Μη tilnicosinu na kn diety konverze krniva
Rep 1 Rep 2 Střed S.D
600 1,09 1,03 1,06a 0,03
0 0,95 1,011 1,01 0,07
* Přísun krmivá kontrolním rybám byl poněkud nižší než přísun krmivá ošetřovaným rybám, jelikož v několika dnech kontrolní ryby nespotřebovaly nabídnuté množství krmivá.
Tabulky I až V ukazují, že diety obsahující tilmicosin v množstvích 200, 6/00 a 1000 mg/kg jsou stravitelné pro lososy obecné a byly spotřebovány stejnou rychlostí jako kontrolní krmivo. Ošetřené ryby rostly stejně účinně jako kontrolní ryby. Posmrtné zkoumání všech ryb na konci studie neukázalo velké abnormality.
Příklad 3
Studie stravitelnosti a přírůstku lososa obecného při porovnání tilmicosinové báze a fosfátové soli
Zkouška ke zjištění stravitelnosti a účinku na přírůstky lososa obecného (Salmo salar), St.John River kmen se provádí s dietami obsahujícími buď tilmicosin Cvolná báze) nebo fosfát tilmicosinu. Použije se lososů mladších než 2 roky o hmotnosti asi 50 g, ze skupiny, u níž bylo potvrzeno, že netrpí bakteriálním onemocnění ledvin- Lososi, po 30 v devíti sádkách se aklimatizují po dobu dvou týdnů. Po tuto dobu a v průběhu pokusu se ryby přechoo vávají v sádkách s čerstvou studniční vodou o teplotě 10 !0 20 C proudící rychlostí 2 litry za minutu, s fotoperiodou 12/12-V průběhu aklimatizace se všechny ryby krmí standardním krmivém. Pak lososi ve třech sádkách dostávají standardní dietu a slouží jako kontrolní Lososi ve třech dalších sádkách dostávají upravenou dietu ..bedni iicí 300 mg tilmicosinu i'volná tu.. ' r-a diety. lososi v posledních třech sádkách dostávají upravenou dietu obsahuj ΐ e í fosfát t. i 1 íši i cos i nu v množství ekvlvalentním 'HJP mo tilraieosinu (volná báno?1 na kibioruB diety. Všechny v by se krmí do sytosti , definované jako chvíle, od které je zřetelný odklon odezvy na krmení. Krraivo se podává 3x denně ve všedních dnech a lx v sobotu a v neděli- Pokus pokračuje po dobu čtyř týdnu, při vyhodnocování těchto parametrů přísun krmivá přísun krmivá jako procento tělesně hmotnosti př ír ůshek hmotnosti přírůstek hmotnosti jako % tělesně hmotnosti konverze krmivá
Všechny přežívající ryby se usmrtí. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce» střední hodnoty se stejným písmenovým exponentem se statisticky neliší na úrovni 0,05.
Tabulka VI.
Složení krm i v
Složení diety rybí moučka krevní moučka s i j j o v á ra o u k a sušeně pivovarské kvasnice kukuřičná mouka drůbeží odpad sušená syrovátka v i tam i nov á směs cholinchlorid
DL-methioniri
M i nerá1n í směs
Rybí olej
Ant i bi ot i cká předsměs* * trd.né používané předsměs i se připravují takto33,0 5,2 3,0 4,0 5.0 6,0 6,0 2.0 0,2 0,2 2.0
10,0
13^4
1011,0
Kon tro 1 si i
Ant i biotická předsměs sestává pouze z pšemčne zadiny. Výκ i lna 11 i c;La se p< v di.>bé akl i ma t i žnce všea ušet p inara sí.·i-.?'ií£*·? uikii kunti/>;uím r-ybám v prů!setu pokusu.
anvúi skuT i 1 iii i cos i nová báze
Antibiotická předsraěs se připraví takto: 6,845 g tiliiiicosinovó báze <5,97 g aktivního smísí s 998,155 q pšeničné zadiny. Výsledná dieta tilmicosinové aktivit*/ jako ti lni cos i nová báze na tilmicosinu) se obsahuje 899 mq kilugram d i ety.
Fosfát tilmicosinu
Antibiotická předsměs se připraví takto:
g směsi 20 % tilmicosinové aktivity v podobě fosfátu tilmicosinu na 80 % rozemleté kukuřice se dále zředí 650 g pšeniční zadiny. Výsledná dieta obsahuje 800 mg tilmicosinové aktivity v podobě fosfátu tilmicosinu na kilogram diety.
Tabulka VII
Přísun krmivá, hmotnostní přírůstek a konverze krmivá, porovnání tilmicosinové báze a fosfátové soli*
Celkový přísun Střední rych- Celkový hmotn. Celkový hmotn. Konverze
T i 1aicos i n krmivá lost krmení přírůstek sádky přírůstek sádky krmivá
-(kontrolní) (g) 664,6 (37,5)a (tBV) 1.45 (0,03)a (g) 827,0 (40,4)a (SBV) 54,4 (2,4)a 0,80 (0,01)a
jako volná báze, 300 mg/kg 658,9 (22,9)a 1,40 (0,06)a 831,0 (51,8)a 53,5 (0,9)a 0,79 (0,02)a
jako fosfát v koncentraci 300 rag/kg volné báze 625,5 (15,5)a 1,33 (0,02)d 802,3 (52,9)a 53,7 <3,9)a 0,73 (0,04)a
* Střední hodnoty se stejným písmenkovým exponentem se statistic-
ky nelišily na úrovni 9 , 95
BV = tělesná hrne t nost.
Analyza kolísání dat neukážu je významné rozdíly mezi těmi to
t řem i o.Tr · ními. Tudíž • 1 i · · *.' obsahující f ' · i : 1 si i ·:··· ; n < νιΊ’ΐ,ί
i *kv i -
krnivo bez léčiv vykazovala mírnou ztrátu rovnováhy, ale žádný
lity u ryb jež dostávaly tilmicosin v jakékoli formě.
Pr flmys1ová vy už i te1nos t
Použití tilmicosinu a podobných antibiotik podle amerického patentového spisu číslo 4 820695 k potírání gram-pozitivních pathogenů u vodních živočichů.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- Farmaceutický prostředek pro orram-pozi ti vní nemoci vodních živočichů, zvláště k potírání nebo k prevenci infekcí gram-pozitivními bakteriemi u lososovitých a okounovitých ryb a u korýšů, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I kde znamená
    R nasycenou nebo nenasycenou sekundární aminoskupinu vzorce
    -o přičemž atom dusíku je součástí jinak karbocykiického kruhového systému, voleného ze souboru zahrnujícího monocyklickou skupinu s 5 až 16 atomy v kruhu, bicyklickou a tricyklickou skupinu vždy s 8 až 20 atomy v kruhu, přičemž jsou jeden nebo několik atomů uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu. hyd17 roxylovou skupinou, a 1 kanoy 1 oxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkýlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-diaikýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -N(CH2>m,
    -C-C(alkyl)2 nebo -C-M<CH2)m
    0 C přičemž alkylem se míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinou, ethylendioxyskupinou,skupinou benzylovou nebo fenylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
    R1 skupinu vzorce
    CH3
    R2 atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu nebo benzoylovou fenylacety1ovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou vždy jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až p&18 ti methylovými skupinami nebo jednou až dvěma methoxylovými skupinami, nitroskupinámi nebo hydroxylovými skupinami,
    R3 hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu vždy substituovanou jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až pět i methylovými skupinami nebo jednou až dvěma methoxylovými skupinami, nitroskupinami nebo hydroxylovými skupinami nebo skupinu vzorce nebo její adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje tilmicosin nebo jeho fysiologicky vhodnou adiční sůl s kyšelinou.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 k potírání nebo k prevenci infekcí Renibacterium salmoninarum u lososovitých ryb, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 k potírání nebo k prevenci infekcí Streptococcus spp. u okounovitých ryb, vyznačující se t i m , že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2.
    Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená
    R nasycenou nebo nenasycenou sekundární aminoskupinu vzorce
    -O přičemž atom dusíku ie součástí iinak karbocyklického kruhového systému, voleného ze souboru zahrnujícího monocyk1ickou skupinu s
  5. 5 až 16 atomy v kruhu, bicyklickou a tricyklickou skupinu vždy s 8 až 20 atomy v kruhu, přičemž jsou jeden nebo několik atomů uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 az 4 atomy uhlíku. alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1koxypodílu, hydroxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem naloqenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-dialkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, skupinu -NCClte
    -C-C<a Iky 1 >2 nebo -C-NíCíÍ2)m přičemž alkylem se míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. kyanoskupinou, ethylendioxyskupinou.skupinou benzylovou nebo fenylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího nitroskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylamínoskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    R1 skupinu vzorce
    R2 atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu nebo benzoylovou, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou vždy jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až pěti methylovými skupinami nebo jednou až dvěma methoxy1ovými skupinami, nitroskupinami nebo hydroxy1ovými skupinami,
    R3 hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou jedním až třemi atomy halogenu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, fenylacetoxyskupinu a fenoxyacetoxyskupinu vždy substituovanou jedním až pěti atomy halogenu nebo jednou až Pěti methylovými skupinami nebo jednou až dvěma methoxylovými skupinami, nitroskupinami nebo hydroxylovými skupinami nebo skupinu vzorce a její adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku k potírání nebo k prevenci infekcí gram-pozitivními bakteriemi u lososovitých a okounovitých ryb a u korýšů.
  6. 6- Použití tilmicosinu podle nároku 2 nebo jeho fysiologicky vhodné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku k potírání nebo k prevenci infekcí gram-pozitivními bakteriemi u lososovitých a okounovitých ryb a u korýšů.
  7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu farmaceutického prostředku k potírání nebo k prevenci infekcí Renibacterium salmoninarum u lososovitých ryb.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu farmaceutického prostředku k potírání nebo k prevenci infekcí Streptococcus spp. u okounovitých ryb.
CZ932768A 1992-12-21 1993-12-15 Pharmaceutical preparation for treating gramm-positive disease even of water animals CZ276893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99457992A 1992-12-21 1992-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ276893A3 true CZ276893A3 (en) 1994-07-13

Family

ID=25540817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932768A CZ276893A3 (en) 1992-12-21 1993-12-15 Pharmaceutical preparation for treating gramm-positive disease even of water animals

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0606747A1 (cs)
JP (1) JPH06217708A (cs)
KR (1) KR940013500A (cs)
CN (1) CN1093371A (cs)
AU (1) AU5252793A (cs)
CA (1) CA2111635A1 (cs)
CZ (1) CZ276893A3 (cs)
HU (1) HUT66447A (cs)
IL (1) IL108047A0 (cs)
NO (2) NO934655L (cs)
NZ (1) NZ250465A (cs)
ZA (1) ZA939428B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6608033B1 (en) 1999-08-27 2003-08-19 Pfizer Inc. Treatment or prevention of coccidiosis
US6518252B2 (en) * 2000-09-20 2003-02-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of treating aquatic animals with an antimicrobial agent and chelating agent
EP1446103B1 (en) * 2001-10-19 2015-12-23 Idexx Laboratories, Inc. Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound
PT2782922T (pt) 2011-11-25 2018-02-05 The Kitasato Inst Derivados antibacterianos de tilosina e processos para a sua preparação
AU2014270353B2 (en) 2013-05-23 2018-09-20 Elanco Animal Health Gmbh Tylosin derivatives and method for preparation thereof
CN105456184B (zh) * 2015-12-11 2019-04-16 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种替米考星注射液及其制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NO934655L (no) 1994-06-22
CN1093371A (zh) 1994-10-12
HUT66447A (en) 1994-11-28
KR940013500A (ko) 1994-07-15
NO934655D0 (no) 1993-12-16
IL108047A0 (en) 1994-04-12
NZ250465A (en) 1995-10-26
EP0606747A1 (en) 1994-07-20
ZA939428B (en) 1995-06-15
CA2111635A1 (en) 1994-06-22
AU5252793A (en) 1994-06-30
JPH06217708A (ja) 1994-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wolff et al. Efficacy of triclabendazole against Fasciola hepatica in sheep and goats
Touraki et al. Bioaccumulation of trimethoprim, sulfamethoxazole and N-acetyl-sulfamethoxazole in Artemia nauplii and residual kinetics in seabass larvae after repeated oral dosing of medicated nauplii
EP3145521A1 (en) Compound or composition for use in the prevention and/or treatment of an ectoparasitic copepod infestation or infection in fish
CN101010075B (zh) 提高有壳水生动物的健康、免疫性和生长的物质和方法
CA2886652C (en) Use of clothianidin in the reduction or elimination of sea lice
US4996198A (en) Anticoccidial composition
US20040244713A1 (en) Method for treating animals or masses of water with compositions comprising quinone compounds
CA1337276C (en) Anticoccidial composition
CZ276893A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating gramm-positive disease even of water animals
Samuelsen et al. Pharmacokinetic and efficacy studies on bath‐administering potentiated sulphonamides in Atlantic halibut, Hippoglossus hippoglossus L.
RU2310446C2 (ru) Лечение и профилактика заболеваний и инфекций свиней и домашней птицы
JPH0244285B2 (cs)
US5215993A (en) Anticoccidial compositions
AU2017247267A1 (en) Application of tenvermectin for preventing and treating parasite infection
MXPA01010107A (es) Metodo para utilizar emamectina para tratar los parasitos de los peces.
KR101789736B1 (ko) 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물
KR100379026B1 (ko) 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법
Touraki et al. Efficacy of flumequine administered by bath or through medicated nauplii of Artemia fransiscana (L.) in the treatment of vibriosis in sea bass larvae
US5258373A (en) Anticoccidial compositions
JP2001081034A (ja) 動物用抗原虫剤
CN107920531B (zh) 用于对抗鱼类寄生虫的试剂
RU2174834C1 (ru) Препарат для профилактики и лечения кокцидиоза птиц
Liao et al. The use of chemicals in aquaculture in Taiwan, Province of China
US20090054338A1 (en) Synergisms between repartitioning and immunomodulating compounds
KR100563273B1 (ko) 염산 터비나핀을 유효성분으로 함유하는 양식어류의 스쿠티카병 예방치료제