HUT66447A - Process for preparing therapeutic for gram-positive diseases of aquatic species - Google Patents

Process for preparing therapeutic for gram-positive diseases of aquatic species Download PDF

Info

Publication number
HUT66447A
HUT66447A HU9303635A HU9303635A HUT66447A HU T66447 A HUT66447 A HU T66447A HU 9303635 A HU9303635 A HU 9303635A HU 9303635 A HU9303635 A HU 9303635A HU T66447 A HUT66447 A HU T66447A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
nutrient
formula
substituents
halogen
Prior art date
Application number
HU9303635A
Other languages
English (en)
Inventor
Earl Augene Ose
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT66447A publication Critical patent/HUT66447A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A vízben tenyésztett állatok a világ fehérjetermelésének jelentős részét szolgáltatják. Amennyiben az egyes állatok száma megnövekszik és koncentrációjuk nő a természetes környezetben, a vízi tenyészet megnövekedett terápiás igényt mutat.
A lazacfaják, azaz a lacaz és a pisztráng, érzékenyek az úgynevezett bakteriális vesebetegség betegségre. Ezt a betegséget egy Gram-pozitív mikroorganizmus okozza, amely a Renibacterium salmoninarum. Ez a betegség a lazac tenyészetek két legkárosabb betegsége közül az egyik. Ezen túlmenően a sügérfélék ugyancsak gyakran kitettek Gram-pozitív bakteriális patogének támadásának. Például az úgynevezett érdesfarkú hal, amelyet Japánban tenyésztenek, igen nagy veszteségeket szenved a Gram-pozitív baktérium támadása által, amely a Streptococcus nemzetség egyik tagja. Ezen túlmenően, a vízi tenyészetben tenyésztett rákfélék ugyancsak Gram-pozitív patogének támadásának kitettek.
A szakemberek bizonyos számú terápiás szerint alkalmaznak a vízi tenyészetekben, azonban egyik sem teljesen kielégítő hatású. A betegség átadása az egyik állattól a másiknak, a folyékony közeg miatt megkönnyített és sokkal nagyobb, mint a szabadföldön élő fajták esetében, ennek következtében a veszteség igen nagymértékű lehet. A még ma is fiatal vízi ipari tenyészet ennélfogva további fertőzés elleni eljárásokat, illetve eszközöket igényel.
A találmány tárgya egy új terápiás eszköz a 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek alkalmazása Gram-pozitív baktériumok ellen lazac, illetve sügérfélék tenyészete esetében, továbbá rákfélék tenyészetében.
A 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg, makrolid antibiotikumokat írtak le. A leírt vegyületek az (I) általános képlettel jellemzhetők, ahol az általános képletben
R jelentése (II) telített vagy nem telítetlen másodrendű aminocsoport - ahol a nitrogénatom része egy egyéb karbociklusos gyűrűrendszernek, ahol a gyürürendszer lehet
5-16 gyűrűatomot tartalmazó monociklusos rendszer vagy lehet egy 8-20 gyűrűatomot tartalmazó biciklusos vagy triciklusos gyűrűrendszer vagy olyan csoport, ahol egy vagy több szénatom egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 2-4 szénatomszámú alkenilcsoporttal, 2-4 szénatomszámú alkinilcsoporttal, 1-4 alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoporttal, halogénatommal, halo-1-4 szénatomszámú alkil-csoporttal, -N(l-4 szénatomszámú alkil)2-csoporttal-N(CH2)m általános képletű csoporttal, (III) általános képletű csoporttal, (IV) általános képletű csoporttal, cianocsoporttal, etiléndioxi-csoporttal, benzilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoporttal, ahol a szubsztituensek lehetnek nitrocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy mono- vagy di-(l-4 szénatomszámú alkil)-amino-csoport - csoportokkal szubsztituált, n jelentése 4-7 közötti egész szám,
R1 jelentése (V) képletű csoport, (VI) képletű csoport, vagy (VII) képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkanoilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, amely
1-3 halogénatom szubsztituenst tartalmaz; benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport vagy fenil-propionil-csoport, vagy benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport, vagy fenil-propionil csoport, amely 1-5 halogénatom vagy metilcsoport vagy egy vagy két metoxi-csöpört, nitrocsoprot vagy hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaz,
R2 jelentése hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, amely
1-3 halogénatom szubsztituenst tartalmazhat, benzoiloxi-csoport, fenil-acetoxi-csoport vagy fenoxi-acetoxi-csoport vagy benzoiloxi-csoport, fenil-acetoxi-csoport, vagy fenoxi-acetoxi-csoport, amely csoportok 1-5 halogénatom szubsztituenst vagy metilcsoport szubsztituenst vagy egy vagy két metoxicsoport, nitrocsoport vagy hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak; vagy a (Vili) képletű csoport, illetve ezek savaddíciós sói.
A 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi
bejelentésben leírt egyik vegyület a generikus néven tilmicosin név alatt ismert (IX) képletű vegyület, amely nevet az USAN, United States Adopted Names hagyott jóvá. Felismerték, hogy a 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek és különösen a tilmicosin, jól alkalmazható Gram-pozitív bakteriális betegségek kezelésére vizi tenyészetben, számos vízben élő állat esetben, amelyek lehetnek például a lazacfélék, a sürgérfélék, illetve a rákfélék. A 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületeket önmagukban vagy fiziológiailag elfogadható só formában alkalmazhatjuk.
A lazacfélék a Salmonidae család tagjai, amelyek közé tartozik a lazac, a pisztráng és a Salvi salvelinus. Az ilyen lazacfajták például: Atlanti lazac (Salmo salar)
Amago lazac (Oncorhynchus rhodurus)
Masau lazac (Oncorhynchus masou)
Coho lazac (Oncorhynchus kisutch)
Rózsaszín lazac (Oncorhynchus gorbuscha)
Soskeye lazac (Oncorhynchus nerka)
Chinook lazac (Oncorhynchus tshawytscha).
A pisztráng fajtákhoz tartoznak például:
Pataki pisztráng (Salvelinus fontinalis)
Barna pisztráng (Salmo trutta)
Szivárvány pisztráng (Oncorhynchus mykiss)
Tavi pisztráng (Salvelinus namaycush).
• * · • · « • 44 • 4
A legjelentősebb Salvi salvelinus a sarkköri Salvi salvelinus (Savilinus alpinus).
A sürgérfélék a Perciformes rendhez tartoznak és közéjük tartoznak a Pomotomidae, Centrarchidae, Percidae, Serranidae és Cichlidae családok tagjai. A vizi tenyészetben tenyésztett sügérfélék egyedei az alábbiak: érdesfarkú hal (Seriola dorsalis) különféle sügérek (Perca fluviatilis) különféle pisztráng sügér fajták csuka közönséges naphal tilapia tengeri pérhal vagy márna kékhal.
Végül a rákfélék, amelyeket vizi tenyészetben tenyésztünk Gram-pozitiv baktérium patogénektől fertőzést szenvedhetnek. A vizi tenyészetben tenyésztett állatok közül a garnéla rák a legjelentősebb rákfajta, de folyami rák, illetve tengeri rák, homár és languszta tenyésztés is történik.
A vizi tenyésztett állatokkal szemben számos Gram-pozitiv baktérium fajta fertőző hatású, ugyanúgy, mint ahogy a szárazföldön élő fajtákkal szemben is. Ezek közül két baktérium kiemelhető, mivel ez a két legveszélyesebb fertőző a víztenyésztési iparban: Renibacterium salmoninarum (bakteriális vesebetegség) a lazacfélék esetében és Streptococcus sp. a sürgérfélék esetében. Kisebb jelentőségű azonban nem · · 4 ♦ ·*· ·
-- · · «4* • 444 44· « , _ ,? _ ··· ·· ···* *··* ·· elhanyagolható a Beneckia sp. a rákfélék esetében, illetve a sátras formájú baktérium a vérmérgezés jellegű bakteriális betegség kifejlődésében a garnéla rákok esetében.
A találmány szerinti eljárás során a 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületeket a vízbeni tenyészetnek adagoljuk olyan mennyiségben, amely alkalmas arra, hogy megakadályozza a Gram-pozitív baktérium által kifejlődő fertőzést. Az adagolás a vízi tenyészetben szokásosan alkalmazott forma lehet. Az egyik általános eljárás során a terápiás hatóanyagot orálisan adagoljuk úgy, hogy azt a standard vizi tápanyagba foglaljuk. A tápanyagot a víztömeg felületére szétszórjuk, amely víztömegben a vízben tenyésztett állatok növekednek. Más eljárás során a terápiás hatóanyagot úgy adagolhatjuk, hogy a vízben tenyésztett egyedeket egy viszonylag koncentrált terápiás hatóanyag oldatba merítjük rövid időtartamon át. Az adagolás történhet injektálás formájában is. Ezt az adagolási formát esetenként alkalmazzuk a Renibacterium salmoninarum növekedésének szabályozására, amely átadható az egyik generációtól a következő számára az ikrákon keresztül. Az ikrák kezelése egy ugyancsak alkalmazható eljárás, amelynek során az ikrákat olyan fürdőbe merítjük, amely a terápiás hatóanyagot tartalmazza.
A 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyület alkalmazott mennyisége a találmány szerinti eljárásban nem kritikus befolyású, és változik a kezelt vízben tenyésztett egyed fajtájától, a kezelt baktérium faj tájá• · · • · * tói, az adagolás módjától és a szakember által a víztenyészetben jelenlévő egyéb faktoroktól függően. Amennyiben a találmány szerinti vegyületet a tápanyaggal együtt adagoljuk, a hatásos mennyiség függ attól, hogy milyen korú egyed és milyen sebességgel fogyasztja ezt el, azonban a tápanyagban általában alkalmazott koncentráció 100-1000 ppm közötti és ez általában a vegyület hatásos mennyiségét szolgáltatja. Amennyiben az adagolást injektálás formájában végezzük, a vegyület hatásos formája általában 1-20 mg vegyület/kg testtömeg érték.
A találmány szerinti eljárásban történő alkalmazás céljára a 4 820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületet jellemzően egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal elegyítve adagoljuk, amely lehet például szokásos tápanyag komponens, injektálás céljára szolgáló hordozóanyag és hasonló anyag. A vízben tenyésztett állatok számára szolgáló tápanyag összetételét széles körben tanulmányozták. Amennyiben a jelen találmány szerinti eljárásnak megfelelően a hatóanyagot a tápanyagon keresztül adagoljuk, standard víztenyészetben alkalmazott tápanyagot használhatunk. Az ilyen tápanyagok jellemzően tápérték szempontjából kiegyensúlyozó teljes tápanyagok, amelyek megfelelnek az adott fajta igényeinek. Lásd például a Fish Medicine (Harcourt Brace Jovanovich, Inc., 1993) 22 (sürgérfélék) és 34 (lazacfélék) fejezetét. A rákfélék esetében adagolt tápanyag összetétele igen hasonló a halfélék tápanyagához. A találmány szerinti eljárás céljára bármely szokásos tápanyag módosítható és ebbe bekeverhető a « «
820 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt hatóanyag.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. tesztvizsgálat
A tilmicosin in vitro hatásának vizsgálata Renibacterium salmoninarum ellenében törzs Renibacterium salmoninarum egyedet szereztünk be és standard körülmények között tenyésztettük. Ezek közül 8 megfelelő képpen növekedett és a tilmicosin hatásának tesztvizsgálatában ezeket alkalmaztuk.
A tilmicosint különféle koncentrációkban vizsgáltuk, és a minimális inhibiálási koncentráció (MIC) értékét meghatároztuk minden egyes törzs esetében. Három törzs esetében az MIC 1 μg/ml érték volt a további öt törzs esetében az MIC 2 μg/ml. Még kisebb koncentrációk esetében is, amely akár 0,25 μg/ml értékre csökkentett volt, a baktériumok növekedésében igen erős csökkenést értünk el.
2. tesztvizsgálat
Az Atlanti lazac izesség és növekedési vizsgálata
Tesztvizsgálatot végeztünk, hogy meghatározzuk az Atlanti lazac (Salmo salar), egy St. John River törzs ízletességét annak függvényében, hogy különféle tápanyagokat alkalmazunk, amely tápanyag eltérő koncentráció tilmicosin tartalmú. Két éves « · ·
kornál fiatalabb lazacok esetében, amelyek körülbelül 50 g tömegűek, végeztük a tesztvizsgálatot, és egy olyan állatcsoportot alkalmaztunk, amelyekben a bakteriális vesebetegség nem fordult elő. A halakat 4 héten át aklimatizáltuk. A 4 hetes időtartam alatt a halakat olyan tartályokban tartottuk, amely friss egyszeres átáramlású forrásvízzel működött, a hőmérséklet 10 ± 2°C értékű, és a foto-periódus 12/12 óra értékű volt. A vízáramlás értéke olyan volt, hogy biztosítsuk az > 5 mg/liter oldott oxigén koncentrációt a táplálék adagolása után, illetve normál körülmények között, ahol az oldott oxigén koncentrációja > 8 mg/liter érték volt. Valamennyi hal a standard tápanyagot kapta. Az aklimatizálás utolsó hetében, majd ezt követően a kezelés során a halakat különálló tartályokba helyeztük úgy, hogy 25 hal/tartály elosztást alkalmaztunk. A víz hőmérsékletét a 10 ± 1°C értékről 12 ± 1°C értékre emeltük. A víz áramlási sebessége 1-4 liter/perc (átlagban 2,5 liter/perc) érték volt. A fotoperiódus értékét azonos értéken tartottuk.
Az aklimatizálás után a kezelési periódust kezdtük el. Az egyes kezeléseket 2-2 tartályra alkalmaztuk (és a kontroll számára 4 tartályt hasznltunk). A kezelések az alábbiak voltak:
»4 4« » « · ·
tilmicosin konentráció a tápanyagban (kontroll)
200 mg/kg
600 mg/kg
1000 mg/kg.
Valamennyi halat háromszor tápláltuk a hét napjai során, és egyszer vagy kétszer tápláltuk a hétvégi napokon. A két kontroll tartály kivételével a tápanyag kívánság szerinti mértékben adagolt. A maradó két kontroll tartályban a halakat abból a célból· alkalmazatuk, hogy egy párosított csoport vizsgálatot végezzünk a 600 mg/kg tilmicosin adagolású halcsoporttal; ezek a kontroll halak ugyanannyi tápanyagot kaptak, mint amelyet a kezelt halak az előző napon elfogyasztottak. A vizsgálatot 4 héten át végeztük és az alábbi méréseket hajtottuk végre: táplálék felvétel táplálék felvétel a testtömeg %-ában tömeg növekedés tömeg növekedés a testtömeg %-ában tápanyag konverzió.
A 4 hetes kezelési vizsgálat után a halakat elpusztítottuk, majd a májból, izomból és a veséből szövetmintát vettünk, és ennek tilmicosin tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) segítségével meghatároztuk. A vizsgálat céljára a tilmicosint a szövetből extraháltuk úgy, hogy a szövetet metanollal homogenizáltuk, majd centrifugáltuk és így a metanolos extraktumtól a csapadékot elválasztottuk. Az extraktumot sóoldattal hígítjuk, majd szén-tetrakloriddal extraháljuk. A vizes fázist ezután meglúgosítjuk és a tilmicosin tartalmat kloroform: :hexán eleggyel extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, máj újra oldatot képezünk nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis céljára (HPLC). A tilmicosin kvantitatív mérését reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) segítségével végezzük egy fenil-szilil stacionárius fázis alkalmazásával és UV 280 nm abszorpciós detektor alkalmazásával.
Ezen túlmenően valamennyi halat megfigyeltük, hogy milyen táplálkozási viselkedést mutatnak, illetve bármely szokásos viselkedéstől eltérő viselkedés vagy toxicitásra utaló jel mutatkozik-e közöttük. Az elpusztulás utáni vizsgálatot is elvégeztük minden egyes halon a tesztvizsgálat befejezésekor.
A tesztvizsgálatban alkalmazott tápanyagok összetételét, illetve a nyert eredményeket az I-V. alábbi táblázatokban bemutatjuk. A táblázatokban az azonos alfabetikus indexszel jelzett átlagértékek statisztikusan a 0,05 szintnél nem nagyobb eltérést mutatnak.
• · « * · · « · · ·*· ·· «1«
I. TÁBLÁZAT
Az alap tápanyag összetétele
alap tápanyag %
hering tápanyag 38,0
vér tápanyag 5,2
szójabab tápanyag 8,0
szárított sörélesztő 4,0
gabona sikér tápanyag 5,0
baromfi melléktermék 3,0
szárított tej savó 6,0
vitamin előkeverék 2,0
ásványi anyag előkeverék 4,0
kolin-klorid 0,2
DL-metionin 0,2
·♦ ♦♦·♦ ···$ *·* ·«« *
«·
II. TÁBLÁZAT
A tápanyag összetétele a kísérletben alkalmazott tápanyagok összetétele komponensek gramm mennyisége
0T* 200** 600 T** 1000T**
alap tápkeverék 6048 (75,6 %) 2268 2268 2268
tilmicosin élőké-
verék* 0 (0,0 : %) 75 225 375
gabona közbenső
termékek 1152 (14,4 %) 357 207 57
hering olaj 800 (10,0 %) 300 300 300
8000 (100,0 %) 3000 3000 3000
= timlicosin mg/kg végső tápanyag * = a timlicosin előkevéket úgy állítjuk elő, hogy 11,23 g timlicosin alapanyagot (8,0 timlicosin aktivitású) 988,77 g gabona közbenső termékkel keverünk.
4 ·· • • 4 • ··· V • 44 ···: • ··
• ·*· 4 » «4 • ··« • 4 44 • 4·
III. TÁBLÁZAT
Tápanyagfelvétel testtömeg-növekedés és tápanyag konverzió
A) Tápanyagfelvétel, illetve tápanyagfelvétel a testtömeg %-ában timli- tápanyagfelvétel (g) tápanyagfelvétel a testcosin tömeg %-ában*
mg/kg anyag táp- Repl Rep2 átlag S .D. Repl Rep2 átlag S.D.
0 370,2 376,6 373,4a 3,2 1,41 1,45 l,43b 0,02
200 375,5 391,8 ** 383,7a 8,2 1,39 1,45 l,42b 0,03
600 363,7 372,5 368,la 4,4 1,45 1,43 l,44b 0,01
1000 427,0 326,4 376,7a 50,3 1,50 1,29 1,39b 0,11
B) Tömegnövekedés, illetve tömegnövekedés a testtömeg
%-ában
timlicosin mg/kg tápanyag Repl tömeg növekedés (g) tömeg növekedés a testtömeg %-ában
Rep2 átlag S.D. Repl Rep2 átlag S.D.
0 337,1 338,2 337,7a 0,6 35,7 35,5 35,6b 0,1
200 352,4 370,2* * 361,3a 8,9 36,4 38,1 37,3b 0,9
600 334,1 360,4 347,3a 13,2 37,0 38,1 37,3b 0,9
1000 429,5 318,5 374,0a 55,5 42,1 34,2 38,2b 4,0
·· ·<· ··» • · ··
C) Tápanyag konverzió tápanyag konverzió timlicosin
tápanyag rtig/kg Rel Rep2 átlag S.D.
0 1, 10 1,14 1,12a 0,02
200 1,07 1,07 1,07a 0,00
600 1,09 1,03 1,06a 0,03
1000 0,99 1,05 1,02a 0,03
* = A tápanyagfogyasztás átlagosan a testtömeg 1, 43 %-a naponta
amely megfelel 2,9, 8,6 és 14, 3 mg/kg testtömeg timlicosin napi
dózisnak.
** = Ez a tartály 26 halat tartalmaz. Az adatokat 25 állat
értékére számítottuk át.
IV. T Á B L Á Z A T
A halszövetek HPLC analízise
timlicosin timlicosin koncentráció, ppm
koncentráció a
tápanyagban (ppm) májban izomban vesében
0 BLOQ* BLOQ BLOQ
200 0,9 0,2 2,7
600 2,5 0,4 6,7
1000 4,1 0,9 14,5
t • · ·
V. TÁBLÁZAT
Tápanyag felvétel, testtömeg növekedés és tápanyag konverzió összehasonlító vizsgálat
A) Tápanyag felvétel és tápanyag felvétel a testtömeg %-ában* timli- tápanyagfelvétel (g) tápanyfelvétel a testcosin tömeg %-ában mg/kg táp- ------------------------------------------------
anyag Repl Rep2 átlag S.D. Repl Rep2 átlag S.D.
600 363,7 372,5 368,la 4,4 1,45 1,43 l,44b 0 , 01
0 359,1 334,0 346,6a 12,6 1,33 1,26 1,29b 0,03
B) Tömegnövekedés, illetve tömegnövekedés a testtömeg %-ában timli- tömegnövekedés (g) tömegnövekedés a test- cosin tömeg %-ában mg/kg táp- -----------------------------------------------
anyag Repl Rep2 átlag S.D. Repl Rep2 átlag S.D.
600 334,1 360,4 347,3a 13,2 37,0 37,4 37,2b 0,2
0 378,7 309,1 343,9a 34,8 38,5 32,4 35, 5b 3,1
C) Tápanyag konverzió timlicosin tápanyag konverzió mg/kg tápanyag ----------------------------Repl Rep2 átlag S.D.
600 1,09 1,03 l,06a 0,03
0,95 1,08 l,01a 0,07
- 18 - ··· *··* ··' ’·.· .:.
* A kontroll halakban a tápanyagfelvétel kissé alacsonyabb volt, mint a kezelt halakban, mivel néhány napon át a kontroll halak nem fogyasztották el a kínált mennyiségű táplálékot.
Az I-V. táblázat adatai azt mutatják, hogy amennyiben a tápanyagban 200, 600 és 1000 mg/kg tilmicosint alkalmazunk, az Atlanti lazac megfelelő ízű marad és ugyanolyan mértékben táplálkozik, mint a kontroll tápanyagot kapott halak. A kezelt halak ugyanolyan mértékben növekszenek, mint a kontroll halak. A halakon - minden egyeden végrehajtott elhullás utáni vizsgálat a tesztvizsgálat végén, nem mutatkozott különösebb abnormális elváltozás.
3. tesztvizsgálat
Az Atlanti lazac ízletességére és növekedésére kifejtett hatásvizsgálat tilmicosin bázis és foszfátsó összehasonlításával
A vizsgálatot abból a célból végezzük, hogy megállapítsuk, milyen módon befolyásolja az Atlanti lazac (Salmo salar), - St. John River törzs esetében - az olyan tápanyagot, amely nagy tilmicosin szabad bázist vagy tilmicosin-foszfátot tartalmaz. Bizonyítottan betegségmentes készletből származó két évnél fiatalabb körülbelül 50 g tömegű lazacokat alkalmaztunk a vizsgálatokban. A lazacokat 30 darab/tank mennyiségben, 9 tartályban, körülbelül 2 héten át aklimatizáltuk. Az akiimatizálás és a vizsgálati időtartam alatt a tarályokat friss, egyszeri áthaladású forrásvízzel tápláltuk 2 liter/perc sebességgel, a víz hőmérsékletét 12 ± 1°C értéken tartottuk és a • ·
- 19 fotoperiódus 12/12 óra volt. Az aklimatizálás időtartama alatt valamennyi halat standard táplálékkal láttuk el. Ezután a három tartályban található lazacok továbbra is a standard tápanyagot kapták és ezeket kontroll csoportként alkalmaztuk. A három másik tartályban található lazacok módosított tápanyagot kaptak a vizsgálat időtartama alatt, amely 800 mg tilmicosin (szabad bázis) tartalmú volt 1 kg tápanyagra számítva. Az utolsó három tartályban található lazacok módosított tápanyagot kaptak, amely 800 mg tilmicosin (szabad bázis) anyagnak megfelelő 1000 ekvivalens mennyiségű tilmicosin-foszfátot tartalmazott kilogrammonként. Valamennyi halat igény szerint tápláltunk, amely igény szerinti tápanyagot úgy határoztuk meg, hogy megfigyeltük, mikor tapasztalunk jelentős csökkenést a táplálási periódusban az élelem irányában. A tápanyagot a hét napjain három alkalommal, a hétvégi napokon egy alkalommal adagoltuk. A vizsgálatot négy héten át végeztük, amelynek során az alábbi jellemzőket mértük: tápanyagfelvétel tápanyagfelvétel a testtömeg %-ában testtömeg növekedés testtömeg növekedés a testtömeg %-ában tápanyag konverzió.
Valamennyi túlélő halat elpusztítottuk. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg, ahol a táblázatban azok az átlagértékek, amelyek azonos alfabetikus jellel rendelkeznek, nem különböztek 0,05 értéknél nagyobb mértékben statisztikusan egymástól.
• · · • · · J !”.
- 20
VI. T Á B L ÁZAT
A tápanyagok összetétele
tápanyag összetétel %
hering tápanyag 38,0
vér tápanyag 5,2
szójabab tápanyag 8,0
szárított sörélesztő 4,0
gabona sikér tápanyag 5,0
baromfi melléktermék tápanyag 6,0
savó 6,0
vitamin előkeverék 2,0
kolin-klorid 0,2
DL-metionin 0,2
ásványi anyag előkeverék 2,0
hering olaj 10,0
antibiotikus hatásó előkeverék* 34,4
100,00
több előkeverékéket alkalmaztuk, amelyek az alábbiak:
Kontroll: Az antibiotikus előkeverék csak gabona középtöredékből áll. A kapott tápanyagot az aklimatizálás alatt valamennyi kezelt csoportnak adagoljuk, illetve a kontroll csoportnak csak a vizsgálat alatt adagoljuk.
Tilmicosin bázis: Az antibiotikus előkeveréket az alábbiak • · ♦ szerint állítjuk elő: 6,845 g tilmicosin bázist (amely megfelel 5,97 g aktív tilmicosinnak) elkeverünk 993,155 g gabona középtörek anyaggal. A kapott tápanyag kg tápanyagra számítva 800 mg tilmicosin aktivitást tartalmaz tilmicosin bázis formában.
Tilmicosin foszfát: Az antibiotikus előkeveréket az alábbiak szerint állítjuk elő: 20 g 20 % tilmicosin akítvitású hatóanyagot, amely tilmicosin-foszfátot tartalmaz és 8 % őrölt kukorica csutkát tartalmazó 20 kg keveréket tovább hígítunk 650 g gabona középörleménnyel. A kapott tápanyag 800 mg tilmicosin aktivitást tartalmaz 1 kg tápanyagban,tilmicosin-foszfát formában.
VII. TÁBLÁZAT
Tápanyagfelvétel testtömeg növekedés és tápanyag konverzió tilmicosin bázis és tilmicosin-foszfát só alkalmazása esetében*
tilmicosin teljes táp- átlagos teljes teljes tápanyag
anyag felvé- tápanyag tartály- tartály konverzió
tel (g) felvételi ban! súly- súlygya-
sebesség gyarapodás rapodás
(a testtömeg (g) a test-
%-ában) tömeg %-ában
(kontroll) 664,6(37,5)a l,45(0,08)a 827,0(40,4)a 54,4 (2,4)a 0,80(0,01)a mint szabad bázis
800 mg/kg 658,9(22,9)a l,40(0,06)a 831,0(51,8)a 53,5(0,9)a 0,79(0,02)a mint foszfát
800 mg/kg szabad bázisnak megfelelő koncentrációban 625,5 (15,5)a 1,38 (0,02)a 802,3(52,9)a 53,7(3,9)a 0,78(0,04)a * Az ugyanolyan alfabetikus jellel ellátott átlagértékek 0,05 szint esetében statisztikusan nem térnek el egymástól.
Az adatok variancia analízise nem mutat jelentős eltérést a három kezelés között. Ennélfogva a tápanyag (1), amely tilmicosin szabad bázis 800 mg/kg, és a tápanyag (2), amely tilmicosin-foszfátot 800 mg/kg tilmicosan szabad bázissal ekvivalens mennyiségben tartalmaz, megfelelő ízletességgel elfogyasztható az Atlanti lazac számára és ugyanolyan mértékben fogyasztott, mint a gyógyszerrel nem kezelt tápanyag. A tilmicosin-foszfáttal kezelt tápanyagot kapó tartályban található lazacok közül egy elpusztult. Az elpusztulás eredménye nem meghatározható. Egy hal, amelyik gyógyszerrel nem kezelt tápanyagot kapott, enyhe egyensúlyvesztést szenvedett, de ez nem befolyásolta táplálkozási viselkedését. Az elhullás utáni vizsgálatok nem mutattak semmilyen abnormális eredményt a tilmicosin bármely formájával kezelt halak esetében.

Claims (4)

  1. - SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A találmány tárgya eljárás készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü ismert módon előállított vegyületet, amelyet alkalmas inért hordozóanyaggal elkeverünk és a keverékből olyan készítményt állítunk elő, amely alkalmas Gram-pozitív baktériumok által, vízbeni tenyészetekben okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, amely tenyészet lehet lazacfajta hal, sügérféle hal, illetve rákféle állat, ahol az (I) általános képletben R jelentése telített vagy telítetlen másodrendű aminocsoport - amely a (II) általános képletü - és amelyben a nitrogénatom egy egyébként karbociklusos gyűrűrendszer része, amely a gyűrűrendszer lehet
    5-16 gyűrűatomot tartalmazó monociklusos gyűrű,
    8-20 gyűrűatomot tartalmazó biciklusos vagy triciklusos gyűrűrendszer vagy olyan csoport, a szénatomok közül egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztiuensek lehetnek egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkinilcsoport, 1-4 alkoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, halo-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, -N(l-4 szénatomszámú alkil)2~csoport, -N(CH2)m általános képletü csoport, (III) általános képletü csoport, (IV) általános képletü csoporl, ciano25 csoport, etiléndioxi-csoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek nitrocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy mono- vagy di-(l-4 szénatomszámú alkil)-amino-csoport, n jelentése 4-7 közötti egész szám,
    R4 jelentése (V) képletű csoport, (VI) képletű csoport, vagy (VII) képletű csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomszámú alkanoilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, amely
    1-3 halogénatom szubsztituenst tartalmaz; benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport vagy fenil-propionil-csoport, vagy benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport, vagy fenil-propionil csoport, amelyek 1-5 halogénatom vagy metilcsoport szubsztituenst tartalmaznak, vagy egy vagy két metoxi -csoport, nitrocsoprot vagy hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak,
    R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, amely 1-3 halogénatom szubsztituenst tartalmazhat, benzoiloxi-csoport, fenil-acetoxi-csoport vagy fenoxi-acetoxi-csoport vagy benzoiloxi-csoport, fenil-acetoxi-csoport, vagy fenoxi-acetoxi-csoport, amely csoportok 1-5 haló génatom vagy metilcsoport szubsztituenst tartalmaz hatnak vagy egy vagy két metoxicsoport, nitrocsoport vagy hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmazhatnak; vagy a (VIII) képletű csoport, vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként tilmicosint alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely alkalmas a lazacféle halakban Renibacterium salmoninarum fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely alkalmas sügérféle halakban Streptococcus spp. fertőzés kezelésére vagy megelőzésére.
HU9303635A 1992-12-21 1993-12-17 Process for preparing therapeutic for gram-positive diseases of aquatic species HUT66447A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99457992A 1992-12-21 1992-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT66447A true HUT66447A (en) 1994-11-28

Family

ID=25540817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303635A HUT66447A (en) 1992-12-21 1993-12-17 Process for preparing therapeutic for gram-positive diseases of aquatic species

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0606747A1 (hu)
JP (1) JPH06217708A (hu)
KR (1) KR940013500A (hu)
CN (1) CN1093371A (hu)
AU (1) AU5252793A (hu)
CA (1) CA2111635A1 (hu)
CZ (1) CZ276893A3 (hu)
HU (1) HUT66447A (hu)
IL (1) IL108047A0 (hu)
NO (2) NO934655L (hu)
NZ (1) NZ250465A (hu)
ZA (1) ZA939428B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6608033B1 (en) 1999-08-27 2003-08-19 Pfizer Inc. Treatment or prevention of coccidiosis
US6518252B2 (en) * 2000-09-20 2003-02-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of treating aquatic animals with an antimicrobial agent and chelating agent
JP4850390B2 (ja) * 2001-10-19 2012-01-11 アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物
CA2856708C (en) 2011-11-25 2022-01-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation
PL2999707T3 (pl) 2013-05-23 2018-09-28 Bayer Animal Health Gmbh Pochodne tylozynowe i sposób ich wytwarzania
CN105456184B (zh) * 2015-12-11 2019-04-16 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种替米考星注射液及其制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820695A (en) * 1982-09-13 1989-04-11 Eli Lilly And Company C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NO934655L (no) 1994-06-22
EP0606747A1 (en) 1994-07-20
ZA939428B (en) 1995-06-15
IL108047A0 (en) 1994-04-12
CN1093371A (zh) 1994-10-12
AU5252793A (en) 1994-06-30
NZ250465A (en) 1995-10-26
JPH06217708A (ja) 1994-08-09
CZ276893A3 (en) 1994-07-13
KR940013500A (ko) 1994-07-15
NO934655D0 (no) 1993-12-16
CA2111635A1 (en) 1994-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0132051B1 (ko) Pf1022 물질, 그 생산방법 및 그 물질을 포함한 구충제 조성물
FI97890C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4&#34;-deoksi-4&#34;-epi-metyyliaminoavermekitiinisuolojen valmistamiseksi
EP0311195B1 (en) Prevention of fescue toxicosis in grazing animals
Touraki et al. Bioaccumulation of trimethoprim, sulfamethoxazole and N-acetyl-sulfamethoxazole in Artemia nauplii and residual kinetics in seabass larvae after repeated oral dosing of medicated nauplii
CN1080116C (zh) 系统治疗鱼类疾病的药用饲料的用途
HUT66447A (en) Process for preparing therapeutic for gram-positive diseases of aquatic species
KR850001495B1 (ko) 항포자충제 조성물
US20150272931A1 (en) New Treatment
US5866150A (en) Antibacterially active extracts from the marine algae chaetoceros and methods of use
Samuelsen et al. Pharmacokinetic and efficacy studies on bath‐administering potentiated sulphonamides in Atlantic halibut, Hippoglossus hippoglossus L.
RU2310446C2 (ru) Лечение и профилактика заболеваний и инфекций свиней и домашней птицы
KR890004135B1 (ko) 폴리사이클릭 에테르 항생물질
US3577531A (en) Dianemycin for treating coccidiosis
KR100379026B1 (ko) 양식 넙치의 스쿠티카충 구제방법
FR2472389A1 (fr) Compositions antibiotiques contenant un macrolide et un aminoheteroside
Pearse et al. Observations on the use of Furanace for the control of vibrio disease in marine flatfish
Ibrahim et al. Antibacterial activity of doxycycline against Aeromonas hydrophila in experimentally challenged African catfish (Clarias gariepinus)
US20060166905A1 (en) Aivlosin for the treatment of disease due to brachyspira pilosicoli or ornithobacterium rhinotracheale
US3551566A (en) Fish disease treating composition and method of using same
NL8105334A (nl) Middel voor de profylaxe en de behandeling van varkensdysenterie.
KR100516418B1 (ko) 플루로뮤틸린유도체의수의학적용도
JPS637525B2 (hu)
JPH0649090A (ja) アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法
US4170647A (en) Method for the control of Arizona hinshawii in poultry with an alkylated BM123γ-type antibiotic
FR2572895A1 (fr) Aliment et premelange alimentaire a efficacite anticoccidienne accrue

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal