KR960005146B1 - 어류용 항균제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

어류용 항균제
본 발명은 어류용 항균제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 미생물 또는 수중 미생물에 의한 감염증을 예방, 치료 또는 처치하는데 유용하며, 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체, 이의 염, 또는 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항균제에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬 그룹이며, R2는 수소원자 또는 저급 알킬그룹이다.
최근, 200해리 문제와 어류의 난획으로 인한 어업자원의 부족으로 인하여 양식어업이 점차 광범위하게 성행하고 있다. 이러한 경향에 따라, 어류의 생상 효율을 높이기 위한 노력을 기울이고 있다. 특히, 어린 방어(yellaotails)와 뱀장어에 행해지는 고밀도 양식어업에서는 어류 감염증의 집단적인 발생빈도가 높으며, 이러한 질병을 그대로 방치하면, 때로는 양식장의 어류가 전멸하는 손해를 초래한다. 비록 전멸하지는 않는다해도, 생존한 어류는 상해를 입어 상품가치가 현저하게 저하된다. 많은 지역에서 이러한 문제가 발생하고 있으며, 조기적이며 유효한 해결책이 강력히 요망된다.
대부분의 어류 감염증은 미생물 또는 수중 미생물에 기인하며, 이의 예방 또는 치료를 위하여 항균제(예 : 설파제, 니트로푸란, 합성 페니실린, 테트라사이클린, 마크롤라이드 항생물질, 날리딕스산, 옥솔린산, 피로미드산 또는 클로람페니콜)를 어류에 경구투여하기 위해 사료에 배합하거나, 이들 항균제를 용해시켜 함유하는 수중, 소위 약욕(medicated bath)중에 일정기간 동안 감염된 어류를 침지방영시킨다. 하지만, 상기한 종래의 항균제는, 항균 스펙트럼이 좁고, 치료효과가 적으며, 안전역(유효투여량과 독성량과의 폭)이 좁고, 부작용이 발생하며, 비경제적이라는 점 등의 단점이 있으므로 충분히 만족스럽지는 않다. 상기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체, 이의 염 및 수화물은 세균 및 수중 미생물에 기인하는 각종 어류 감염증에 대하여 우수한 예방 및 치료효과를 광범위하게 발휘하며, 이들은 또한 내성균과 합병증에 대해서도 우수한 효과를 나타내며, 더구나 독성이 적고, 안전하며, 대사가 빠르므로 어류 감염증의 예방용 및 치료용 항균제로서 극히 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명이 완성되었다.
상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, "저급 알킬" 또는 "저급 하이드록시알킬" 그룹중의 알킬 잔기는 6개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬(예를들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부필, 3급-부틸 등)을 포함한다. 특히 바람직한 R1의 예는, 수소원자, 메틸, 에틸 및 β-하이드록시에틸그룹이다. 또한 R2는, 수소원자, 메틸 및 에틸그룹이 바람직하다.
본 발명의 항균제에서 유효성분으로서 사용되는 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체의 대표적인 예는 다음과 같다 :
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실산, 메틸-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실레이트, 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실레이트, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-(4-메틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산, 에틸 1-사이클로프로필-6-플로오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-(4-메틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실레이트, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산, 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실레이트, 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-β-하이드록시에틸-피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산.
일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체는 7-위치의 피페라지노 그룹의 염기성에 의해 산부가염의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 산부가염의 예에는 무기산염(예 : 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화수소산염 및 황산염)과 유기산염(예 : 아세테이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트 및 엠보네이트(파모에이트))이 포함된다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 퀸놀린 유도체에서 R2가 수소원자인 경우, 3-위치의 카복실그룹은 염의 형태일 수 있다. 이러한 염에는 알칼리금속염(예 : 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예 : 마그네슘염 또는 칼슘염) 및 암모늄염 등이 포함된다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 염은 이들의 수화물 형태로 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체의 대부분은, 예를들어, 일본국 공개특허공보 제71683/82호 및 제74667/83호에 기술된 바와 같이, 그 자체로서 공지된 화합물이며, 상기의 공개특허공보에 기술되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 유도체, 이의 염 또는 수화물(이후, "일반식(Ⅰ)의 활성 화합물"이라고 함)을 항균제로서 어류에 투여하기 위해서는, 어류의 사료에 이들 활성 화합물을 배합하여 경구투여하거나, 활성 화합물을 용해시킨 수중에 병든 어류를 침지방영["약욕(medicated bath)"을 이용하는 방법]시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물은 이러한 투여방법에 적절한 제형(예를들어, 사료 배합용으로서 산제, 과립제, 또는 용액제, 또는 약욕용으로서 가용성 분산제 또는 용액제)으로 제제화할 수 있다. 이러한 제제화의 방법 그 자체는, 급성 발병에 사용하는 예방용 및 치료용 약제의 통상적인 조제법과 유사하다. 일반적으로, 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물에 1종 이상의 각종 첨가제[예를들어, 부형제(예 : 대두 단백질, 락토오즈, 맥주 효모, 석회석), 희석제(예 : 물), 가용화제(예 : 벤질 알코올, n-부탄올 등), 증점제(예 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈) 및 pH 조절제(예 : 수산화칼륨, 수산화나트륨, 락트산, 염산, 아세트산)]를 적절히 배합하여 목적하는 제형을 조제한다. 이하에서 대표적인 제형의 예를 구체적으로 설명한다.
[제제예 1](사료 배합용 산제)
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 1내지 10중량부
대두 단백질 99 내지 90중량부
총 100중량부
대두 단백질을 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물에 가한 다음, 믹서로 균일하게 혼합한다.
[제제예 2](사료배합용 또는 약욕용 액제)
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 0.5 내지 10중량부
수산화칼륨 0.08 내지 1.5중량부
벤질 알코올 1.3 내지 1.4중량부
하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 50 0 내지 3.5중량부
정제수 적당량
총 100중량부
수산화칼륨을 정제수에 가하고, 균일해질 때까지 교반한 다음, 여기에 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물, 벤질 알코올 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 50을 첨가하고, 균일해지도록 교반한다.
[제제예 3](약욕용 가용 산제)
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물(수용성) 1 내지 10중량부
락토오즈 99 내지 90중량부
총 100중량부
락토오즈를 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물에 가한 다음, 믹서로 균일하게 혼합한다.
일반식(Ⅰ)의 활성 화합물을 어류용 항균제로 사용하는데 있어서, 투여량은 투여목적(에방용 또는 치료용)과 처치하는 대상 어류의 종류, 크기 및 감염정도에 따라 다르다. 하지만, 일반적인 투여량은, 1일에 어류의 체중 kg당 5 내지 1000mg, 바람직하게는 20 내지 100mg으로 1회 또는 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 물론, 상기의 투여량은 대략의 표준치로서, 대상 어류의 연령, 체중, 질병의 상태 등에 따라서 감량하거나 증량할 수 있다. 투여기간을 특별히 제한하지는 않으나, 통상 1 내지 10일 정도의 투여로 충분한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에서 제공되는 항균제는, 어류에 감염증을 유발하는 각종 세균과 수중 미생물에 대하여 광범위한 활성을 갖는다. 예를들어, 에로모나스속(genus Aeromonas), 에드워드시엘라속(genus Edwardsiella), 파스테렐라속(genus Pasteurella), 슈도모나스속(genus Pseudomonas), 연쇄상구균속(genus Streptococcus) 및 비브리오속(genus Vibrio)에 속하는 세균에 대하여 본 약물은 강력한 항균작용을 나타내므로, 담수 및 해수성 양식어(예 : 어린 방어, 방어, 뱀장어, 송어, 연어 등)와 관상어(예 : 금어, 열대어 등)의 감염증을 에방, 치료 및 처치하는데 매우 유용하다.
본 발명의 항균제의 우수한 활성은 하기의 화합물을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험을 통하여 입증된다.
화합물 A : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드(분해점 : 319 내지 321℃)
화합물 B : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드의 모노하이드레이트
화합물 C : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드(분해점 : 345 내지 347℃)
화합물 D : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산
화합물 E : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드의 디하이드레이트
화합물 F : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-β-하이드록시에틸-피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드(분해점 : 327 내지 333℃)
화합물 G : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실산 엠보네이트
화합물 H : 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸피페라지노)-퀴놀린-3-카복실레이트(분해점 : 187 내지 189℃)
화합물 OA(대조용) : 1-에틸-1, 4-디하이드로-6, 7-메틸렌디옥시-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
[시험예 1]
어류의 병원성 세균에 대한 시험관내에서의 항균활성 각 시험균주를 밤새 배양시킨 다음, 각 배양 브로스(약 106세포수/ml함유)를, 각각의 특정 농도의 시험 화합물을 함유하며 1.0 내지 2.0%의 염화나트륨이 첨가된 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천(DIFCO)에 접종한다. 25 내지 30℃에서 20시간 동안 배양한 후, 각 화합물의 최소 발육저지농도(MIC)를 결정한다. 결과는 하기의 표 1에 기재되어 있다.
[표1]
어류의 병원성 세균에 대한 시험관내에서의 항균활성(MIC,μg/ml)
Figure kpo00002
[시험예 2]
어류의 각종 병원성 세균에 대한 화합물 D의 시험관내에서의 항균활성
각 시험균주를 밤새 배양시킨 다음, 생성된 배양 브로스(약 106세포수/ml함유)를, 특정 농도의 시험 화합물을 함유하며 1.0 내지 2.0%의 염화나트륨이 첨가된 뮬러-힌톤 한천(DIFCO)에 접종한다. 25 내지 30℃에서 20시간 동안 배양한 후, 각 화합물의 최소 발육저지농도(MIC)를 결정한다. 결과는 하기의 표 2에 기재되어 있다.
[표2]
어류의 병원성 세균에 대한 화합물 D의 시험관내에서의 항균활성
Figure kpo00003
상기의 시험예에서 사용한 활성 화합물중에서 화합물 H의 제조예를 참고로서 하기에 재시한다.
[제조예 1]
에탄올 120ml중의 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 18g의 헌탁액에 96% 진한 황산 24g을 적가한다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에서 과량의 알코올을 제거하고, 이어서 잔류물을 빙수 200ml에 용해시킨다. 얼음으로 냉각시키면서, 물 100ml중의 수산화나트륨 19.2g의 차가운 용액을 가하여 반응계의 pH를 12 내지 14로 조절하고, 생성된 침전을 흡인여과한다. 침전물을 물로 세척한 다음, 감압하에 100℃에서 건조시킨다. 톨루엔/경 벤젠으로부터 재결정화하여 융점이 187 내지 189℃인 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산의 에틸 에스테르를 10g(이론량의 52.5%) 수득한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 어류용 항균제.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R1은 에틸 그룹이며, R2는 수소원자이다.
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