JP2000501110A - ピリド（３，２，１―ｉｊ）―１，３，４―ベンゾオキサジアジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 ピリド（３，２，１−ＩＪ）−１，３，４−ベンゾオキサジアジン 本発明は、新規化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬配合物及び治療、 特に微生物感染の処置におけるその使用に関する。 欧州特許出願第０ ２５９ ８０４号は、式（Ａ）： の化合物(９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１， ３，４−ベンズアジアジン−６−カルボン酸、またはマルボフロキサシン(ｍａ ｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ))について記載している。式（Ａ）の化合物は、抗菌活 性を有することが報告されている。 本発明は、式（Ｉ）： の化合物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は抗菌活性を有するので、ヒト及び動物の細菌感染の処置及 び予防に有用である。 本発明の第二の態様においては、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供 する。該方法は、式Ａの化合物を、酸化剤、より特定的には、水性無機塩基の存 在下で過剰の過酸化水素で処理することを含む。本方法は典型的には周囲温度で 実施し、ｔｌｃによりモニターする。濾過後、反応をｐＨ６に中和することによ り停止する。生成物をゆっくり濾過することにより収集し、洗浄し、暗所貯蔵す る。 本発明の化合物は、実質的に、純粋な形、例えば、少なくとも５０％純粋、好 適には少なくとも６０％純粋、好都合には少なくとも７５％純粋、好ましくは少 なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、特に少なくとも９ ８％純粋形で提供される（全ての百分率は、重量／重量で計算）。本発明の化合 物の不純形またはやや純粋な形は、例えば、同化合物のより純粋な形の製造に使 用され得る。 本発明の化合物は、抗菌活性を有し、動物、特にヒトを含むほ乳類、特別には ヒト及び家畜化された動物（農場動物を含む）における細菌感染の予防及び治療 に有用である。本化合物は、他の微生物の中でも、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃ ｃｕｓ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｋａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎ ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ 、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌ ａ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｎｅｉｓｓ ｅｒｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｂｏｒｄｅ ｔｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐ ｌａｓｍａの種及び他の微生物によって生じた感染の処置に使用し得る。 従って、本発明の第三の態様では、治療で使用するための、特に抗菌剤として 使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明はさらに、本発明の化合物の有効量を投与することにより細菌感染して いるヒトまたは動物を処置する方法を提供する。 本発明の特別な方法は、非ヒト動物、特に家畜化されたほ乳類及び鳥、例えば 、馬、畜牛、豚、羊、コンパニオンアニマル（犬及び猫を含む）及び家禽（鶏を 含む）における細菌感染を処置及び予防することを含む。本方法は、動物に式（ Ｉ）の化合物の抗菌的に有効量を経口経路で投与することを含む。 本発明のさらなる態様では、非ヒト動物における細菌感染の処置または予防に おいて経口経路で投与することにより使用するための薬の製造における式（Ｉ） の化合物の使用を提供する。 本発明はさらに、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に式（Ｉ）の 化合物を含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は、単独で投与し得るが、通常、予定投与経路及び標準的な医 薬実務に関して選択された医薬的キャリヤと混合して投与される。例えば、本化 合物は、賦形剤（スターチまたはラクトース）を含む錠剤形で、または単独若し くは賦形剤と混合したカプセル若しくは小卵剤（ｏｖｕｌｅ）で、または、フレ ーバー剤若しくは着色剤を含むエリキシル若しくは懸濁液の形で経口投与され得 る。本化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下注射され得る。 非経口投与に関しては、滅菌溶液の形態で最適に用いられ、該溶液は、他の物質 、例えば、等張溶液を作成するのに十分な塩またはグルコースを含み得る。 経口及び非経口投与に関しては、式（Ｉ）の化合物の１日当たりの投与レベル は、経口または非経口経路のいずれの投与においても、０．５〜５００、好まし くは１〜３００ｍｇ／ｋｇ（分割用量）であると予想される。 本化合物を上記用量範囲を超えて投与した場合でも、許容不可能な毒物学的作 用は予想されない。 本発明の化合物及び組成物は、他の抗菌剤から類推して、ヒトまたは家畜用の 薬に使用するのに任意の便利な方法で投与するために配合され得る。 経口投与用の錠剤及びカプセルは単位用量形とされ得、例えば、結合剤(例え ば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ ニルピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシスターチ、リ ン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン)、錠剤化潤滑剤(例えば、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)、崩壊剤 （例えば、ポテトスターチ）及び医薬的に許容可能な湿潤剤（例えば、ラウ リル硫酸ナトリウム）を含む慣用の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の医薬実務 で公知の方法によりコートされ得る。 経口液体調製物は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルション、 シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水若しくは他 の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として配合され得る。そのよう な液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコー スシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂)、乳化剤(例えば、 レシチン、ソルビタンモノオレートまたはアカシア)、食用油脂を含む非水系ビ ヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル(例えば、グリセリン)、プロピレ ングリコールまたはエチルアルコール)、防腐剤（例えば、メチル若しくはプロ ピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）及び所望により慣用のフレ ーバー剤及び着色剤を含む慣用の添加剤を含み得る。 局所投与用の本発明の組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼用 軟膏、点眼剤、点耳剤(ｅａｒ ｄｒｏｐ)、浸漬包帯及びエーロゾルの形態であ ってもよく、軟膏及びクリーム中に、例えば、防腐剤、薬剤の浸透を助ける溶媒 並びにエモリエントを含む好適な慣用の添加剤を含み得る。このような局所配合 物は、適合性の慣用のキャリヤ、例えば、クリームまたは軟膏ベース及び、ロー ション用にはエタノールまたはオレイルアルコールも含み得る。このようなキャ リヤは、配合物の約１重量％〜約９８重量％を構成し得、より通常には、これら のキャリヤは、配合物の約８０重量％までを構成する。 本発明の組成物は、坐薬として配合され得、該坐薬は、慣用の坐薬用ベース、 例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどを含み得る。 非経口投与用の本発明の組成物は、好都合には流体の単位用量形であってもよ く、本化合物及び滅菌ビヒクルのプロピレングリコールを用いて製造され得る。 用いるビヒクル及び濃度に依存して、本化合物をビヒクル中に懸濁させるか、ま たは溶解させ得る。非経口懸濁液は、本化合物を溶解させる代わりにビヒクル中 に懸濁させること及び、滅菌は濾過によって達成されないこと以外には、同様の 方法で実質的に製造され得る。代わりに本化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させ る前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌され得る。好都合には、本化 合物を均一分散させやすくするために、そのような懸濁液中に界面活性剤または 湿潤剤が含まれる。 本発明の組成物は、吸入によっても投与され得る。「吸入」によってとは、鼻 腔内及び口腔内の吸入投与を意味する。例えば、エーロゾル配合物または計量し た用量の吸入器などの投与に好適なそのような投与形態は、慣用方法により調製 され得る。 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、動物用飼料または飲料水と混合して投与さ れる。従って、本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物を混合物として含 有する飼料または飲料水並びに、獣医学的に許容可能なキャリヤと共に式（Ｉ） の化合物を含むプレミックスを提供する。好適なキャリヤとしては、バインダー （例えば、ポリビニルピロリドン）と充填剤（例えば、ラクトース）との混合物 が挙げられ、これは、動物の餌と一緒に押し出し成形、粉砕及び混合するか、ま たは餌の上に振りかけることができる。飲料水に添加する場合には、薬剤を最初 に液体キャリヤ（例えば、グルコノラクトン）と共に濃縮物として製造する。 以下の実施例は、本発明を説明するものである。 実施例 マルボフロキサシン Ｎ−オキシド マルボフロキサシン（１０．８７ｇ、０．０３モル）を水５０ｍｌ中に入れ、 ５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．４１ｇ、１当量）を添加してｐＨ１２．５ とした。混合物を撹拌し、５０％過酸化水素（６．１５ｇ、約３当量）を数分間 にわたって１５ｍｌの水に添加した。反応混合物を２２℃で１００時間撹拌した 。ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ₃Ｃｌ₃／Ｈ₂Ｏ／ＨＯＡｃ、５５：１０：５）は反応が 完了していることを示した。反応混合物を重力で濾過し、固体物質を全て除去し 、水で３回洗浄した。濾液及び洗液を３８０ｍｌに希釈し、撹拌し、１０％酢酸 水溶液を１５分で添加してｐＨ６．０にした。沈澱を暗所室温で３０分間撹拌し 、ゆっくり濾過して集め、水(１００ｍｌ)、次いでアセトン（１００ｍｌ）で洗 浄し、暗所で乾燥させた。 収量：１１．７９ｇ(１００％水和物として)、融点２３５−２３８℃、ＭＳ（ ＦＡＢ）Ｍ＋１⁺ ｍ／ｚ＝３７９、１ＨＮＭＲ（３２０Ｋ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ：８．７５Ｈｚ(ｓ、１)、７．７５Ｈｚ(ｄ、１)、５．３Ｈｚ(ｄ、２)、 ３．９Ｈｚ(ｍ、４)、３．６Ｈｚ(ｔ、２)、３．４Ｈｚ(ｄ、２)、３．１Ｈｚ( ｍ、６)。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年２月２３日（１９９９．２．２３） 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１． 式（Ｉ）： の化合物。 ２． 式（Ａ）： の化合物を酸化剤で処理することを含む請求項１に記載の化合物の製造法。 ３． 式（Ａ）の化合物を水性無機塩基の存在下で過剰の過酸化水素で処理する ことを含む請求項２に記載の方法。 ４． 請求項１に記載の化合物の有効量を投与することによる、細菌感染した非 ヒト動物の処置法。 ５．請求項１に記載の化合物の抗菌的有効量を経口経路で投与することを含む、 請求項４に記載の方法。 ６． 請求項１に記載の化合物を医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共 に含む、ヒトまたは動物での細菌感染の処置またはその予防において使用するた めの医薬組成物。 ７． 請求項１に記載の化合物を含む動物用飼料または飲料水。 ８． 獣医学的に許容可能なキャリヤと共に請求項１に記載の化合物を含むプレ ミックス。』

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： の化合物。 ２． 式（Ａ）： の化合物を酸化剤で処理することを含む請求項１に記載の化合物の製造法。 ３． 式（Ａ）の化合物を水性無機塩基の存在下で過剰の過酸化水素で処理する ことを含む請求項２に記載の方法。 ４． 治療に使用するための請求項１に記載の化合物。 ５． 請求項１に記載の化合物の有効量を投与することによる、細菌感染したヒ トまたは動物の処置法。 ６．請求項１に記載の化合物の抗菌的有効量を経口経路で投与することを含む、 請求項５に記載の方法。 ７． 経口経路で投与することによる非ヒト動物での細菌感染の処置またはその 予防において使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使 用。 ８． 請求項１に記載の化合物を医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共 に含む医薬組成物。 ９． 請求項１に記載の化合物を含む動物用飼料または飲料水。 １０． 獣医学的に許容可能なキャリヤと共に請求項１に記載の化合物を含むプ レミックス。