ES2221462T3 - Compuestos de oxaaza pura sustituidos por enantiomeros, sales de estoscompuestos y procedimientos de preparacion de estos ultimos. - Google Patents
Compuestos de oxaaza pura sustituidos por enantiomeros, sales de estoscompuestos y procedimientos de preparacion de estos ultimos.Info
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Classifications
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula (IIIa) o por la fórmula (IIIb) en las que R1 representa: un átomo de hidrógeno¿ un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo aralquilo (que tiene una estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo acilo (que puede ser alifático o bien aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en forma de un sustituyente de la cadena grasa en el caso de un grupo alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono); R2 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono).
Description
Compuestos de oxaaza pura sustituidos por
enantiómeros, sales de estos compuestos y procedimiento de
preparación de estos últimos.
Esta invención se refiere a una sustancia
intermedia de producción de compuestos antimicrobianos y a un método
de producción de la misma.
El grupo
3-amino-1-fluorometilpirrolidinilo
es útil como sustituyente de compuestos de quinolona. Este
sustituyente existe en cuatro formas estereoisoméricas originadas a
partir de la configuración del grupo amino y del grupo fluorometilo
en el anillo de pirrolidina. Esto es, existe en dos isómeros de
formas cis y trans y cada uno de ellos existe en formas
estereoisoméricas que tienen relaciones enantiomórficas existiendo,
de este modo, cuatro formas isoméricas. El más útil entre estos
cuatro isómeros es el grupo (3S,
4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidinilo
representado por la siguiente fórmula:
que tiene una de las relaciones
enantiomórficas de la configuración cis y puede proporcionar una
quinolona que tiene actividad antimicrobiana y seguridad
excelentes.
Para introducir este grupo (3S,
4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidinilo
en un compuesto de quinolona, se requiere (3S,
4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidina
(fórmula (Va)):
o un derivado de la misma. Para
obtener esta (3S,
4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidina
o un derivado de la misma, es conveniente obtener (3S,
4S)-3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
(fórmula
(IVa)):
o un derivado de la misma e
introducir un átomo de flúor en el
compuesto.
Sin embargo, aunque se conoce la
cis-3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
en forma de su compuesto racémico, no se conoce un método para la
síntesis de (3S,
4S)-3-amino-4-hidroximetilpirrolidina.
De acuerdo con esto, el objeto de la invención de esta solicitud es
proporcionar un método eficaz para la producción de (3S,
4S)-3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
o un derivado de la misma que es una fuente de abastecimiento de
sustituyentes excelente para obtener eficazmente compuestos
excelentes de quinolona.
Como resultado de una investigación amplia, los
autores de la presente invención han encontrado que, cuando se trata
un derivado racémico de
cis-3-amino-4-hidroximetilpirrolidina,
representado por la fórmula (I), con ácido mandélico en forma de un
compuesto ópticamente activo en acetona (o en presencia de un
compuesto cetónico apropiado), se forma un derivado condensado de
1,3-oxazina (III) a lo largo del progreso de la
reacción de cierre del anillo relacionado con la acetona (o con un
compuesto cetónico apropiado) entre el grupo amino y el grupo
hidroximetilo, y uno de los isómeros de este compuesto forma una sal
con el ácido mandélico ópticamente activo y precipita en forma de
cristales.
Esto es, se puso al descubierto que la separación
de los enantiómeros del compuesto de fórmula (I) se consigue
mediante la precipitación de una sal del compuesto de oxazina
representado por la fórmula (III) con el ácido mandélico ópticamente
activo en forma de cristales. Además, se puso también de manifiesto
que, cuando esta sal se convierte en su forma libre eliminando el
ácido mandélico y, seguidamente, hidrolizando, se regenera
fácilmente un derivado de
3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
que comprende uno de los enantiómeros a través de la apertura del
anillo de oxazina.
A saber, la presente invención se realizó
mediante el hallazgo de que uno de los enantiómeros del derivado de
3-amino-4-hidroximetilpirrolidina
puede obtenerse fácilmente de esta manera.
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula
(IIIa):
o por la fórmula
(IIIb):
[en las fórmulas
anteriores,
R^{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de sustituyente de la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono);
R^{2} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono) el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono); y
R^{3} y R^{4} representan, cada uno de ellos
independientemente
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono); o
R^{3} y R^{4} pueden formar juntos una
estructura cíclica de un anillo de cinco a ocho miembros que
comprende una cadena de polimetileno].
La presente invención se refiere adicionalmente a
cada uno de los siguientes asuntos.
Una sal y un hidrato de la misma, formada a
partir de un compuesto representado por una fórmula (IIIa) o fórmula
(IIIb) y un ácido como compuesto ópticamente activo;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que el ácido como compuesto ópticamente activo es
ácido D-mandélico o ácido
L-mandélico;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que el ácido como compuesto ópticamente activo es
ácido D-mandélico;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que el ácido como compuesto ópticamente activo es
ácido L-mandélico;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que R^{3} y R^{4} son el mismo grupo;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que R^{3} y R^{4} son un grupo metilo;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que R^{2} se selecciona del grupo constituido por
un grupo tert-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo y un grupo
benzoilo;
la sal mencionada anteriormente y un hidrato de
la misma, en la que R^{2} es un grupo benciloxicarbonilo;
un método para producir un compuesto representado
por una fórmula (Ia):
o por una fórmula
(Ib):
[en las fórmulas
anteriores,
R^{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono); y
R^{2} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
linfático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono)], que comprende las siguientes etapas 1, 2 y 3:
Etapa
1
una etapa en la que una mezcla enantiomérica de
un compuesto representado por la fórmula (I):
(en la fórmula, R^{1} y R^{2}
son como se define anteriormente y los sustituyentes R^{1}HN- y
-CH_{2}OH del anillo de pirrolidina están en la configuración cis)
se trata con un compuesto representado por la fórmula
(II):
[en la
fórmula,
R^{3} y R^{4} representan cada uno de ellos
independientemente
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyente seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono); o
R^{3} y R^{4} pueden formar juntos una
estructura cíclica de un anillo de cinco a ocho miembros que
comprende una cadena de polimetileno]
en presencia de un ácido como compuesto
ópticamente activo obteniendo, de este modo, una sal formada a
partir o bien de un compuesto representado por la fórmula
(IIIa):
o bien por la fórmula
(IIIb):
y el ácido ópticamente
activo,
Etapa
2
una etapa en la que se obtiene una forma libre
eliminando el ácido de la sal formada a partir del compuesto
representado por la fórmula (IIIa) o (IIIb) y el ácido ópticamente
activo, y
Etapa
3
una etapa en la que el compuesto representado por
la fórmula (Ia) o (Ib) se obtiene hidrolizando la forma libre del
compuesto representado por la fórmula (IIIa) o (IIIb);
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que el ácido como compuesto ópticamente activo es ácido
D-mandélico o ácido L-mandélico;
un método para producir un compuesto representado
por la fórmula (Ia):
[en la fórmula
anterior,
R^{1} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono) que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono., el resto del grupo arilo puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono., el resto del grupo arilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono); y
R^{2} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono)], que comprende las siguientes etapas 1, 2 y 3:
\newpage
Etapa
1
una etapa en la que una mezcla enantiomérica de
un compuesto representado por la fórmula (I):
(en la fórmula, R^{1} y R^{2}
son como se define anteriormente, y los sustituyentes R^{1}HN- y
-CH_{2}OH del anillo de pirrolidina están en la configuración cis)
se trata con un compuesto representado por la fórmula
(II):
[en la
fórmula,
R^{3} y R^{4} representan cada uno de ellos
independientemente
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o
un grupo aralquilo (que tiene una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno
o más sustituyente seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono); o
R^{3} y R^{4} pueden formar juntos una
estructura cíclica de un anillo de cinco a ocho miembros que
comprende una cadena de polimetileno]
en presencia de un ácido como compuesto
ópticamente activo obteniendo, de este modo, una sal formada a
partir de un compuesto representado por una fórmula (IIIa):
y el ácido ópticamente
activo,
Etapa
2
una etapa en la que se obtiene una forma libre
eliminando el ácido de la sal formada a partir del compuesto
representado por la fórmula (IIIa) y el ácido ópticamente activo,
y
Etapa
3
una etapa en la que el compuesto representado por
la fórmula (Ia) se obtiene hidrolizando la forma libre del compuesto
representado por la fórmula (IIIa);
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que el ácido como compuesto ópticamente activo es ácido
D-mandélico;
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que R^{3} y R^{4} son el mismo grupo;
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que R^{3} y R^{4} son el grupo metilo;
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno;
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que R^{2} se seleccionan el grupo constituido por un grupo
tert-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo y un grupo
benzoilo;
el método de producción mencionado anteriormente,
en el que R^{2} es un grupo benciloxicarbonilo;
y así sucesivamente.
Se describe el compuesto de la invención
representado por la fórmula (I).
El sustituyente R^{1} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
aralquilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de
2 a 7 átomos de carbono o un grupo aralquiloxicarbonilo. Cuando
R^{1} es un grupo distinto del átomo de hidrógeno, que tiene una
propiedad tal que puede tomar un papel como un grupo protector y que
puede ser eliminado fácilmente, tal como el grupo bencilo o
similares, es útil como compuesto material que puede convertirse
adicionalmente en diversos compuestos.
El grupo alquilo puede estar en la forma de una
cadena lineal o una cadena ramificada o en una forma cíclica.
Además, este grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus posiciones
de sustitución no están particularmente limitadas pero son deseables
en el átomo de carbono terminal. Son deseables el átomo de flúor o
el átomo de cloro como átomos de halógeno. El número de
sustituciones de átomos de halógeno puede ser uno o más, pero puede
convertirse en una sustitución perfluorada en el caso del átomo de
flúor. El resto alquilo del grupo alcoxilo también puede estar en la
forma de una cadena lineal o una cadena ramificada o en una forma
cíclica. Son deseables un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo
metoximetilo, un grupo metoxietilo y similares como grupo
alquilo.
El grupo aralquilo puede tener una estructura en
la que un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono. El resto del grupo arilo del mismo puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono. el resto del grupo alquilo también puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos
alcoxilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Estos grupos alquilo
y restos alquilo de los grupos alcoxilo pueden estar en la forma de
una cadena lineal o una cadena ramificada o en una forma cíclica.
Son deseables un grupo \alpha-feniletilo, un grupo
bencilo, un grupo nitrobencilo, un grupo tritilo, un grupo toluilo y
similares como grupo
aralquilo.
aralquilo.
El grupo acilo puede ser alifático o bien
aromático. En el caso de un grupo acilo alifático, tiene de 2 a 7
átomos de carbono y está en la forma de una cadena lineal o bien en
la forma de una cadena ramificada. Además, el resto de la cadena
grasa puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Sus posiciones de
sustitución no están particularmente limitadas, pero son deseables
en el átomo de carbono terminal. Son deseables el átomo de cloro o
el átomo de flúor como átomo de halógeno. El número de sustituciones
de los átomos de halógeno puede ser uno o más y puede convertirse en
una sustitución perfluorada en el caso del átomo de flúor.
El grupo arilo como sustituyente de los grupos
acilo aromáticos y del resto de la cadera grasa de los grupos acilo
alifáticos puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. el resto alquilo de estos grupos
alquilo y grupos alcoxilo puede estar en la forma de una cadena
lineal o una cadena ramificada o en una forma cíclica. Son deseables
un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo,
un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, un
grupo benzoilo, un grupo nitrofenilacetilo y similares como grupo
acilo.
El grupo alquiloxicarbonilo puede tener de 2 a 7
átomos de carbono. Su resto de grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Son deseables el átomo de flúor o el átomo de cloro como átomos de
halógeno, y el resto alquilo de los grupos alcoxilo puede estar en
la forma de una cadena lineal o de una cadena ramificada o en una
forma cíclica. Son deseables un grupo metoxicarbonilo, un grupo
tert-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares como grupo
alquiloxicarbonilo.
Con respecto al grupo aralquiloxicarbonilo, su
resto de grupo aralquilo puede considerarse de la misma manera que
el grupo aralquilo mencionado anteriormente. Son deseables un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo y similares como grupo
aralquiloxicarbonilo.
El sustituyente R^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
aralquilo, un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de
2 a 7 átomos de carbono o un grupo aralquiloxicarbonilo, y puede
considerarse de la misma manera que el sustituyente R^{1}. con
respecto al sustituyente R^{2}, son preferidos un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo y
similares como grupo alquilo; un grupo
\alpha-feniletilo, un grupo bencilo, un grupo
nitrobencilo, un grupo tritilo, un grupo toluilo y similares como
grupo aralquilo; un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un
grupo formilo, un grupo benzoilo, un grupo nitrofenilacetilo y
similares como grupo acilo; un grupo metoxicarbonilo, un grupo
tert-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares como grupo
alquiloxicarbonilo; y un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo y similares como grupo
aralquiloxicarbonilo.
El compuesto representado por la fórmula (I)
puede producirse mediante el método mostrado en los ejemplos de
referencia en esta memoria descriptiva o, de un modo alternativo,
puede producirse aplicando a este método determinadas modificaciones
que pueden tomar en consideración, de un modo general, los expertos
en la técnica.
A continuación se describe el compuesto
representado por la fórmula (II).
En este caso, los sustituyentes R^{3} y R^{4}
representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo, o R^{3}
y R^{4} pueden formar juntos una estructura cíclica de un anillo
de cinco a ocho miembros que comprende una cadena de
polimetileno.
Estos grupos alquilo y grupos aralquilo pueden
considerarse del mismo modo que el sustituyente R^{1}. Respecto a
los sustituyentes R^{3} y R^{4}, son preferidos un grupo metilo,
un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo y
similares como grupo alquilo; un grupo fenilo, un grupo
dimetoxifenilo, un grupo p-metoxifenilo y similares
como grupo arilo; y un grupo \alpha-feniletilo, un
grupo bencilo, un grupo nitrobencilo, un grupo tritilo, un grupo
toluilo y similares como grupo aralquilo. Además, R^{3} y R^{4}
pueden formar juntos una estructura cíclica de un anillo de cinco a
ocho miembros (incluyendo el átomo de carbono al que R^{3} y
R^{4} están unidos) que comprende una cadena de polimetileno.
Cuando se forma una estructura cíclica, el tamaño del anillo es,
preferentemente, un anillo de cinco miembros o un anillo de seis
miembros. Este anillo puede estar sustituido adicionalmente por un
sustituyente, siendo un grupo alquilo el deseable como sustituyente
en la estructura cíclica. Cuando la estructura cíclica tiene un
sustituyente de este modo, es deseable introducir el sustituyente
para tener efecto el enantiomorfo. Esto es, es deseable que el
anillo de oxazina formado mediante la reacción del compuesto de
fórmula (II) con el compuesto de fórmula (I) no genere un nuevo
centro asimétrico.
Puesto que es deseable que no se genere un nuevo
centro asimétrico, R^{3} y R^{4} son, preferentemente, el mismo
grupo. Particularmente, la acetona es deseable como compuesto
cetónico representado por la fórmula (II).
En la reacción para formar un compuesto
condensado de oxazina, que puede llevarse a cabo usando un
disolvente, y debido a la presencia de un compuesto cetónico
representado por la fórmula (II), los ejemplos del disolvente
adecuado para esta reacción incluyen tolueno, xileno y disolventes
hidrocarburos similares; éter diisopropílico, éter dietílico,
tetrahidrofurano y disolventes etéricos similares; cloroformo,
diclorometano y disolventes hidrocarburos halogenados similares; y
acetato de etilo y ésteres similares. Estos pueden usarse como
mezclas de disolventes. Por otro lado, también puede usarse en sí
mismo un compuesto cetónico representado por la fórmula (II) como
disolvente. En la práctica, es deseable usar un compuesto cetónico
representado por la fórmula (II) que también sirva como disolvente.
Además, desde ese punto de vista, la acetona es deseable como
compuesto (II).
Con respecto a la cantidad de disolvente, puede
cristalizarse una sal del compuesto de oxazina usando,
aproximadamente, de 3 a 100 veces, más preferentemente de,
aproximadamente, 6 a 20 veces, preferentemente, en particular,
aproximadamente, 10 veces, del disolvente en base al compuesto
representado por la fórmula (I).
A la hora de la reacción, la relación de
mezclamiento del compuesto representado por la fórmula (I) y el
ácido como compuesto ópticamente activo puede ser, aproximadamente,
de 0,1 a 3 moles, más preferentemente de, aproximadamente, 0,5 a 2
moles, preferentemente, en particular de, aproximadamente, 1 a 1,25
moles, del ácido ópticamente activo en base a 1 mol del compuesto
previo. Como algo muy corriente, el ácido como compuesto ópticamente
activo es una sustancia pura (constituida por un isómero único) (el
término "puro", tal como se usa en el presente documento,
significa un grado químicamente puro).
La cristalización de una sal del compuesto
condensado de oxazina puede llevarse a cabo a una temperatura entre
el punto de fusión y el punto de ebullición del disolvente a ser
usado, pero, preferentemente de, aproximadamente, -40 a 20ºC y,
preferentemente, en particular, de -20 a 0ºC.
El tiempo de cristalización puede ser treinta
minutos o más pero, preferentemente de, aproximadamente, 20 a 80
horas y, preferentemente, en particular de, aproximadamente, 40 a 60
horas.
Además, la sal precipitada de esta manera del
compuesto condensado de oxazina con el ácido ópticamente activo
puede purificarse, adicionalmente, recristalizándolo o agitándolo en
un estado suspendido en un disolvente después de recogerlo mediante
filtración. En este caso el disolvente es, preferentemente, acetona
pero pueden usarse opcionalmente los disolventes mencionados
anteriormente. Además, la repurificación y recristalización o la
agitación en un estado suspendido en un disolvente pueden llevarse a
cabo entre el punto de fusión y el punto de ebullición del
disolvente a ser usado, preferentemente, aproximadamente, de -20 a
0ºC.
La sal obtenida de este modo del compuesto
condensado de oxazina como compuesto ópticamente activo representado
por la fórmula (3) con el ácido como compuesto ópticamente activo
puede contener, a veces, el disolvente usado en la precipitación de
la sal y la repurificación como un disolvente cristalino o
disolvente adherido. Además, habrá casos en los que contengan agua
cristalina o agua adherida.
La presente invención también contempla el
proporcionar un método para obtener un compuesto enantiomérico puro
representado por la fórmula (Ia) o (Ib), en el que una sal del
compuesto cíclico como compuesto ópticamente activo representado por
la fórmula (III) con el ácido como compuesto ópticamente activo se
somete a intercambio salino con una base en un disolvente orgánico
y, seguidamente, a hidrólisis a través del compuesto cíclico como
compuesto ópticamente activo libre.
La base a ser usada en el intercambio salino es
una solución acuosa de hidróxido de sodio, de potasio o de metales
alcalinos similares o trietilamina, piridina o bases orgánicas
similares, siendo preferida una solución acuosa de hidróxido de
sodio, de potasio o de metales alcalinos similares.
El disolvente es tolueno o un disolvente
hidrocarburo similar, éter diisopropílico, éter dietílico o un
disolvente etérico similar, cloroformo, diclorometano o un
disolvente a base de cloro similar, acetato de etilo o una mezcla de
disolventes de los mismos, siendo particularmente deseable el
acetato de etilo.
En este caso, la cantidad de disolvente es,
aproximadamente, de 3 a 50 veces, preferentemente, aproximadamente,
de 5 a 20 veces, preferentemente, en particular de, aproximadamente,
5 a 10 veces, del compuesto representado por la fórmula (III).
La relación de mezclamiento del compuesto
representado por la fórmula (III) y la base es, aproximadamente, de
1 a 3 moles, preferentemente de, aproximadamente, 1 a 1,5 moles,
preferentemente, en particular de, aproximadamente, 1 a 1,1 moles,
de la base en base a 1 mol del compuesto representado por la fórmula
(III).
La reacción puede llevarse a cabo a una
temperatura entre el punto de fusión y el punto de ebullición del
disolvente a ser usado pero, preferentemente, es de,
aproximadamente, 0 a 80ºC y, preferentemente, en particular de 20 a
60ºC.
El tiempo de reacción puede ser treinta minutos o
más pero, preferentemente, es de, aproximadamente, 1 a 12 horas y,
preferentemente, en particular de, aproximadamente, 3 a 6 horas.
En muchos casos, es difícil aislar el compuesto
cíclico representado por la fórmula (III) porque, en particular, la
reacción continúa hasta el derivado aminoalcohólico ópticamente
activo representado por la fórmula (I).
La hidrólisis del compuesto cíclico representado
por la fórmula (III) puede llevarse a cabo en condiciones ácidas o
bien básicas.
En el caso de las condiciones ácidas, pueden
usarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácidos inorgánicos
similares o ácido acético, ácido trifluorometansulfónico o ácidos
orgánicos similares.
En el caso de las condiciones básicas, la base a
ser usada es una solución acuosa de hidróxido de sodio, de potasio o
de metales alcalinos similares o trietilamina, piridina o bases
orgánicas similares.
Entre estas condiciones, las condiciones ácidas
son las preferidas, y es particularmente deseable la solución acuosa
de ácido clorhídrico.
En el caso de las condiciones ácidas, la reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura entre el punto de fusión y
el punto de ebullición del disolvente a ser usado pero,
preferentemente, es de, aproximadamente, 0 a 30ºC y,
preferentemente, en particular de, aproximadamente, 10 a 20ºC.
En el caso de las condiciones ácidas, el tiempo
de reacción puede ser treinta minutos o más pero, preferentemente,
es de, aproximadamente, 1 a 24 horas y, preferentemente, en
particular de, aproximadamente, 6 a 12 horas.
El método de la presente invención puede
aplicarse a cualquier compuesto en los que el grupo amino y el grupo
hidroxilo están sustituidos en unas posiciones tales que puede
formarse un compuesto cíclico
1-oxa-3-aza de un
anillo de cinco miembros o de un anillo de seis miembros mediante la
incorporación del átomo de carbono del compuesto cetónico, de forma
que su aplicación no está limitada al compuesto de fórmula (I). Los
autores de la presente invención han considerado que el compuesto
\beta- o \gamma-aminoalcohólico es adecuado como
compuesto sobre el que puede aplicarse el método de la invención.
Puede citarse como ejemplo ilustrativo un compuesto representado por
la siguiente fórmula (A).
[en la fórmula, R^{a} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono (que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo aralquilo (que tiene una
estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo
arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto del grupo alquilo puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo acilo (que
puede ser alifático o bien aromático; en el caso de un grupo
alifático, tiene de 1 a 7 átomos de carbono y puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo
arilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; y en los casos de un grupo arilo en forma de un
grupo aromático y un grupo arilo en forma de un sustituyente en la
cadena grasa en el caso de un grupo alifático, puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de
carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo aralquilo tiene
una estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo
arilo puede tener uno o más sustituyente seleccionados del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto del grupo alquilo puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido
por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} representan
cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que puede tener uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo
de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), o un grupo aralquilo (que tiene una estructura en la que
un grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más
sustituyente seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono), con la condición de que
R^{b} y R^{c} no sean el mismo y/o
R^{d} y R^{e} no sean el mismo, y
n^{1} es 1 ó 0].
Un compuesto más preferido es un compuesto
representado por la siguiente fórmula (B) en el que los
sustituyentes R^{c} y R^{d} en el compuesto mencionado
anteriormente forman juntos una estructura cíclica. Los autores de
la presente invención han considerado que este compuesto
representado por la fórmula (B) proporciona una sal más rígida que
tiene una buena cristalinidad cuando la sal se forma partir de un
compuesto cíclico y un ácido.
[en la
fórmula,
R^{a}, R^{b}, R^{e} y n^{1} son como se
define anteriormente,
Y^{1} representa un grupo metileno
(>CH_{2}), un grupo carbonilo (>C=O) o una estructura
>CHR^{f},
Y^{2} representa un grupo metileno
(>CH_{2}), un grupo carbonilo (>C=O) o una estructura
>CHR^{g},
Z representa un grupo metileno (>CH_{2}), un
grupo carbonilo (>C=O), una estructura >CHR^{h} o una
estructura >NR^{i},
R^{f}, R^{g} y R^{h} representan cada uno
de ellos independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o un grupo
aralquilo (que tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyente seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
R^{i} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un
átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), un grupo aralquilo (que tiene una estructura en la que un
grupo arilo está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono), un grupo acilo (que puede ser alifático o bien
aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7 átomos
de carbono y puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y en los casos
de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un grupo arilo en
forma de un sustituyente en la cadena grasa en el caso de un grupo
alifático, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
o
un grupo aralquiloxicarbonilo (en el que el grupo
aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo está
sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el resto del grupo arilo puede tener uno o más sustituyente
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el resto
del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), y
cada uno de los n^{2} y n^{3} es
independientemente un número entero de 8 o menor, con la condición
de que el total en ambos casos sea 3 o mayor y 8 o menor (3 \leq
(n^{2} + n^{3}) \leq 8) (el símbolo ">" significa el
enlace de un átomo a su átomo adyacente)].
Cada uno de los sustituyentes de los compuestos
representados por las fórmulas (A) y (B) puede considerarse del
mismo modo como ya se ha descrito para el sustituyente
correspondiente.
Respecto al compuesto representado por la fórmula
(B), se generan isómeros en base al resto del grupo amino y al resto
del grupo hidroxilo. Esto es, existe en dos formas cis y trans, y
cada una de ellas existe en dos formas isoméricas que tienen una
relación enantiomórfica. Aunque estos isómeros pueden separarse
mediante el método de la invención, es deseable usar una mezcla de
sólo los enantiómeros de la forma cis o una mezcla de sólo los
enantiómeros de la forma trans para llevar a cabo la separación.
Estos requerimientos pueden aplicarse del mismo modo al compuesto de
fórmula (A).
Son necesarias unas condiciones ácidas para
formar un compuesto cíclico
1-oxa-3-aza con el
compuesto cetónico, y el ácido como compuesto ópticamente activo a
ser usado en el método de la invención juega un papel al
proporcionar tal estado ácido. Además, como este ácido es
ópticamente activo y el ácido a ser usado en la práctica de la
reacción comprende sólo un enantiómero único, la resolución óptica
se alcanza formando una sal con uno de los enantiómeros del
compuesto de fórmula (A) o de fórmula (B).
A continuación, se describe la presente invención
adicionalmente en base a ejemplos y ejemplos de referencia
ilustrativos, aunque la invención no está limitada a los mismos.
[Cbz:
benciloxicarbonilo]
Se disolvió una mezcla de
3,4-cis-3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina
(compuesto racémico; 3,00 g) y ácido D-mandélico
(1,83 g) en acetona (30 ml) a temperatura ambiente. Después de la
disolución, la solución resultante se agitó a -20ºC durante 48 horas
y, seguidamente, la sal precipitada de este modo se recogió mediante
filtración y se secó a temperatura ambiente a presión reducida,
obteniéndose de este modo 2,26 g del compuesto del título.
Análisis elemental:
C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}
\hskip1cmCalculado: C, 64,27; H, 6,89; N, 6,25
\hskip1cmEncontrado: C, 64,37; H, 6,76; N, 6,20
Punto de fusión: 77-79ºC
Masa: m/e = 291 (FABMS)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,20 (3 H, s,
3-CHa), 1,30 (3 H, s, 3-CHb), (2,08
(s, acetona formada por descomposición del compuesto del título)),
3,15-4,00 (8 H, m, H 1, H 5a, H 5b, H 6, H 7a, H
7b), 4,90 (1 H, s, protón del metino del ácido
D-mandélico), 5,06 (2 H, s,
8-NCO_{2}CH_{2}Ph), 7,25-7,42
(10 H, m, 8- NCO_{2}CH_{2}Ph, protón del fenilo del ácido
D-mandélico)
(se confirmó mediante RMN que el compuesto del
título se descomponía con el paso del tiempo en
DMSO-d_{6} hasta formar, parcialmente,
3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina
y acetona. La asignación del espectro se describió como el pico
originado a partir del compuesto del título).
Pureza óptica: 95,6% ee (medida induciendo la sal
en
3-(N-tert-butoxicarbonil)amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina)
Se disolvió una mezcla de
3,4-cis-3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina
(compuesto racémico; 100 mg) y ácido D-mandélico (61
mg) en ciclohexanona (1 ml) a temperatura ambiente. Después de la
disolución, la solución resultante se agitó a 0ºC durante 16 horas
y, seguidamente, la sal precipitada de este modo se recogió mediante
filtración y se lavó con éter diisopropílico. Se secó a temperatura
ambiente a presión reducida para obtener 57,8 mg del compuesto del
título.
Análisis elemental:
C_{27}H_{34}N_{2}O_{6}
\hskip1cmCalculado: C, 67,20; H, 7,10; N, 5,80
\hskip1cmEncontrado: C, 67,27; H, 7,21; N, 5,59
Punto de fusión: 144-147ºC
Masa: m/e = 331 (FABMS)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
1,30-1,97 (10 H, s, 3-ciclohexilo),
3,11-3,97 (8 H, solapadas las señales de H 1, H 5a,
H 5b, H 6, H 7a, H 7b), 4,95 (1 H, s, protón del metino del ácido
D-mandélico), 5,01 (2 H, s,
8-NCO_{2}CH_{2}Ph), 7,24-7,42
(10 H, m, 8- NCO_{2}CH_{2}Ph, protón del fenilo del ácido
D-mandélico)
Pureza óptica: 97,5% ee (medida induciendo la sal
en
3-(N-tert-butoxicarbonil)amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina)
Se disolvió una mezcla de
3,4-cis-3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina
(compuesto racémico; 800 mg) y ácido L-mandélico
(488 mg) en acetona (8 ml) a temperatura ambiente. Después de la
disolución, la solución resultante se agitó a -20ºC durante 54
horas. La sal precipitada de este modo se recogió mediante
filtración y se secó a temperatura ambiente a presión reducida para
obtener 448 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 86-87ºC
Pureza óptica: 95,8% ee (medida induciendo la sal
en
3-(N-tert-butoxicarbonil)amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina)
Se mezcló una porción de 670 g de
D-mandelato de (1S,
6S)-2,8-diaza-3,3-dimetil-4-oxa-8-benciloxicarbonilbiciclo[4.3.0]nonano
(pureza óptica: 97,8% ee) con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1 N (6700 ml) y acetato de etilo (6700 ml) y se agitó
para extraer el ácido mandélico en la fase orgánica; la fase
orgánica se eliminó y, seguidamente, la fase acuosa se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la conclusión de la
reacción, la fase acuosa se ajustó hasta un nivel fuertemente básico
con una solución acuosa de hidróxido sódico 5 N y se extrajo con
cloroformo (12000 ml) tres veces (4000 ml x 3) y, seguidamente, se
concentraron los extractos hasta sequedad, obteniéndose de este modo
373 g del compuesto del título.
Pureza óptica: 97,8% ee (medida induciendo la sal
en
3-(N-tert-butoxicarbonil)amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina)
Ejemplo de referencia
1
Se añadió acrilato de etilo (65,01 ml, 600,0
mmoles) a una solución de tolueno (1200 ml) que contiene éster de
N-benciloxicarbonilglicina y etilo (156,3 g, 600,0
mmoles) y, seguidamente, enfriando en hielo, se añadió a esto
hidruro sódico (60% en aceite; 26,40 g, 660,0 mmoles). Después de
agitar durante diez minutos a la misma temperatura, se retiró el
baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos y, seguidamente, a 50ºC durante 3 horas. Después de la
conclusión de la reacción y enfriando en hielo, se ajustó la
solución de la reacción a, aproximadamente, pH 3 añadiendo una
solución acuosa de ácido cítrico 10% y mezclando con acetato de
etilo y la mezcla se agitó y, seguidamente, se sometió a separación
de fases. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera
saturada, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y
se filtraron, y se evaporó el disolvente a presión reducida para
obtener 196,7 g (600,0 mmoles, cuantitativo) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,22-1,32 (3 H, m),
3,93-4,05 (1 H, m), 4,05-4,31 (5 H,
m), 5,13-5,23 (2 H, m), 7,28-7,40 (5
H, m).
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-4-etoxicarbonil-3-oxopirrolidina
(196,7 g, 600,0 mmoles) en piridina (700 ml) y se mezcló con
clorhidrato de O-metilhidroxilamina (76,55 g, 916,5
mmoles), enfriando en hielo, y se agitó la mezcla a la misma
temperatura durante diez minutos y, seguidamente, a temperatura
ambiente durante 5 horas. Se evaporó la piridina a presión reducida,
se mezcló el residuo con ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo y,
seguidamente, se agitó la mezcla y se sometió a separación de fases.
La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y la fase acuosa se
extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron, se evaporó el
disolvente a presión reducida y, seguidamente, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener
187,5 g (589,1 mmoles, 98,2%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,15-1,32 (3 H, m),
3,55-4,05 (5 H, m), 4,05-4,25 (4 H,
m), 5,09-5,20 (2 H, m), 7,28-7,40 (5
H, m).
Ejemplo de referencia
3
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-4-etoxicarbonil-3-metoxiiminopirrolidina
(248,8 g, 550,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1000 ml), se
añadió una solución de complejo
borano-tetrahidrofurano 1M en tetrahidrofurano (2,75
litros, 2,75 moles) gota a gota a la solución anterior agitando a
-78ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5
horas, enfriando en hielo, durante 2 horas y, seguidamente, a
temperatura ambiente durante 12 horas. Enfriando en hielo, se añadió
agua a la solución de la reacción hasta que se detuvo la generación
de gas y se mezcló la solución con carbonato potásico (60,8 g) y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la
solución de la reacción se mezcló con bicarbonato de
di-tert-butilo (144,0 g, 660,0
mmoles), enfriando en hielo, y, seguidamente, se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se mezcló la solución de la reacción con
agua y acetato de etilo, se agitó y, seguidamente, la fase orgánica
se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y,
seguidamente, se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo
obtenido de este modo se cristalizó. Una porción de los cristales
precipitados de este modo se purificó mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice (n-hexanos: acetato de
etilo = 2:1) y se combinó un con los cristales sin purificar para
obtener 121,99 g (348,1 mmoles, 63,3%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,46 (9 H, s), 2,52-2,56 (1 H, m),
2,88-2,96 (1 H, m), 3,44-3,92 (6 H,
m), 4,28 (1 H, br), 4,76-4,81 (1 H, m), 5,10 (1 H,
d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 13,0 Hz),
7,29-7,37 (5 H, m).
Ejemplo de referencia
4
Se disolvió
3-(N-tert-butoxicarbonil)
amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonilpirrolidina
(10,0 g, 28,54 mmoles) en ácido clorhídrico 1N/etanol (150 ml) y se
agitó a 45ºC durante 15 horas. La solución de la reacción se evaporó
a presión reducida y el residuo se mezcló con diclorometano e
hidróxido sódico 1 N, se agitó y, seguidamente, se sometió a
separación de fases. La fase orgánica se extrajo y, seguidamente, se
concentró el extracto hasta sequedad para obtener 7,13 g (28,49
mmoles, cuantitativo) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm): 2,29-2,41 (1 H, m, H 4),
3,25-3,69 (5 H, m, H 2a, H 2b, H 3, H 5a, H 5b),
3,80 (2 H, d, 4-CH_{2}OH), 5,13 (2 H, s,
1-NCO_{2}CH_{2}Ph), 7,30-7,37 (5
H, m, 1-NCO_{2}CH_{2}Ph)
Masa: m/e = 251 (FABMS)
Claims (18)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula (IIIa):
o por la fórmula
(IIIb):
en las
que
R^{1} representa
\bullet un átomo de hidrógeno,
\bullet un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
\bullet un grupo aralquilo (que tiene una
estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo
arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto del grupo alquilo
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
\bullet un grupo acilo (que puede ser alifático
o bien aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7
átomos de carbono y puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
en los casos de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un
grupo arilo en forma de un sustituyente de la cadena grasa en el
caso de un grupo alifático, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
\bullet un grupo alquiloxicarbonilo que tiene
de 2 a 7 átomos de carbono (el resto del grupo alquilo puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un
átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), o
\bullet un grupo aralquiloxicarbonilo (en el
que el grupo aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo
está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono);
R^{2} representa
\bullet un átomo de hidrógeno,
\bullet un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
\bullet un grupo aralquilo (que tiene una
estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo
arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto del grupo alquilo
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
\bullet un grupo acilo (que puede ser alifático
o bien aromático; en el caso de un grupo alifático, tiene de 1 a 7
átomos de carbono y puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo arilo, un átomo de
halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
en los casos de un grupo arilo en forma de un grupo aromático y un
grupo arilo en forma de un sustituyente en la cadena grasa en el
caso de un grupo alifático, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno, un
grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y
un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
\bullet un grupo alquiloxicarbonilo que tiene
de 2 a 7 átomos de carbono) el resto del grupo alquilo puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un
átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), o
\bullet un grupo aralquiloxicarbonilo (en el
que el grupo aralquilo tiene una estructura en la que un grupo arilo
está sustituido en un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; el resto del grupo arilo puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y, el resto del grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono); y
R^{3} y R^{4} representan, cada uno de ellos
independientemente
\bullet un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono (que puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por un átomo de halógeno y un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), o
\bullet un grupo aralquilo (que tiene una
estructura en la que un grupo arilo está sustituido en un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el resto del grupo
arilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y, el resto del grupo alquilo
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono);
o
R^{3} y R^{4} pueden formar juntos una
estructura cíclica de un anillo de cinco a ocho miembros que
comprende una cadena de polimetileno.
2. Una sal de un compuesto representado por la
fórmula (IIIa) o por la fórmula (IIIb) de acuerdo con la
reivindicación 1 con un ácido ópticamente activo, o un hidrato de la
misma.
3. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
la reivindicación 2, en la que el ácido ópticamente activo es ácido
D-mandélico o ácido L-mandélico.
4. a sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
la reivindicación 2, en la que el ácido ópticamente activo es ácido
D-mandélico.
5. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
la reivindicación 2, en la que el ácido ópticamente activo es ácido
L-mandélico.
6. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que R^{3} y
R^{4} son el mismo grupo.
7. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que R^{3} y
R^{4} son un grupo metilo.
8. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que R^{1} es
un átomo de hidrógeno.
9. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que R^{2} se
selecciona del grupo constituido por un grupo
tert-butoxicarbonilo, un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo y un grupo
benzoilo.
\newpage
10. La sal o un hidrato de la misma de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en la que R^{2}
es un grupo benciloxicarbonilo.
11. Un método para producir un compuesto
representado por una fórmula (Ia):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define en la reivindicación
1,
que comprende las siguientes etapas 1, 2 y 3,
Etapa
1
tratar una mezcla enantiomérica de un compuesto
representado por una fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define anteriormente, y los sustituyentes R^{1}HN- y
-CH_{2}OH del anillo de pirrolidina están en la configuración
cis,
con un compuesto representado por la fórmula
(II):
en la
que
R^{3} y R^{4} son como se define en la
reivindicación 1,
en presencia de un ácido ópticamente activo,
obteniéndose, de este modo, una sal formada a partir de un compuesto
representado por una fórmula (IIIa):
con el ácido ópticamente
activo,
Etapa
2
eliminar el ácido de la sal, obteniéndose, de
este modo, la forma libre del compuesto representado por la fórmula
(IIIa), y
Etapa
3
hidrolizar la forma libre del compuesto
representado por la fórmula (IIIa), obteniéndose, de este modo, el
compuesto representado por la fórmula (Ia).
12. Un método para producir un compuesto
representado por la fórmula (Ib):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define en la reivindicación 1, que comprende las siguientes
etapas 1, 2 y
3,
Etapa
1
tratar una mezcla enantiomérica de un compuesto
representado por una fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2} son
como se define anteriormente, y los sustituyentes R^{1}HN- y
-CH_{2}OH del anillo de pirrolidina están en la configuración
cis,
con un compuesto representado por la fórmula
(II):
en la
que
R^{3} y R^{4} son como se define en la
reivindicación 1,
en presencia de un ácido ópticamente activo,
obteniéndose, de este modo, una sal de un compuesto representado por
la fórmula (IIIb):
con el ácido ópticamente
activo,
Etapa
2
eliminar el ácido de la sal, obteniéndose, de
este modo, la forma libre del compuesto representado por la fórmula
(IIIb), y
Etapa
3
hidrolizar la forma libre del compuesto
representado por la fórmula (IIIb), obteniéndose, de este modo, el
compuesto representado por la fórmula (Ib).
13. El método de acuerdo con la reivindicación 11
ó 12, en el que el ácido ópticamente activo es ácido
D-mandélico.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 13, en el que R^{3} y R^{4} son el
mismo grupo.
15. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 13, en el que R^{3} y R^{4} son un
grupo metilo.
16. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 15, en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno.
17. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 16, en el que R^{2} se selecciona del
grupo constituido por un grupo tert-butoxicarbonilo,
un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo
p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un
grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo
cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo y un grupo
benzoilo.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 16, en el que R^{2} es un grupo
benciloxicarbonilo.
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| JP16938798 | 1998-06-17 |
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