ES2210773T3 - Intermedios de carbapenemo estabilizados y uso sintetico. - Google Patents
Intermedios de carbapenemo estabilizados y uso sintetico.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos intermedios de carbapenem estabilizados representados por la fórmula (1) o una sal de éste, en la que P representa un grupo protector carboxilo y X representa un grupo compensador de carga. Además, la invención también se refiere a un porcedimiento para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (2) en la que X{sup,+} es un grupo compensador de carga, que comprende: desproteger un compuesto de fórmula (1) para producir el compuesto (2).
Description
Intermedios de carbapenemo estabilizados y uso
sintético.
La presente invención se refiere a las formas
estabilizadas de compuestos de carbapenemo e intermediarios usados
en su preparación. Tales formas estabilizadas son particularmente
útiles en reducir la degradación asociada con la preparación de
carbapenemos y mejora de los rendimientos globales.
Un compuesto intermedio de carbapenemo
estabilizado representado mediante la fórmula 1:
o una sal del mismo se describe, en la que P
representa un grupo protector carboxilo y X representa un grupo de
balance de
carga.
Además, un procedimiento para sintetizar un
compuesto representado mediante la fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo se describe, en la que X es un grupo de balance de carga,
que comprende:
desproteger un compuesto de fórmula 1 para
producir un compuesto de fórmula 2.
Según se usa en el presente documento, el término
"forma estabilizada" se refiere a compuestos que tienen un
grupo carbamato formado en el átomo de nitrógeno de la pirrolidina,
como se muestra en el compuesto 1. El carbamato 1 se puede obtener
como se muestra posteriormente en el diagrama de flujo A.
\newpage
Diagrama de flujo
A-
El diagrama de flujo A-2
posterior proporciona un procedimiento preferido en relación con
los 1\beta-metilcarbapenemos.
Diagrama de flujo
A-2
Los compuestos 3 y 3' se pueden obtener usando
las descripciones contenidas en las patentes de Estados Unidos
números 4.994.568 concedidas el 19 de Febrero de 1991; 5.478.820
concedida el 26 de Diciembre, 1995; 4.269.772 concedida el 26 de
Mayo, 1981; 4.350.631 concedida el 21 de Septiembre, 1982;
4.,383.946 concedida el 17 de Mayo, 1983; 4.414.155 concedida el 8
de Noviembre, 1983; Tet. Let. 21, 2783 (1980); J. Am.
Chem. Soc. 108, 6161 (1980); y J. Am. Chem. Soc. 108,
4675 (1986). Las enseñanzas de estas referencias se incorporan
mediante referencias.
Los compuestos 4 y 4' se pueden obtener usando la
descripción contenida en Betts, et al., documento de patente
de Estados Unidos número 5.478.820.
El compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo se
produce por reacción del enolfosfato 3 y el precursor de cadena
lateral 4 en presencia de una base. Esta reacción se lleva a cabo
típicamente a temperatura reducida, por ejemplo aproximadamente
-30ºC a aproximadamente -50ºC. Las bases que son adecuadas para la
reacción anterior incluyen bases orgánicas además de inorgánicas.
Una base preferida para usar aquí es el hidróxido de sodio.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente orgánico, por ejemplo N-etilpirrolidona,
N-metilpirrolidona, N, N-dimetilformamida y
similares. Cualquier base en exceso que esté presente en la reacción
se puede hacer desaparecer, tal como mediante adición de un éster,
por ejemplo acetato de isopropilo o acetato de etilo.
Después del acoplamiento el carbapenemo se
estabiliza mediante combinación del carbapenemo con una fuente de
dióxido de carbono. Esto proporciona una estructura transitoria de
fórmula 1 donde X^{+} representa un contraion de balance de
carga. Ejemplos de fuentes de dióxido de carbono incluyen dióxido de
carbono gaseoso, bicarbonatos, tales como el bicarbonato de sodio y
de potasio, y carbonatos tales como el carbonato de sodio y
potasio.
La estabilización se puede llevar a en
condiciones sustancialmente neutras o ligeramente básicas, por
ejemplo aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente 8,5.
Después de la estabilización, el carbapenemo se
somete a desprotección retirando así el grupo protector
3-carboxilo. El nitrógeno de la pirrolidina se
mantiene en forma de carbamato durante la hidrogenolisis.
Una reacción preferida de desprotección es la
hidrogenolisis, que se puede llevar a cabo usando hidrógeno gaseoso
o un compuesto que forme hidrógeno.
La hidrogenolisis retira eficientemente el grupo
protector del 3-carboxilato sin interrumpir
sustancialmente el anillo de \beta-lactama o la
forma de carbamato estabilizada de la amina pirrolidina.
La hidrogenolisis se lleva a cabo típicamente en
presencia de un catalizador metálico. La reacción preferida implica
H_{2} gaseoso con un catalizador de paladio (Pd/C). Si es
necesario, se puede añadir base. Una base preferida es el hidróxido
de sodio o el bicarbonato de sodio.
La estabilidad del N-carbamato de
pirrolidina es dependiente de pH y es rapidamente transformada en la
amina pirrolidina no sustituida o sal de amonio en condiciones
neutras a medianamente ácidas.
El carbapenemo, o una sal o éster del mismo, está
de manera adecuada para su aislamiento, formulación o
elaboración.
Las fuentes de dióxido de carbono, como se usan
aquí, se refieren a dióxido de carbono gaseoso además de a
compuestos que producen dióxido de carbono en disolución. Ejemplos
representativos incluyen carbonatos y bicarbonatos, tales como
carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y
bicarbonato de potasio. Preferiblemente se usan los carbonatos y
bicarbonatos. Más preferiblemente, la fuente de dióxido de carbono
es bicarbonato de sodio.
La fuente de dióxido de carbono se puede incluir
alternativamente en el medio de reacción antes o durante la
reacción de desprotección. Estos grupos bloqueantes se retiran
rápidamente, es decir, se pueden retirar, si se desea, mediante
procedimientos que no causan anclaje u otra interrupción de las
porciones restantes de la molécula. Tales procedimientos incluyen
hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes químicos
reductores u oxidantes en condiciones suaves, tratamiento con ión
fluoruro, tratamiento con un catalizador de metal de transición y
un nucleófilo e hidrogenolisis catalítica.
Ejemplos de grupos protectores carboxilo
adecuados son: bencihidrilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo,
2-cloroalilo, bencilo,
2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo,
2-(trimetilsililo)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo,
acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y
t-butilo. Un grupo protector carboxilo preferido es el
p-nitrobencilo.
Se conocen en la técnica muchos otros grupos
protectores. Véase, por ejemplo T.W. Greene, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981
(capítulos 2 y 5).
Numerosos iones formadores de sales se mencionan
en Berge, S. M., et al. J. Pharm. Sci. (66 (1):
1-16 (1977), cuyas enseñanzas se incorporan aquí
como referencia. El grupo X de balance de carga, mantiene sobretodo
la neutralidad de carga. Preferiblemente X representa un catión que
forma una sal farmacéuticamente aceptable.
Los cationes preferidos para formar la sal se
seleccionan del grupo constituido por: sodio, potasio, calcio y
magnesio. Más preferiblemente el catión que forma la sal es un
miembro del grupo constituido por: Na^{+}, Ca^{+2} y K+.
Los cationes formadores de sal mencionados
anteriormente proporcionan un balance electrónico y una neutralidad
de carga global. Pueden estar presentes desde cero a tres
contrapones cargados positivamente, dependiendo del número de restos
cargados en el carbapenemo. Esto es mayoritariamente función del
pH, ya que a bajo pH, puede tener lugar la protonación de los
restos cargados negativamente. Se pueden incluir diferentes
contraiones en la composición global. Por tanto, por ejemplo, el
calcio y el sodio podrían incluirse juntos en la composición
farmacéutica para proporcionar una neutralidad de carga global. Los
contrapones pueden así variarse dentro de los extensos límites.
Generalmente el contraión o contraiones son especies catiónicas
aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos formados en la presente invención
tienen centros asimétricos y tienen lugar en forma de racematos,
mezclas racémica, y en forma de diastereoisómeros individuales. Los
procedimientos para sintetizar tales isómeros, incluyendo isómeros
ópticos, se incluyen en la presente invención.
Se disolvió enolfosfato 3a (150 g) en 575 ml de
N-etilpirrolidinona y la solución resultante se enfrió a -40
a -45ºC. La sal de hidrocloruro 4a (1,01 equiv) se disolvió
separadamente en una mezcla de N-etlpirrolidinona (330 ml) y
agua (40 ml) a aproximadamente 20ºC con desgasificación a
vacío. Se añadió una solución de hidróxido de sodio 8 N (3,0
equiv) a la solución de la cadena lateral manteniendo la
temperatura por debajo de los 30ºC. Esta solución se añadió a la
solución de enolfosfato 3a a -35º a -45ºC, Después de 2 horas a
-40ºC se diluyó la mezcla que contenía 6a con 600 ml de
diclorometano y se transfirió a una mezcla de 1,0 l de agua que
contenían 55 g de bicarbonato de sodio, 32,5 g de catalizador de
paladio en carbono al 5% y 600 ml de diclorometano, produciendo 6b.
Se ajustó el pH a 7-8 usando dióxido de carbono.
La mezcla se agitó a 340 kPa de hidrógeno gaseoso
durante 2 horas a 5-10ºC controlando el pH a
aproximadamente 7,2 con hidróxido de sodio 1N. Después de 3 horas
el pH de la mezcla se ajustó a 5,5 usando HCl al 10% (500 ml) y la
mezcla se filtró a través de Solka-Floc lavando con
agua. Las fases se separaron y el pH de la fase acuosa se ajustó de
5,5 a 6,4 usando bicarbonato de sodio 1N (320 ml). Después de la
extracción con diclorometano, la solución acuosa que contenía el
producto en la forma estabilizada se purificó usando una resina
hidrofóbica eluyendo con bicarbonato de sodio 0,05 M a
aproximadamente 5ºC produciendo 6c.
La solución se concentró a aproximadamente 5ºC
mediante nanofiltración usando una membrana Millipore
Nanomax-50 Helicon RO60 para dar una solución del
producto 6c en la forma estabilizada de aproximadamente 120 g/l.
Usando el material del ejemplo uno, se ajustó el
pH de 7,5 a 5,5 usando ácido acético glacial y se cristalizó el
producto añadiendo metanol y 1-propanol,
proporcionando 70 g de sal monosódica después de la filtración.
Aunque que ciertas realizaciones preferidas de la
invención se han descrito en detalle en el presente documento, en el
alcance de las reivindicaciones anexas se contemplan numerosas
realizaciones alternativas. Consecuentemente la invención no está
limitada a las mismas.
Claims (10)
1. Un compuesto intermedio de carbapenemo
estabilizado representado por la fórmula 1:
o una sal del
mismo,
en la que P representa un grupo protector
carboxilo seleccionado entre bencihidrilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo,
2-cloroalilo, bencilo,
2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo,
2-(trimetilsililo)etilo, fenacilo, p-metoxibencilo,
acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y
t-butilo y X representa un grupo de balance de carga.
2. Un compuesto intermedio de carbapenemo
estabilizado según la reivindicación 1 en el que P se selecciona
entre alilo y p-nitrobencilo.
3. Un compuesto intermedio de carbapenemo
estabilizado según la reivindicación 1 en el que X representa un
catión que forma una sal farmacéuticamente aceptable seleccionado
del grupo constituido por: sodio, potasio, calcio y magnesio.
4. Un procedimiento de para sintetizar un
compuesto representado por la fórmula 2:
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo, en la que X es un grupo de balance de carga, que
comprende:
desproteger un compuesto de fórmula 1:
para producir un compuesto de fórmula
2.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4 en
el que la desprotección se lleva a cabo usando hidrógeno gas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 que
además comprende la purificación del compuesto usando una resina
hidrófoba.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 que
además comprende concentrar el compuesto en solución usando una
membrana de nanofiltración.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7 que
además comprende cristalizar el compuesto.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8 en
el que antes de la cristalización el pH se ajusta de 7,5 a 5,5
usando ácido acético glacial y en el que la cristalización se lleva
a cabo mediante adición de metanol y 1-propanol.
10. Un compuesto cristalino de fórmula:
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