ES2252224T3 - Sisntesis asimetrica de acido piperazico y derivados del mismo. - Google Patents
Sisntesis asimetrica de acido piperazico y derivados del mismo.Info
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Abstract
Método para preparar un compuesto que tiene la fórmula: en el que: R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y cada R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en los que R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre que R1 y R2 no sean simultáneamente hidrógeno; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (a) proporcionar un compuesto de fórmula II, en el que OR 4 es un grupo saliente adecuado; y (b) tratar II con un compuesto de fórmula III, en presencia de un disolvente orgánico adecuado y una base adecuada para producir I.
Description
Síntesis asimétrica de ácido piperázico y
derivados del mismo.
Esta invención se refiere a un método para la
síntesis asimétrica de ácido piperázico y derivados del mismo. El
método es útil para preparar compuestos, especialmente compuestos
biológicamente activos, que contienen predominantemente o bien un
resto de ácido (3R) o (3S)-piperázico. Más
particularmente, el método puede usarse para preparar ciertos
inhibidores de la caspasa, tales como inhibidores de la enzima
convertidora de interleucina-1\beta
("ICE").
El ácido piperázico es el nombre común para el
ácido
hexahidropiridazina-3-carboxílico.
Como la posición 3 que porta el grupo ácido carboxílico es un centro
quiral, el ácido piperázico puede existir o bien en la forma
enantiomérica (3S) o bien en la (3R). La pureza enantiomérica o
pureza óptica del ácido piperázico puede definirse convencionalmente
en cuanto al exceso enantiomérico en tanto por ciento (%ee) que es
el tanto por ciento del enantiómero mayoritario menos el tanto por
ciento del enantiómero minoritario. Una mezcla racémica tiene un
exceso enantiomérico de cero.
Las formas enantioméricas de los derivados de
ácido piperázico son importantes productos intermedios en la
síntesis de productos naturales y en la síntesis de compuestos
biológicamente útiles que tienen aminoácidos no naturales o restos
peptidomiméticos. El inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina ("ACE"), Cilazapril®, contiene el isómero S del
ácido piperázico (Adams et al., Synthetic Comm, 1988, 18,
2225). Recientemente, se ha descrito una clase de inhibidores de la
caspasa, particularmente los inhibidores de la enzima convertidora
de interleucina-1\beta ("ICE"), que también
contienen ácido piperázico, preferiblemente el enantiómero S
(patentes de los EE.UU. 5.874.424; 5.756.466; 5.716.929; 5.656.627;
y 6.204.261). Ejemplos de otras moléculas farmacológicamente activas
que tienen un resto de ácido piperázico incluyen la familia de
antibióticos de la monamicina (Bevan et al., J. Chem.
Soc. (C), 1971, 522), los antibióticos antitumorales de
azinotricina (ver Hale et al., Tetrahedron, 1996,
52, 1047 y referencias citadas en ese documento),
verucopeptina (Suguwara et al., J. Antibiotics, 1993,
46, 928), las aurantimicinas (Grafe et al., J.
Antibiotics, 1995, 48, 119), el antagonista de C5a
L-156.602 (Hensens et al., J.
Antibiotics, 1991, 44, 249), el inmunosupresor IC101
(Ueno et al., J. Antibiotics, 1993, 46, 1658),
el antagonista de oxitocina L-156.373 (Pettibone
et al., Endocrinology, 1989, 125, 217), y los
inhibidores de colagenasa tipo IV matilastina, (Ogita et al.,
J. Antibiotics, 1992, 45, 1723; Tamaki et al.,
Tetrahedron Lett., 1993, 34, 683; Tamaki et
al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 8477). Se han
descrito varias síntesis asimétricas de ácido piperázico y derivados
del mismo [Aspinall et al., J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 1993, 1179; Decicco et al., Syn. Lett.,
pág. 615 (1995); Schmidt et al., Synthesis, pág. 223
(1996); Hale et al., Tetrahedron, 1996, 52, 1047;
patente de los EE.UU. 5.716.929; y Attwood et al., J.
Chem. Soc. Perkin 1, 1986, 1011).
Se ha descrito la resolución de enantiómeros de
ácido piperázico a partir de una mezcla racémica por Hassell et
al., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, págs. 1451 (1979). Ese
método implica usar una amina quiral para formar una sal cristalina
con ácido piperázico que tiene los grupos amino protegidos. La sal
quiral resultante, que es una mezcla de diastereómeros, se
cristaliza entonces en un disolvente adecuado para separar de la
mezcla el isómero deseado.
El isómero de ácido piperázico resultante puede
entonces esterificarse mediante técnicas conocidas.
Desafortunadamente, si se desean ciertos ésteres, tal como el éster
t-butílico comúnmente usado, la reacción de
esterificación es lenta, de bajo rendimiento y puede requerir un
equipo de laboratorio especial (Hassall et al.,
anteriormente; publicaciones PCT WO 97/22619 y WO 95/35308).
Estas síntesis no son deseables a gran escala por
una o más de las siguientes razones: demasiadas etapas, rendimientos
inferiores a los deseables, temperaturas inconvenientemente bajas, o
reactivos caros.
Por consiguiente, sería deseable tener una
síntesis asimétrica de ácido piperázico que pueda realizarse a gran
escala y supere las deficiencias mencionadas anteriormente o si no
que mejore los métodos actuales. También sería deseable tener un
método para resolver un éster piperázico racémico o
enantioméricamente enriquecido en su forma desprotegida que sea
estable y que pueda usarse fácilmente en reacciones adicionales.
Esta invención proporciona una corta síntesis
asimétrica de ácido piperázico y derivados del mismo, en la que
pueden obtenerse o bien la forma enantiomérica (3S) o bien la (3R)
con una alta pureza óptica.
El ácido (3S)-piperázico se
deriva del ácido D-glutámico que se convierte en
primer lugar en un éster de
(R)-2,5-dihidroxivalerato. Después
de que los grupos hidroxilo se convierten en grupos salientes
adecuados, tales como mesilatos, el éster se trata con una hidrazina
bis-protegida para proporcionar el derivado de ácido
(3S)-piperázico deseado. El esquema general se
muestra a continuación.
El enantiómero (3R) del ácido piperázico puede
obtenerse de forma similar partiendo de ácido
L-glutámico.
La invención también proporciona un método
novedoso para preparar un éster piperázico enantioméricamente
enriquecido a partir de un éster piperázico racémico. El método
implica el tratamiento del éster piperázico con un ácido
enantioméricamente enriquecido disponible comercialmente para
producir una sal cristalina. Este método también es útil para
aumentar el %ee de un éster piperázico preparado mediante la
síntesis de esta invención o mediante otros métodos conocidos en la
técnica.
Mediante este método, pueden obtenerse derivados
del ácido piperázico que son útiles como productos intermedios de
compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo, ciertos
productos intermedios de esta invención son útiles para preparar
inhibidores de la caspasa, particularmente inhibidores de la ICE, a
través de etapas adicionales conocidas en la técnica.
Algunas de las abreviaturas utilizadas en toda la
memoria descriptiva (incluyendo las fórmulas químicas) son:
- Bu
- = butilo
- t-Bu
- = terc-butilo
- Et
- = etilo
- Cbz
- = benzoiloxicarbonilo
- BOC
- = terc-butiloxicarbonilo
- Alloc
- = aliloxicarbonilo
- Fmoc
- = fluorenilmetoxicarbonilo
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- THF
- = tetrahidrofurano
- MTBE
- = metil terc-butil éter
- DCM
- = diclorometano
- %ee
- = exceso enantiomérico en tanto por ciento
Según una realización, esta invención proporciona
un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de
carboxilo;
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en
los que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un
grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre
que R^{1} y R^{2} no sean simultáneamente hidrógeno;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:
en el que -OR^{4} es un grupo
saliente adecuado;
y
(b) tratar II con un compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un disolvente
orgánico adecuado, una base adecuada, y opcionalmente un eliminador
de agua y/o un catalizador de transferencia de fase, para producir
I.
Tal como se utilizan en el presente documento, se
aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo
contrario. Se entiende que se permiten combinaciones de
sustituyentes o variables sólo si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
El término "compuesto estable", tal como se
utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto
suficientemente estable para permitir la fabricación y
administración a un mamífero mediante métodos conocidos en la
técnica. Normalmente, tales compuestos son estables a una
temperatura de 40ºC o inferior, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
A menos que se especifique lo contrario en el
presente documento, un enlace en un átomo de carbono quiral no
representado con su estereoquímica tal como se utiliza en el
presente documento significa que el compuesto que contiene el átomo
de carbono quiral puede tener un %ee de entre 0 y 100.
El término "grupo protector de carboxilo" se
refiere a un resto que evita que se den reacciones químicas en el
grupo carboxilo al que se une ese grupo protector. Un grupo
protector de carboxilo también debe poderse eliminar mediante una
reacción química. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo
incluyen ésteres, tales como ésteres metílico, etílico,
t-butílico, bencílico (no) sustituido, y silílico,
entre otros. Otros grupos protectores de carboxilo se conocen bien
en la técnica y se describen en detalle en Protecting Groups in
Organic Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991,
publicado por John Wiley and Sons.
El término "grupo protector de amino" se
refiere a un resto que evita que se den reacciones químicas en el
átomo de nitrógeno al que se une ese grupo protector. Un grupo
protector de amino también debe poderse eliminar mediante una
reacción química. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
carbamatos, tales como BOC, Cbz, Fmoc, alloc, carbamatos de metilo
y etilo, entre otros; derivados de imida cíclica, tales como
ftalimida; amidas, tales como formilo, acetilo (no) sustituido, y
benzoílo; y grupos trialquil-sililo, tales como
t-butildimetilsililo y triisopropilsililo. Otros
grupos protectores de amino se conocen bien en la técnica y se
describen en detalle en Protecting Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991,
publicado por John Wiley and Sons.
Cuando R^{1} y R^{2} tomados juntos con sus
átomos intermedios forman un anillo condensado, un anillo
condensado preferido es una ftalhidrazida.
El término "disolvente orgánico adecuado" se
refiere a un disolvente, o una mezcla de dos o más disolventes, que
induce condiciones que son favorables para que la reacción avance
tal como se pretende. Disolventes adecuados para la reacción de
alquilación incluyen, pero no se limitan a, disolventes orgánicos
polares, apróticos tales como DMF, DCM, THF, monoglima, diglima, y
acetonitrilo.
El término "base adecuada" se refiere a un
reactivo, o una mezcla de dos o más reactivos, que facilita el
desplazamiento de un grupo saliente adecuado por un nitrógeno de
hidrazina III en la reacción de alquilación. Bases adecuadas para
la reacción de alquilación, incluyen, pero no se limitan a,
hidróxidos tales como hidróxido de sodio e hidróxido de litio,
alcóxidos tales como t-butóxido de potasio,
carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de
potasio y sodio, hidruros metálicos tales como hidruro de sodio,
fluoruros tales como fluoruros de tetraalquilamonio (por ejemplo,
fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF)), fluoruro de potasio, fluoruro
de cesio, aminas orgánicas terciarias tales como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), y alquil-metales como por ejemplo los
alquil-litios, tales como el
butil-litio.
La presente invención es particularmente útil en
una síntesis asimétrica para fabricar derivados no racémicos del
ácido (3S) o (3R)-piperázico. Para la vía
asimétrica, se produce un éster de valerato 3 ópticamente activo o
no racémico en la etapa (a) a partir de un ácido glutámico
ópticamente activo o no racémico, tal como se describe a
continuación. Usando este procedimiento, pueden obtenerse derivados
de ácido piperázico que tienen un exceso enantiomérico superior a
aproximadamente el 90%.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden obtenerse ésteres de valerato no racémicos
de fórmula II a partir de ácido D o L-glutámico en
unas pocas etapas siguiendo la química conocida. Por ejemplo, tal
como se muestra anteriormente en el esquema I, el ácido
(R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico
(1) es accesible tratando el ácido D-glutámico con
nitrito de sodio en ácido sulfúrico diluido (Schmidt et al.,
1996, Synthesis, 223; Okabe et al., 1988, J. Org.
Chem., 53, 4780). Alternativamente, el ácido glutámico
puede tratarse con nitrito de potasio en ácido sulfúrico diluido o
con ácido nítrico. El ácido carboxílico 1 puede esterificarse
mediante métodos conocidos en la técnica para proporcionar la
lactona-éster 2, que a su vez puede reducirse con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL) para dar el éster de
(R)-2,5-dihidroxipentanoato 3. Por
esta vía, el éster 3 puede obtenerse con una pureza óptica superior
a aproximadamente el 90% de ee, normalmente superior a
aproximadamente el 95% de ee (Ulrich et al., 1996,
Synthesis, 226). El grupo R protector de carboxilo puede ser
un éster, y más preferiblemente un éster
t-butílico.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres de valerato de fórmula II se obtienen
convirtiendo los grupos de 2,5-dihidroxilo del éster
3 en grupos salientes -OR^{4} adecuados, tal como se muestra en
el esquema II anteriormente. Un grupo saliente adecuado es un grupo
que se someterá a desplazamiento mediante un nitrógeno de hidrazina
III, especialmente en presencia de una base. Ejemplos de grupos
-OR^{4} adecuados se conocen en la técnica (Advanced Organic
Chemistry, Jerry March, cuarta edición) e incluyen alquil y
arilsulfonatos tales como mesilato (-OSO_{2}CH_{3}), tosilato
(-OSO_{2}-p-C_{6}H_{4}-CH_{3}),
triflato (-OSO_{2}CF_{3}), nosilato
(-OSO_{2}-p-C_{6}H_{4}-NO_{2}),
brosilato (-OSO_{2}-p-C_{6}H_{4}-Br), y
grupos sililoxilo tales como
t-butildimetilsililoxilo
(-OSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}).
Los métodos para convertir grupos hidroxilo en tales grupos
-OR^{4} se conocen bien. Por ejemplo, puede obtenerse el éster
2,5-dimesilvalérico a partir del diol
correspondiente usando cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en
diclorometano según los métodos convencionales (Qabar et al.,
1996, Tetrahedron Lett. 37, 965).
\newpage
Esquema
III
El esquema III anterior muestra la etapa (b) del
procedimiento asimétrico: la reacción de alquilación de un
compuesto de fórmula III con un compuesto no racémico de fórmula II
para proporcionar el correspondiente ácido piperázico quiral de
fórmula I. Normalmente, los ésteres de valerato derivados de o bien
ácido D o L-glutámico tal como se describe
anteriormente tendrán una pureza enantiomérica superior al 90% de
ee, preferiblemente superior al 95% de ee. Ejemplos de grupos
R^{1} y R^{2} preferidos incluyen Cbz, BOC, alloc, Fmoc y otros
grupos conocidos en la técnica como grupos protectores de amino.
R_{1} y R_{2} tomados juntos también pueden ser un grupo
ftalilo de tal manera que la hidrazina III es ftalhidrazida:
La reacción de N-alquilación de
la hidrazina III mostrada en el esquema III se lleva a cabo en un
disolvente orgánico adecuado en presencia de una base adecuada. DMF
es un disolvente preferido. La selección de la base dependerá de la
fuerza de la base, la elección de disolvente, la temperatura de la
reacción, la pureza óptica que se desea y la naturaleza de R^{1},
R^{2}, R^{4} y R. Normalmente, la cantidad de base estará entre
aproximadamente 2 y 5 equivalentes molares basado en la cantidad de
hidrazina bis-protegida que va a alquilarse. Las
bases preferidas para obtener piperazatos quirales incluyen los
fluoruros de tetraalquilamonio tales como TBAF.
La temperatura a la que se mantiene la reacción
de alquilación dependerá de la base y del disolvente, y puede estar
en el intervalo de -35ºC a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 20ºC a 80ºC. El tiempo de reacción puede variar
desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Se prefiere que la reacción de alquilación se
lleve a cabo en condiciones anhidras o sustancialmente anhidras.
Generalmente, los mejores resultados se obtienen usando disolventes
y reactivos secos. Por tanto, opcionalmente puede añadirse un
eliminador de agua a la mezcla de reacción. Puede usarse cualquier
eliminador de agua adecuado, tal como el sulfato de sodio. La
cantidad de eliminador de agua que va a usarse dependerá de la
sequedad de los disolventes y reactivos de partida y de su
propensión a absorber humedad del aire en las condiciones de
reacción y el equipo establecido. Otro reactivo opcional que puede
añadirse a la reacción de alquilación es un catalizador de
transferencia de fase tal como yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) o
bromuro de tetrabutilamonio (TBAB). Cuando se usa, la cantidad de
catalizador de transferencia de fase estará en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 1,0 equivalentes molares basado en la
cantidad de hidrazina III que va a alquilarse. Un catalizador de
transferencia de fase preferido es TBAI.
La pureza óptica del piperazato quiral I obtenido
a partir de la reacción de alquilación dependerá de las condiciones
de reacción y la naturaleza de los grupos R, R^{1}, R^{2}, y
R^{4}. Por ejemplo, cuando R es t-butilo, R^{1}
y R^{2} son cada uno Cbz y R^{4} es mesilo, el uso de TBAF en
DMF a temperatura ambiente proporciona un piperazato I que tiene
una pureza óptica comparable a la del valerato II de partida. En
esas condiciones, puede obtenerse o bien (R) o bien
(S)-I que tiene una pureza óptica que es
aproximadamente del 90% de ee o superior, preferiblemente del 95%
de ee o superior. El uso de carbonato de potasio en DMF requiere
una temperatura de aproximadamente 80ºC. En tales condiciones, la
alquilación de la hidrazina con un éster de valerato que tiene un
95% de ee o superior proporcionará una mezcla 70:30 de enantiómeros
de aproximadamente (40% de ee). El uso de hidruro de sodio en THF a
temperatura ambiente proporciona sólo piperazato racémico. La
elección de la combinación necesaria de base, disolvente y
temperatura entrará dentro del conocimiento del experto en la
técnica, mediante referencia a la información descrita en el
presente documento y los ejemplos facilitados a continuación.
Después de llevar a cabo la reacción de
alquilación, el derivado I de ácido piperázico puede separarse
opcionalmente de la mezcla de reacción mediante cualquiera de los
medios convencionales conocidos en la técnica. Los detalles de las
condiciones usadas para los métodos descritos anteriormente se
exponen en los ejemplos.
Como se describió anteriormente, la pureza óptica
del piperazato I obtenido mediante el método sintético de esta
invención puede variar según las condiciones de reacción utilizadas.
Si se desea, el %ee resultante puede aumentarse además mediante una
resolución quiral de un compuesto de fórmula IV.
comprendiendo dicho método la etapa
de separar sustancialmente la mezcla enantiomérica usando medios
físicos adecuados; en el
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
El término "agente quiral" se refiere a un
grupo enantioméricamente enriquecido que puede unirse iónica o
covalentemente a un nitrógeno de un compuesto de fórmula IV. Los
agentes quirales que se unen iónicamente a dicho nitrógeno incluyen
ácidos quirales. Cuando el agente quiral es un ácido quiral, el
ácido forma una sal diastereomérica con el nitrógeno de piperazato.
Los diastereómeros se separan entonces mediante medios físicos
adecuados. Ejemplos de ácidos quirales incluyen, pero no se limitan
a, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido
10-canforsulfónico, y ácido de Mosher, entre otros.
Se conocen en la técnica agentes quirales que pueden unirse
covalentemente a cualquiera de los nitrógenos de piperazato.
El término "separado mediante medios físicos
adecuados" se refiere a métodos de separación de mezclas
enantioméricas o diastereoméricas. Tales métodos se conocen bien en
la técnica e incluyen cristalización preferencial, destilación,
trituración, y cristalización, entre otros. Los agentes quirales y
métodos de separación se describen en detalle en Stereochemistry
of Organic Compounds, Eliel, E. L. y Wilen, S. H., 1994,
publicado por John Wiley and Sons.
Según otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula IV:
en los
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
Puede prepararse un compuesto IV a partir de I
eliminando los grupos protectores de amino R^{1} y R^{2}.
Métodos para la eliminación del grupo protector se conocen bien en
la técnica y se describen en Protecting Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, 1991. Entonces
se forma un compuesto IV tratando el compuesto de amino resultante
con un agente quiral, tal como se muestra a continuación en el
esquema III.
\newpage
Esquema
III
Usando la resolución del piperazato de
t-butilo-bis-Cbz
racémico como ejemplo, el esquema III anterior describe el método
de formación de un compuesto de fórmula IV a partir de un compuesto
de fórmula I, en el que X es el ácido L-tartárico quiral.
Los grupos protectores de amino se eliminaron mediante hidrogenación
y el compuesto de amino resultante se trató con ácido
L-tartárico en n-butanol. En esas
condiciones, el piperazato de
(S)-t-butilo cristalizó a partir de
la disolución y se aisló fácilmente mediante filtración. Otros
ácidos quirales se conocen bien por aquellos expertos en la técnica.
Los detalles de las condiciones usadas se exponen a continuación en
los ejemplos del presente documento.
Otra realización de la presente invención
comprende las etapas de desproteger el compuesto de fórmula I y
formar una mezcla diastereomérica para proporcionar un compuesto de
fórmula IV:
en el
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
Comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula I;
(b) eliminar R^{1} y R^{2} para producir un
compuesto de fórmula V; y
(c) tratar V con un agente quiral para formar
IV
Según otra realización preferida, la presente
invención se refiere a un método para aumentar el %ee de un
compuesto de fórmula IV racémico o enantioméricamente
enriquecido
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
que comprende las etapas de:
(a) preparar una mezcla diastereomérica de
fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
(b) combinar IV con un disolvente y calentar
hasta reflujo para formar una disolución de IV;
(c) dejar enfriar dicha disolución hasta
temperatura ambiente para producir la precipitación de IV
enantioméricamente enriquecido; y
(d) filtrar la suspensión obtenida en la etapa
(c) y recoger el precipitado; o filtrar la suspensión obtenida en la
etapa (c) y recoger el filtrado.
El término "enantioméricamente enriquecido",
tal como se utiliza en el presente documento indica que un
enantiómero constituye al menos un 85% de la preparación. Más
preferiblemente, el término indica que al menos un 90% de la
preparación es uno de los enantiómeros. Lo más preferiblemente, el
término indica que al menos un 97,5% de la preparación es uno de
los enantiómeros.
El término "aumentar el %ee" significa que
el método proporciona un derivado de ácido piperázico con un %ee
superior al del derivado de ácido piperázico antes de usar el
método.
En una realización preferida, X es un ácido
quiral. En la realización más preferida, X es ácido
L-tartárico o ácido D-tartárico. En este método, el
uso de ácido L-tartárico produce la precipitación de ácido
(S)-piperázico o un éster del mismo. A la inversa,
el uso de ácido D-tartárico produce la precipitación de
ácido (R)-piperázico o un éster del mismo. Debe ser
fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica que el
enriquecimiento enantiomérico de un enantiómero en el precipitado
produce un enriquecimiento enantiomérico en las aguas madre de la
otra forma enantiomérica. Por tanto, según otra realización, la
invención se refiere a un método para aumentar el %ee de un
compuesto de fórmula IV racémico o enantioméricamente
enriquecido.
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral.
que comprende las etapas de:
(a) combinar un compuesto de fórmula IV con un
disolvente adecuado y calentar hasta reflujo para formar una
disolución de IV;
(b) dejar enfriar dicha disolución hasta
temperatura ambiente para producir la precipitación de IV
enantioméricamente enriquecido; y
(c) filtrar la suspensión obtenida en la etapa
(b) y recoger el filtrado.
En cualquier método se prefiere que el disolvente
sea un alcohol alquílico lineal o ramificado
C_{1}-C_{5}, lo más preferiblemente
n-butanol. Un agente quiral preferido es ácido
tartárico y R es preferiblemente t-butilo.
Compuestos de fórmula IV en los que X es ácido
L o D-tartárico son sólidos altamente cristalinos y
permiten fácilmente la separación de enantiómeros de piperazato. Por
consiguiente, otra realización se refiere a un compuesto de fórmula
B, C o D:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R es un grupo protector
de carboxilo;
y
X es un agente quiral, preferiblemente ácido
L-tartárico o ácido D-tartárico.
En otra realización preferida, el precipitado se
somete a una etapa adicional de cristalización añadiendo más
alcohol, calentando hasta reflujo y dejando que la disolución se
enfríe hasta temperatura ambiente para producir la precipitación y
el enriquecimiento adicional de un enantiómero. Esto aumenta la
cantidad relativa de un único enantiómero en la preparación
aproximadamente de un 90% hasta más de un 97,5%.
Según otra realización preferida, la invención se
refiere a un método para preparar un derivado de ácido piperázico
enantioméricamente enriquecido, comprendiendo dicho método las
etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que -OR^{4} es un grupo
saliente
adecuado;
\newpage
(b) tratar II con un compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un disolvente
orgánico adecuado y una base adecuada para proporcionar un compuesto
de fórmula
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) eliminar R^{1} y R^{2} para proporcionar
un compuesto de fórmula V;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) tratar V con un agente quiral para formar un
compuesto de fórmula IV; y
\vskip1.000000\baselineskip
(e) separar sustancialmente la mezcla
enantiomérica usando medios físicos adecuados para producir un
compuesto de fórmula IV con un %ee aumentado;
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en
los que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un
grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre
que R^{1} y R^{2} no sean simultáneamente hidrógeno; y
X es un agente quiral.
Según una realización preferida, el método de
separación de la mezcla enantiomérica usando medios físicos
adecuados comprende las etapas:
\newpage
(a) combinar IV con un disolvente y calentar para
formar una disolución de IV;
(b) dejar enfriar dicha disolución para producir
la precipitación de IV enantioméricamente enriquecido; y
(c) filtrar la suspensión obtenida en la etapa
(b) y recoger el precipitado; o filtrar la suspensión obtenida en
la etapa (b) y recoger el filtrado.
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
X es un agente quiral.
Mediante métodos conocidos los compuestos de
fórmula IV o V pueden convertirse en una etapa mediante métodos
conocidos en un éster VI piperázico monoprotegido útil.
Un compuesto preferido de fórmula VI es el
compuesto quiral de fórmula VI-a en el que R es
t-butilo y R^{1} es Cbz.
El derivado VI de ácido piperázico puede
obtenerse en forma quiral tal como se describe anteriormente. El
compuesto quiral VI, especialmente el (S)-VI, es
particularmente útil como un producto intermedio para preparar
ciertos compuestos farmacológicamente activos, tales como
inhibidores de la ICE o profármacos de los mismos como por ejemplo
el compuesto 4 mostrado a continuación y descrito en las patentes de
los EE.UU. 5.874.424; 5.756.466; 5.716.929; y 5.656.627
("patentes Vertex"). Se conoce la conversión del éster VI
piperázico, especialmente el VI-a, en inhibidores
de la ICE (patentes Vertex; Chen et al., 1999, Biorg. Med.
Chem. Lett., 9, 1587; Attwood et al., 1986, J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1011).
Esos inhibidores de la ICE tienen la fórmula
general VII:
en la
que:
cualquier anillo está opcionalmente sustituido en
cualquier carbono sustituible por Q_{1}, =O, -OH, -COOH, o
halógeno, y en cualquier nitrógeno por R_{5};
X_{1} es CH o N;
g es 0 o 1;
m y m' son independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
cada J se selecciona independientemente de -H,
-OH, o -F, siempre que cuando una primera y una segunda J están
unidas a un C, y dicha primera J es -OH, entonces dicha segunda J es
-H;
T es -Ar_{3}, -OH, -CF_{3},
-C(O)-C(O)-OH,
-C(O)-OH o cualquier sustitución bioisóstera
por -C(O)-OH;
R_{3} es -CN, -CH=CH-R_{9},
CH=N-O-R_{9},
-(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9},
-CJ_{2}-R_{9},
-C(O)-R_{13}, o
-C(O)-C(O)-N(R_{5})(R_{10});
T_{1} es -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR_{10}-, -NR_{10}-C(O)-, -C(O)-,
-O-C(O)-, -C(O)-O-,
-C(O)-NR_{10}-,
O-C(O)-NR_{10}-,
-NR_{10}-C(O)-O-,
-NR_{10}-C(O)-NR_{10}-,
-S(O)_{2}-NR_{10}-,
-NR_{10}-S(O)_{2}- o
-NR_{10}-S(O)_{2}-NR_{10}-;
cada R_{5} se selecciona independientemente de
-H, -Ar_{1}, -C(O)-Ar_{1},
-S(O)_{2}-Ar_{1}, -R_{9},
-C(O)-NH_{2},
-S(O)_{2}-NH_{2},
-C(O)-R_{9},
-C(O)-O-R_{9},
-S(O)_{2}-R_{9},
-C(O)-N(R_{10})(Ar_{1}),
-S(O)_{2}-N(R_{10})(Ar_{1}),
-C(O)-N(R_{10})(R_{9}), o
-S(O)_{2}-N(R_{10})(R_{9});
cada R_{9} es un grupo alquilo lineal o
ramificado C_{1-6} opcionalmente sustituido de
forma individual o múltiple con -OH, -F, =O o Ar_{1}, en el que
cualquier R_{9} puede sustituirse con un máximo de dos
Ar_{1};
cada R_{10} se selecciona independientemente de
-H o un alquilo lineal o ramificado C_{1-6};
R_{13} es -H, -Ar_{1}, -R_{9},
-T_{1}-R_{9} o
-(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9};
cada Ar_{1} es un grupo cíclico seleccionado
independientemente de un grupo arilo monocíclico, bicíclico o
tricíclico que contiene 6, 10, 12 ó 14 átomos de carbono; un grupo
cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene entre
3 y 15 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo
opcionalmente benzocondensado; o un grupo heterociclo monocíclico,
bicíclico o tricíclico que contiene entre 5 y 15 átomos de anillo y
al menos un grupo de heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, =N-, o -NH-, en el que dicho grupo heterociclo contiene
opcionalmente uno o más dobles enlaces y opcionalmente comprende uno
o más anillos aromáticos;
Ar_{3} es un grupo cíclico seleccionado de
fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo
heteroaromático de 6 miembros, en los que dichos anillos
heteroaromáticos comprenden desde 1-3 grupos de
heteroátomo seleccionados de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, =N-, o
-NH-;
en el que cada Ar_{1} o Ar_{3} está
sustituido opcionalmente de forma individual o múltiple en cualquier
átomo de anillo por -NH_{2}, -C(O)-OH,
-Cl, -F, -Br, -I, -NO_{2}, -CN, =O, -OH, -perfluoroalquilo
C_{1-3,}
o -Q_{1};
y
cada Q_{1} se selecciona independientemente de
-Ar_{1}, -R_{9}, -T_{1}-R_{9}, o
(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9};
siempre que cuando -Ar_{1} se sustituye con una Q_{1} que
comprende uno o más grupos -Ar_{1} adicionales, dichos grupos
-Ar_{1} adicionales no están sustituidos con Q_{1}.
El método de esta invención puede usarse en la
síntesis de un compuesto de fórmula VII, en el que n es 1 y m es
2.
En otra realización, el método de esta invención
puede usarse en la síntesis de un compuesto de fórmula VII, en el
que R_{5} es un resto de acilo seleccionado de
-C(O)Ar_{1}, -C(O)-NH_{2},
-C(O)-R_{9},
-C(O)-O-R_{9},
-C(O)-N(R_{10})(Ar_{1}), o
-C(O)-N(R_{10})(R_{9}).
Todavía en otra realización, el método de esta
invención puede usarse en la síntesis de un compuesto de fórmula
VII, en el que X_{1} es CH; cada J es H; m' es 1; T es -COOH o una
sustitución bioisostérica por -COOH; g es 0; y R_{3} es
-C(O)-R_{13}.
En una realización preferida, el método de esta
invención puede usarse en la síntesis de un compuesto de fórmula
VII-a:
Alternativamente, el método de esta invención
puede usarse en la síntesis de un compuesto de la fórmula VIII:
en el
que:
Z se selecciona de
p es 1 ó
2;
cada R_{5'} se selecciona independientemente de
-C(O)-R_{10'},
-C(O)O-R_{9'},
-C(O)-N(R_{10'})(R_{10'}),
-S(O)_{2}-R_{9'},
-S(O)_{2}-NH-R_{10'},
-C(O)-CH_{2}-O-R_{9'},
-C(O)C(O)-R_{10'}, -R_{9'},
-H, -C(O)C(O)-OR_{10'}, o
-C(O)C(O)-N(R_{9'})(R_{10'});
cada R_{9}, se selecciona independientemente de
-Ar_{1} o un grupo alquilo lineal o ramificado
-C_{1-6} opcionalmente sustituido con Ar_{1},
en el que el grupo alquilo -C_{1-6} es
opcionalmente insaturado;
cada R_{10'} se selecciona independientemente
de -H, -Ar_{1}, un grupo cicloalquilo -C_{3-6},
o un grupo alquilo lineal o ramificado -C_{1-6}
opcionalmente sustituido con Ar_{3'}, en el que el grupo alquilo
C_{1-6} es opcionalmente insaturado;
R_{13}, se selecciona de H, Ar_{1}, o un
grupo alquilo lineal o ramificado -C_{1-6}
opcionalmente sustituido con Ar_{1},
-CONH_{2}, -OR_{5'}, -OH, -OR_{9'}, o -CO_{2}H;
-CONH_{2}, -OR_{5'}, -OH, -OR_{9'}, o -CO_{2}H;
cada R_{51} se selecciona independientemente de
R_{9'}, -C(O)-R_{9'},
-C(O)-N(H)-R_{9'}, o
dos R_{51} tomados juntos forman un anillo carbocíclico saturado
de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico que
contiene -O-, -S-, o -NH-;
cada R_{21} se selecciona independientemente de
-H o un grupo alquilo lineal o ramificado
-C_{1-6};
Y_{2} es -H_{2} o =O
cada Ar_{1} es un grupo cíclico
independientemente seleccionado del conjunto que consiste en un
grupo arilo que contiene 6, 10, 12 ó 14 átomos de carbono y entre 1
y 3 anillos y un grupo heterociclo aromático que contiene entre 5 y
15 átomos de anillo y entre 1 y 3 anillos, conteniendo dicho grupo
heterocíclico al menos un grupo de heteroátomo seleccionado de -O-,
-S-, -SO-, SO_{2}, =N-, y -NH-, conteniendo opcionalmente dicho
grupo heterociclo uno o más dobles enlaces, comprendiendo dicho
grupo heterociclo uno o más anillos aromáticos, y estando dicho
grupo cíclico opcionalmente sustituido de forma individual o
múltiple por -Q_{1};
cada Q_{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en -NH_{2}, -CO_{2}H, -Cl, -F, -Br, -I,
-NO_{2}, -CN, =O, -OH, -perfluoroalquilo
C_{1-3}, R_{5'}, -OR_{5'}, -NHR_{5'},
OR_{9'}, -N(R_{9'})(R_{10'}), R_{9'},
-C(O)-R_{10'}, y
siempre que cuando -Ar_{1} se
sustituye con un grupo Q_{1} que comprende uno o más grupos
-Ar_{1} adicionales, dichos grupos -Ar_{1} adicionales no están
sustituidos con otro
-Ar_{1}.
Preferiblemente, el método de esta invención se
usa en la síntesis de un compuesto de fórmula VIII, en el que
Y_{2} es O y R_{21} es H.
En otra realización preferida, el método de esta
invención se usa en la síntesis de un compuesto de fórmula VIII, en
el que R_{5}, se selecciona de
-C(O)-R_{10'},
-C(O)OR_{9'},
-C(O)-N(R_{10'})(R_{10'}),
-C(O)-CH_{2}-O-R_{9'},
-C(O)C(O)-R_{10'},
-C(O)C(O)-OR_{10'}, o
-C(O)C(O)-N(R_{9'})(R_{10'}).
Todavía en otra realización preferida, el método
de esta invención se usa en la síntesis de un compuesto de fórmula
VIII, en el que Z es
p es 1 y R_{51} se selecciona de
-Ar_{1}, alquilo lineal o ramificado -C_{1-6} o
alquilo lineal o ramificado -C_{1-6} sustituido
con
Ar_{1}.
Una realización particularmente preferida se
refiere a usar el método de esta invención en la síntesis de
inhibidores 4 de la ICE mostrados a continuación.
Un producto intermedio clave en la síntesis de
los inhibidores de la ICE mencionados anteriormente es el ácido
(1S,9S)-9-amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxílico
(IX-a) que
tiene el sistema de anillo "7,6". Siguiendo la química conocida el (S)-VI-a descrito anteriormente puede convertirse en IX-a y otros productos intermedios útiles que tienen un sistema de anillo 7,6 tal como X y XI, tal como se muestra en el esquema IV.
tiene el sistema de anillo "7,6". Siguiendo la química conocida el (S)-VI-a descrito anteriormente puede convertirse en IX-a y otros productos intermedios útiles que tienen un sistema de anillo 7,6 tal como X y XI, tal como se muestra en el esquema IV.
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a) PCl_{5},
CH_{2}Cl_{2}; (b) NaHCO_{3} (ac.); (c) H_{2}, Pd/C, MeOH;
(d) SOCl_{2}, N-metilmorfolina, THF; (e) hidrazina
hidratada, EtOH; (f) ácido trifluoroacético al 50%,
CH_{2}Cl_{2}.
El esquema IV anterior representa la conversión
de (S)-VI en compuestos que tienen un sistema de
anillo 7,6, específicamente los compuestos IX, X y XI. El éster (5)
g-bencílico del ácido
N-ftaloilglutámico se convirtió en el cloruro 6 de
ácido con PCl_{5} en CH_{2}Cl_{2} en condiciones bien
conocidas en la técnica. El cloruro 6 de ácido se acopló con
(S)-VI-a en bicarbonato de sodio
acuoso para formar el producto intermedio 7 de
bis-Cbz. Los dos grupos Cbz del compuesto 7 se
eliminaron simultáneamente mediante hidrogenación en presencia de
Pd/C en metanol para formar 8. La ciclación de 8 para formar el
compuesto X de 7,6 se alcanzó mediante el tratamiento de 8 con
cloruro de tionilo y N-metilmorfolina en THF.
El compuesto X puede transformarse en otros
productos intermedios útiles que tienen el sistema de anillo 7,6
desprotegiendo bien uno o bien ambos grupos protectores. Mediante la
eliminación del grupo protector de ftalimida, se obtienen
compuestos de fórmula IX. Eliminando el éster, se obtienen
compuestos de fórmula XI. Los detalles de las condiciones
utilizadas para las etapas sintéticas descritas anteriormente se
exponen en los ejemplos de a continuación del presente
documento.
Usando la preparación del compuesto 4 como
ejemplo, a continuación el esquema V representa la síntesis de
compuestos de fórmula VIII a partir del compuesto
IX-b.
\newpage
Esquema
V
El compuesto 4-b puede prepararse
a partir del IX-b mediante los métodos descritos en
la patente de los Estados Unidos 6.204.261, cuya descripción se
incorpora como referencia al presente documento.
Con el fin de que esta invención se comprenda con
más detalle, se exponen los siguientes ejemplos preparativos. Estos
ejemplos tienen como fin la ilustración.
(S)-bis-(1,2-benciloxicarbonil)-hexahidropiridazina-3-carboxilato
de t-butilo (> 90% de ee): A una disolución de
bis-Cbz-hidrazina y
(R)-2,5-dimesilvalerato de
t-butilo (a partir del diol preparado mediante el
método de Schmidt et al., Synthesis, pág. 223 (1996))
en DMF se añadió Na_{2}SO_{4}, luego TBAF (2,5 equivalentes).
La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura
ambiente durante 24 horas. Entonces la reacción se diluyó con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó consecutivamente con
ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título. La pureza óptica del compuesto del título fue superior al
90% de ee, tal como se determinó por HPLC mediante el uso de una
columna ChiralPak® AD y la elución con etanol a 0,7 ml por
minuto.
(S)-bis-(1,2-benciloxicarbonil)-hexahidropiridazina-3-carboxilato
de t-butilo (40% de ee): A una disolución de
bis-Cbz-hidrazina y
(R)-2,5-dimesilvalerato de
t-butilo (96,5% de ee) en DMF se añadió
Na_{2}SO_{4}, luego K_{2}CO_{3} (5 equivalentes) y TBAI
(0,1 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó a
80ºC durante 24 horas. Se dejó enfriar la reacción y se diluyó con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó consecutivamente con
ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título como una mezcla 70:30 de los enantiómeros S:R (40% de ee,
tal como se determinó por HPLC mediante el uso de una columna
ChiralPak® AD y la elución con etanol a 0,7 ml/min).
Bis-(1,2-benciloxicarbonil)-hexahidropiridazina-3-carboxilato
de t-butilo racémico: A una disolución de
bis-Cbz-hidrazina y
(R)-2,5-dimesilvalerato de
t-butilo (96,5% de ee) en THF se añadió NaH (2
equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente. La reacción se extinguió, entonces se diluyó
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó consecutivamente con
ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título como una mezcla racémica.
Sal de ácido L-tartárico del
éster terc-butílico del ácido
hexahidro-piridazin-3-carboxílico
(B): El compuesto A se combinó con Pd/C al 10% (10% p/p) en
tetrahidrofurano. La suspensión resultante se agitó a 60ºC bajo una
atmósfera de hidrógeno hasta la desprotección completa. El
catalizador se eliminó por filtración, al filtrado se añadió ácido
L-tartárico (1 equivalente) y la disolución
resultante se concentró a vacío.
El concentrado (B) se llevó a
n-butanol (10 volúmenes), se calentó hasta reflujo,
entonces se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente
mientras se agitaba. Los sólidos resultantes se recogieron por
filtración para proporcionar el éster t-butílico
del ácido (S)-piperázico como la sal de tartrato (C)
con un rendimiento del 33%.
El compuesto (C) se suspendió en agua y DCM y se
enfrió. Luego, se añadió NaOH para basificar la fase acuosa.
Entonces se separaron las fases y a la fase orgánica se añadieron
dos equivalentes de cloroformiato de bencilo y NaOH. Tras agitar
durante 1 hora, las fases se separaron de nuevo y la fase orgánica
se lavó con agua. Entonces la fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y entonces se concentró a vacío para producir el éster
t-butílico del ácido
bis-Cbz-piperázico, para el análisis
quiral por HPLC.
El éster t-butílico del ácido
bis-Cbz-piperázico, se aplicó a una
columna de HPLC ChiralPak® AD (Chiral Technologies, Exton, PA) y se
eluyó con etanol a 0,8 ml/minuto. Las fracciones de la columna se
cuantificaron mediante absorción a 210 nm. Los resultados
demostraron que el éster t-butílico del ácido
(S)-piperázico representó el 94,5% del éster
t-butílico del ácido piperázico presente en la
preparación.
Éster
3-terc-butílico (VIa) del éster
1-bencílico del ácido
tetrahidro-piridazin-1,3-dicarboxílico:
El compuesto IV' (1 mmol) se combina con tolueno e hidróxido de
sodio (acuoso, 2M, 3 equivalentes) y la mezcla resultante se enfría
hasta 1ºC. Se añade una disolución de cloroformiato de bencilo (1,05
equivalentes) en tolueno mientras se mantiene el pH de reacción en
10 o superior mediante la adición de hidróxido de sodio, según se
necesite. Después de agitar 1 hora adicional, se deja calentar la
mezcla hasta la temperatura ambiente, luego se extrae con acetato
de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra para proporcionar
VI-a.
9-amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
de t-butilo (documento GB 2.128.984): A una
suspensión de X (107 g, 0,25 mol) en etanol (900 ml) se añadió
hidrazina (27 ml, 0,55 mol) y la mezcla resultante se dejó con
agitación a temperatura ambiente. Tras 4 horas, la reacción se
concentró a vacío y el sólido blanco resultante se suspendió en
ácido acético (1 l de 2N) y se dejó con agitación a temperatura
ambiente durante 16 horas. El sólido blanco resultante se filtró y
se lavó con agua. El filtrado se basificó mediante la adición de
carbonato de sodio sólido y se extrajo el producto con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar 79 g
de compuesto IX-b como un aceite amarillo
viscoso.
9-(isoquinolin-1-oilamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
de t-butilo (XII): A una disolución de
IX-b (79 g, 0,265 mol) y ácido
isoquinolin-1-carboxílico (56 g,
0,32 mol) en diclorometano y DMF (400 ml:400 ml) se añadió
hidroxibenzotriazol (54 g, 0,4 mol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(74 g, 0,39 mol) y la mezcla resultante se dejó con agitación a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de
acetato de etilo se lavó con bisulfato de sodio 0,5 N, agua,
bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío para proporcionar 122 g de un compuesto XII como
una espuma naranja sólida.
9-(isoquinolin-1-oilamino)-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
(XIII): Una disolución del éster XII (procedente de la etapa B)
(122 g) en diclorometano y ácido trifluoroacético (200 ml) se dejó
con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró para dar un aceite negro que entonces se
trituró con acetonitrilo y éter para proporcionar 98 g del compuesto
XIII como un sólido amarillo pálido.
[1S,9S(2RS,3S)]N-(2-benciloxi-5-oxotetrahidrofuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxamida
(4-b): A una disolución de (3S,
2RS)-3-aliloxicarbonilamino-2-benciloxi-5-oxotetrahidrofurano
[Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2, págs.
615-618 (1992)] (4,4 g, 15,1 mmol) en diclorometano
se añadió ácido N,N-dimetilbarbitúrico (5,9 g, 3,8
mmol), luego tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,7
g, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se dejó con agitación a
temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla resultante se
añadió el ácido, el compuesto XIII (procedente de la etapa C) (5,0
g, 12,6 mmol), hidroxibenzotriazol (2,0 g, 14,8 mmol), luego
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,7 g, 14 mmol) y la reacción se dejó con agitación durante 3
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió
entonces en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavaron con bisulfato de sodio 0,5 M, agua, bicarbonato
de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío para proporcionar 2,6 g del producto bruto como
una espuma amarilla. El material bruto se purificó mediante
cromatografía de columna (SiO_{2}, diclorometano:acetona 9:1 -
3:1) para proporcionar 1,2 g del compuesto 4-b.
Los compuestos de fórmulas VII y VIII, y
compuestos relacionados, que pueden sintetizarse usando el método
de esta invención como una etapa intermedia se describen en el
documento WO 97/22619 y la patente de los Estados Unidos 6.204.261
cuya descripción se incorpora como referencia al presente documento.
Aquellos compuestos relacionados pueden sintetizarse a partir del
producto del método de esta invención, I, IV o V, a través de las
modificaciones del procedimiento expuestas en los ejemplos 4 a 6.
Tales modificaciones se conocen bien en la técnica.
Claims (43)
1. Método para preparar un compuesto que tiene la
fórmula:
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en
los que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un
grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre
que R^{1} y R^{2} no sean simultáneamente hidrógeno;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:
en el que -OR^{4} es un grupo
saliente adecuado;
y
(b) tratar II con un compuesto de fórmula
III:
en presencia de un disolvente
orgánico adecuado y una base adecuada para producir
I.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
dicho método comprende además la adición de un eliminador de agua
en la etapa (b).
3. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho método comprende además la
adición de un catalizador de transferencia de fase en la etapa
(b).
4. Método según la reivindicación 3, en el que
dicho eliminador de agua es sulfato de sodio y en el que dicho
catalizador de transferencia de fase es yoduro de
tetrabutilamonio.
5. Método según una cualquiera de la
reivindicaciones 1-4, en el que R^{1} y R^{2} se
seleccionan de benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, o R^{1} y
R^{2} tomados juntos forman un grupo ftaloílo.
6. Método según la reivindicación 5, en el que
R^{1} y R^{2} son ambos benciloxicarbonilo.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 6, en el que R es t-butilo.
8. Método según la reivindicación 1, en el que
dicha base es fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio, o
hidruro de sodio.
9. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que dicho disolvente
orgánico es DMF, THF, o acetonitrilo.
10. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto de
fórmula II y el compuesto de fórmula I no son racémicos.
11. Método según la reivindicación 10, en el que
el compuesto de fórmula II tiene un exceso enantiomérico de al
menos aproximadamente un 90% de cualquiera del enantiómero
(R)-II o el enantiómero (S)-II:
12. Método según la reivindicación 11, en el que
se obtiene el compuesto de fórmula I que tiene un exceso
enantiomérico de al menos aproximadamente un 90%.
13. Método según la reivindicación 11, en el que
el compuesto de fórmula II tiene un exceso enantiomérico de al
menos aproximadamente un 95% de cualquiera del enantiómero
(R)-II o el enantiómero (S)-II.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
se obtiene el compuesto de fórmula I que tiene un exceso
enantiomérico de al menos aproximadamente un 95%.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que dicho grupo
saliente adecuado se selecciona de un grupo mesilato, tosilato,
brosilato, nosilato, triflato, o
t-butildimetilsililoxilo.
16. Método para preparar un compuesto de fórmula
IV:
en el
que:
R es un grupo protector de carboxilo; y
X es un agente quiral;
a partir de un compuesto de fórmula I preparado
mediante un procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones
1-15:
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en
los que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un
grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre
que R^{1} y R^{2} no sean simultáneamente hidrógeno;
comprendiendo dicho método la etapa de tratar un
compuesto de fórmula V
con el agente quiral para producir
el compuesto de una fórmula cualquiera de
IV.
17. Método según la reivindicación 16, en el que
dicho compuesto de fórmula V se proporciona mediante:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula I
mediante un procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones
1-15; y
(b) eliminar R^{1} y R^{2} para producir un
compuesto de fórmula V.
18. Método para aumentar el %ee de una primera
mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula IV preparado según
la reivindicación 16
que tiene un primer %ee,
comprendiendo dicho método la etapa de separar sustancialmente la
mezcla enantiomérica usando medios físicos adecuados para producir
una segunda mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula IV que
tiene un segundo %ee, en el que dicho segundo %ee es superior a
dicho primer %ee; en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
X es un agente quiral.
19. Método según la reivindicación 18, en el que
dichos medios físicos adecuados comprenden las etapas:
(a) combinar IV con un disolvente y calentar para
formar una disolución de IV;
en el
que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
X es un agente quiral.
(b) dejar enfriar dicha disolución para producir
la precipitación de XV enantioméricamente enriquecido; y
(c) filtrar la suspensión obtenida en la etapa
(b) y recoger el precipitado; o filtrar la suspensión obtenida en
la etapa (b) y recoger el filtrado.
20. Método para preparar un derivado de ácido
piperázico enantioméricamente enriquecido según la reivindicación
18, comprendiendo dicho método las etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que -OR_{4} es un grupo
saliente
adecuado;
(b) tratar II con un compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un disolvente
orgánico adecuado y una base adecuada para producir un compuesto de
fórmula
I;
(c) eliminar R^{1} y R^{2} para producir un
compuesto de fórmula V;
(d) tratar un compuesto de fórmula V con un
agente quiral para formar un compuesto de fórmula IV;
\newpage
(e) y separar sustancialmente la mezcla
enantiomérica usando medios físicos adecuados para producir un
compuesto de fórmula IV con un %ee aumentado;
en el que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o un grupo protector de amino, en
los que R^{1} y R^{2} pueden tomarse juntos para formar un
grupo protector de amino bicíclico o tricíclico condensado; siempre
que R^{1} y R^{2} no sean simultáneamente hidrógeno; y
X es un agente quiral.
21. Método según la reivindicación 20, en el que
dichos medios físicos adecuados comprenden las etapas:
(a) combinar IV con un disolvente adecuado y
calentar para formar una disolución de IV;
(b) dejar enfriar dicha disolución para producir
la precipitación del compuesto de fórmula IV enantioméricamente
enriquecido, y
(c) filtrar la suspensión obtenida en la etapa
(b) y recoger el precipitado, o filtrar la suspensión obtenida en
la etapa (b) y recoger el filtrado;
en el que:
R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo;
y
X es un agente quiral.
22. Método según la reivindicación 20 ó 21, en el
que R es t-butilo.
23. Método según una cualquiera de la
reivindicaciones 20-22, en el que R^{1} y R^{2}
se seleccionan independientemente de BOC, Cbz, y alloc.
24. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 20-22, en el que R^{1} y R^{2}
se toman juntos para formar un grupo ftalimida.
25. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 20-24, en el que X es ácido
L-tartárico o ácido D-tartárico;
26. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 21-25, en el que el disolvente
usado en la etapa (a) es n-butanol;
27. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 20-26, en el que dicha base es
TBAF.
28. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 20-27, en el que dicho
procedimiento comprende además la adición de un catalizador de
transferencia de fase en la etapa (b).
29. Método según la reivindicación 28, en el que
dicho procedimiento comprende además la adición de un eliminador de
agua en la etapa (b).
30. Método según la reivindicación 29, en el que
dicho catalizador de transferencia de fase es TBAI o TBAB.
31. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 o 20-30, en el
que las etapas de dicho método se usan en la síntesis de un
compuesto de fórmula X:
en el que R es hidrógeno o un grupo
protector de
carboxilo.
32. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 o 20-30, en el
que las etapas de dicho método se usan en la síntesis de un
compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
cualquier anillo está sustituido opcionalmente en
cualquier carbono sustituible por Q_{1}, =O, -OH, -COOH, o
halógeno, y en cualquier nitrógeno sustituible por R_{5};
X_{1} es CH o N;
g es 0 ó 1;
m y m' son independientemente 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
cada J se selecciona independientemente de -H,
-OH, o -F, siempre que cuando una primera y una segunda J están
unidas a un C, y dicha primera J es -OH, entonces dicha segunda J es
-H;
T es -Ar_{3}, -OH, -CF_{3},
-C(O)-C(O)-OH,
-C(O)-OH o cualquier sustitución bioisóstera
por -C(O)-OH;
R_{3} es -CN, -CH=CH-R_{9},
CH=N-O-R_{9},
-(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9},
-CJ_{2}-R_{9},
-C(O)-R_{13}, o
-C(O)-C(O)-N(R_{5})(R_{10});
T_{1} es -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR_{10}-, -NR_{10}-C(O)-, -C(O)-,
-O-C(O)-, -C(O)-O-,
-C(O)-NR_{10}-,
O-C(O)-NR_{10}-,
-NR_{10}-C(O)-O-,
-NR_{10}-C(O)-NR_{10}-,
-S(O)_{2}-NR_{10}-,
-NR_{10}-S(O)_{2}- o
-NR_{10}-S(O)_{2}-NR_{10}-;
cada R_{5} se selecciona independientemente de
-H, -Ar_{1}, -C(O)-Ar_{1},
-S(O)_{2}-Ar_{1}, -R_{9},
-C(O)-NH_{2},
-S(O)_{2}-NH_{2},
-C(O)-R_{9},
-C(O)-O-R_{9},
-S(O)_{2}-R_{9},
-C(O)-N(R_{10})(Ar_{1}),
-S(O)_{2}-N(R_{10})(Ar_{1}),
-C(O)-N(R_{10})(R_{9}), o
-S(O)_{2}-N(R_{10})(R_{9});
cada R_{9} es un grupo alquilo lineal o
ramificado C_{1-6} opcionalmente sustituido de
forma individual o múltiple con -OH, -F, =O o Ar_{1}, en el que
cualquier R_{9} puede sustituirse con un máximo de dos
Ar_{1};
cada R_{10} se selecciona independientemente de
-H o un alquilo lineal o ramificado C_{1-6}.
R_{13} es -H, -Ar_{1}, -R_{9},
-T_{1}-R_{9} o
-(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9}:
cada Ar_{1} es un grupo cíclico seleccionado
independientemente de un grupo arilo monocíclico, bicíclico o
tricíclico que contiene 6, 10, 12 ó 14 átomos de carbono; un grupo
cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene entre
3 y 15 átomos de carbono, estando dicho grupo cicloalquilo
opcionalmente benzocondensado; o un grupo heterociclo monocíclico,
bicíclico o tricíclico que contiene entre 5 y 15 átomos de anillo y
al menos un grupo de heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, =N-, o -NH-, en el que dicho grupo heterociclo contiene
opcionalmente uno o más dobles enlaces y opcionalmente comprende uno
o más anillos aromáticos;
Ar_{3} es un grupo cíclico seleccionado de
fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo
heteroaromático de 6 miembros, en los que dichos anillos
heteroaromáticos comprenden desde 1-3 grupos de
heteroátomo seleccionados de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, =N-, o
-NH-;
en el que cada Ar_{1} o Ar_{3} se sustituye
opcionalmente de forma individual o múltiple en cualquier átomo de
anillo por -NH_{2}, -C(O)-OH, -Cl, -F, -Br,
-I, -NO_{2}, -CN, =O, -OH, -perfluoroalquilo
C_{1-3,}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o -Q_{1};
y
cada Q_{1} se selecciona independientemente de
-Ar_{1}, -R_{9}, -T_{1}-R_{9}, o
(CH_{2})_{1-3}-T_{1}-R_{9};
siempre que cuando -Ar_{1} está sustituido con una Q_{1} que
comprende uno o más grupos -Ar_{1} adicionales, dichos grupos
-Ar_{1} adicionales no están sustituidos con Q_{1.}
33. Método según la reivindicación 32, en el que
m es 2 y n es 1.
34. Método según la reivindicación 33, en el que
el R_{5} terminal se selecciona de
-C(O)-Ar_{1},
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-R_{9},
-C(O)-O-R_{9},
-C(O)-N(R_{10})(Ar_{1}), o
-C(O)-N(R_{10})(R_{9}).
35. Método según la reivindicación 34, en el que:
X_{1} es CH; cada J es H; m' es 1; T es -COOH o una sustitución
bioisóstera por -COOH; g es 0; y R_{3} es
-C(O)-R_{13}.
36. Método según la reivindicación 35, en el que
el compuesto VII tiene la estructura VII-a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 o 20-30, en el
que dicho método se usa como una etapa en la síntesis de un
compuesto de la fórmula VIII;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
\newpage
Z se selecciona de
p es 1 o
2;
cada R_{5'} se selecciona independientemente de
-C(O)-R_{10'},
-C(O)O-R_{9'},
-C(O)-N(R_{10'})(R_{10'}),
-S(O)_{2}-R_{9'},
-S(O)_{2}-NH-R_{10'},
-C(O)-CH_{2}-O-R_{9'},
-C(O)C(O)-R_{10'}, -R_{9'},
-H, -C(O)C(O)-OR_{10'}, o
-C(O)C(O)-N(R_{9'})(R_{10'});
cada R_{9'} se selecciona independientemente de
-Ar_{1} o un grupo alquilo lineal o ramificado
-C_{1-6} opcionalmente sustituido con Ar_{1},
en el que el grupo alquilo -C_{1-6} es
opcionalmente insaturado;
cada R_{10'} se selecciona independientemente
de -H, -Ar_{1}, un grupo cicloalquilo -C_{3-6},
o un grupo alquilo lineal o ramificado -C_{1-6}
opcionalmente sustituido con Ar_{3'}, en el que el grupo alquilo
C_{1-6} es opcionalmente insaturado;
R_{13'} se selecciona de H, Ar_{1}, o un
grupo alquilo lineal o ramificado C_{1-6}
opcionalmente sustituido con Ar_{1}, -CONH_{2}, -OR_{5'},
-OH, -OR_{9'}, o -CO_{2}H;
cada R_{51} se selecciona independientemente de
R_{9'}, -C(O)-R_{9',}
-C(O)-N(H)-R_{9'}, o
dos R_{51} tomados juntos forman un anillo carbocíclico saturado
de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico que
contiene -O-, -S-, o -NH-;
cada R_{21} se selecciona independientemente de
-H o un grupo alquilo lineal o ramificado
-C_{2-6};
Y_{2} es -H_{2} o =O
cada Ar_{1} es un grupo cíclico
independientemente seleccionado del conjunto que consiste en un
grupo arilo que contiene 6, 10, 12 ó 14 átomos de carbono y entre 1
y 3 anillos y un grupo de heterociclo aromático que contiene entre
5 y 15 átomos de anillo y entre 1 y 3 anillos, conteniendo dicho
grupo heterocíclico al menos un grupo de heteroátomo seleccionado
de -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, =N-, y -NH-, conteniendo opcionalmente
dicho grupo heterociclo uno o más dobles enlaces, comprendiendo
dicho grupo heterociclo uno o más anillos aromáticos, y estando
dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido de forma individual o
múltiple por -Q_{1}; y
cada Q_{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en -NH_{2}, -CO_{2}H, -Cl, -F, -Br, -I,
-NO_{2}, -CN, =O, -OH, -perfluoroalquilo
C_{1-3}, R_{5'}, -OR_{5'}, -NHR_{5'},
OR_{9'}, -N(R_{9'})(R_{10'}), R_{9'},
-C(O)-R_{10'}, y
siempre que cuando -Ar_{1} está
sustituido con un grupo Q_{1} que comprende uno o más grupos
-Ar_{1} adicionales, dichos grupos -Ar_{1} adicionales no están
sustituidos con otro
-Ar_{1}.
38. Método según la reivindicación 37, en el que
en el compuesto VIII, Y_{2} es O y R_{21} es H.
39. Método según la reivindicación 38, en el que
en el compuesto IX, R_{5'} se selecciona de
-C(O)-R_{10'},
-C(O)OR_{9'},
-C(O)-N(R_{10'})(R_{10'}),
-C(O)-CH_{2}-O-R_{9'},
-C(O)C(O)-R_{10'},
-C(O)C(O)-OR_{10'}, o
-C(O)C(O)-N(R_{9'})(R_{10'}).
40. Método según la reivindicación 39, en el que
en el compuesto VIII,
Z es
p es 1;
y
R_{51} se selecciona de -Ar_{1}, alquilo
lineal o ramificado -C_{1-6} o alquilo lineal o
ramificado -C_{1-6} sustituido con Ar_{1}.
41. Método según la reivindicación 40, en el que
un compuesto VIII tiene la estructura 4:
en el que R es etilo o
bencilo.
42. Compuesto de fórmula B, C o D:
en el que R es un grupo protector
de carboxilo; y X es un agente
quiral.
43. Compuesto según la reivindicación 42, en el
que X es ácido L-tartárico o ácido D-tartárico.
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