CN102250014B - 一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 - Google Patents
一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102250014B CN102250014B CN2010101777724A CN201010177772A CN102250014B CN 102250014 B CN102250014 B CN 102250014B CN 2010101777724 A CN2010101777724 A CN 2010101777724A CN 201010177772 A CN201010177772 A CN 201010177772A CN 102250014 B CN102250014 B CN 102250014B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- chiral
- iii
- reaction
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- FYNVARJNCVQAAI-GSVOUGTGSA-N O[C@@H](CC1)OC1=O Chemical compound O[C@@H](CC1)OC1=O FYNVARJNCVQAAI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法。其步骤包括5-溴戊醛(II)在手性诱导试剂作用下，与1,2-二苄氧羰基肼反应生成手性中间体2-(1,2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊醛(III)，中间体(III)不经分离纯化，在氧化剂作用下生成手性2-(1,2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊酸(IV)，所得的(IV)在碱作用下，关环生成手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸(I，R＝H)和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸(I，R＝Cbz)。该方法具有反应步骤短、操作简单、反应条件温和、各步反应收率较好、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备手性哒嗪酸的方法，具体地说，涉及一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1，2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法。
背景技术
手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1，2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸，可用如下结构式(I)表示：
R：氢、苄氧羰基(Cbz)
其中S构型的1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和S构型的1，2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸是合成血管紧张素转换酶抑制剂9-(S)-[[1-(S)-(乙氧羧基)-3-苯丙基]氨基]-八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2]二氮 
-1-羧酸的关键中间体。该类化合物是构建众多具有生理与药理活性化合物的重要活性中间体，具有广阔的应用前景。
目前该类化合物的合成方法主要有以下两大类：第一大类是采用含有手性的原料，在合成过程中不涉及手性中心的生成。如Synthesis，1996，223报导了以L- 焦谷氨酸衍生物为起始原料的合成方法：
该方法虽然原料易得，反应过程中不涉及手性控制，但是反应步骤繁琐，收率也不理想。
第二大类是在合成过程中控制手性中心的生成。如WO9411353报导了采用手性辅基来控制手性中心形成的方法：
该方法各步收率均较好，手性选择性也很好，但由于需用到手性辅基，成本较高，同时部分反应条件较苛刻，在工业化应用方面受到很大限制。
又如，WO0183458报导了通过手性反转的方法来合成目标手性中心：
该方法虽然手性选择性较好，产品的对映体过量值90％，但是由于所用的原料为D型谷氨酸，成本较高。
发明内容
本发明提供了一种合成手性哒嗪酸的方法，具体提供了一种合成手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1，2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的新方法，具有反应步骤短、操作简单、反应条件温和、各步反应收率较好、适合工业化生产等优点。
本发明的主要特征是，化合物(II)在适当的溶剂中，和一定的温度下，首先在手性诱导试剂作用下，与1，2-二苄氧羰基肼反应生成中间体(III)，中间体(III)不经分离纯化，在氧化剂作用下生成化合物(IV)，得到的化合物(IV)在适当的溶剂中，和一定的温度下，在碱作用下，关环生成化合物(I)。
具体地，本发明的制备化合物(I)手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1，2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法，包括以下步骤：
1)化合物(II)在手性诱导试剂作用下，与1，2-二苄氧羰基肼反应生成中间体(III)，
2)所述中间体(III)不经分离，在氧化剂作用下生成化合物(IV)，
3)所述化合物(IV)在碱作用下，关环生成目标产物所述化合物(I)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
式中，R：氢、苄氧羰基(Cbz)。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤1)中，所述手性诱导 试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
在本发明的方法中，从化合物(II)经中间体(III)，制备化合物(IV)所用的试剂为1，2-二苄氧羰基肼。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(1)中，如果生成的中间体(III)为中间体(S)-III，即由化合物(II)经中间体((S)-III)，制备化合物(S)-IV，则选用的手性诱导试剂为：D-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸甲酯、D-焦谷氨酰胺、D-脯氨酸、D-脯氨酸甲酯、4-羟基-D-脯氨酸、4-羟基-D-脯氨酸甲酯。手性诱导试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(1)中，如果生成的中间体(III)为中间体(R)-III，即由化合物(II)经中间体((R)-III)，制备化合物(R)-IV，则选用的手性诱导试剂为：L-焦谷氨酸、L-焦谷氨酸甲酯、L-焦谷氨酰胺、L-脯氨酸、L-脯氨酸甲酯、4-羟基-L-脯氨酸、4-羟基-L-脯氨酸甲酯。手性诱导试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(2)中，所选用的氧化剂为：高锰酸钾、三氧化铬/硫酸、双氧水、二氧化锰、氨基磺酸/亚氯酸钠、重铬酸钾/硫酸、三氧化铬/吡啶、高碘酸钠或高氯酸钠。氧化剂的用量为底物的0.5～10当量。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(1)和(2)中，所选用的溶剂为：选自苯、甲苯、二甲苯的芳香烃，选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷的卤代烃，选自异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的醚，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，水。反应的浓度为0.1～10摩尔/升。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(1)和(2)中，优选 反应温度为-30℃～回流。
本发明的制备化合物(I)的方法中所述步骤(1)和(2)，即从化合物(II)经中间体(III)，制备化合物(IV)的反应的操作过程大致如下：
三口瓶中加入化合物(II)和溶剂，搅拌，控制适当的反应温度，依次加入手性诱导试剂和1，2-二苄氧羰基肼，继续搅拌反应3-15小时，得中间体(III)。将含中间体(III)的反应液控制适当的温度，慢慢加入氧化剂，氧化剂加完后继续反应1-8小时，反应液经适当的还原剂处理后，分出有机相，经干燥、浓缩、重结晶，即得化合物(IV)。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(3)中，即从化合物(IV)制备化合物(I)的步骤中，所选用的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠。在具体实施中，可以选用上述碱中的一种或多种。碱的用量为底物的0.5～10当量。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(3)中，所选用的溶剂为：选自苯、甲苯、二甲苯的芳香烃，选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷的卤代烃，选自异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环的醚，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮。反应的浓度为0.1～10摩尔/升。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，在所述步骤(3)中，反应温度为-78℃～回流。
本发明的制备化合物(I)的方法中步骤(3)，即从化合物(IV)制备化合物(I)的反应的操作过程大致如下：
三口瓶中加入化合物(IV)和溶剂，搅拌溶解，控制适当的反应温度，加 入碱，搅拌反应3-15小时。反应液用盐酸溶液酸化，分出有机相，经干燥、浓缩、重结晶，即得化合物(I)。
本发明的另一个目的是提供一种化合物(S)-2-(1，2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊酸((S)-IV)和化合物(R)-2-(1，2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊酸((R)-IV)
本发明的再一个目的是提供上述化合物(S)-IV和(R)-IV的制备方法。
具体地，本发明的制备化合物(S)-IV和(R)-IV的制备方法包括以下步骤：
1)化合物(II)在手性诱导试剂作用下，与1，2-二苄氧羰基肼反应生成中间体(III)；
2)所述中间体(III)不经分离，在氧化剂作用下生成化合物(IV)。
在本发明的制备化合物(I)的方法中，所优选使用的手性诱导试剂、氧化剂等均适用于该制备化合物(S)-IV和(R)-IV的方法。
与现有合成方法相比，本发明的优点在于：1、反应步骤短，本发明以(II)为起始原料经3步反应即可顺利合成目标化合物(I)；2、手性合成的选择性高，ee值大于99％，减少了不必要的手性拆分和纯化；3、反应中所用试剂均为常用试剂，各步反应收率均较好，大大降低目标化合物(I)的合成成本，具有很高的工业化价值；4、在从化合物(VI)制备化合物(I)的反应过程中，通过控制适当的反应条件，可以选择性地高收率得到2位苄氧羰基保护的目标产物(I，R＝Cbz)和2位脱保护的目标产物(I，R＝H)。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一
250毫升三口烧瓶中加入(II)14.7克，二氯甲烷150毫升，室温搅拌，依次加入4-羟基-D-脯氨酸甲酯1.3克，1，2-二苄氧羰基肼26.7克，加完后继续反应15小时，即得中间体((S)-III)。向反应体系中加入60毫升水，降温并保持0℃，分批加入高锰酸钾21.3克，加完后自然升至室温反应2小时。向反应体系中加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌，用淀粉-碘化钾试纸检测，待氧化性消失后，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体((S)-IV)34.1克，收率80％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(br s，1H)，9.70-9.30(m，1H)，7.40-7.30(m，10H)，5.20-5.05(m，4H)，4.70-4.55(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，2.15-1.65(m，4H).
实施例二
100毫升三口烧瓶中加入(II)2.0克，二氯甲烷30毫升，室温搅拌，依次加入4-羟基-L-脯氨酸甲酯0.2克，1，2-二苄氧羰基肼3.6克，加完后继续反应15小时，即得中间体((R)-III)。向反应体系中加入15毫升水，降温并保持0℃，分批加入高锰酸钾2.9克，加完后自然升至室温反应2小时。向反应体系中加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌，用淀粉-碘化钾试纸检测，待氧化性消失后，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体((R)-IV)4.6克，收率79％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(br s，1H)，9.70-9.40(m，1H)，7.50-7.20(m，10H)，5.30-4.95(m，4H)，4.75-4.55(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，2.20-1.50(m，4H).
实施例三
100毫升三口烧瓶中加入(II)1.8克，二氯甲烷20毫升，室温搅拌，依次加入L-脯氨酸0.3克，1，2-二苄氧羰基肼3.3克，加完后继续反应10小时，即得中间体((R)-III)。向反应体系中加入20毫升水，降温并保持0℃，分批加入三氧化铬/吡啶3.9克，加完后自然升至室温反应5小时。向反应体系中加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌，用淀粉-碘化钾试纸检测，待氧化性消失后，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体((R)-IV)4.1克，收率78％。
实施例四
250毫升三口烧瓶中加入(II)2.4克，乙腈30毫升，室温搅拌，依次加入 L-焦谷氨酸0.3克，1，2-二苄氧羰基肼4.4克，加完后继续反应12小时，即得中间体((R)-III)。向反应体系中加入30毫升水，降温并保持0℃，分批加入二氧化锰3.8克，加完后自然升至室温反应5小时。向反应体系中缓慢滴加2N的盐酸50毫升，搅拌，待固体完全消失后加入二氯甲烷50毫升，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体((R)-IV)5.1克，收率73％。
实施例五
100毫升三口瓶中加入叔丁醇钾4.7克，N，N-二甲基甲酰胺40毫升，室温搅拌，慢慢加入化合物((S)-IV)10克，加完后，继续搅拌反应10小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系5次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用异丙醇重结晶，得化合物((S)-I，R＝H)4.6克，收率84％； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(br s，1H)，7.40-7.30(m，5H)，5.11-5.07(s，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.45-3.25(m，2H)，3.13-3.00(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)，1.60-1.46(m，2H).
实施例六
100毫升三口瓶中加入氢氧化钾2.1克，四氢呋喃50毫升，室温搅拌，慢慢加入化合物((S)-IV)6.0克，加完后，继续搅拌反应20小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系5次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓 缩至干，用异丙醇重结晶，得化合物((R)-I，R＝H)2.2克，收率66％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.71(br s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，5.15-5.00(s，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.50-3.20(m，2H)，3.15-3.00(m，1H)，2.00-1.40(m，4H).
实施例七
50毫升三口瓶中加入叔丁醇钠2.0克，N，N-二甲基甲酰胺20毫升，室温搅拌，慢慢加入化合物((R)-IV)5.0克，加完后，继续搅拌反应10小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系5次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用异丙醇重结晶，得化合物((R)-I，R＝H)2.1克，收率76％。
实施例八
100毫升三口瓶中加入乙醇钠2.1克，N，N-二甲基甲酰胺15毫升，搅拌冷却至0℃，慢慢滴加15克化合物((S)-IV)与25毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液。滴加完毕后，低温继续搅拌反应1小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得化合物((S)-I，R＝Cbz)9.6克，收率77％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，7.60-7.10(m，10H)，5.30-4.60(m，5H)，4.15-3.85(m，1H)，3.10-2.75(m，1H)，2.00-1.40(m，4H).
实施例九
50毫升三口瓶中加入叔丁醇钾2.9克，N，N-二甲基甲酰胺15毫升，搅拌冷却至0℃，慢慢滴加12.5克化合物((R)-IV)与20毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液。滴加完毕后，低温继续搅拌反应1小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得化合物((R)-I，R＝Cbz)8.5克，收率82％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.65-7.10(m，10H)，5.30-4.65(m，5H)，4.15-3.80(m，1H)，3.13-2.75(m，1H)，2.00-1.40(m，4H).
实施例十
50毫升三口瓶中加入氢氧化钠0.4克，四氢呋喃10毫升，搅拌冷却至0℃，慢慢滴加4.7克化合物((R)-IV)与25毫升四氢呋喃的溶液。滴加完毕后，低温继续搅拌反应1小时。将反应液慢慢稀释到1N盐酸溶液中，保持水相pH呈酸性，用乙酸乙酯萃取体系3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得化合物((R)-I，R＝Cbz)2.4克，收率62％。
Claims (13)
1.一种制备化合物（I），手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法，
R：氢
包括以下步骤:
1)化合物（II）在手性诱导试剂作用下，与1,2-二苄氧羰基肼反应生成中间体（III），
2)所述中间体（III）不经分离，在氧化剂作用下生成化合物（IV），
3)所述化合物（IV）在碱作用下，关环生成目标产物所述化合物（I）。
2.根据权利要求1所述的制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，所述手性诱导试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
3.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，生成的所述中间体（III）为中间体(S)-III，所述手性诱导试剂选用：D-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸甲酯、D-焦谷氨酰胺、D-脯氨酸、D-脯氨酸甲酯、4-羟基-D-脯氨酸或4-羟基-D-脯氨酸甲酯；所述手性诱导试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
4.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，生成的所述中间体（III）为中间体(R)-III，所述手性诱导试剂选用：L-焦谷氨酸、L-焦谷氨酸甲酯、L-焦谷氨酰胺、L-脯氨酸、L-脯氨酸甲酯、4-羟基-L-脯氨酸或4-羟基-L-脯氨酸甲酯；所述手性诱导试剂的用量为底物的0.01～1.0当量。
5.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤2）中，所述氧化剂选自高锰酸钾、三氧化铬/硫酸、双氧水、二氧化锰、氨基磺酸/亚氯酸钠、重铬酸钾/硫酸、三氧化铬/吡啶、高碘酸钠和高氯酸钠中的一种；所述氧化剂的用量为底物的0.5～10当量。
6.根据权利要求1-5之一所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤1）和2)中，选用的溶剂为：芳香烃、卤代烃、醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或水；其中所述芳香烃为苯、甲苯或二甲苯，所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，所述醚为异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；反应的浓度为0.1～10摩尔/升。
7.根据权利要求1-5之一所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤1）和2）中，反应温度为-30°C～回流。
8.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤3）中，所述碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；所述碱的用量为底物的0.5～10当量。
9.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤3）中，所选用的溶剂为：芳香烃、卤代烃、醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮；其中所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯，所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，所述醚选自异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环；反应的浓度为0.1～10摩尔/升。
10.根据权利要求1所述制备化合物（I）的方法，其特征在于：在所述步骤3）中，反应温度为-78°C～回流。
11.化合物(S)-2-(1,2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊酸（(S)-IV）
12.化合物(R)-2-(1,2-二(苄氧羰基)肼基)-5-溴戊酸（(R)-IV）
13.一种制备如权利要求11或12所述化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)化合物（II）在手性诱导试剂作用下，与1,2-二苄氧羰基肼反应生成中间体（III）；
2)所述中间体（III）不经分离，在氧化剂作用下生成化合物（IV）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101777724A CN102250014B (zh) | 2010-05-18 | 2010-05-18 | 一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010101777724A CN102250014B (zh) | 2010-05-18 | 2010-05-18 | 一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102250014A CN102250014A (zh) | 2011-11-23 |
| CN102250014B true CN102250014B (zh) | 2013-11-13 |
Family
ID=44977626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010101777724A Active CN102250014B (zh) | 2010-05-18 | 2010-05-18 | 一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102250014B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632942B2 (en) * | 2000-05-04 | 2003-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0229673D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-29 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
-
2010
- 2010-05-18 CN CN2010101777724A patent/CN102250014B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632942B2 (en) * | 2000-05-04 | 2003-10-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Dynamic Kinetic Asymmetric Allylation of Hydrazines and Hydroxylamines;Ian Mangion等;《ORGANIC LETTERS》;20091231;第11卷(第15期);3258-3260 * |
| Highly effcient synthesis of (R)-and (S)-piperazic acids using proline-catalyzed asymmetric α-hydrazination;Yoshiaki Henmi等;《Tetrahedron Asymmetry》;20041231;第15卷;3477-3481,特别是第3477-3478页第2节，图1，第3479-3481页第4节 * |
| Ian Mangion等.Dynamic Kinetic Asymmetric Allylation of Hydrazines and Hydroxylamines.《ORGANIC LETTERS》.2009,第11卷(第15期),3258-3260. |
| Kazuishi Makino等.Remarkable effects of titanium tetrachloride in diastereoselective aza Diels-Alder cycloaddition: synthesis of (S)-piperazic acid.《Tetrahedron Letters》.2005,第46卷(第2005期),555-558. |
| Remarkable effects of titanium tetrachloride in diastereoselective aza Diels-Alder cycloaddition: synthesis of (S)-piperazic acid;Kazuishi Makino等;《Tetrahedron Letters》;20051231;第46卷(第2005期);555-558 * |
| Yoshiaki Henmi等.Highly effcient synthesis of (R)-and (S)-piperazic acids using proline-catalyzed asymmetric α-hydrazination.《Tetrahedron Asymmetry》.2004,第15卷3477-3481,特别是第3477-3478页第2节，图1，第3479-3481页第4节. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102250014A (zh) | 2011-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105026361B (zh) | 一种制备中间体的工艺 | |
| CN102757431B (zh) | 一种合成西他列汀的新方法 | |
| AU2019236369B2 (en) | Preparative process of two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
| CN106279104B (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
| CN102321038B (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN102267995A (zh) | 一种制备二氮杂螺环化合物的方法 | |
| Huang et al. | Highly Efficient C N Bond Forming Reactions in Water Catalyzed by Copper (I) Iodide with Calix [4] arene Supported Amino Acid Ionic Liquid | |
| CN102250014B (zh) | 一种制备手性1-苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸和手性1,2-二苄氧羰基六氢哒嗪-3-羧酸的方法 | |
| CN102911160A (zh) | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 | |
| CN107987021A (zh) | 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 | |
| CN104193643B (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体 | |
| CN114213430B (zh) | 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体 | |
| CN103788010A (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
| CN105330645A (zh) | 达比加群酯中间体的制备方法 | |
| WO2019090269A1 (en) | Processes to produce acalabrutinib | |
| CN104987323A (zh) | 一种达比加群酯的制备方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| CN107513047A (zh) | 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺 | |
| CN104098556A (zh) | 一种新的利伐沙班的合成工艺 | |
| CN110092726B (zh) | 一种Bictegravir中间体的合成方法 | |
| CN108558741B (zh) | 一种阿哌沙班的中间体的合成方法 | |
| CN107513032A (zh) | 一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法 | |
| Ikemoto et al. | Approaches to installing a N-gem-dimethylmethylene-2-oxazolyl group and application to the synthesis of a second generation HIV protease inhibitor | |
| CN107011200A (zh) | 一种甲酰胺类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 304, building 1, 538 Cailun Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee after: Shanghai Aobo biomedical Co.,Ltd. Address before: Room 601, 1011 HaLei Road, Pudong New Area, Shanghai 201203 Patentee before: Shanghai Aobo Biomedical Technology Co.,Ltd. |