ES2279617T3 - Derivados del acido octahidro-6,10-dioxo-6h-piridazino(1,2-a)(1,2)diazepin-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en la preparacion de compuestos terapeuticamente activos. - Google Patents
Derivados del acido octahidro-6,10-dioxo-6h-piridazino(1,2-a)(1,2)diazepin-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en la preparacion de compuestos terapeuticamente activos. Download PDFInfo
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Abstract
Los compuestos de fómula (I) : en forma de mezcla 9S1R + 9S1S, en la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, pudiendo la función amina estar libre o protegida.
Description
Derivados del ácido
octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxílico,
su procedimiento de preparación y su aplicación en la preparación de
compuestos terapéuticamente activos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del ácido
octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxílico,
su procedimiento de preparación y su aplicación en la preparación de
compuestos terapéuticamente activos.
La patente US4512924 se refiere a
piridazo[1,2-a][1,2]diazepinas
sustituidas en posición 9 con un grupo aminoalquilo sustituido. La
solicitud de patente WO 93/23403 y la patente US5723602 se refieren
a derivados de mercaptoacetilamida de
piridazo[1,2]piridazinas,
pirazolo[1,2]piridazinas,
piridazo[1,2-a][1,2]diazepinas. Las
solicitudes de patente WO 97/22619, WO 95/33751 y la patente US
5656627 se refieren a derivados de
piridazino[1,2-a][1,2]diazepinas
sustituidos en posición 1 con un grupo carbonilamino.
La invención tiene por objeto los compuestos de
fórmula (I):
en forma de mezcla 9S1R+9S1S, en la
que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o
aralquilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, pudiendo la
función amina estar libre o
protegida.
R representa por ejemplo un radical H, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o
tercbutilo, o un radical bencilo o naftilo. Cuando la función amina
está protegida, la protección puede hacerse según los métodos
clásicos de protección de las aminas.
La invención tiene por objeto los compuestos que
responden a la fórmula (IA):
en forma de mezcla 9S1R+9S1S, en la
que R conserva su significado anterior y/o bien R_{1} representa
un
radical:
representando Ra, Rb, Rc y Rd un
radical alquilo o arilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, o
un radical mono-, bi- o tricíclico que comprende uno o varios
heteroátomos,
\newpage
representado X un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo
que comprende hasta 14 átomos de carbono, y R_{2} representa un
átomo de hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un
radical mono o policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos.
Se puede por ejemplo utilizar para proteger las
aminas, compuestos cíclicos, por ejemplo los radicales:
o también el
radical:
\vskip1.000000\baselineskip
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de fórmula (IA) en los que R_{1} y R_{2}
forman juntos un radical policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos y particularmente los compuestos que responden a la
fórmula (IA_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de mezcla
9S1R+9S1S.
La invención tiene particularmente por objeto
los compuestos de fórmula (I) en la que R representa un radical
metilo, en forma de mezcla 9S1R+9S1S.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento caracterizado por que se somete un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que alc representa un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono y Hal representa un
átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de fórmula
(III):
en la que Aril representa un
radical arilo que comprende hasta 14 átomos de carbono, para obtener
el compuesto de fórmula
(IV):
que se somete a la acción de un
agente básico, para obtener el compuesto de fórmula
(V).
que se somete opcionalmente a la
acción de un agente de alquilación, para obtener el compuesto de
fórmula
(VI).
\newpage
que se somete a la acción de un
compuesto de fórmula
(VII):
en la que Hal_{1} representa un
átomo de halógeno y Ar representa un radical arilo o aralquilo que
comprende hasta 18 átomos de carbono, conservando R_{1} y R_{2}
la misma definición que anteriormente, para obtener el compuesto de
fórmula
(VIII):
en forma de mezcla 9S1R+9S1S, que
se somete a la acción de un agente de hidrogenación para obtener el
compuesto de fórmula
(IX):
en forma de mezcla 9S1R+9S1S, que
se somete a la acción de un agente de condensación, para obtener el
compuesto de fórmula (IA) correspondiente, a continuación si se
desea, se libera la función amina para obtener el compuesto de
fórmula (I) en el que la función amina está
libre.
En un modo de realización preferido:
- -
- Hal y Hal_{1} representan un átomo de cloro,
- -
- alc representa un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono,
- -
- Aril representa un radical fenilo, o naftilo
- -
- aralquilo representa un radical bencilo,
- -
- la reacción entre los compuestos de fórmula (II) y de fórmula (III) tiene lugar en presencia de una base, por ejemplo en presencia de un carbonato alcalino como el carbonato de potasio,
- -
- el agente básico que se hace reaccionar sobre el compuesto de fórmula (IV) es hidróxido de sodio o de potasio,
- -
- el agente de alquilación que se hace reaccionar sobre el compuesto de fórmula (V) es un alcohol, por ejemplo metanol,
- -
- la condensación entre los compuestos (VI) y (VII) se realiza en presencia de una base como la piridina, TEA, diisopropilamina,
- -
- el agente de hidrogenación es por ejemplo hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono, de dihidróxido de paladio en presencia de talco, de rodio en presencia de alúmina, de rutenio sobre carbono o en presencia de níquel de Raney,
- -
- la ciclización se realiza en presencia de SOCl_{2} o PCl_{5} o de ésteres activados en presencia de agentes deshidratantes como APTS,
- -
- la liberación de la amina puede realizarse por medio de hidrazina.
Los productos (IV), (VIII) y (IX) utilizados
durante el procedimiento son productos nuevos y son ellos mismos un
objeto de la presente invención.
La invención tiene más particularmente por
objeto productos cuya preparación se proporciona a continuación en
la parte experimental y particularmente la mezcla racémica.
La invención tiene igualmente por objeto la
aplicación caracterizada por que se somete un compuesto de fórmula
(I) en forma de mezcla 9S1R+9S1S, a la acción de un agente de
desracemización del carbono asimétrico que lleva el ciclo en
posición 6, en la preparación del compuesto de fórmula (Iopt):
en forma SS, en la que la función
amina está libre o protegida y R conserva su significado
anterior.
La invención tiene más particularmente por
objeto la aplicación de los compuestos de fórmula (IA) definidos
anteriormente, en la preparación de los compuestos de fórmula
(IAopt):
en forma SS, en la que R, R_{1} y
R_{2} conservan su significado
anterior.
\global\parskip0.940000\baselineskip
La invención tiene más particularmente por
objeto la aplicación caracterizada por que R representa un radical
metilo, y aquella en la que la función amina está protegida en forma
de ftalimido.
La invención tiene más particularmente por
objeto la aplicación caracterizada por que el agente de
desracemización es una base, más particularmente una base fuerte,
por ejemplo un alcoolato alcalino o alcalinotérreo como el metilato
de sodio o de potasio, el terbutilato de sodio o de potasio o una
amina litiada como la LDA.
La invención tiene más particularmente por
objeto la aplicación descrita a continuación en la parte
experimental para preparar el:
- -
- (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de metilo.
El producto de fórmula (I) de configuración SS
en el que R es un radical terbutilo y la amina está protegida en
forma de ftalimido, se describe por ejemplo en la patente EP 94095,
es un producto intermedio en la síntesis de productos que presentan
propiedades terapéuticas.
Los productos de fórmula (I) pueden utilizarse
de una forma general para la síntesis de medicamentos como se
indica en la patente anterior.
El ejemplo siguiente ilustra la invención sin
limitarla.
Se añaden 39 ml de bromo en una mezcla de 106 g
de ácido 5-bromo pentanoico y de 1 ml de tribromuro
de fósforo. El medio de reacción se lleva a 70~80°C durante 16
horas 30 minutos. Se lleva el medio de reacción a 100°C durante 15
minutos, se deja volver a temperatura ambiente. Se obtienen 147 mg
del producto buscado.
Se añaden 24,37 g de cloruro de oxalilo en un
mezcla que comprende 50 g de producto preparado en la etapa
anterior, 15 gotas de DMF, y 300 ml de cloruro de metileno. Se
mantiene la mezcla de reacción con agitación, a la temperatura
ambiente, hasta que la reacción se complete. El medio de reacción se
enfría a 10°C y se añaden 50 ml de alcohol etílico. Se agita
durante 30 minutos a 10°C, se deja que vuelva a temperatura ambiente
y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lleva a
sequedad y se obtiene el producto buscado.
Se colocan en nitrógeno 1,5 litros de metanol y
25 g de monohidrato de hidrazina al 80%. Se enfría a 0ºC y se
introducen, a 0°C, 75 g de cloroformiato de bencilo, a continuación
de nuevo 75 g de cloroformiato de bencilo al mismo tiempo que una
disolución de 93 g de carbonato de sodio en 1100 ml de agua
desmineralizada. Se mantiene la mezcla de reacción durante 1 hora a
0°C, se filtra con succión y se lava por desplazamiento con una
mezcla de 100 ml de metanol y 100 ml de agua, a continuación se lava
por desplazamiento con 500 ml de agua a 0°C. Se seca y se obtienen
107,6 mg del producto buscado.
Se introduce a 20-25°C, una
suspensión de 12,1 g del producto de
2,5-dibromopentanoato de etilo y 50 cm^{3} de
diglime en una suspensión que comprende 10,42 g de
1,2-hidrazindicarboxilato de
bis(fenilmetilo), 65 ml de diglime y 8,26 g de carbonato de
potasio.
Se calienta a 90°C la suspensión obtenida. Se
mantiene la agitación durante 48 horas. Se enfría a 20°C, se vierte
en una disolución que comprende 50 ml de ácido clorhídrico 2N y 150
ml de una mezcla de agua y hielo. Se extrae con acetato de etilo,
se lava con agua, se seca. Se filtra, se enjuaga con acetato de
etilo y se seca. Se cromatografía sobre sílice (elución heptano 40,
AcOEt 20) el producto obtenido y se obtienen 10,71 g del producto
buscado.
Se introduce una disolución que comprende 23,25
g del producto de la etapa anterior y 80 ml de etanol en 338 ml de
una disolución de hidróxido de sodio en etanol a 40 g por litro. Se
mantiene la agitación durante 5 horas 30 minutos y se añaden 57 ml
de sosa 2N. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación durante
30 horas. Se añaden 141 ml de una disolución de ácido clorhídrico 2
N. Se destilan 260 ml de mezcla de reacción a 80-90
millibares. Se extrae con diclorometano, se añaden 20 ml de etanol,
se lava con una mezcla agua-disolución normal de
sosa. Se extraen las fases acuosas con diclorometano. Se reúnen las
fases acuosas, se agita y se acidifica con 135 ml de una disolución
de ácido clorhídrico 2N. Se extrae con diclorometano, se lava con
agua, se seca, se filtra y se lava con cloruro de metileno. Se
concentra y se seca. Se añaden 146 ml de éter isopropílico, se
agita 1 hora a 20°C, se filtra, se lava, se concentra y se seca. Se
obtienen 11,41 mg del producto buscado.
Se añaden 220 ml de metanol y el ácido
paratoluensulfónico deshidratado (preparado a partir de APTS
monohidratado y 12 ml de diclorometano) a 11,05 g del producto
preparado en la etapa anterior. Se mantiene la suspensión obtenida
con agitación durante 15 horas. Se calienta a 65°C y se mantiene la
agitación durante 6 horas 30 minutos. Se enfría a 5°C, se añaden
5,5 ml de una disolución de bicarbonato de sosa al 10%. Se concentra
a presión reducida, se recoge con una mezcla de 100 ml de
diclorometano y 100 ml de agua. Se agita, se decanta, se lava la
fase orgánica, se extrae con diclorometano, se seca, se filtra y se
concentra. Se obtienen 11,39 mg del producto buscado.
Se introduce en 1 hora a aproximadamente 4°C,
una disolución que comprende 11,01 g del producto preparado en la
etapa anterior y 50 ml de diclorometano en una disolución que
comprende 19,88 g de
(S)-gamma-(clorocarbonil)-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-butanoato
de fenilmetilo y 100 ml de diclorometano. Se agita durante media
hora a 4°C y se introducen en 1 hora y media 4,15 ml de piridina en
25 ml de diclorometano. Se mantiene la agitación durante 15 horas
dejando volver lentamente a la temperatura ambiente. Se concentra,
a presión reducida, se recoge con 200 ml de acetato de etilo, se
lava con una disolución saturada de carbonato ácido de sodio, se
agita media hora, se decanta, se lava con una disolución saturada
de carbonato ácido de sodio, se agita y se decanta. Se lava con una
disolución que comprende 5 ml de una disolución normal de ácido
clorhídrico y 25 ml de agua, a continuación con una disolución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca. Se extrae con acetato
de etilo, se concentra y se seca. Se obtienen 25,2 mg del producto
buscado.
Se introducen en un aparato de hidrógeno 20,23 g
del producto de la etapa anterior, 250 ml de THF y 3,03 g de
paladio al 10% sobre carbono. Se hace pasar hidrógeno durante 3
horas, se añaden de nuevo 3,03 g de catalizador. Se continua la
hidrogenación durante 22 horas. Se filtra, se lava con THF y se
evapora. Se añaden 25 ml de isopropanol, se concentra, se elimina
el THF, se añaden 15 ml de isopropanol. Se obtiene una suspensión a
la que se añaden 100 ml de éter isopropílico. Se agita con nitrógeno
durante 2 horas, se filtra por succión, se lava con éter
isopropílico al 5% de isopropanol. Se filtra por succión, se seca y
se obtienen 9,5 mg de producto buscado.
Se añade a 5°C una disolución que comprende 1 ml
de cloruro de tionilo y 40 ml de cloruro de metileno en una mezcla
que comprende 4,038 g del producto de la etapa anterior, 40 ml de
diclorometano y 0,4 ml de dimetilformamida. Se agita durante 3
horas y media. Se deja que la temperatura suba a aproximadamente
20°C, se agita una hora y media. Se concentra. Se añade una
disolución que comprende 0,15 ml de cloruro de tionilo y 5 ml de
cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla de reacción con
agitación a aproximadamente 20ºC durante 16 horas. Se enfría a
aproximadamente 5°C y se introducen 27 ml de una disolución acuosa
saturada en carbonato ácido de sodio. Se agita media hora. Se
decanta y se lava con una disolución que comprende 10 ml de
bicarbonato de sosa y 40 ml de agua desmineralizada. Se agita 3
minutos, se decanta, se extraen las fases acuosas con cloruro de
metileno, se seca, se filtra, se lava con cloruro de metileno y se
concentra a presión reducida. Se obtienen 3,85 mg del producto
buscado.
Se introduce a una temperatura de -45°/-48°C en
1 hora 30 minutos una disolución que comprende 0,029 g de
terbutilato de potasio y 0,3 ml de DMF en una mezcla que comprende
0,194 g del producto del ejemplo 1, 1,5 ml de dimetilformamida y
0,75 ml de terbutanol. Se mantiene la mezcla con agitación durante 1
hora y se introducen después de enfriarse a -50°C, 0,4 g de cloruro
de amonio en polvo. Se agita 10 minutos a -45°C, se añade
sucesivamente 2 veces 1 ml de cloruro de amonio al 20% agitando de
nuevo 10 minutos después de cada adición. Se añaden 2 ml de agua
desmineralizada. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua
desmineralizada, se decanta, se concentra y se seca. Se obtienen
0,166 g de producto. \alpha_{D} = -75,3° (1% en metanol).
Claims (15)
1. Los compuestos de fórmula (I):
en forma de mezcla 9S1R + 9S1S, en
la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o
aralquilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, pudiendo la
función amina estar libre o
protegida.
2. Los compuestos de fórmula (I)
definidos en la reivindicación 1, que responden a la fórmula
(IA):
en forma de mezcla 9S1R +9S1S, en
la que R es tal como se define en la reivindicación 1 y/o bien
R_{1} representa un
radical:
representando Ra, Rb, Rc y Rd un
radical alquilo o arilo que comprende hasta 18 átomos de carbono, o
un radical mono-, bi- o tricíclico que comprende uno o varios
heteroátomos,
representando X un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono o un radical
arilo que comprende hasta 14 átomos de carbono,
y R_{2} representa un átomo de hidrógeno,
o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un
radical mono-, bi- o tricíclico que comprende uno o varios
heteroátomos.
3. Los compuestos de fórmula (IA)
definidos en la reivindicación 1 ó 2, en los que R_{1} y R_{2}
forman juntos un radical policíclico que comprende uno o varios
heteroátomos en forma de mezcla 9S1R + 9S1S.
\newpage
4. Los compuestos de fórmula (IA)
definidos en la reivindicación 3, que responden a la fórmula
(IA_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de mezcla 9S1R +
9S1S.
5. Los compuestos de fórmula (I)
definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R representa un radical metilo.
6. La mezcla racémica de los compuestos
de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 cuyos nombres se
indican a continuación:
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
de metilo y
(1R-trans)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
de metilo.
7. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se somete
un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alc representa un radical
alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono y Hal representa un
átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Aril representa un
radical arilo que comprende hasta 14 átomos de carbono, para obtener
el compuesto de fórmula
(IV):
que se somete a la acción de un
agente básico, para obtener el compuesto de fórmula
(V).
que se somete opcionalmente a la
acción de un agente de alquilación, para obtener el compuesto de
fórmula
(VI):
que se somete a la acción de un
compuesto de fórmula
(VII):
\newpage
en la que Hal_{1} representa un
átomo de halógeno y Ar representa un radical arilo o aralquilo que
comprende hasta 18 átomos de carbono, conservando R_{1} y R_{2}
la misma definición que en la reivindicación 2, para obtener el
compuesto de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de mezcla 9S1R + 9S1S, que
se somete a la acción de un agente de hidrogenación para obtener el
compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de mezcla 9S1R + 9S1S, que
se somete a la acción de un agente de condensación, para obtener el
compuesto de fórmula (IA) correspondiente, a continuación si se
desea, se libera la función amina para obtener el compuesto de
fórmula (I) en el que la función amina está
libre.
8. A título de productos químicos, los
compuestos de fórmulas (IV), (VIII) y (IX) tal como se han definido
en la reivindicación 7.
9. Aplicación de los compuestos de
fórmula (I) definidos en un cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en forma de mezclas 9S1S,9S1R, caracterizada porque se
somete un compuesto de fórmula (I) a la acción de un agente de
desracemización del carbono asimétrico que lleva el ciclo en
posición 1, en la preparación del compuestos de fórmula (Iopt):
\vskip1.000000\baselineskip
en forma 9S1S, en la que la función
amina está libre o protegida y R es tal como se define en la
reivindicación
1.
\newpage
10. Aplicación según la reivindicación 9
de los compuestos de fórmula (IA) definidos en una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6, en la preparación de los compuestos de
fórmula (IAopt):
en forma de 9S1S, en la que R,
R_{1} y R_{2} conservan la misma definición que en la
reivindicación
2.
11. Aplicación según la reivindicación 9 ó
10, caracterizada porque R representa un radical metilo.
12. Aplicación según la reivindicación 9,
10 u 11, caracterizada porque la función amina está protegida
en forma de ftalimido.
13. Aplicación según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizada porque el agente de
desracemización es una base.
14. Aplicación según la reivindicación 13,
caracterizada porque la base fuerte es un alcoolato alcalino
o alcalinotérreo o una amina litiada.
15. Aplicación selon una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, caracterizada porque el producto
de partida es la mezcla racémica según la reivindicación 6 y el
producto preparado es el:
- -
- (1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazina[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato de metilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805243 | 1998-04-27 | ||
| FR9805243A FR2777889B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2279617T3 true ES2279617T3 (es) | 2007-08-16 |
Family
ID=9525705
Family Applications (1)
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