PT1073673E - Derivados do ácido octa-hidro-6, 10-dioxo-6h-piridazino ( 1,2-a ) ( 1,2) diazepina-1-carboxílico, seu processo de preparação e sua aplicação à preparação de compostos terapeuticamente activos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO OCTA-HIDRO-6,10-DIOXO-6H-PIRIDAZINO [1,2-A][1,2]DIAZEPINA-l-CARBOXÍLICO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO À PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TERAPEUTICAMENTE ACTIVOS" A presente invenção refere-se a novos derivados do ácido octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico, ao seu processo de preparação e à sua aplicação à preparação de compostos terapeuticamente activos. A patente US4512924 refere-se às piridazo[1,2- a][1,2]diazepinas substituídas na posição 9 por um grupo aminoalquilo substituído. 0 pedido de patente WO 93/23403 e a patente US5723602 referem-se a derivados mercaptoacetilamida de piridazo[1,2]piridazinas, pirazolo[1,2]piridazinas, piridazo[1,2-a][1,2]diazepinas. Os pedidos de patente WO 97/22619, WO 95/33751 e a patente US 5656627 referem-se a derivados piridazino[1,2-a] [1,2]diazepinas, substituídos na posição 1 por um grupo carbonilamina. A invenção tem como objecto, os compostos de fórmula (I):

O

1 sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, na qual, R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo, contendo até 18 átomos de carbono, podendo a função amina estar livre ou protegida. R representa, por exemplo, um radical H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo ou um radical benzilo ou naftilo. Quando a função amina está protegida, a protecção pode ser feita de acordo com os métodos normais de protecção de aminas. A invenção tem, nomeadamente, como objecto, os compostos correspondentes à fórmula (IA):

(IA) sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, na qual R conserva o seu significado anterior e/ou Ri representa um radical: O S o o

C Ra ; C Rb ; C—O — Rc ou C—N-Rd

I

X representando Ra, Rb, Rc e Rd um radical alquilo ou arilo, contendo até 18 átomos de carbono ou um radical mono, bi ou tricíclico, contendo um ou mais heteroátomos, 2 representando X um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arilo, contendo até 14 átomos de carbono e R2 representa um átomo de hidrogénio ou Ri e R2 formam, em conjunto, um radical mono ou policiclico contendo um ou mais heteroátomos.

Para proteger as aminas, podem ser utilizados, por exemplo, compostos cíclicos, por exemplo, os radicais:

O

O ou, ainda, o radical:

H A invenção tem, mais particularmente, como objecto, os compostos de fórmula (IA) nos quais Ri e R2 formam, em conjunto, um radical policiclico contendo um ou mais heteroátomos e, nomeadamente, os compostos correspondentes à fórmula (IAi) : 3 ο

Ο

Ο COOR (ΙΑΧ)

sob a forma de mistura 9S1R+9S1S A invenção tem, nomeadamente, como objecto, os compostos de fórmula (I), na qual R representa um radical metilo, sob a forma de mistura 9S1R-9S1S. A invenção tem, igualmente, como objectivo, um processo caracterizado por se submeter um composto de fórmula (II):

(II)

Hal na qual alc representa um radical alquilo, contendo até 8 átomos de carbono e Hal representa um átomo de halogéneo, à acção de um composto de fórmula (III) : 4 ο

II

Aril — CH20—C

XN —H

I N — H (Ui)

Aril — CH20 —C

II

O na qual Aril representa um radical arilo, contendo até 14 átomos de carbono, para obter o composto de fórmula (IV):

O

II

que é submetido à acção de um agente básico, para se obter o composto de fórmula (V):

que é, eventualmente, submetido à acção de um agente de alquilação, para se obter o composto de fórmula (VI): 5 (VI) ο

Aril — CH20 —

co2r que é submetido à acção de um composto de fórmula (VII):

(VII) na qual Hali representa um átomo de halogéneo e Ar representa um radical arilo ou aralquilo, contendo até 18 átomos de carbono, conservando R± e R2 a mesma definição que anteriormente, para se obter o composto de fórmula (VIII): 6 (VIII)Ar Ο Ο V/

co2r Ο — CH2 — Arilo sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, que é submetido à acção de um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (IX) :

(IX) sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, que é submetido à acção de um agente de condensação, para se obter o composto de fórmula (IA) correspondente, seguidamente, se pretendido, a função amina é libertada, para se obter o composto de fórmula (I) , no qual a função amina está livre.

Numa forma de realização preferida: - Hal e Hall representam um átomo de cloro, 7 alc representa um radical alquilo, contendo até 4 átomos de carbono,

Arilo representa um radical fenilo ou naftilo aralquilo representa um radical benzilo, a reacção entre os compostos de fórmula (II) e fórmula (III) ocorre na presença de uma base, por exemplo, na presença de um carbonato alcalino como o carbonato de potássio, o agente básico que é feito reagir com o composto de fórmula (IV) é o hidróxido de sódio ou de potássio, o agente de alquilação que é feito reagir com o composto de fórmula (V) é um álcool, por exemplo, o metanol, a condensação entre os compostos (VI) e (VII) é realizada na presença de uma base como a piridina, o TEA, a di-isopropilamina, o agente de hidrogenação é, por exemplo, o hidrogénio na presença de paládio sobre carvão, de di-hidróxido de paládio na presença de talco, ródio na presença de alumina, ruténio sobre carvão ou na presença de níquel de Raney, a ciclização é realizada na presença de S0C12, de PC15, de ésteres activados na presença de agentes desidratantes, como o APTS, a libertação da amina pode ser realizada através da hidrazina.

Os produtos (IV), (VIII) e (IX) realizados durante o processo são produtos novos e são, em si, um objecto da presente invenção. A invenção tem, mais particularmente, como objecto, os produtos cuja preparação é fornecida abaixo, na parte experimental e, nomeadamente, a mistura racémica. A invenção tem, igualmente, como objectivo, a aplicação caracterizada por se submeter um composto de fórmula (I) sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, à acção de um agente de desracemização do carbono assimétrico contido no anel, na posição 6, na preparação do composto de fórmula (Iopt):

(Iopt) sob a forma SS, na qual a função amina está livre ou protegida e R conserva o seu significado anterior. A invenção tem, mais especialmente, como objectivo, a aplicação dos compostos de fórmula (IA) definidos acima, na preparação dos compostos de fórmula (IAopt): 9 ο

(IAopt) sob a forma SS, na qual R, Ri e R2 conservam o seu significado anterior. A invenção tem, mais particularmente, como objectivo, a aplicação caracterizada por R representar um radical metilo e aquela na qual a função amina está protegida sob a forma de ftalimida. A invenção tem, mais particularmente, como objectivo, a aplicação caracterizada por o agente de desracemização ser uma base, mais especialmente, uma base forte, por exemplo, um alcoolato alcalino ou alcalino-terroso como o metilato de sódio ou de potássio, o terc-butilato de sódio ou de potássio ou uma amina litiada como a LDA. A invenção tem, mais particularmente, como objectivo, a aplicação descrita abaixo na parte experimental para preparar o: (lS-cis)-9- (1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo. 10 0 produto de fórmula (I) de configuração SS, no qual R é um radical terc-butilo e a amina está protegida sob a forma de ftalimida, é descrito, por exemplo, na patente EP 94095, é um produto intermediário na síntese de produtos apresentando propriedades terapêuticas.

Os produtos de fórmula (I) podem ser, de um modo geral, utilizados para a síntese de medicamentos, como é indicado na patente acima. O exemplo seguinte ilustra a invenção sem a limitar. EXEMPLO: (lS-cis)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2- il) octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazi.no[1,2-a] [1,2]diazepina-1-carboxilato de metilo e (lR-trans)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][l,2]diazepina-l-carboxilato de metilo. a) Preparação do ácido 2,5-dibromopentanóico São adicionados 39 mL de bromo a uma mistura de 106 g de ácido 5-bromopentanóico e de 1 mL de tribrometo de fósforo. A mistura de reacção é levada a 70-80 °C, durante 16 h 30. 0 meio de reacção é levado a 100 °C, durante 15 minutos, é permitido o regresso à temperatura ambiente. São obtidas 147 g do produto pretendido. 11 b) Preparação do 2,5-dibromopentanoato de etilo É adicionado 24,37 g de cloreto de oxalilo a uma mistura contendo 50 g do produto preparado na etapa anterior, 15 gotas de DMF e 300 mL de cloreto de metileno. A mistura de reacção é mantida sob agitação, à temperatura ambiente, até que a reacção esteja completa. A mistura de reacção é arrefecida a 10 °C e é adicionado 50 mL de álcool etílico. É agitada durante 30 minutos a 10 °C, é permitido o regresso à temperatura ambiente e é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. É levada à secura e é obtido o produto pretendido. c) Preparação_de_1,2-hidrazinadicarboxilato_de bis(fenilmetilo) É colocado sob azoto, 1,5 litros de metanol e 25 g de mono-hidrato de hidrazina a 80%. É arrefecido a 0 °C e é introduzido 75 g de cloroformato de benzilo, a 0 °C, seguidamente, é, novamente, adicionado 75 g de cloroformato de benzilo, simultaneamente com uma solução de 93 g de carbonato de sódio em 1100 mL de água desmineralizada. A mistura de reacção é mantida durante 1 hora a 0 °C, é enxugada e lavada por substituição com uma mistura de 100 mL de metanol e 100 mL de água, seguidamente, é lavada por substituição com 500 mL de água a 0 °C. É seca e é obtido 107,6 g do produto pretendido. 12 d)

Preparação de (S)-tetra-hidro-1,2,3- piridazinatricarboxilato de 3-etil-l,2-bis(fenilmetilo) e (R)-tetra-hidro-1,2,3-piridazinatricarboxilato de 3-etil-l,2-bis(fenilmetilo) É introduzida uma suspensão de 12,1 g do produto do 2,5-dibromopentanoato de etilo e 50 cm3 de diglime, a 20-25 °C, numa suspensão contendo 10,42 g de 1,2-hidrazinadicarboxilato de bis (fenilmetilo) , 65 mL de diglime e 8,26 g de carbonato de potássio. A suspensão obtida é aquecida a 90 °C. A agitação é mantida durante 48 horas. É arrefecida a 20 °C, vertida numa solução

contendo 50 mL de ácido clorídrico 2 N e 150 mL de uma mistura de água e gelo. É extraída com acetato de etilo, lavada com água, seca. É filtrada, lavada com acetato de etilo e seca. O produto obtido é sujeito a cromatografia em sílica (eluição com heptano 40, AcOEt 20) e são obtidas 10,71 g do produto pretendido. e) Preparação_de_(S) -tetra-hidro-1,3 (2H) - piridazinadicarboxilato de 1-(fenilmetilo) e (R)-tetra-hidro-1,3(2H)-piridazinadicarboxilato de 1-(fenilmetilo) É introduzida uma solução contendo 23,25 g do produto da etapa anterior e 80 mL de etanol, em 338 mL de uma solução de hidróxido de sódio em etanol a 40 g por litro. É mantida sob agitação durante 5 horas 30 minutos e são adicionados 57 mL de carbonato de sódio 2 N. A mistura de reacção é mantida sob agitação durante 30 horas. São adicionados 141 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 N. São destilados 260 mL da mistura de 13 reacção sob 80-90 milibares. É extraída com diclorometano, são adicionados 20 mL de etanol, é lavada com uma mistura de água/ solução normal de hidróxido de sódio. As fases aquosas são extraídas com diclorometano. As fases aquosas são combinadas, agitadas e acidificadas com 135 mL de uma solução de ácido clorídrico 2 N. São extraídas com diclorometano, lavadas com água, secas, filtradas e lavadas com cloreto de metileno. São concentradas e secas. São adicionados 146 mL de éter isopropílico, são agitadas 1 hora a 20 °C, filtradas, lavadas, concentradas e secas. São obtidas 11,41 g do produto pretendido. f) Preparação_de_(S) -tetra-hidro-1,3 (2H) - piridazinadicarboxilato de 3 metilo 1-(fenilmetilo) e (R)-tetra-hidro-1,3 (2H) -piridazinadicarboxilato_de_3-metilo 1-(fenilmetilo) São adicionados 220 mL de metanol e ácido paratoluenossulfónico desidratado (preparado a partir de APTS mono-hidratado e 12 mL de diclorometano) a 11,05 g do produto preparado na etapa anterior. A suspensão obtida é mantida sob agitação durante 15 horas. É aquecida a 65 °C e mantida sob agitação durante 6 horas 30 minutos. É arrefecida a 5 °C, adicionada de 5,5 mL de uma solução de bicarbonato de sódio a 10%. É concentrada sob pressão reduzida, retomada numa mistura de 100 mL de diclorometano e 100 mL de água. A fase orgânica é agitada, decantada, lavada, extraída com diclorometano, seca, filtrada e concentrada. São obtidas 11,39 g do produto pretendido. 14 g) Preparação de [3S-[2(R*),3R*]]-2-[2-(1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1, 5-dioxo-5-(fenilmetoxi)pentil]tetra- hidro-1,3 (2H) -piridazinadicarboxilato_de_3-metilo 1-(fenilmetilo) e [3R-[2(S*),3R*]]-2-[2-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1,5-dioxo-5-(fenilmetoxi)pentil]tetra-hidro-1,3(2H)-piridazinadicarboxilato de 3-metilo 1-(fenilmetilo) É introduzida uma solução contendo 11,01 g do produto preparado na etapa anterior e 50 mL de diclorometano, numa solução contendo 19,88 g de (S)-gama-(clorocarbonil)-1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindole-2-butanoato de fenilmetilo e 100 mL de diclorometano, ao longo de 1 hora a 4 °C. É agitada durante meia hora a 4 °C e são introduzidos 4,15 mL de piridina em 25 mL de diclorometano, ao longo de 1 hora e meia. É mantida sob agitação durante 15 horas, permitindo o regresso lento à temperatura ambiente. É concentrada sob pressão reduzida, retomada com 200 mL de acetato de etilo, lavada com uma solução saturada com carbonato ácido de sódio, agitada durante meia hora, decantada, lavada com uma solução saturada com carbonato ácido de sódio, agitada e decantada. É lavada com uma solução contendo 5 mL de uma solução normal de ácido clorídrico e 25 mL de água, seguidamente, com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio é seca. É extraída com acetato de etilo, concentrada e é seca. São obtidas 25,2 g do produto pretendido. 15 h) Preparação do ácido [6S-[1(R*),6R*]]-1,3-di-hidro-l,3-dioxo-gama-[[6-(metoxicarbonil)-tetra-hidro-1(2H)-piridazinil] carbonil]-H-isoindole-butanóico e ácido [6R-[1(S*),6R*]]-1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-gama-[[6-(metoxicarbonil)-tetra-hidro-1(2H)-piridazinil]carbonil]-2H-isoindole-2-butanóico E introduzido 20,23 g do produto da etapa anterior, 250 mL de THF e 3,03 g de paládio a 10% sobre carvão, num aparelho de hidrogénio. É feito passar hidrogénio durante 3 horas, sendo, novamente, adicionadas 3,03 g de catalisador. A hidrogenação é continuada durante 22 horas. É filtrado, lavado com THF e evaporado. São adicionados 25 mL de isopropanol, concentrados, o THF é rejeitado, são adicionados 15 mL de isopropanol. É obtida uma suspensão à qual são adicionados 100 mL de éter isopropilico. É agitada sob azoto durante 2 horas, enxugada, lavada com éter isopropilico com isopropanol a 5%. É enxugada, seca e são obtidas 9,5 g do produto pretendido. i) Preparação de (lS-cis)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2— a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo e (lR-trans)-9-(1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo. É adicionada uma solução contendo 1 mL de cloreto de tionilo e 40 mL de cloreto de metileno, a 5 °C, a uma mistura contendo 4,038 g do produto da etapa anterior, 40 mL de diclorometano e 0,4 mL de dimetilformamida. É agitada durante 3 horas e meia. É permitido o aumento da temperatura até 20 °C, agitando durante uma hora e meia. É concentrada. É adicionada uma solução contendo 0,15 mL de cloreto de tionilo e 5 mL de 16 cloreto de metileno. A mistura de reacção é mantida sob agitação até 20 °C, durante 16 horas. É arrefecida até 5 °C e são introduzidos 27 mL de uma solução aquosa saturada com carbonato ácido de sódio. É agitada durante meia hora. É decantada e lavada com uma solução contendo 10 mL de bicarbonato de sódio e 40 mL de água desmineralizada. As fases aquosas são agitadas durante 3 minutos, decantadas, extraídas com cloreto de metileno, secas, filtradas, lavadas com cloreto de metileno e concentradas sob pressão reduzida. São obtidas 3,85 g do produto pretendido.

Aplicação_de_(lS-cis) -9- (1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H- isoindol-2il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo É introduzida uma solução contendo 0,029 g de terbutilato de potássio e 0,3 mL de DMF, a uma temperatura de -45/-48 °C, ao longo de 1 hora 30 minutos, a uma mistura contendo 0,194 g do produto do exemplo 1, 1,5 mL de dimetilformamida e 0,75 mL de terbutanol. A mistura é mantida sob agitação durante a 1 hora e, após arrefecimento até -50 °C, são adicionadas 0,4 g de cloreto de amónio em pó. É agitada durante 10 minutos a -45 °C, adicionando, sucessivamente, 2 vezes 1 mL de cloreto de amónio a 20%, agitando, novamente, durante 10 minutos, após cada adição. São adicionados 2 mL de água desmineralizada. É extraída com acetato de etilo, lavada com água desmineralizada, decantada, concentrada e seca. São obtidos 0,166 g de produto. aD = -75,3° (1% em metanol) .

Lisboa, 6 de Março de 2007 17

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I) :

   sob a forma de mistura 9S1R + 9S1S, na qual R representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou aralquilo, contendo até 18 átomos de carbono, podendo a função amina estar livre ou protegida.
2. 2. Compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1, correspondendo à fórmula (IA):

   (IA) sob a forma de mistura 9S1R + 9S1S, na qual R é tal como definido na reivindicação 1 e/ou Ri representa um radical: 1 ο s lí II c—Ra C—Rb 0 o II II C—O—Rc ou C—N—Rd X representando Ra, Rb, Rc e Rd um radical alquilo ou arilo contendo até 18 átomos de carbono ou um radical mono, bi ou triciclico, contendo um ou mais heteroátomos, representando X um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, contendo até 8 átomos de carbono ou um radical arilo, contendo até 14 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogénio, ou Ri e R2 formam, em conjunto, um radical mono, bi ou triciclico, contendo um ou mais heteroátomos.
3. 3. Compostos de fórmula (IA) definidos na reivindicação 1 ou 2, nos quais Ri e R2, em conjunto, formam um radical policiclico, contendo um ou mais heteroátomos sob a forma de mistura 9S1R + 9S1S.
4. 4. Compostos de fórmula (IA) definidos na reivindicação 3, correspondendo à fórmula (IAi) : 2 ο

   (ΙΑχ) sob a forma de mistura 9S1R + 9S1S.
5. 5. Compostos de fórmula (I) definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na qual R representa um radical metilo.
6. 6. Mistura racémica dos compostos de fórmula (I) definidos na reivindicação 1, cujos nomes se seguem: (lS-cis)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo e (lR-trans)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)octa-hidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-l-carboxilato de metilo.
7. 7. Processo de preparação de compostos de fórmula (I), definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se submeter um composto de fórmula (II): 3 (II) (II)

   C02alc na qual alc representa um radical alquilo, contendo até 8 átomos de carbono e Hal representa um átomo de halogéneo, à acção de um composto de fórmula (III) : Aril—CH20— C N —H (III) I N — H Aril — CH20 — C na qual Aril representa um radical arilo, contendo até 14 átomos de carbono, para se obter o composto de fórmula (IV) : O II

   (IV) que é submetido à acção de um agente básico, para se obter o composto de fórmula (V): 4

   que é, eventualmente, submetido à acção de um agente de alquilação, para se obter o composto de fórmula (VI):

   que é submetido à acção de um composto de fórmula (VII):

   (VII) na qual Hall representa um átomo de halogéneo e Ar representa um radical arilo ou aralquilo, contendo até 18 átomos de carbono, conservando Ri e R2 a mesma definição que 5 na reivindicação (VIII): 2, para obter o composto de fórmula

   sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, que é submetida à acção de um agente de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula (IX):

   (ix) sob a forma de mistura 9S1R+9S1S, que é submetida à acção de um agente de condensação, para se obter o composto de fórmula (IA) correspondente, seguidamente, se pretendido, a função amina é libertada, para se obter o composto de fórmula (I), no qual a função amina está livre. 6 Os compostos de fórmulas (IV), (VIII) e (IX), definidos na reivindicação 7 a titulo de produtos químicos. Aplicação dos compostos de fórmula (I) , definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sob a forma de misturas 9S1S ,9S1R, caracterizada por ser submetido um composto de fórmula (I) à acção de um agente de desracemização do carbono assimétrico contido no anel na posição 1, na preparação do composto de fórmula (Iopt):

   (lopt) sob a forma 9S1S, na qual a função amina está livre ou proteqida e R é tal como definido na reivindicação 1.
8. 10. Aplicação da reivindicação 9 dos compostos de fórmula (IA) definida em qualquer das reivindicações 2 a 6, na preparação dos compostos de fórmula (IAopt):

   (IAopt) 7 sob a forma 9S1S, na qual R, Ri e R2 conservam a mesma definição que na reivindicação 2.
9. 11. Aplicação de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada por R representar um radical metilo.
10. 12. Aplicação de acordo com a reivindicação 9, 10 ou 11, caracterizado por a função amina estar protegida sob a forma de ftalimida.
11. 13. Aplicação de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 12, caracterizada por o agente de desracemização ser uma base.
12. 14. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a base forte ser um alcoolato alcalino ou alcalinoterroso ou uma amina litiada.
13. 15. Aplicação de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizada por o produto de partida ser a mistura racémica de acordo com a reivindicação 6 e o produto preparado ser o: (lS-cis)-9-(1,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-octa-hidro-β,10-dioxo-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato de metilo. Lisboa, 6 de Março de 2007