MXPA00010457A - Novedosos derivados del acido octahidro-6, 10-dioxo-6h-piridazino [1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion para la preparacion de compuestos terapeuticamente activos - Google Patents

Abstract

La invención tiene por objetivos los compuestos de la fórmula (I), de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS en la cual R representa unátomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que incluye hasta 18átomos de carbono, el grupo funcional amina puede estar libre o protegido. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados para preparar los principios activos de medicamentos.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DEL ACIDO OCTAHIDRO-6 , 10-DIOXO- 6H-PIRIDAZINO[l,2-a][l,2]DIAZEPIN-l-CARBOXÍLICO, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS TERAPÉUTICAMENTE ACTIVOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a los novedosos derivados del ácido octahidro- 6 , 10-dioxo-6H-piridazino[l , 2-a][l , 2]diazepin- 1-carboxílico , "a su procedimiento de preparación y a su aplicación para la preparación de compuestos terapéuticamente activos . Los documentos ÜS 4512924, WO 93 23403, US 5723602, WO 97 22619, US 5,656,627 y WO 95 33751 describen los derivados del ácido 9-amino-octahidro-6, 10-dioxo-6H-piridazo[l, 2a][l, 2]diazepin-l-carboxílico, donde la amina está eventualmente protegida bajo la forma de un ftalimido de configuración 1S,9S a manera de producto de partida para la preparación de los productos a título de medicamentos. La obtención del dias ereoisómero SS, se efectúa mediante los métodos de separación, principalmente mediante cristalización o Ref: 124403 cromatografía, en una etapa posterior a la ciclización. La invención tiene por objetivo los compuestos de la fórmula (I) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, en la cual R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, el grupo funcional amina puede estar libre o protegido. R representa por ejemplo un radical hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terbutilo, o un radical bencilo o naftilo. Cuando el grupo funcional amina está protegido, la protección puede hacerse de acuerdo a los métodos clásicos de protección de aminas.

La invención tiene principalmente por objetivo los compuestos que responden a la fórmula (IA) de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, en la cual R conserva su significado precedente y/o también Ri representa un radical: 0 C—Ra C—Rb 0 C—O—Rc C—N—Rd X Ra, Rb, Rc y Rd representan un radical alquilo o arilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, o un radical mono- o policiclico que incluye uno o varios heteroátomos, X representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono, y R2 representa un átomo de hidrógeno, o bien Ri y R2 forman con untamente un radical mono-o policíclico que incluye uno o varios heteroátomos. Se pueden por ejemplo utilizar para proteger las aminas, los compuestos cíclicos por ejemplo" los radicales: o incluso el radical La invención tiene más particularmente por objetivo los compuestos de la fórmula (IA) en los cuales Ri y R2 forman conjuntamente un radical policiclico que incluye uno o varios heteroátomos y principalmente los compuestos que responden a la fórmula (IAi) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS. La invención tiene principalmente por objetivo los compuestos de la fórmula (I) en la cual R representa un radical metilo, de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS. La invención tiene igualmente por objetivo un procedimiento caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual ale representa un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono y Hai representa un átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de la fórmula (III) : Aril — CH2O — C. N- H I) en la cual arilo representa un radical arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) : que se somete a la acción de un agente alcalino, para obtener el compuesto de la fórmula (V) : que se somete eventualmente a la acción de un agente de alquilación para obtener el compuesto de la fórmula (VI) : que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VII) : en la cual Hali representa un átomo de halógeno y Ar representa un radical arilo o aralquilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, y Ri y R2 conservan la misma definición que se describe precedentemente, para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, que se somete a la acción de un agente de hidrogenación para obtener el compuesto de la fórmula ( IX) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, que se somete a la acción de un agente de condensación para obtener el compuesto de la fórmula (IA) correspondiente, luego si se desea, se libera el grupo funcional amina para obtener el compuesto de la fórmula (I) en el cual el grupo funcional amina está libre. En una modalidad de realización preferida: - Hai y Hali representan un átomo de cloro, - ale representa un radical alquilo que incluye hasta 4 átomos de carbono, - Arilo representa un radical fenilo, o naftilo - aralquilo representa un radical bencilo, la reacción entre los compuestos de fórmula (II) y de la fórmula (III) tiene lugar en presencia de una base por ejemplo en presencia de un carbonato alcalino como el carbonato de potasio, - el agente alcalino que se hace reaccionar sobre el compuesto de la fórmula (IV) es el hidróxido de sodio o de potasio, el agente de alquilación que se hace reaccionar sobre el compuesto de fórmula (V) es un alcohol, por ejemplo el metanol, la condensación entre los compuestos (VI) y (VII) es realizada en presencia de una base como la piridina, la TEA, la diisopropilamina, el agente de hidrogenación es por ejemplo el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono, de hidróxido de paladio en presencia de talco, de rodio en presencia de aluminio, de rutenio sobre carbono, o en presencia de níquel de Raney, - la ciclización se realiza en presencia de S0C12 o PC15 o de esteres activados, o en presencia de agentes deshidratantes como el APTS, la liberación de la amina puede ser realizada por medio de hidrazina. Los productos (IV), (VII), (VIII) y (IX) puestos en operación en el curso del procedimiento son productos novedosos y son por sí mismos un objetivo de la presente invención. La invención tiene particularmente por objetivo los productos cuya preparación es dada más adelante en la parte experimental, y principalmente la mezcla racémica. La invención tiene igualmente por objetivo la aplicación caracterizada porque se somete un compuesto de la fórmula (I) bajo la forma de mezcla SS,SR, o bajo la forma SR, a la acción de un agente de desracemisación del carbono asimétrico llevado por el ciclo en posición 6, para obtener el compuesto de la fórmula (Iopt) : bajo la forma SS, en la cual el grupo funcional amina está libre o protegido y R conserva su significado precedente. La invención tiene más especialmente por objetivo la aplicación de compuestos de fórmula (IA) definidos anteriormente, para la preparación de compuestos de la fórmula (IAopt) : (IAopt) bajo la forma SS, en la cual R, Ri y R2 conservan su significado precedente.

La invención tiene más particularmente por objetivo la aplicación caracterizada porque R representa un radical metilo, y en la cual el grupo funcional amina es protegido bajo la forma ftalimido. La invención tiene más particularmente por objetivo la aplicación, caracterizada porque el agente de desracemisación es una base, más especialmente una base fuerte, por ejemplo un alcoholato alcalino o alcalinotérreo como" el etilato de sodio o de potasio, el terbutilato de sodio o de potasio, o una amina litiada como la LDA. La invención tiene más particularmente por objetivo la aplicación descrita más adelante en la parte experimental para preparar el: (lS-cis)-9-(l, 3-dihidro-l , 3-dioxo-2H-isoindo1-2-iD-3,4,7,8,9, 10-hexahidro- 6, 10-dioxo-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepin-l-carboxilato de metilo . El producto de la fórmula (I) de configuración SS en la cual R es un radical terbutilo y la amina es protegida bajo la forma de ftalimido, se describe por ejemplo en la patente europea EP 94095, es decir un producto intermediario en la síntesis de productos que presentan propiedades terapéuticas. Los productos de la fórmula (I) pueden ser de una manera general utilizados para la síntesis de' medicamentos como se indica en la patente anteriormente mencionada. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla.

EJEMPLO (lS-cis) -9- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo~-2H-isoindol-2-il) octahidro- 6, 10-dioxo- 6H-piridazino[l , 2-a][l , 2]diazepin-l-carboxilato de metilo y (IR-trans) -9- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) octahidro-6, 10-dioxo-6H-piridazino[l , 2-a][l, 2]-diazepin-1-carboxilato de metilo. a) Preparación del ácido 2, 5-dibromopentanoico Se agregan 39 mi de bromo en una mezcla de 106 g de ácido 5-bromopentanoico y de 1 mi de tribromuro de fósforo. Se lleva la mezcla de reacción a 70-80°C durante 16 horas 30 minutos. Se deja el medio de reacción a 100°C durante 15 minutos, y luego se deja que alcance la temperatura ambiente. Se obtienen 147 g del producto buscado. b) Preparación del 2, 5-dibromopentanoato de etilo Se agregan 24.37 g de cloruro de oxalilo en una mezcla que incluye 50 g de producto preparado en la etapa precedente, 15 gotas de DMF, y 300 mi de cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación a la temperatura ambiente, hasta que la reacción esté completa. La mezcla de reacción se enfría hasta 10°C y se agregan 50 mi de alcohol etílico. Se agita durante 30 minutos a 10°C, se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. Le lleva hasta sequedad y se obtiene el producto buscado . c) Preparación del 1, 2-hidrazindicarboxilato de bis (fenilmetilo) Se coloca bajo atmósfera de nitrógeno 1.5 litros de metanol y 25 g de hidrazina monohidratada al 80%. Se enfría a 0°C y se introduce, a 0°C, 75 g de cloroformiato de bencilo y luego nuevamente 75 g de cloroformiato de bencilo al mismo tiempo que una solución de 93 g de carbonato de sodio en 1100 mi de agua desmineralizada. Se mantiene la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C, se escurre y se lava mediante desplazamiento con una mezcla de 100 mi de metanol y 100 mi de agua, luego se lava mediante desplazamiento con 500 mi de agua a 0°C. Se seca y se obtienen 107.6 g del producto buscado. d) Preparación del (S) -tetrahidro-1, 2,3-piridazintricarboxilato de 3-etil-l,2-bis ( fenilmetilo) y (R) -tetrahidro-1, 2,3-piridazintricarboxilato de 3-etil-l-, 2-bis- ( fenilmetilo) Se introduce a 20 aproximadamente 25°C,~ una suspensión de 12.1 g del producto de 2,5-dibro opentanoato de etilo y 50 cm3 de éter dimetílico de dietilenglicol en una suspensión que incluye 10.42 g de 1, 2-hidrazindicarboxilato de bis ( fenilmetilo) , 65 mi de éter dimetílico de dietilenglicol y 8.26 g de carbonato de potasio. Se calienta a 90°C la suspensión obtenida. Se mantiene la agitación durante 48 horas. Se enfría a 20°C, se vierte una solución que incluye 50 mi de ácido clorhídrico 2 N y 150 mi de una mezcla de agua y hielo. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, y se seca. Se filtra, se enjuaga con acetato de etilo y se seca. Se somete a cromatografía sobre sílice (elución con heptano 40, acetato de etilo 20) el producto obtenido y se obtienen 10.71 g del producto buscado. e) Preparación de (S) -tetrahidro-1, 3 (2H) -piridazindicarboxilato de 1- ( fenilmetilo ) y (R) -tetrahidro-1, 3 (2H) -piridazindicarboxilato de 1- ( fenilmetilo) Se introduce una solución de 23.25 g de producto de la etapa precedente y 80 mi de etanol' en 338 mi de una solución de hidróxido de sodio en etanol a 40 g por litro. Se mantiene la agitación durante 5 horas 30 minutos y se agregan 57 mi de sosa 2 N. Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación durante 30 horas. Se agregan 141 mi de una solución de ácido clorhídrico 2 N. Se destilan 260 mi de mezcla de reacción bajo 80-90 milibarias. Se extrae con diclorometano, se agregan 20 mi de etanol, se lava con una mezcla de agua-solución normal de sosa. Se extraen las fases acuosas con diclorometano. Se reúnen las fases acuosas, se agita y se acidifica con 135 mi de una solución de ácido clorhídrico 2 N. Se extrae con diclorometano, se lava con agua, se seca, se filtra y se lava con cloruro de metileno. Se concentra y se seca. Se agregan 146 mi de éter isopropílico, se agita 1 hora a 20°C, se filtra, se lava, se concentra y se seca Se obtienen 11.41 g de producto buscado. f) Preparación de ( S) -tetrahidro-1 , 3 (2H) -piridazindicarboxilato de 3-metil-l- ( fenilmetilo) y (R) -tetrahidro-1, 3 (2H) -piridazindicarboxilato de 3-metil-1- (fenilmetilo) Se agregan 220 mi de metanol y ácido paratoluensulfónico deshidratado (preparado a partir de APTS monohidratado y 12 mi de diclorometanb) a 11.05 g de producto preparado en la etapa precedente. Se mantiene la suspensión obtenida bajo agitación durante 15 horas. Se calienta a 65°C y se mantiene la agitación durante 6 horas 30 minutos. Se enfría a 5°C, se agregan 5.5 mi de una solución de bicarbonato de sodio al 10%. Se concentra bajo presión reducida, se recoge con una mezcla de 100 mi de diclorometano y 100 mi de agua. Se agita, se decanta, la fase orgánica se lava, se extrae con diclorometano, se seca, se filtra y se concentra. Se obtienen 11.39 g de producto buscado. g) Preparación de [3S-[2 (R* ) , 3R]]-2-[2- ( 1 , 3-dihidro-1, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -1, 5-dioxo-5- ( feni Imetoxi) penti l]tetrahidro- 1, 3 (2H). -piridazindicarboxilato de 3-metil-l- ( fenilmetilo ) y [3R-[2 (S*) , 3R*]]-2-[2- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -1, 5-dioxo-5- ( fenilmetoxi) pentil]-tetrahidro-1, 3 (2H) -piridazindicarboxilato de 3-metil-1- (fenilmetilo) Se introduce en' 1 hora a 4°C, una solución que incluye 11.01 g del producto preparado eñ la etapa precedente y 50 mi de diclorometano en una solución que incluye 19.88 g de (S)-gamma- (clorocarbonil) -1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-butanoato de fenilmetilo y 100 mi de diclorometano. Se agita durante media hora a 4°C y se introduce 1 hora y media 4.15 mi de piridina en 25 mi de diclorometano . Se mantiene la agitación durante 15 horas dejando alcanzar lentamente la temperatura ambiente. Se concentra, bajo presión reducida, se recoge con 200 mi de acetato de etilo, se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se agita media hora, se decanta, se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se agita y se decanta. Se lava con una solución que incluye 5 mi de una solución normal de ácido clorhídrico y 25 mi de agua, luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca. Se extrae con acetato de etilo, se concentra y se seca. Se obtiene 25.2 g de producto buscado. h) Preparación del ácido [6S-[1 (R* ) , 6R]]-1 , 3-dihidro-1, 3-dioxo-gamma-[[6- ( etoxicarbonil) -tetrahidro-1 (2H) -piridazinil]carbonil]-2H-isoindol-2-butanoico y ácido [6R-[1 (S* ) , 6R*]]-1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-gamma-:[[6- (metoxicarbonil) -tetrahidro-1 (2H) -piridazinil]-carbonil]-2H-isoindo1-2-butanoico Se introduce en un aparato con hidrógeno 20.23 g de producto de la etapa precedente, 250 mi de tetrahidrofurano y 3.03 g de paladio al 10% sobre carbono. Se hace pasar hidrógeno durante 3 horas, se agrega nuevamente 3.03 g de catalizador. Se prosigue la hidrogenación durante 22 horas. Se filtra, se lava con tetrahidrofurano y se evapora. Se agregan 25 mi de isopropanol, se concentra, se elimina el tretrahidrofurano, se agregan 15 mi de isopropanol. Se obtiene una suspensión a la cual se agregan 100 mi de éter isopropílico. Se agita bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, se escurre, se lava con éter isopropílico . al 5% de isopropanol.

Se escurre, se seca y se obtienen 9.5 g del producto buscado . í) Preparación de ( lS-cis ) -9- ( 1 , 3-dihidro-l , 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) octahidro-6, 10-dioxo-6H-piridazin[l, 2-a][l, 2]diazepin-l-carboxilato de metilo y (IR-trans) -9- (1, 3-dd.hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) octahidro-6, 10-dioxo-6H-piridazin[l,2-a][l,2]-diazepin-1-carboxilato de metilo. Se agrega a 5°C una solución que incluye 1 mi de cloruro de tionilo y 40 mi de cloruro de metileno en una mezcla que incluye 4.038 g de producto de la etapa precedente, 40 mi de diclorometano y 0.4 mi de dimetilformamida. Se agita durante 3 horas y media. Se deja que la temperatura alcance los 20°C, se agita una hora y media. Se concentra. Se agrega una solución que incluye 0.15 mi de cloruro de tionilo y 5 mi de cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación a 20°C durante 16 horas. Se enfría a 5°C y se introducen 27 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Se agita media hora. Se decanta y se lava con una solución que incluye 10 mi de bicarbonato de sodio y 40 mi de agua desmineralizada. Se agita 3 minutos, se decanta, se extraen las fases acuosas con cloruro de metileno, se secan, se filtran, se lavan con cloruro de metileno y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 3.85 g del producto buscado.

Aplicación de (lS-cis) -9- ( 1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindo1-2 -il) octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazin[l,2-a][l, 2]diazepin-l-carboxilato de metilo Se introduce a una temperatura "de -45°C/-48°C en 1 hora 30 minutos, una solución" que incluye 0.029 g de terbutilato de potasio y 0.3 mi de dimetilformamida en una mezcla que incluye 0.194 g de producto del ejemplo 1, 1.5 mi de dimetilformamida y 0.75 mi de terbutanol. Se mantiene la mezcla bajo agitación durante 1 hora y se introduce después del enfriamiento a -50°C, 0.4 g de cloruro de amonio en polvo. Se agita 10 minutos a -45°C, se agregan sucesivamente 2 porciones de 1 mi de cloruro de amonio al 20% agitando nuevamente 10 minutos después de cada adición. Se agregan 2 mi de agua desmineralizada. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua desmineralizada, se decanta, se concentra y se seca. Se obtienen 0.166 g de producto . aD = -75.3° (1% en metanol) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante • para llevar, a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Los compuestos de la fórmula (I): caracterizados porque son de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, en la cual R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, el grupo funcional amina puede estar libre o protegido.

2. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque responden a la fórmula (IA) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, en la cual R es tal como se define en" la reivindicación 1 y/o bien Ri representa un radical: O C—Ra -Rb O O C—O—Rc o C—N—Rd X Ra, Rb, Rc y Rd representan un radical alquilo o arilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, o un radical mono- o policíclico que incluye uno o varios heteroátomos, X representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono, y R2 representa un átomo de hidrógeno, o bien Ri y R2 forman conjuntamente un radical mono-' o policíclico que incluye uno o varios heteroátomos.

3. Los compuestos de la fórmula (IA) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ri y R2 forman conjuntamente un radical policíclico que incluye uno o váerios heteroátomos de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS.

4. Los compuestos de fórmula (IA) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque responden a la fórmula ( IAi ) : (IAa de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS.

5. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R representa un radical metilo .

6. La mezcla racémica de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen los siguientes nombres : (lS-cis)-9-(l, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) octahidro-6, 10-dioxo- 6H-piridazin[l , 2-a][l , 2]diazepin-l-carboxilato de metilo y (lR-trans) -9- (1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il ) octahidro-6, 10-dioxo-6H-piridazin[l , 2-a][l , 2]diazepin- 1-carboxilato de metilo.

7. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual ale representa un radical alquilo que incluye hasta 8 átomos de carbono y Hai representa un átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de la fórmula (III) : Aríl CH2O v. N — H I N — H (III) Aril CH2O — C II O en la cual arils representa un radical arilo que incluye hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de la fórmula (IV) : O que se somete a la acción de un agente alcalino, para obtener el compuesto de la fórmula (V) : O que se somete eventualmente a la acción de un agente de alquilación para obtener el compuesto de la fórmula (VI) : que se somete a la acción de un compuesto de fórmula .(VII) : en la cual Hali representa un átomo de halógeno y Ar representa un radical arilo o aralquilo que incluye hasta 18 átomos de carbono, y Ri y R2 conservan la misma definición que se describe en la reivindicación 2, para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, que se somete a la acción de una agente de hidrogenación para obtener el compuesto de la fórmula (IX) : de configuración SR o bajo la forma de mezcla SR + SS, que se somete a la acción de un agente de condensación para obtener el compuesto de la fórmula (IA) correspondiente, luego si se desea, se libera-el grupo funcional amina para obtener el compuesto de la fórmula (I) en el cual el grupo funcional amina está libre.

8. A manera de productos químicos novedosos, los compuestos de la fórmula (IV), (VIII) y (IX) de conformidad con la reivindicación 7.

9. El uso de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, bajo la forma de mezclas SS, SR o bajo la forma SR, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (I) a la acción de un agente de desracemi zación del carbono asimétrico llevado por el ciclo en la posición 6, para obtener el compuesto de la fórmula (Iopt) : bajo la forma SS, en la cual el grupo funcional amina está libre o protegido, y R es tal como se define de conformidad con la reivindicación 1.

10. El uso de los compuestos de la fórmula (IA) definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque es para la preparación de compuestos de la fórmula (IAopt) : (IAopt) bajo la forma SS, en la cual R, Ri, y R2 conservan la misma definición que en la reivindicación 2.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque R representa un radical metilo.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 9, 10 u 11, caracterizado porque- el grupo funcional amina está protegido bajo la forma de ftalimido.

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el agente de desracemisación es una base.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base es una base fuerte tal como un alcoholato alcalino o alcalinotérreo o una amina litiada.

15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque el producto de partida es la mezcla racémica de conformidad con la reivindicación 6 y el producto preparado es el: -(lS-cis)-9-(l, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-il) -3,4,7,8,9, 10-hexahidro- 6, 10-dioxo-6H-piridazin[l , 2-a][l, 2]diazepin-l-carboxilato de metilo.