JPH0725723B2

JPH0725723B2 - Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法

Info

Publication number: JPH0725723B2
Application number: JP63232122A
Authority: JP
Inventors: ビンセンミシェル; バリアルダジャン; マルシャンベルナール; ルモンジョルジュ
Original assignee: アディ−ルエコンパニ−
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1995-03-22
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: JPH07206792A; EP0309324B1; EP0309324A1; DE3862006D1; PT88530A; HK55196A; CA1341380C; JP2524489B2; DK515288D0; AU2235688A; FR2620700B1; JPH01110651A; PT88530B; FR2620700A1; IE882807L; ES2034324T3; ZA886933B; OA08941A; IE60995B1; GR3001874T3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は任意にはエステル化したＮ−アルキル化α−ア
ミノジ酸の工業的かつ立体選択的なおよびカルボキシア
ルキルジペプチドの工業的合成に対するこれらの適用に
関する。

特に本発明は一般式（Ｉ）：［式中、 R₁は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素原子
を有する） R₂は水素又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４個
の炭素原子を有する）、ただし２個の不斉炭素原子はい
ずれもＳ配置を有する］の誘導体およびこれらの無機又は有機の酸又は塩基との
付加塩の新規な工業的かつ立体選択的なに関する。

本発明方法により得られる式（Ｉ）の誘導体は式（I
I）：（式中、 R₁およびR₂は式（Ｉ）と同じ意味を有する、R₃は水素原
子又は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、はインドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリ
ン、テトラヒドロイソキノリン、パ−ヒドロインドー
ル、パ−ヒドロイソインドール、パ−ヒドロイソキノリ
ン、パ−ヒドロキノリン、パ−ヒドロシクロペンタ
［ｂ］ピロール、２−アザバイシクロ［2,2,2］オクタ
ン、および２−アザバイシクロ［2,2,1］ヘプタンを表
わす）のカルボキシアルキルジペプチドおよびこれらの医薬的
に許容しうる塩の合成に使用できる。

式（II）の好ましい化合物は式（III）のパ−インドプリル又は（2S,3aS,7aS）−１−｛２−
［１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミ
ノ］−（Ｓ）−プロピオニル｝−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸、および医薬的に許容しうる酸又は
塩基とのその付加塩である。この場合本発明の立体選択
的方法は特に適用できる。

式（II）の化合物およびこれらの塩は興味ある薬理学的
性質を有する。特に、これらはカルボキシポリペプチダ
ーゼ、エンケフアリナーゼ又はキニナーゼIIのような或
る種の酵素に対し阻害活性を有する。特にこれらは或る
場合には転換酵素に作用することにより動脈高血圧症の
原因となるアンギオテンシンＩデカペプチドのアンギオ
テンシンIIオクタペプチドへの転換を阻害する。

従つてこれらの化合物を治療に使用すると高血圧性障害
又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵素の活性を減
少させ、又はさらに抑制することができる。キニナーゼ
IIに対する作用はブラデイキニンの循環を増加させ、又
この径路により動脈圧を低下させる。

式（II）の化合物および特に、式（III）の化合物、そ
の製造およびその治療における使用はヨーロツパ特許第
0,049,658号明細書に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物の製造に使用でき
る。

式（Ｉ）の化合物は２個のいわゆる不斉炭素を含み、そ
れぞれが２つの配置Ｒ又はS: を有することができる。

従つて式（Ｉ）の化合物は、２つのいわゆる不斉炭素の
配置により（R,R）、（R,S）、（S,R）又は（S,S）によ
つて表わすことができる４つの立体異性体の形で存在す
る。

式（II）のもつとも活性を有する化合物は側鎖の２個の
炭素が双方共Ｓ配置を有する場合のものである。

このことが本発明の立体選択的方法では２個の不斉炭素
の双方がＳ配置を有する式（Ｉ）の化合物の工業的合成
に特に関する理由である。

式（Ｉ）の誘導体の工業的特定的合成方法はほとんど記
載されていない。非常に一般的で、α−カルボキシル化
トリフルオロメタンスルホネートを使用するヨーロツパ
特許出願第0,117,488号明細書は既知である。しかし、
両出発材料の立体化学は式（Ｉ）の生成物の所望するジ
アステレオイソマーを得るために厳密に選択しなければ
ならない。

一方では器具が簡単であり、他方では天然の出発物質ア
ラニン、従つて安価である、を使用し、こうして予めＳ
配置を有する鎖構成部分を導入する非常に興味のある式
（Ｉ）の誘導体の工業的合成方法のあることがわかつ
た。

合成が完結すると、得た（S,S）および（R,S）異性体は
好ましくはマレイン酸、酒石酸およびクエン酸から選択
した酸の存在で１回の分画結晶により分離される。

厳密な選択後行なわれる選択物の組み合せにより特に工
業的規模で有利に適用できる式（Ｉ）の化合物の合成を
達成できる。特に、本発明方法は出発物質として式（I
V）：（式中、不斉炭素はＳ配置を有する）のＬ−アラニンを
使用し、そのカルボキシル基はエステル化触媒の存在で
ベンジルアルコールによりエステル化することにより保
護して式（Ｖ）：の誘導体を得、この物質は水素酸スキヤベンジヤーの存在で式（VI）：（式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表わ
し、そしてR₁およびR₂は式（Ｉ）と同じ意味を有する）
のハロゲン化誘導体と縮合させ、式（VII）：（式中、R₁およびR₂は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を
得ることにある。

この（S,S）異性体は有機溶液を形成し、好ましくはク
エン酸、酒石酸およびマレイン酸から選択したポリ酸に
添加することにより単離される。

得た沈殿は濾別し、乾燥し、そして再結晶して選択した
酸の塩および式（VII）の誘導体の（S,S）異性体の塩を
得、後者は水性溶液をアルカリ性化をすることによりそ
の塩から遊離し、次いで抽出し、溶媒を蒸発し、こうして得た（S,S）異性体は好ましくはニツケル、パ
ラジウム、白金又はロジウムから選択し、木炭のような
支持体と混合した触媒の存在で水添分解処理し、式
（Ｉ）の化合物を得る。

本発明は本発明の立体選択的方法の実施中得た最初の生
成物および特にポリカルボン酸と式（VII）の誘導体と
の塩にも拡大する。

次例は本発明を例示するが、決して限定するものではな
い。

例:N−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］（Ｓ）−
アラニン工程A:（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル、パラ−ト
ルエンスルホネート撹拌しながら8.2kgの（Ｓ）−アラニン、1.78kgのパラ
−トルエンスルホン酸および2kgのベンジルアルコール
を3.30lのトルエン中で還流加熱し、形成する水を留去
する。

還流は理論量の水が得られるまで継続する。

反応混合物を70℃に冷却し、真空蒸発する。得たペース
ト状残留物に12.30lのイソプロピルエーテルを注入し、
20〜22℃で５時間撹拌する。

得たサスペンジョンは濾別し、沈澱はイソプロピルエー
テルの２つの1.50l部分により洗滌する。

乾燥後、（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのパラ−
トルエンスルホネート32gを得る。

収量:99.0％旋光性：▲α²⁰ _D▼＝−3.7°（Ｃ＝1/MeOH）融点:98℃。

赤外線の分光測定（nujol）： 1760、1730cm^-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 ¹H＝60MHz: 溶媒：メタノール−d₄ δ＝1.41ppm、２重線、3H、 CH−CH₃ 、Ｊ＝6.9Hz δ＝2.29ppm、単線、3H、CH₃ −C₆H₄ δ＝4.02ppm、４重線、1H、CH −CH₃、Ｌ＝6.9Hz δ＝4.85ppm、広範囲シグナル、3H、NH₂ 、SO₃ Ｈ δ＝5.21ppm、単線、2H、 COO−CH₂ δ＝7.0〜7.8ppm、未確定ピーク、9H、芳香族炭化水素。

工程B:S−アラニンのベンジルエステル 3.14kgの（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのパラ−
トルエンスルホネートの9.30l水溶液に、アルカリ性に
なるまで水性アンモニアを添加する。

30分撹拌し、次に1.25lのメチレンクロリドにより抽出
する。有機相を分離し、メチレンクロリドの２つの１
部分により水性相を向流抽出する。

メチレンクロリド相を合せ、水により洗滌し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥する。

メチレンクロリドを留去後、1.5kgの（Ｓ）−アラニン
ベンジルエステルを黄色油状液の形で得る。

収量:95％赤外線の分光測定（nujol）： 1760および1730cm^-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 ¹H＝60MHz: δ＝1.39ppm、２重線、3H、 CH−CH₃ 、Ｊ＝6.9Hz δ＝3.98ppm、４重線、1H、CH −CH₃、Ｊ＝6.9Hz δ＝4.90ppm、広範囲シグナル、2H、NH₂ 、 δ＝5.23ppm、単線、2H、 COO−CH₂ δ＝7.10ppm、未確定ピーク、5H、芳香族炭化水素。

工程C:N−［１−カルボエトキシブチル］（Ｓ）−アラ
ニン 12lのN,N−ジメチルホルムアミド中の1.43kgの（Ｓ）−
アラニンベンジルエステル、.84kgのエチルα−ブロ
モバレレートおよび8.9kgのトリエチルアミンの混合物
を撹拌しながら90℃に徐々に加熱する。90℃で３時間撹
拌し、その後反応混合物を70℃に冷却する。

真空下でN,N−ジメチルホルムアミドを蒸発除去し、次
に油状残留物を7lのイソプロピルエーテル中に採取す
る。7lの水を添加し、30分撹拌する。有機相を分離し、
水性相を3.5lのイソプロピルエーテルにより抽出する。
有機相を合せ、9lの１モル塩酸溶液により抽出する。こ
うして得た水性相を炭酸ソーダを使用してアルカリ性と
し、次にイソプロピルエーテルにより抽出する。有機相
を合せ、水により洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次に真空蒸発する。

2.11kgのＮ−［１−カルボエトキシブチル］（Ｓ）−ア
ラニンのベンジルエステルを僅かに着色した油の形で得
る。

収量:86％赤外線の分光測定： 1760および1730cm^-1におけるバンド核磁気共鳴 ¹H−60MHz: 溶媒CCl₄ δ＝0.65〜1.60ppm、未確定ピーク、 13H（２×CH₃＋C₃H₇） δ＝2.11ppm、単線、NH δ＝2.95〜3.49ppm、多重線、２×CH δ＝3.99ppm、４重線、2H、CH₂ −CH₃、Ｊ＝6.6Hz δ＝5.02ppm、単線、2H、CH₂ −Ｏ δ＝7.20ppm、未確定ピーク、5H、芳香族炭化水素。

工程D:N−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルのマレエート 376gのマレイン酸を1.9kgのＮ−［１−カルボエトキシ
ブチル］（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルの10.44l
のシクロヘキサンおよび5.22lのアセトン混合物溶液に
添加する。次に混合物は撹拌しながら80℃に加熱し、得
た溶液は１時間還流する。環境温度に冷却し、12時間撹
拌後、２時間０〜５℃に氷で冷却する。

沈澱を濾別し、シクロヘキサンによりフイルター上で洗
滌する。

乾燥後、1070gの粗塩を得、シクロヘキサンおよびアセ
トンの混合物から再結晶する。

この方法で955gのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシ
ブチル］（Ｓ）−アラニンベンジルエステルのマレエ
ートを白色結晶粉末の形で得る。

旋光性：▲α²⁰ _D▼＝−19.0° （Ｃ＝1/EtOH）融点:102℃ 赤外線の分光測定（nujol）： 1740cm^-1におけるバンド核磁気共鳴 ¹H＝60MHz: 溶媒CDCl₃ δ＝0.80〜2.10ppm、未確定ピーク、 13H（２×CH₃＋C₃H₇） δ＝3.89ppm、未確定ピーク、2H、2CH δ＝4.19ppm、４重線、2H、CH₂ −CH₃、Ｊ＝6.8Hz δ＝5.15ppm、単線、２Ｈ、 C₆H₅−CH₂ δ＝5.89ppm、単線、３Ｈ、２×COOＨ＋ＮＨ δ＝6.15ppm、単線、2H、ＣＨ＝ＣＨ δ＝7.31ppm、単線、5H、芳香族炭化水素。

工程E:H−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル水性アンモニアを0.72kgのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエ
トキシブチル］（Ｓ）−アラニンベンジルエステルの
マレエートの13.50lの水サスペンジヨンにアルカリ性に
なるまで滴加し、その間温度は20℃以下に保持する。

形成油を分離し、４つのイソプロピルエーテルの2.25l
部分により水性相を抽出する。有機相を合せ、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後真空蒸発する。

500gのＮ−［（Ｓ）−エルボエトキシブチル］（Ｓ）−
アラニンベンジルエステルを微黄色液体の形で得る。

収量:95.5％旋光性：▲α²⁰ _D▼＝−48.2° （Ｃ＝1/EtOH）赤外線の分光測定（nujol）： 1730cm^-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 ¹H＝60MHz: 溶媒：CCl₄ δ＝0.65〜1.60ppm、未確定ピーク、 13H（２×CH₃ ＋C₃ H₇ ） δ＝2.11ppm、単線、ＮＨ δ＝2.95〜3.49ppm、多重線、２×CH δ＝3.99ppm、４重線、２Ｈ、CH₂ −CH₃、Ｊ＝6.6Hz δ＝5.02ppm、単線、（2H）、CH₂ −Ｏ δ＝7.2ppm、未確定ピーク、5H、芳香族炭化水素。

工程F:N−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
（Ｓ）−アラニン 4.5kgのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
（Ｓ）−アラニンベンジルエステルを75lをエタノー
ルに溶解し、木炭上の５％パラジウムを含有する触媒を
添加し、次に大気圧、20〜22℃で水素添加する。

次に混合物をエタノールで稀釈し、70℃に加熱して溶液
を得る。熱溶液を濾過し、10lの熱エタノールにより触
媒をすすぐ。

溶媒を真空蒸発し、得た残留物をアセトニトリルから結
晶化する。

2.61kgのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
（Ｓ）−アラニンを白色粉末の形で得る。

収量:82％旋光性：▲α²⁰ _D▼＝＋4.7°（Ｃ＝1/H₂Ｏ）融点:149℃ 元素分析：C₁₀H₁₉NO₄ 薄層クロマトグラフイ：溶媒：クロロホルム 70 メタノール 30 酢酸１ R_f:0.45 赤外線の分光測定： 3050、2250、1740、1620および1205cm^-1におけるバンド核磁気共鳴分光測定 ¹H−200MHz: 溶媒:DMSO−d₆ δ＝0.86ppm、３重線、3H、 (CH₂)₂−CH₃ δ＝1.17ppm、２重線、3H、 CH−CH₃ δ＝1.18ppm、３重線、3H、 COO−CH₂−CH₃ δ＝1.30ppm、多重線、2H、CH₂、CH₂ −CH₃ δ＝1.50ppm、多重線、2H、CH₂ −CH₂−CH₃ δ＝3.17ppm、４重線、1H、CH、 CH₃ δ＝3.26ppm、３重線、1H、CH −C₃H₇ δ＝4.10ppm、４重線、2H、 COO−CH₂ −CH₃ δ＝5.6〜7.7ppm、未確定ピーク、交感性2H、COOＨおよびＮＨ核磁気共鳴分光測定 ¹³C−50MHz 溶媒DMSO−d₆ 173.9および175.4単線はカルボキシルに相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ベルナールマルシャンフランス国シェシィ，リュラボー，71 (72)発明者ジョルジュルモンフランス国ベルサイユ，アヴニュデエタ ‐ユニ，９ (56)参考文献特開昭57−99567（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−91974（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−88164（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−203971（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）（式中、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の低級
アルキル基を表し、 R₂は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の低級
アルキル基を表わす）のＮ−アルキル化α−アミノジ酸又はこれらのエステル
（これらは２個の不斉炭素の双方がＳ配置（式（IS）の
誘導体と呼ぶ）を有する特殊性を示す）の工業的かつ立
体選択的な合成方法において、不斉炭素がＳ配置を有す
る式（IV）：のＬ−アラニンを、パラ−トルエンスルホン酸の存在下
で、形成する水を連続的に留去しながら、ベンジルアル
コールによりエステル化することにより保護して式
（Ｖ）の誘導体をパラ−トルエンスルホネートの形で得、これ
をアンモニアでアルカリ性にすることによって対応する
塩基に変換し、抽出後、これを第三級アミンの存在下で
式（VI）式中、R₁およびR₂は式（Ｉ）と同じ意味を有する）の臭
化誘導体と縮合させて式（VII）（式中R₁およびR₂は式（Ｉ）と同じ意味を有する）の誘
導体を得、この（S,S）異性体を、少なくとも50％v/vのシクロヘキ
サンを含む有機溶媒中に式（VII）の誘導体のラセミ混
合物を入れ、得られた混合物をマレイン酸に添加するこ
とにより単離し、得た沈殿は濾別し、乾燥し、所望の場合再結晶し、マレ
イン酸と式（VII）の誘導体の（S,S）異性体との塩を
得、後者は水性溶液をアルカリ性にすることによりその塩か
ら遊離し、次いで抽出し、溶媒を蒸発させ、こうして得
た（S,S）異性体をパラジウム−炭の存在下で水素添加
して式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、上記Ｎ
−アルキル化α−アミノジ酸又はこれらのエステルの工
業的かつ立体選択的な合成方法。
【請求項２】R₁がプロピル基であり、R₂がエチル基であ
り、Ｓ配置（IaS）の２個の不斉炭素を有する特殊性を
示す式（Ｉ）の誘導体の特別の場合である、式（Ia）：の誘導体の請求項１に記載の立体選択的な合成方法にお
いて、請求項１記載の式（IV）の誘導体は、パラ−トル
エンスルホン酸の存在下で、ベンジルアルコールによる
エステル化によりカルボン酸基を保護した後式（VI
a）：のエチルα−ブロモバレレートと縮合させ、式（VII
a）：の誘導体を得、この（S,S）異性体を、少なくとも50％v/vのシクロヘキ
サンを含む有機溶液に入れ、次にマレイン酸の添加によ
り単離し、得た沈殿は濾別し、乾燥し、再結晶してマレイン酸と式
（VIIa）の誘導体の（S,S）異性体の塩を得、後者は水性溶液をアルカリ性にすることによりその塩か
ら遊離させ、次いで適当な有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸
発させ、こうして得た（S,S）異性体を接触水素添加して式（I
a）の化合物を得る、上記式（Ia）の誘導体の立体選択
的合成方法。