JPH01110651A - Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は任意にはエステル化したＮ−アルキル化α−ア
ミノジ酸の工業的合成方法およびカルボキシアルキルジ
ペプチドの工業的合成に対するこれらの適用に関する。

特に本発明は一般式（■）： ［式中、 Ｒ１は直−又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素原
子を有する） Ｒ２は水素又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４
個の炭素原子を有する）］ の誘導体およびこれらの無機又は有機の酸又は塩基との
付加塩の新規工業的合成方法に関する。

本発明方法により得られる式（Ｉ）の誘導体は式（■）
： （式中、 Ｒ　およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有する、Ｒ３は
水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル
基、 テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パ
ーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パー
ヒドロイソキノリン、パーヒドロキノリン、バーヒトＯ
シクロベン　゛り［ｂ］ビロール、２−アザバイシクロ
［２。

２、２］オクタン、および２−アザバイシク口［２，２
，１］へブタンを表わす） のカルボキシアルキルジベブチドおよびこれらの医薬的
に許容しうる塩の合成に使用できる。

式（ｎ）の好ましい化合物は式（Ｉ［［）のパーインド
プリル又は（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−（２−Ｎ−
（エトキシカルボニル）＝（、Ｓ）−ブチルアミノ］−
（Ｓ）−プロピオニル）−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸、おＪ：び医薬的に許容しうる醒又は塩基
とのその付加塩である。この場合本発明方法は特に適用
できる。

式（ＩＩ）の化合物およびこれらの塩は興味ある薬理学
的性質を有する。特に、これらはカルボキシポリペブチ
ダーゼ、エンケファリナーゼ又はキニナーゼ■のような
成る種の酵素に対し阻害活性を有する。特にこれらは成
る場合には転換酵素に作用することにより動脈高血圧症
の原因となるアンギオテンシン■デカペプチドのアンギ
オテンシン■オクタペプチドへの転換を阻害する。

従ってこれらの化合物を治療に使用すると高血圧性障害
又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵素の活性を減
少させ、又はさらに抑制することができる。キニナーゼ
■に対する作用はブラデイキニンの循環を増加させ、又
この径路により動脈圧を低下させる。

式（ＩＩ）の化合物および特に、式（ＩＩＩ）の化合物
、その製造およびその治療における使用はヨーロッパ特
許箱０．０４９．６５８号明細書に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ［）の化合物の製造に使用で
きる。

式（Ｉ）の化合物は２個のいわゆる不斉炭素を含み、そ
れぞれが２つの配置Ｒ又は旦：（Ｒ，Ｓ）　　（Ｒ，Ｓ
） を有することができる。

従って式（Ｉ＞の化合物は、２つのいわゆる不斉炭素の
配置により（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）又は（
Ｓ、Ｓ）によって表わすことができる４つの立体異性体
の形で存在する。

式（ＩＩ）のもつとも活性を有する化合物は側鎖の２個
の炭素が双方共旦配置を有する場合のものである。

このことが本発明方法では２個の不斉炭素の双方が旦装
置を有する式（Ｉ＞の化合物の工業的合成に特に関する
理由である。

式＜Ｉ＞の誘導体の工業的特定的合成方法はほとんど記
載されていない。非常に一般的で、α−カルボキシル化
トリフルオロメタンスルホネートを使用するヨーロッパ
特許出願箱０．１１７．４８８号明細書は既知である。

しかし、両出発材料の立体化学は式（Ｉ）の生成物の所
望するジアステレオイソマーを得るためにｇ＆密に選択
しなければならない。

一方では器具が簡単であり、他方では天然の出発物質ア
ラニン、従って安価である、を使用し、こうして予め旦
装置を有する鎖構成部分を導入する非常に興味のある式
（Ｉ＞の誘導体の工業的合成方法のあることがわかった
。

合成が完結すると、得た（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ。

Ｓ）異性体は好ましくはマレイン酸、酒石酸およびクエ
ン酸から選択した酸の存在で１回の分画結晶により分離
される。

厳密な選択後行なわれる選択物の組み合せにより特に工
業的規模で有利に適用できる式（Ｉ）の化合物の合成を
達成できる。特に、本発明方法は出発物質として式（■
）： （Ｓ） （式中、不斉炭素は旦装置を有する）のし−アラ二ンを
使用し、そのカルボキシル基はエステル化触媒の存在で
ベンジルアルコールによりエステル化することにより保
護して式（Ｖ）： の誘導体を得、 この物質は水素酸スキャベンジャ−の存在で式（）： （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表わ
し、そしてＲおよびＲ２は式（Ｉ）と同し意味を有する
）のハロゲン化誘導体と縮合させ、式（■）： （Ｓ）　　　（Ｒ，Ｓ） （式中、ＲおよびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有する）
を得ることにある。

この（Ｓ、Ｓ）異性体は有機溶液を形成し、好ましくは
クエン酸、酒石酸およびマレイン酸から選択したポリ酸
に添加することにより単離される。

得た沈澱は濾別し、乾燥し、そして再結晶して選択した
酸の塩および式（■）の誘導体の（Ｓ。

Ｓ）異性体の塩を得、後者は水性溶液をアルカリ性化す
ることによりその塩から遊離し、次いで抽出し、溶媒を
蒸発し、 こうして得た（Ｓ、Ｓ）異性体は好ましくはニッケル、
パラジウム、白金又はロジウムから選択し、木炭のよう
な支持体と混合した触媒の存在で水添分解処理し、式（
Ｉ＞の化合物を得る。

本発明は本発明方法の実施生得た最初の生成物および特
にポリカルボン酸と式（ＶＩ　’）の誘導体との塩にも
拡大する。

数例は本発明を例示するが、決して限定するものではな
い。

例：Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］（Ｓ）
−アラニン 工程Ａ：（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル、パラ−
トルエンスルホネート 撹拌しながら８．２に９の（Ｓ）〜アラニン、１．７８
Ｋｇのパラ−トルエンスルホン酸および２Ｋｇのベンジ
ルアルコールを３．３０１のトルエン中で還流加熱し、
形成する水を留去する。

還流は理論量の水が得られるまで継続する。

反応混合物を７０℃に冷却し、真空蒸発する。

１りたペースト状残留物に１２．３０ｊ！のイソプロピ
ルエーテルを注入し、２０〜２２℃で５時間撹拌する。

得たサスペンションは濾別し、沈澱はイソプロピルエー
テルの２つの１．５０ｊ！部分により洗滌する。

乾燥後、（Ｓ）−アラニン　ベンジルエステルのパラ−
トルエンスルホネート３２ｇを得る。

久皿：９９．Ｏ％ 旋光性：αｏ＝−３．７°　（Ｃ＝１／ＭｅＯＨ）１ん
２９８℃。

赤外線の分光測定（ｎｕｊｏｌ　）　：１７６０．１７
３０ｎ−１におけるバンド核磁気共鳴分　測定　　Ｈ＝
６０Ｈ１ｌｚ：溶媒：メタノール−ｄ４ δ＝１．４１９Ｄ醜、２重線、３Ｈ１ ＣＨ−Ｃｔ−１、Ｊ＝６．　　９Ｈｚ −」 δ＝２．２９ｐｐｍ、単線、３１−１゜ＣＨ３−Ｃ６Ｈ
４ δ＝４．０２１）＋１１１．４重線、１Ｈ１、ｑ旦−Ｃ
Ｈ３、Ｊ−６，９１１ｚ δ＝４．６５ｐｐｍ、広範囲シグナル、３Ｈ１ＮＨ２、
ＳＯ３旦 δ＝５．２１ｐｐｍ、単線、２Ｈ。

ｃｏｏ−智む δ＝７．０〜７．８ｐｐｍ、未確定ピーク、９日、芳香
族炭化水素。

■程Ｂ：Ｓ−アラニンのベンジルエステル３．１４に９
の（Ｓ）−アラニン　ベンジルエステルのパラ−トルエ
ンスルホネートの９．３０１水溶液に、アルカリ性にな
るまで水性アンモニアを添加する。

３０分撹拌し、次に１．２５１のメチレンクロリドによ
り抽出する。有様相を分離し、メチレンクロリドの２つ
の１１部分により水性相を向流抽出する。

メチレンクロリド相を合せ、水により洗滌し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥する。

メチレンクロリドを留去後、１．５Ｋｆｌの（Ｓ）−ア
ラニン　ベンジルエステルを黄色油状液の形で得る。

収量；９５％ 戴’５ｔｓａ房ＬＬ１完（ｎｕｊｏｌ　　）　　：１７
６０および１’７３０ｃｍ−１におけるバンド核磁気共
鳴分光測定　１Ｈ＝６０ＭＨｚ　：δ＝１．３９ｐｐｍ
　、２重線、３日、ＣＨＣＨ３、Ｊ＝６．９Ｈｚ δ−３，９８ｐｐｍ　、４重線、ＩＨ。

Ｃｌ−１−ＣＨ、Ｊ＝６．　９１１ｚ □　　　　　　３ δ−４，９０１）Ｉ）ｍ、広範囲シグナル、２Ｈ。

−・ δ＝５．２３ｐＩ）１１．単線、２Ｈ１ｃｏｏ斜す５ δ＝７．１０ｐｐｍ、未確定ピーク、５１−１、芳香族
炭化水素。

工程Ｃ：Ｎ−Ｍ−カルボエトキシブブール］（Ｓ）−ア
ラニン １２１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．４３Ｋ
ｇの（Ｓ）−アラニン　ベンジルエステル、１．８１ｇ
のエチルα−ブロモバレレートおよび８．９Ｋｇのトリ
エチルアミンの混合物を撹拌しながら９０’Ｃに徐々に
加熱する。９０℃で３時間撹拌し、その後反応混合物を
７０℃に冷却する。

真空下でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発除去し、
次に油状残留物を７１のイソプロピルエーテル中に採取
する。７１の水を添加し、３０分撹拌する。有機相を分
離し、水性相を３．５１のイソプロピルエーテルにより
抽出する。右は相を合せ、９１の１モル塩酸溶液により
抽出する。こうして１９た水性相を炭酸ソーダを使用し
てアルカリ性とし、次にイソプロピルエーテルにより抽
出する。有機相を合せ、水により洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次に真空蒸発する。

２．１１ＫｇのＮ−［１−カルボエトキシブチル］（Ｓ
）−アラニンのベンジルエステルを僅かに着色した油の
形で得る。

収量：８６％ 赤外線の分光測定： １７６０および１７３０ｃｍ−’におけるバンド核磁気
共鳴　　Ｈ−６０ＨＩＩｚ： 溶媒ＣＣｌ４ δ＝０．６５〜１．６０１）Ｄｌｌｌ、未確定ピーク、
１３１−１　（２ｘＣ）−１＋０３１−１７）δ−２，
１１１）ＤＩｌｌ、単線、Ｎ月δ＝２．９５〜３．４９
ｐｐｍ、多重線、２×ｑ月 δ−３，９９１）ＤＩｌｌ　、４重線、２日、ｃＨ２−
ＣＨ３、Ｊ＝６．ａｌｌＺ δ−５，０２１）ｌ１ｍ、単線、２Ｈ，Ｃａ１２−０δ
＝７゜２０ＤＩ）Ｉｌｌ、未確定ピーク、５Ｈ。

芳香族炭化水素。

工程Ｄ：Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］　
（Ｓ）−アラニンのベンジルエステルのマレエート ３７６Ｊのマレイン酸を１．９１＜ｇのＮ　＝［１−カ
ルボエトキシブチル ジルエステルの１０．４４１のシクロヘキサンおよび５
．２２１のアセトン混合物溶液に添加する。

次に混合物は撹拌しながら８０℃に加熱し、得た溶液は
１時間還流する。環境温度に冷却し、１２時間撹拌後、
２時間Ｏ〜５℃に氷で冷却する。

沈澱を濾別し、シクロヘキサンによりフィルター上で洗
滌する。

乾燥後、１０７Ｃｌの粗塩を得、シクロヘキサン−ンお
よびアセトンの混合物から再結晶する。

この方法で９５５ｇのＮ−　［　（Ｓ）−１−カルボエ
トキシ　ブチル］　　（Ｓ）−アラニン　ベンジルエス
テルのマレエートを白色結晶粉末の形で得る。

（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ） ｖ！Ｕ：１０２℃ １７４０ｃＩＩ＋−１におけルハント 艷豊λｊＬｆＡ　　’Ｈ＝　６０　ＨｌｌＺ　：溶媒Ｃ
ＤＣｊ！３ δ−０，８０〜２．１０＋）ｌ）ｌ　、未確定ピーク、
１３Ｈ（２×ＣＨ３＋Ｃ３Ｈ７） δ＝３．８９ｐｐｍ、未確定ピーク、２Ｈ。

ＣＨ δ＝４．１９ｐｐｍ　、　４重線１．２」」、ＣＨ−Ｃ
Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈ２ −一」３ δ＝５．１５ｐｐｍ１単線、２旦、 Ｃ６Ｈ５−智５ δ＝５．８９ｐｐｍ、単線、３旦、２ＸＣＯＯ旦＋Ｎ旦 δ＝６．１５．０Ｄｌｌ　、単線、２ＨＳＣＨ＝ＣＨδ
＝７．３１１）ｌ）ｌ、単線、５日、芳香族炭化水素。

工程Ｅ　：Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］
　（Ｓ）−アラニンのベンジルエステル 水性アンモニアを０．７２ＰＣｓのＮ−［（Ｓ）−１−
カルボエトキシブチル ベンジルエステルのマレエートの１３．５０ｊ！の水サ
スペンションにアルカリ性になるまで滴加し、その間温
度は２０℃以下に保持する。

形成油を分離し、４つのイソプロピルエーテルの２．２
５１部分により水性相を抽出する。有機相を合せ、硫酸
マグネシウム上で乾燥後真空蒸発する。

５００ｇのＮ−［（Ｓ）−カルボエトキシブチル］　（
Ｓ）−アラニン　ベンジルエステルを微黄色液体の形で
得る。

監旦：９５．５％ 旋光性：α。＝−４８．２。

（Ｃ＝１／ＥｔＯＨ） Ｎ％ｔｆＡ（１）　）−１−　（ｎｕｊｏｌ　）　：１
７３０ｃｍ−１におけるバンド 溶媒二ＣＣ１４ δ＝０．６５〜１．６０ＥＩＤｌ、未確定ピーク、δ＝
２。１　１　ｐｐｌ、単線、ＮＨ δ＝２．９５〜３．４９ｐＥｌｌＩＩ，多重線、２ＸＣ
　　ト１ δ　〜３．　　　９９９ｐＩｌｌ　　、　　ｌｉ線　、
　　２　ト１　、δ＝５．０２ｐｐｍ、単線、（２日）
、ＣＨ２−０ δ＝７．２ｐｐｍ、未確定ピーク、５日、芳香族炭化水
素。

工程Ｆ：Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］　
（Ｓ）−アラニン ４、５ＫｇのＮ−　［　（Ｓ）−１−カルボエトキシブ
チル］　（Ｓ）−アラニン　ベンジルエステルを７５１
のエタノールに溶解し、木炭上の５％パラジウムを含有
する触媒を添加し、次に大気圧、２０〜２２℃で水糸添
加する。

次に混合物をエタノールで稀釈し、７０℃に加熱して溶
液を得る。熱溶液を濾過し、１０１の熱エタノールによ
り触媒をすすぐ。

溶媒を真空蒸発し、得た残留物をアセトニトリルから結
晶化する。

２、６１ｋｇのＮ−［　（Ｓ）−１−カルボエトキシブ
チル］　（Ｓ）−アラニンを白色粉末の形で得る。

収出：８２％ 融点：１４９℃ 元素分析二Ｃ１ｏＨ１９ＮＯ４ 溶媒：クロロホルム　７０ メタノール　　３０ 酢酸　　　　　　１ Ｒ，：０．４５ 赤外線の分光測定： ３０５０．２２５０．１７４０，１６２０および１２０
５ｃｍ−１におけるバンド 核磁気共鳴分光測定　１Ｈ−２００Ｈｆｌｚ　：溶媒：
　［）ＭＳＯ−（ｊ６ δ＝０．８６ｐｐｍ　、３重線、３Ｈ。

（ＣＨ２）２−ＣＨ３ δ−１，’ｌ　７ｐｐｍ　、２重線、３Ｈ１ＣＨ−ＣＨ
３ δ−１，１８１）ＤＩ、３重線、３Ｈ。

ＧｏＯ−ＣＩ−（２−ＣＨ３ δ−１，３０１）ｐｍ、多重線、１旦、ＣＨ２、冒−（
、−ＣＨ３ δ−ｉ、５ｏｐｐｉ、多重線、２Ｈ。

ＣＨ−ＣＨ２−Ｃｌ−１３ δ＝３．１７ｐｐｍ　、４重線、ｌｌ−１，Ｃ旦、ＣＨ
３ δ−３，２６１）Ｅｌｍ　、　３重線、ＩＨ。

ｑ旦−Ｃ３Ｈ７ δ＝４．１　Ｑｐｐｍ　、　４重線、２日、Ｃｏｏ−哨
−ＣＨ３ δ＝５．６〜７．７ｐｐｍ　、未確定ピーク、交感性２
Ｈ，Ｃｏｏ旦およびＮ旦 核磁気共鳴分光測定　１３Ｃ−５０Ｈ１ｌｚ溶媒Ｄ溶媒
Ｏ−ｄ６ １７３．９および１７５．４単線はカルボキシルに相当
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
   低級アルキル基を表わし、 Ｒ＿２は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
   低級アルキル基を表わす） のＮ−アルキル化α−アミノジ酸又はこれらのエステル
   、これらは２個の不斉炭素の双方が￥Ｓ￥配置（式（
   I Ｓ）の誘導体と呼ぶ）を有する特殊性を示す、の工業
   的合成方法において、不斉炭素が￥Ｓ￥配置を有する式
   （IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のＬ−アラニンをエステル化触媒の存在でベンジルアル
   コールによりエステル化することにより保護して式（Ｖ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の誘導体を得、 これを水素酸スキヤベンジヤーの存在で式（VI）▲数式
   、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてＲ＿１およ
   びＲ＿２は式（ I ）と同じ意味を有する）のハロゲン
   化誘導体と縮合させて式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）と同じ意味を有
   する）の誘導体を得、 この（Ｓ、Ｓ）異性体は有機溶液に入れ、ポリ酸に添加
   することにより単離し、 得た沈澱は濾別し、乾燥し、所望の場合再結晶し、選択
   した酸の塩および式（VII）の誘導体の（Ｓ、Ｓ）異性
   体の塩を得、 後者は水性溶液をアルカリ性にすることによりその塩か
   ら遊離し、次いで抽出し、溶媒を蒸発し、こうして得た
   （Ｓ、Ｓ）異性体を炭のような支持体と混合した、好ま
   しくはニッケル、パラジウム、白金又はロジウムから選
   択した触媒の存在で水素添加して式（ I ）の化合物を
   得ることを特徴とする、上記Ｎ−アルキル化α−アミノ
   ジ酸又はこれらのエステルの工業的合成方法。 （２）ベンジルアルコールによるアラニンのエステル化
   反応に対し選択した触媒はバラ−トルエンスルホン酸で
   ある、請求項１記載の式（ I ）の誘導体の工業的合成
   方法。 （３）カルボン酸基を遊離させる接触水素添加は触媒と
   してパラジウム炭を使用して行なう、請求項１又は２記
   載の工業的合成方法。 （４）式（VI）の誘導体はブロモ誘導体である、請求項
   １〜３のいずれか１項に記載の工業的方法。 （５）式（ I ）の化合物の工業的合成に対し、式（Ｖ
   ）の誘導体と式（VI）の誘導体の縮合後得た式（VII）
   の誘導体の（Ｓ、Ｒ）および（Ｓ、Ｓ）の２異性体の混
   合物から（Ｓ、Ｓ）異性体の分離は、マレイン酸、クエ
   ン酸又は酒石酸から選択したポリ酸を（Ｓ、Ｒ）および
   （Ｓ、Ｓ）の２異性体混合物の有機溶液に添加すること
   により行なう、請求項１〜４のいずれか１項に記載の工
   業的方法。 （６）マレイン酸、クエン酸および酒石酸から選択した
   ポリ酸を（Ｓ、Ｓ）および（Ｓ、Ｒ）の２異性体混合物
   の有機溶液に添加し、得た沈澱を濾別し、乾燥し、再結
   晶して選択した酸の塩および式（VII）の誘導体の（Ｓ
   、Ｓ）異性体の塩を得、後者はその水溶液をアルカリ性
   にすることによりその塩から遊離させ、次いで適当な溶
   媒により抽出し、溶媒を分離する、請求項１記載の式（
   VII）の誘導体の（Ｒ、Ｓ）および（Ｓ、Ｓ）２異性体
   混合物から（Ｓ、Ｓ）異性体の工業的分離方法。 （７）式（VII）の誘導体の（Ｓ、Ｓ）異性体は（Ｓ、
   Ｒ）および（Ｓ、Ｓ）２異性体温合物からマレイン酸を
   使用することにより分離する、請求項１〜６のいずれか
   １項に記載の工業的方法。 （８）Ｒ＿１がプロピル基であり、Ｒ＿２がエチル基で
   あり、Ｓ配置（ＩａＳ）の２個の不斉炭素を有する特殊
   性を示す式（ I ）の誘導体の場合の、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の誘導体の請求項１〜７のいずれか１項に記載の工業的
   合成方法において、請求項１記載の式（IV）の誘導体は
   パラ−トルエンスルホン酸の存在でベンジルアルコール
   によるエステル化によりカルボン酸基の保護後式（VIａ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） のエチルα−ブロモバレレートと縮合させ、式（VIIａ
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIａ） の誘導体を得、 この（Ｓ、Ｓ）異性体を有機溶液に入れ、次にクエン酸
   、酒石酸およびマレイン酸から選択したポリ酸の添加に
   より単離し、 得た沈澱は濾別し、乾燥し、適当な有機溶媒により再結
   晶して選択した酸の塩および式（VIIａ）の誘導体の（
   Ｓ、Ｓ）異性体の塩を得、 後者は水性溶液をアルカリ性にすることによりその塩か
   ら遊離させ、次いで抽出し、溶媒を蒸発し、 こうして得た（Ｓ、Ｓ）異性体を接触水素添加して式（
   I ａ）の化合物を得る、上記式（ I ａ）の誘導体の工
   業的合成方法。 （９）式（VIIａ）の誘導体の（Ｓ、Ｓ）および（Ｓ、
   Ｒ）２異性体混合物から（Ｓ、Ｓ）異性体の分離はマレ
   イン酸を使用することにより行なう、請求項８記載の工
   業的方法。（１０）クエン酸、マレイン酸および酒石酸
   から選択したポリ酸と、請求項１記載の式（VII）の誘
   導体との塩。 （１１）クエン酸、マレイン酸および酒石酸から選択し
   たポリ酸と、請求項１記載の式（VII）の誘導体の（Ｓ
   、Ｓ）異性体との塩。 （１２）クエン酸、マレイン酸および酒石酸から選択し
   たポリ酸と、請求項８記載の式（VIIａ）の化合物との
   塩。 （１３）マレイン酸と式（VIIａ）の誘導体の（Ｓ、Ｓ
   ）異性体との塩。 （１４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）と同じ意味を有し、Ｒ
   ＿３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基であり、 構造ＣＨ−Ｎはインドリン、イソインドリン、テトラヒ
   ドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロ
   インドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイ
   ソキノリン、パーヒドロキノリン、パーヒドロシクロペ
   ンタ［ｂ］ピロール、２−アザバイシクロ［２、２、２
   ］オクタンおよび２−アザバイシクロ［２、２、１］ヘ
   プタンを表わす） の誘導体の合成に対し請求項１〜９のいずれか１項に記
   載のように得た式（ I ）の誘導体およびこれらの医薬
   的に許容しうる塩の使用。 （１５）式（II）の誘導体の合成における式（ I ａ）
   の誘導体の請求項１４記載の使用。 （１６）▲数式、化学式、表等があります▼を表わす式
   （II）の誘導体の合成において式（ I ａ）の誘導体の
   請求項１４又は１５に記載の使用。 （１７）（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−［１−
   （エトキシカルボニル）（Ｓ）−ブチルアミノ］（Ｓ）
   −ブロビオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
   ン酸、又はバーインドブリルの誘導体の合成において式
   （ I ａ）の誘導体の請求項１５又は１６に記載の使用
   。