PT88530B

PT88530B - Processo para a sintese de alfa-aminoacidos n-alquilados e dos seus esteres e sua aplicacao para a sintese de carboxialquil-dipeotidos

Info

Publication number: PT88530B
Application number: PT88530A
Authority: PT
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jean Baliarda; Bernard Marchand
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1992-11-30
Also published as: PT88530A; JPH0725723B2; AU2235688A; HK55196A; ZA886933B; IE60995B1; AU607260B2; JPH07206792A; DE3862006D1; ATE61567T1; FR2620700B1; DK515288A; FR2620700A1; GR3001874T3; IE882807L; EP0309324B1; DK515288D0; JP2524489B2; ES2034324T3; JPH01110651A

Description

”PROCESSO PARA A SÍNTESE DE ALFA-AMINOACIDOS N-AL QUIIADGS Ξ DOS SEUS ESTERES E SUA APLICAÇÃO

PARA A SÍNTESE DE CâRBOLIALQUIL-DIPEPÍ1DCS”

A presente invenção diz respeito a um processo para a síntese industrial de amino-diácidos N-alquilados, eventualmente esterificados e à sua aplicação para a síntese industrial de carboxialquil-dipéptidos.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um novo processo para a síntese industrial de derivados de fór mula geral,

HG - OC - CH - NH - CH - CO - OR (I) na qual:

R^ representa um grupo alquilo inferior (com 1 a 6 átomos de carbono) de cadeia linear ou ramificada₅

R_o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alL·.

quilo inferior (com 1 a i· átomos de carbono) de cadeia linear ou ramificada, e dos seus sais de adição com um ácido ou uma base inorgânica ou orgânica.

Os derivados de fórmula geral I obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são úteis para a síntese de carboxi-alquíl-dipeptidos de fórmula geral

(II)

R.

R-0 - 00 - CH - N -OC - CII - NH - CH - CO = R_n ³ V ¹

CH na qual :

- R^ e R_o têm os significados definidos antes,

- R-j representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono,

- A estrutura CH - N representa a indolina, a isoindoV lina, a tetrahidroisoquinoleína, o perhidroindol, o perhidroisoindol, a perhidroisoquinoleína, a perhidroquinoleína, o perhidrociclopenta £ b J pirrol, o aza-2-bicicloΓ 2,2,2./ octano, o aza-2-biciclo /2,2,1/ heptano, assim como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

composto de fórmula geral II preferido é o perindopril de fórmula, (S)

(III) c —GH—NH—GH—COOGJL· < I '

0H₃ ch₂ch₂oh₃ ou ácido 12-/ l-( etoxicarbonil)-( S)-butilamino /-(S)-propionil^ -octahidroindol-2 (2S, 3aS, 7aS)-carboxílico, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base acei

táveis sob o ponto da vista farmacêutico, para o qual o processo de acordo eom a presente invenção pode° ser mais particularmente aplicado.

Os compostos de fórmula geral II assim como os seus sais possuem interessantes propriedades farmacológicas. Exercem particularmente uma actividade inibidora sobre certos enzimas, como as carboxipolipeptidases, as encefalinases ou a quininas® II□ Inibem particularmente a transformação do decapeptido angiotensina I no octapeptido angiotensína II, responsáveis em certos ca sos pela hipertensão arterial, agindo sobre o enzima de conversão.

A utilização em terapêutica destes compostos permite por tanto reduzir ou mesmo suprimir a actividade destes enzimas responsáveis pela doença hipertensiva ou pela insuficiência cardía ca. A acção sobre a quininase II tem por resultado o aumento da bradicinina circulante e igualmente a diminuição da tensão arte rial por esta via.

Compostos de fórmula geral II e, mais particularmente, o composto de fórmula III, a sua preparação e a qua utilização em terapêutica foram descritos na patente de invenção europeia Ν® 0 0*+9 658.

Pode-se utilizar os compostos de fórmula geral I para a preparação de compostos de fórmula geral II.

Os compostos de fórmula geral I comportando dois átomos de carbono ditos assimétricos podem ter, cada um, duas configurações R ou S .

(R,S) (R,S) * * R₁

HO - OC - CH - NH - CH - GO - OR, (I)

CH.

Os compostos de fórmula geral I existem portanto sob a forma de quatro estereoisómeros que se podem designar por (R,R), (R,S); (S,R), ou (S,S) consoante a configuração dos dois carbonos ditos assimétricos.

Porém, os compostos de fórmula geral II mais activos são aqueles para os quais os dois átomos de carbono da cadeia lateral têm ambos a configuração S .

E por esta razão que o processo de acordo com a presente invenção interessa mais particularmente para a síntese industrial dos compostos de fórmula geral I, na qual os dois átomos de carbono assimétricos tâm ambos a configuração S .

Poucos processos para a síntese industrial específicos dos derivados de fórraula geral I foram descritos. Conhece-se o pedido de patente de invenção europeia ΪΡ 0 117 488, muito geral, que utiliza trifluorometano-sulfonatos «C-carboxilados. Contudo, a estereoquímica dos dois compostos iniciais deve ser rigorosamente escolhida a fim de se obter o diastereoisómero pre tendido do composto de fórmula geral I.

A Requerente descobriu presentemente um processo para a síntese Industrial dos derivados de fórmula geral I particular mente interessante visto que, por um lado, é muito simples de realizar e, por outro lado, utiliza um composto inicial natural, a alanina, portanto pouco dispendioso, e introduz assim ura eleί

mento da cadeia possuindo previamente a configuração S .

Uma vez terminada a síntese, separa-se os isómeros (S,S) e (R,S) obtidos mediante uma simples cristalização fraccionada na presença de um ácido preferencialmente escolhido entre maleico, tartárico ou cítrico.

conjunto destas escolhas efectuadas após uma selecção rigorosa, permite obter uma síntese dos compostos de fórmula ge ral I particularmente interessante para aplicação industrial. Mais particularmente, o processo de acordo com a presente inven ção consiste em utilizar como composto inicial a L-alanina de fórmula, (S)

- CH - COOH (IV) ² I ^GH3 na qual;

o carbono assimétrico tem a configuração S de que se protege o grupo carboxílico mediante esterificação com o álcool benzílico, na presença de um catalisador de esterificação para se obter um derivado de fórmula h₂h

CH - CGOCE-CzHh

I 2Ó5 (V)

CH que se condensa, na presença de um agente de fixação de hidráci do com um derivado halogenado de fórmula geral

CH

I

R„

- COGR, (VI)

na qual X representa um átomo de halogéneo e preferéncialmente um átomo de bromo, e R^ e Rg têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral, (S) (R,S)

CzHr-CH.OCO - CH - NH - CH - GOOÍL· (VII)

5 2 | | 2 ^CH3 h na qual e R^ ^êm os significados definidos antes, de que se isola o isómero (S, S) mediante dissolução orgânica e adição a um poliácido preferencialmente escolhido entre acético, tartárico e maleico, filtra-se o precipitado assim obtido, seca-se e recristalisa-s para se obter um sal do ácido escolhido e do isómero (S, S) do derivado de fórmula geral VII, o qual se liberta do seu sal mediante alcalinização de uma solução aquosa seguida de extracção e evaporação do dissolvente.

Submete-se o isómero (S, S) assim obtido a uma hidrólise na presença de um catalisador preferencialmente escolhido entre níquel, paládio, platina, ródio em mistura com um suporte tal como o carvão, para se obter o composto de fórmula geral I.

A presente invenção estende-se igualmente aos compostos originais obtidos durante a realização do processo de acordo com a presente invenção e mais particularmente aos sais de poliácidcs carboxílicos com os derivados de formula geral VII.

exemplo seguinte ilustra a presente invenção, mas sem a limitar de modo nenhum.

Exemplos

N-(S)-71 (S)-CâRBETOàI-BUTIL7-ALANINA

ESTÁDIO A : Ester benzílico da (S) alanina, paratolueno-sulfonato

Aquece-se a refluxo sob agitação uma suspensão de 8,2 kg de (S) alanina, 1,78 kg de ácido para-tolueno-sulfónico, 2 kg de álcool benzílico em 3,30 litros de tolueno e destila-se a água à medida que se forma.

Mantém-ss o refluxo até à obtenção da quantidade teórica de água.

Arrefece-se o meio reaccional a 70°C e evapora-se sob vasio. Ao resíduo pastoso obtido, adiciona-se 12,30 litros de éter isopropílico e agita-se durante 5 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 22°C.

Escorre-se a suspensão obtida e lava-se o precipitado com duas vezes 1,50 litro de éter isopropílico»

Após secagem obtém-se 32 kg de para-tolueno-sulfonato do éster benzílico da (S)-alanina.

Rendimento : 99,C %

Poder rotatório : o6^° _ _ ^o (c=l/MeOII)

Ponto de fusão s 98°C.

Espectrometria no infravermelho (nujol) :

Bandas a 1760, 1730 â

Espectronetría de ressonância magnética nuclear - 60 Ife:

Dissolvente : Metanol DU&= 1,^1 ppm, dupleto, 3H, CH - CH^, J = 6,9 Hz 8= 2,29 ppm, singuleto, 3H, CH^ - C^H^ <£ = 4,C2 ppm, quadrupleto, IH, CH - CH^, J = 6,9 Hz <£= 4,35 PPm, sinal largo, 3H, Hg₂, SO^H 5= 5,21 ppm, singuleto, 2H, COO - CHg £ = 7,0 a 7,8 ppm, compacto, 9H, aromáticos.

ESTÁDIO B : Ester benzílico da S-alanína

Á uma solução de 3,1¼ kg de para-tolueno-sulfonato d© éster benzílico da (S)-alanina em 9,30 litros de água, adiciona-se amoníaco até à alcalinização.

Mantém-se a agitação durante 30 minutos e extrai-se depois com 1,25 litro de cloreto de metileno. Decanta-se a fase orgânica e contra-extrai-se a fase aquosa com duas vezes 1 litro de cloreto de metileno.

Reúne-se as fases clorometilénicas, lavam-se com água e secam-se depois sobre sulfato de magnésio.

Após evaporação do cloreto de metileno, obtém-se 1,5 kg do éster benzílico de S-alanina sob a forma de um líquido oleoso amarelo.

Rendimento : 95 %

Espectrçmetria no infracermelbo (nujol) :

Bandas a 1760 e 1730 cm”¹.

Espectrometria de ressonância magnética nuclear ^H - 6© MHz :

Ç= 1,39 ppm, dupleto, 3H, CH - GH^, J = 6,9 Hz à = 3,98 Ppm, quadrupleto, IH, CH - CH^, J = 6,9 Hz S = M-,90 ppm, sinal largo, 2H, NHo &= 5,23 ppm, singuleto, 2H, COO - CH^ &= 7,10 PP®» compacto, 5K, aromáticos.

ESTÁDIO C : Ester bensílico da N-Z l-earbetoxi-butil_/~

-S-alanina >

Aquece-se progressivamente até 9©°C, sob agitação, uma mistura de 1,^3 kg do éster benzílico da S-alanina, 1,8^ kg de

-bromovalerato de etilo e 8 >9 kg de trietilamina em 12 litros Ν,Ν-dimetilformamida. Mantém-se sob agitação durante 3 bo ras a 30°C antes de se arrefecer o meio reaccional a 7©°C.

Evapora-se a Ν,Ν-dimetilformamida sob vazio e retoma-se c resíduo oleoso com 7 litros de éter isopropílico,, Adiciona-se 7 litros de água e mantém-se durante meia hora sob agitatação. Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa cem 3,5 litros de éter Isopropílico. Reúne-se as fases orgâni cas e promove-se a extracção com 9 litros de ácido clorídrico em solução molar. Alcaliniza-se a fase aquosa assim obtida com carbonato de sódio e extrai-se depois com éter isopropílico. Reúne-se as fases orgânicas e lavam-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio.

Obtém-se, deste modo, 2,11 kg do éster benzilico da N-( 1-carbetoxi-butil )-(S)-alanina sob a forma de um óleo ligeiramente corado.

Rendimento : 86 $

Espectrometria no infravermelho :

Bandas a 1760 173θ cm“^

Ressonância magnética nuclear - 60 MHz :

Dissolvente CCl^ £= 0,67 - 1,60 ppm, compacto 13 H (2 x CH^ + G^H?) &= 2,11 ppm, singuleto, NH

5= 2,99 a 3,49 ppm, multipleto, 2 * ÇH &- 3)99 ppm, quadrupleto, 2H, GIL· - CH^, J = 6,6 Hz â= 9,02 ppm. singuleto, 2H, ÇH₂ - 0 £ = 7)20 ppm, compacto, 9H, aromáticos.

ESTÁDIO D : Maleato do éster benzilico da N-/~ (S)-l-carbetoxi-butil_/-S)-alanina a uma solução de 1,9 kg de éster benzilico da N-fr-carbe toxi-butil)-S-alanina em uma mistura de 10,Ψτ litros de ciclohexano e 9)22 litros de acetona, adiciona-se 376 g de ácido maleico. Aquece-se em seguida 0 meio reaccional a 80°C sob agitação e mantém-se a solução obtida durante uma hora a refluxo. Deixa-se arrefecer à temperatura ambiente e mantém-se durante doze horas sob agitação antes de a gelar durante duas horas a o-9°c.

Escorre-se 0 precipitado e la.va-se sobre um filtro com ciclohexano.

Após secagem, obtém-se 1070 g dc sal bruto, que se recristalisa com uma mistura de ciclohexano e acetona.

Cbtém-se deste modo 955 £ de maleato do éster benzílico do Ν-/Γ (S)-l-carbetoxi-butil_-7-(S)-alanina sob a forma de· um pó cristalizado branco

Feder rotatório :

oCp° = - 19,0° (c=l/StOH)

Ponto de fusão : 102°C

Espectrometria no infravermelho (nujol) : uma banda a l/b-Q cm“^

Ressonância magnética nuclear H - 60 MHz Dissolvente CDCl^ & = 0,80 - 2,10 ppm, compacto 13 H (2 x CH^ + G^H?) £= 3,39 ppm, compacto, 2H, 2CH á= 4,19 ppm, quadrupleto, 2H, CH₂ - CH^, J = 6,8 H2 & = 5,15 ppm, singuleto, 2H, G^H^ - CHg <f= 5,39 ppm, singuleto, Jg, 2 x COOH + HE Á= 6,l5 ppm, singuleto, 2H, CH = CH &= 7,31 PPm, singuleto, 5H, aromáticos.

ESTÁDIO S í Ester benzílico da N-/*(S)-l-carbetoxi-bu° til y'-(S)-alanina.

A uma suspensão de 0,72 kg d® maleato do éster benzíli.ee da H-/”(S)-l“Cs.rbetoxi-butíly-(S)-alanina em 13,50 litros d® água, adiciona-seamoníaco,gota a gota, ate à alcalinização, mantendo a temperatura inferior a 20°C.

Decanta-se o óleo formado e extrai-se a fase aquosa com quatro vezes 2,25 litros de éter Isopropílico. Reúne-se as fases orgânicas e secam-se sobre sulfato de magnésio antes de as evaporar sob vazio.

Cbtém-se, deste modo, 500 g do éster benzílico da N-/~ (S)-1-carbetoxi-butil 7-(8)-alanina, sob a forma de um liquide ligeiramente amarelo.

Rendimento : 95,5 /

Poder rotatório :

c/20 ₌ „ 4-8,2° (_c=1/stOH)

Espectrometria no infravermelho (nujol) s uma banda a 1730 cm¹

Espectrometria de ressonância magnética nuclear - 60 ffis Dissolvente : CCl^ <£ = C,65 - 1,6C ppm, compacto 13 H (2 x CH^ + °3^H?

£ = 2,11 ppm, singuleto, NH <8 = 2,95 - 3Λ5 ppm, multipleto, 2 >< CH £>- 3j99 ppm, quadrupleto, CHg “ ^{J = Hz}

8= 5,02 ppm, singuleto, (2H), CH^ - 0 <£ = 7>2 ppm, compacto, 5H, aromáticos.

HSTÁD10 F‘ : H - £ (S)-1-carbetoxi-butil /-(S)-alanina

Dissolve-se 4,5 kg do éster benzílico da W-/* (S)-l-car betoxi-butiiy-(S)-alanina em 75 litros de etanol, adiciona-se o catalisador a paládio sobre carvão a 5 $ e submete-se depois a im hidrogenação à pressão atmosférica e a uma temperatura ·„ compreendida entre 20 e 22°C.

Dilui-se então o meio reaccional com etanol e aquece-se a 7C°G para se obter uma soluçãoj filtra-se a solução quente s la va-se o catalisador com 10 litros de etanol quente.

Evapora-se o dissolvente sob vazio s cristaliza-se o resíduo obtido em acetonitrilo.

Gbtém-se, deste modo, 2,ól kg de W-Z(S)-l-carbetoxi-butily-(S)-alanina sob a forma de um pó branco_o

Rendimento : 82 $

Feder rotatório :

= * h_s7° (e=l/H20)

Ponto de fusão : 149 °C

Análise elementar s C--H-.N0 , ___10 ly H-

s Elemento	a Teoria	Resultado
C	55,28	55,28
π	3,81	8,97
N	6,45	6,35

Cromatografia em camada fina :

Dissolvente : clorofórmio : 70 metanol : 30 ácido acético: 1 li ,*

Rf: 0,45

Espectrometria no infravermelho:

Bandas a 3O5O, 2250, 1740, 1620 e 1205 cm^-1

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear n - 200 MHz: Dissolvente DMSO Dg

6= 0,86 ppm, tripleto, 3 H, (CH^)^ ~ OEU & = 1,17 ppm, dupleto, 5 H, CH - CH^.

1,18 ppm, tripleto, 3H, COO - CH^ - CH^

8= 1,30 ppm, multipleto, 2H, CH^, CH^ - OH^ & = 1,50 ppm, multipleto, 2H, CH„ - CH^ - CH^ & = 3,17 ppm, quadrupleto, lH, CH, CH^ è = 5,26 ppm, tripleto, IH, CH - C^H^ ô= 4,10 ppm, quadrupleto, 2H, 000 - QH^ - CH^ £= 5,6 a 7,7 ppm, compacto, 2H permutáveis, COOH e MH

Espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear ^C - 50 MHz: Dissolvente DMSO Dg

173,9 θ 175,4 sinais correspondentes aus carboxilos.

Claims

1.- Processo para a síntese industrial de alfa-amino-diãcidos N-alquilados ou de seus ésteres de formula geral R.

HO-OC-CH-NH-CH-CO-OR, (D

CHna qual

R^ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono,

R₂ representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, apresentando a particularidade de ter dois átomos de carbono assimétricos ambos com a configuração _S (chamados derivados de fórmula geral IS) caracterizado pelo facto de se proteger a L-alanina de fórmula (S)

H_oN-CH-COOH ² I

CH-, (IV) na qual o átomo de carbono assimétrico tem configuração S, mediante esterificação com álcool benzílico, na presença de um catalisador de esterificação para se obter um derivado de fórmula H₂N-CH-COOCH₂C₆II₅ (V) ^ch3 que se condensa, na presença de um receptor de hidrácido com um derivado halogenado de fórmula geral

X-CH-COOR.

(VI)

R.

na qual X representa um átomo de halogénio e R^ e R₂ têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral (S) (R,S)

C ,H_C CH-OCO-CH-NH-CH-COOR-, 6 ο 2 , 2 (VII)

R.

CH.

3 1 na qual R^ e R₂ têm os significados definidos antes, a partir do qual se isola o isómero (S,S) mediante solução orgânica e adição a um poliãcido, filtra-se o precipitado obtido, seca-se e eventualmente, recristaliza-se, para se obter um sal de ãcido escolhido e o isómero (S,S) do derivado de fórmula geral VII, 'ίίΐ?'· o qual se liberta do seu sal mediante alcalinização de uma solução aquosa seguida de extracção e evaporação do dissolvente, submete-se o isómero (S,S) assim obtido a uma hidrogenação na pre sença de um catalisador preferencialmente escolhido entre níquel, paládio, platina, ródio em mistura com um suporte tal como o carvão, para se obter o composto de fórmula geral I.

2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de derivados de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de o catalisador utilizado para a reacção de esterificação da alanina com o álcool benzílico ser o ácido para-tolueno-sulfónico.

3, - Processo de síntese industrial de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo facto de a hidrogenação catalítica que permite a libertação da função ácido carboxilico se efectuar utilizando como catalisador o carvão paladiado.

4, - Processo industrial de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o derivado de fórmula geral VI ser o derivado bromado.

5, - Processo industrial de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a síntese industrial de um composto de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de a separação do isó18 /

Sr mero (S,S) da mistura dos dois isómeros (S,R) e (Sdo derivado de fórmula geral VII obtido após condensação do derivado de fórmula V com um derivado de fórmula geral VI, se efectuar mediante adição de um poliácido escolhido entre ácido maleico, cítrico ou tartárico a uma solução orgânica da mistura dos dois isómeros (S,R) e (S,S).

6.- Processo industrial para a separação do isómero (S,S) da mistura de dois isómeros (R,S) e (S,S) de derivados de fórmula geral VII de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a uma solução orgânica de uma mistura dos dois isómeros (S,S) e (S,R) se adicionar um poliácido escolhido entre ãcidos mareico, cítrico ou tartárico, sendo o precipitado obtido filtrado, seco e recristalizado para se obter um sal do ácido escolhido e do derivado de fórmula geral VII, o qual se liberta do seu sal mediante alcalinização da sua solução aquosa seguida de extracçao com um dissolvente conveniente e de separação do dissolvente.

7.- Processo industrial de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o isómero (S,S) do derivado de fórmula geral VII ser separado da mistura dos dois isómeros (S,R) e (S,S) mediante utilização do ácido maleico.

8.- Processo industrial de síntese de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7 de um derivado de fórmula geral Ia, ft caso particular de deriyado de fórmula geral I:

HOOC-CH-NH-CH-COOC^Hr (Ia) ι 2 5

I I ch₃ ch₂ch₂ch₃ na qual r₁ representa um grupo propilo,

R₂ representa um grupo etilo, apresentando a particularidade de ter dois átomos de carbono assimétricos de configuração S (IaS), caracterizado pelo facto de se condensar o derivado de fórmula IV de acordo com a reivindicação

1 após protecção da função ácido carboxílico mediante esterificação com o álcool benzílico na presença de ãcido para-tolueno-sulfónico com o -bromovaierato de etilo de fórmula Via

Br-CH-COOChH_c( ch₂ch₂ch₃ para se obter o derivado de fórmula Vila (S) (R, S)

C₆H₅CH₂OCO-CH-NH-CH-COOC₂H₅i

CH₃ CH₂CH₂CH₃ de que se isola o isómero (S,S) mediante dissolução orgânica seguida de adição de um poliãcido escolhido entre cítrico, tartárico ou maleico, sendo o precipitado assim obtido filtrado, seco e recristalizado com um dissolvente orgânico conveniente para se obter (Via) (Vila) um sal do ãcido escolhido e do isómero (S,S) do derivado de fórmula Vila, o qual se liberta do seu sal mediante alcalinização de uma solu· ção aquosa seguida de extracção e de evaporação do dissolvente, sendo o isómero (S,S) assim obtido submetido â hidrogenação catalítica para se cbter o composto de fórmula geral Ia.

9.- Processo custriai de acordo com a reivindioação 8, caracterizado pelo facto de a separação do isómero (S,S) a partir da mistura dos dois isómeros (S,S) e (S,R) do derivado de fórmula geral Vila se realizar utilizando o ãcido maleico.

10..- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, utilizando um derivado de fórmula geral I, para a síntese de derivados de fórmula geral ^Ri

Rn-OC-CH-N-CO-CH-NH-CH-CO-R- (II) /

•A' CH₃ na qual

- R^ e R₃ têm os significados definidos antes,

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono

- a estrutura ? representa a indolina, isoindolina, tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína, perhidroindole, perhidroisoindole, perhidroisoquinoleína, perhidroquinoleína, perhidrociclopenta £ b J^-pirrole, aza-2-bicíclo/'2,2,2.y-octano, 2-aza-bicíclo/2,2,l_/-heptano, c dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca21 racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, para a síntese de derivados de fórmula geral II, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

10 ou 11, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, para a síntese de derivados de fórmula geral II na qual a estrutura ^N representa o perhidroindole, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

11 a 12, utilizando o derivado de fórmula geral Ia, para a síntese do derivado do ãcido 1-Z”2-/f1-(etoxicarbonil)-(S)-butilaminc/ (S)-propionil ./-octahidroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carboxílico , ou perindopril, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,