MXPA01007052A

MXPA01007052A - Procedimiento de preparacion de compuestos biciclicos y la aplicacion de este procedimiento para la preparacion de un compuesto inhibidor de enzima de conversion de la interleucina 1-beta

Info

Publication number: MXPA01007052A
Application number: MXPA/A/2001/007052A
Authority: MX
Inventors: Veronique Crocq; Patrick Roussel
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2002-03-05

Abstract

La invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en el cual R=H, alquilo, ariloóaralquilo que contienen hasta 18átomos de carbono y la función amina puede estar libreóprotegida, a partir de un compuesto de fórmula (IA), caracterizado porque la ciclización se efectúa en medio básico y en presencia de un derivado deácido fosfónico particularmente POC13óPOBr3 y la aplicación de este procedimiento como etapa intermediaria para la preparación de un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la interleucina 1- beta (ICE).

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS BICICLICOS Y LA APLICACIÓN DE ESTE PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO INHIBIDOR DE ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA INTERLEUCINA 1-BETA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación de compuestos biciclicos y la aplicación de este procedimiento como etapa intermedia para la preparación de un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la interleucina 1-beta (ICE) . El compuesto de fórmula (I) tal como se define posteriormente, en el cual R, representa a un radical terbutilo y la amina es protegida bajo la forma de ftalamido, se describe en la patente EP 94095. Este compuesto de fórmula (I) es igualmente utilizado para la preparación del compuesto de fórmula (V) que tenga una actividad inhibidora de la enzima de conversión de la interleucina 1-beta descrito en la solicitud internacional WO 97/22619. Uno de los objetivos de la invención es encontrar un nuevo procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) La invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) REF: 131576 en la cual R, representa a un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo u aralquilo que contiene hasta 18 átomos de carbono y la función amina puede estar libre ó protegida, a partir de un compuesto de fórmula (IA) en la cual R, tiene el mismo significado que precedentemente y la función amina puede estar libre ó protegida, caracterizada porque la ciclización se efectúa en medio básico y en presencia: - de un derivado de ácido fosfónico de fórmula (Pl) : P(=Z) (X1) (X2) (X3) en el cual Z es un átomo de azufre ó de oxigeno, X1 representa un átomo de halógeno, X2 y X3 idénticas ó diferentes representan un átomo de halógeno, un radical alquiloxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical ariloxi que contiene de 6 a 12 átomos de carbonos ó un radical arilalquiloxi que contiene de 7 a 15 átomos de carbono, - ó de un trímero de fórmula (P2) : R, representa de preferencia a un átomo de hidrógeno, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, bencilo, fenilo ó naftilo y muy particularmente metilo, etilo y terbutilo. Cuando la función amina está protegida, la protección puede hacerse según los métodos clásicos conocidos por el experto en la materia. La función amina puede estar protegida bajo la forma de un radical -NRXR2 en el cual -ya sea que R1 represente un radical Ra, Rb, Rc y Rd, representan un radical alquilo ó arilo que contiene hasta 18 átomos de carbono ó un radical mono ó policiclico que contiene uno ó varios heteroátomos, X que representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono, ó un radical arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono, y R2 representa un átomo de hidrógeno, - ó bien R1 y R2 forman juntos un radical mono ó policiclico que contiene 1 ó varios heteroátomos. La amina puede asi estar protegida bajo la forma de un ftalamido ó aún bajo la forma del radical De preferencia, la amina está protegida bajo la forma de un ftalamido. Entre los derivados de ácido fosfónico de fórmula P(=)Z) (X1) (X2) (X3), se trata en particular de los derivados siguientes : (C1)P(0) (Ph)2, (C1)2P(0) (OPh)2, (Cl)P(O) (OEt) 2 (C1)2P (O) (OEt) 2, P0C13, POBr3 y P(S)C13. La reacción de ciclización se efectúa de preferencia en presencia de POCl3 ó de POBr3 y la base es particularmente una base orgánica, por ejemplo la trietilamina, la piridina ó la 2, 6- lutidina. La invención tiene más particularmente por objeto el procedimiento tal como el descrito precedentemente en el cual el ácido trihalógenofosfónico es el POCI3. La invención tiene más particularmente por objeto el procedimiento tal como el descrito precedentemente en el cual el ácido trihalógenofosfónico es el POBr3. La invención tiene más particularmente por objeto el procedimiento tal como el descrito precedentemente en el cual la base es seleccionada entre la piridina ó la 2, 6-lutidina. La invención tiene más particularmente por objeto el procedimiento tal como el definido precedentemente caracterizado porque la temperatura de ciclización está comprendida entre 70 y 80 °C. La invención tiene más particularmente por objeto el procedimiento tal como se definió precedentemente, caracterizado porque el solvente es diclorometano. El compuesto de fórmula (IA) se encuentra bajo la forma de una mezcla de diastereoisómeros SS y SR ó bajo la forma del diasteroisómero SR. El compuesto de fórmula (I) se encuentra bajo la forma de una mezcla de diastereoisómeros SS y SR ó bajo la forma del diastereoisómero £R. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) bajo la forma racémica u ópticamente activa (Iopt), que comprende el procedimiento de ciclización tal como el descrito anteriormente, y caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes: a) Se somete un compuesto de fórmula (II) Cl) en la cual R es tal como se definió precedentemente y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de fórmula (III) en la cual aril, representa un radical arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de fórmula (IV) bajo la forma de una mezcla de estereoisómeros S y R, b) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la acción de un anhidrido de fórmula (F) la función amina que está bajo la forma protegida ó no protegida, efectuando totalmente una desprotección por hidrogenolisis, a fin de obtener el compuesto de fórmula (IA) tal como el definido anteriormente, c) se somete el compuesto de fórmula (IA) a la acción de un derivado de ácido fosfónico (Pl) ó (P2) tal como el definido anteriormente, en presencia de una base, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) tal como el definido anteriormente d) en caso necesario, se desprotege la función amina para obtener el compuesto de fórmula (I) en el cual la función amina no está protegida, e) se somete, en caso necesario, el compuesto de fórmula (I) bajo la forma SS + SR ó SR a la acción de un agente de desracemización y/ó de epimerización a fin de obtener el compuesto de fórmula (lopt) correspondiente al diastereoisómero SS, f) en caso necesario, se desprotege la función amina para obtener el compuesto de fórmula (lopt) en el cual la función amina no está protegida. En una modalidad de realización preferida: - Hal representa un átomo de cloro; - R representa a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; - Aril, representa un radical fenilo ó naftilo, El compuesto (F) es el anhidrido N-ftaloil-L-glutámico - La función amina de los compuestos de fórmulas (IA), (I) ó (lopt) está bajo la forma protegida y particularmente bajo la forma ftalimido; - La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III) tiene lugar en presencia de una base por ejemplo en presencia de un carbonato alcalino como el carbonato de potasio; - La desprotección por hidrogenolisis se efectúa por el experto en la materia, según las condiciones clásicas, por ejemplo el agente de hidrogenolisis es el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón; - El agente de desracemización y/ó de epimerización es una base, más especialmente una base fuerte, por ejemplo un alcoolato alcalino ó alcalinotérreo como el metilato de sodio ó de potasio, el terbutilato de sodio ó de potasio ó una amina litiada como la LDA; - La acción de un agente de desprotección de la amina puede efectuarse particularmente . por acción de una hidrazina. La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como el definido precedentemente en el cual (F) es el anhidrido del ácido ftaloil glutámico. La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como el definido precedentemente en el cual la función amina de los compuestos de fórmulas (IA), (I) ó (lopt) está protegida bajo la forma de un grupo ftalimido. La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como el definido precedentemente en el cual, en el seno de los compuestos de fórmula (II), (IV), (IA), (I) e (lopt), R es un radical metilo, etilo ó terbutilo. La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como el definido precedentemente en el cual el compuesto de fórmula (I) es el 9- (1, 3- dihidro-1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10-hexahidro-6, 10- dioxo- 6H- piridazino- [1, 2- a] [1, 2] diazepin- 1-carboxilato de etilo: La invención tiene muy particularmente por objeto el procedimiento tal como se definió precedentemente en el cual el compuesto de fórmula (lopt) es el -(lS-cis)-9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol-2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10- dioxo- 6H-piridazino- [1, 2-a][l, 2] diazepin- 1- carboxilato de etilo: Los compuestos de fórmula (I) pueden ser de forma general utilizados para la síntesis de medicamentos como se indicó en la patente EP 94095. Los compuestos de fórmulas (II) y (III) y (F) son conocidos y pueden ser preparados según el método experimental descrito posteriormente. La invención tiene igualmente por objeto la aplicación del procedimiento tal como el definido a continuación como etapa intermediaria para la preparación de un compuesto de fórmula (V) via el compuesto de fórmula (lopt) tal como se definió precedentemente, caracterizado porque este procedimiento consta de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (lopt), a partir de los compuestos de fórmula (II) tal como se definieron precedentemente. La invención tiene igualmente por objeto la aplicación tal como la definida anteriormente, caracterizada porque el compuesto de fórmula (lopt) es el (lS-cis)- 9- (1, 3-dihidro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10- dioxo- 6H- piridazino- [1, 2- a][l, 2] diazepin- 1- carboxilato de etilo La invención tiene también por objeto la aplicación del procedimiento tal como el definido precedentemente como etapa intermediaria del procedimiento global de preparación de los compuestos de fórmula (I) e (lopt) tal como los definidos precedentemente. La invención tiene finalmente por objeto, a titulo de compuesto intermediario, el compuesto de fórmula (IA) tal como el definido precedentemente. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin, no obstante, limitarla. Preparación 1 Preparación del 1, 2- hidrazincarboxilato de bis (fenilmetilo) Se coloca bajo nitrógeno, 1.5 litros de metanol y 25 g de hidrazina onohidratada, al 80 % . Se enfria a 0 °C y se introduce a continuación 75 g de cloroformiato de bencilo y una solución de 93 g de carbonato de sodio en 1100 ml de agua desmineralizada. Se mantiene la mezcla reaccionante durante 1 hora a 0 °C, se escurre y se lava por desplazamiento con una mezcla de 100 ml de metanol y 100 ml de agua, luego se lava por desplazamiento con 500 ml de agua a 0 °C. Se seca y se obtiene 107.6 g de producto buscado. Preparación 2 Preparación del anhidrido de N-ftaloil-L-glutámico D (+) 2- tetrahidro- 2-, 6- dioxo- 2H- piran- 3- il- 1H-isoindol- 1, 3, (2H) - dicetona (R) Etapa a: Acido N-ftaloil- L- glutámico Acido 2- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2-il)- pentanodioico (2S) A una solución de 14.4 g de carbonato de sodio en 180 ml de agua, se añade 10 g de ácido L-glutámico, luego 16 g de N-carbetoxiftalimida (reactivo de Nefkens, comercial) . Se agita a temperatura ambiente durante dos horas luego se extrae con acetato de etilo. Se evapora la fase orgánica bajo presión reducida hasta obtención de un extracto seco y se obtiene 2.74 g de producto bruto. Se efectúa un lavado con bicarbonato de sodio, luego después de regresar al ácido y extracción con acetato de etilo, se aisla 370 mg del producto esperado y de H2N-C02Et. Por otra parte, la fase acuosa se lleva a pH = 2 con ácido clorhídrico al 36 % a una temperatura inferior a 5 °C luego se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada en cloruro de sodio, se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida hasta obtención de 22.7 g del producto esperado bajo la forma de un aceite. Espectro de masa (M-H)" = 276" Infrarrojo (Nujol) : 1775 enfria), 1720 cm"1 (F, complejo): CO 1611 cm"1: aromático Etapa b: Al producto obtenido en la etapa a), se añade 160 ml de tetrahidrofurano y se añade gota a gota en 30 minutos 18.6 g de DCC (1, 3- diciclohexil-carbodiimida) en solución en 55 ml de tetrahidrofurano. Se agita 1 hora a 15- 17 °C, luego se filtra, se enjuaga con tetrahidrofurano, se evapora bajo presión reducida hasta obtención de un extracto seco que es tomado de nuevo en óxido de isopropilo. Después de 30 minutos de agitación, se filtra, lava y seca. Se obtiene 14.98 g del producto esperado. aD= -52.63 XH RMN (DMSO) 2.12 (m, 1H) ; 2.61 (m, 1H) ; 2.98 (dm, 1H) ; 3.16 (ddd, 1H) ; 5.48 (dd, 1H) ; 7.82 (m, >4H) Ejemplo 1: (ÍS) - cis)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10-hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazino- [1, 2- a] [1, 2] diazepin- 1-carboxilato de etilo. Etapa a: Preparación del ácido 2, 5- dibromopentanoico Se añade 39 ml de bromo en una mezcla de 106 g de ácido 5-bromopentanoico y de 1 ml de tribromuro de fósforo. Se lleva la mezcla reaccionante a 70- 80 °C durante 16 h 30. Se lleva el medio reaccionante a 100 °C durante 15 minutos y se deja regresar a la temperatura ambiente. Se obtiene 147 g del producto buscado. Etapa b: Preparación del 2, 5- dibromopentanoato de etilo Se añade 24.37 g de cloruro de oxalilo en una mezcla que contiene 50 g del ácido preparado en la etapa precedente, 15 gotas de dimetilformamida y 300 ml de diclorometano. Se mantiene la mezcla reaccionante bajo agitación, a la temperatura ambiente, hasta que la reacción sea completa. Se enfria la mezcla reaccionante a 10 °C y se añade 50 ml de alcohol etílico. Se agita durante 30 minutos a 10 °C, se deja regresar a la temperatura ambiente y se agita 3 horas a temperatura ambiente. Se lleva a sequedad y se obtiene el producto investigado. Etapa c: Ciclización Preparación de (S) -tetrahidro- 1 , 2 , 3-piridazintricarboxilato de 3- etilo- 1, 2- bis (fenilmetilo) y (R) - tetrahidro- 1, 2, 3- piridazintricarboxilato de 3-etilo- 1, 2- bis (fenilmetilo) Se introduce a 20-25 °C, una suspensión de 12.1 g de 2, 5- dibromopentanoato de etilo (etapa b) en 50 ml de diglima en una suspensión que contiene 10.42 g de 1, 2- hidrazin-carboxilato cie bis (fenilmetilo) (preparación 1), 65 ml de diglima y 8.26 g de carbonato de potasio. Se calienta a 90 °C la suspensión obtenida y se mantiene la agitación durante 48 horas. Se enfria a 20 °C, se vierte en una solución que contiene 50 ml de ácido clorhídrico 2N y 150 ml de una mezcla de agua y hielo. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y se seca. Se filtra, se enjuaga con acetato de etilo y se seca. Finalmente, se purifica el producto bruto por cromatografía sobre silice eluyendo con una mezcla heptano/ acetato de etilo 40/20 y se obtiene 10.71 g de producto buscado. Etapa d: Acilación e hidrogenolisis Preparación del ácido a, (ÍS)- [3- oxo- 3- (tetrahidro-3- etoxicarbonil- 1 (2H) - piridazinil) propil]- 1, 3-dihidro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- acético. Se coloca bajo presión de hidrógeno (1.3 bares) durante 24 horas la mezcla constituida de 15 g de tetrahidro- 1, 2, 3- piridazintricarboxilato de 3- etilo-1, 2-bis (fenilmetilo) bajo la forma de una mezcla R+S tal como la preparada en la etapa c 150 ml de tetrahidrofurano, 2.5 g de paladio sobre carbono (10 %) y 9.08 g de anhidrido del ácido ftaloil glutámico tal como el preparado según la preparación 2. Después de filtración, se evapora bajo presión reducida hasta obtención de un extracto seco que se toma de nuevo con 100 ml de acetato de etilo y 150 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae por 3 veces y se acidifica la solución de bicarbonato a pH = 3 con ácido clorhídrico al 36 % . Se extrae por 3 veces con diclorometano y se lava con agua. Se obtiene 13.16 g de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre silice eluyendo con la mezcla tolueno/acetato de etilo/ácido acético 20/80/1.5 para obtener 12.7 g del producto esperado. RMN (250 MHz, CDC13) : 1.24 (d, 3H, OCH2CH3) ; 4.12 (q, 2H, OCH2CH3) ; 4.36-4.40 (m, 1H, Hl en posición alfa ó beta) 4.69- 4.92 (m, 1H, H9 en posición alfa); 7.70 - 7.86 H aromáticos . Etapa el : ciclización con POCl3 -(lS-cis)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazin- [1, 2- a][l, 2] diazepin- 1- carboxilato de etilo. -(lR-trans)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazin- [1, 2- a][l, 2]diazepin- 1- carboxilato de etilo. A una solución de 20 ml de dicloroetano calentado previamente a 75 °C se añade en 3 horas y simultáneamente las soluciones A y B siguientes: A: 417 mg del éster preparado en la etapa d en 4 ml de dicloroetano al cual se ha añadido 1 ml de una solución de 1.2 ml de 2,6-lutidina en 5 ml de dicloroetano. B:l ml de una solución de 1.9 ml de P0C13 en 10 ml de dicloroetano, luego se agita 1 hora a esta temperatura. Se enfria a 10 °C, se añade agua desmineralizada, se extrae con diclorometano y se evapora bajo presión reducida para obtener un producto bruto (0.415 g) que se purifica por cromatografía sobre silice, eluyendo con la mezcla heptano/diclorometano-/acetato de etilo 1/1/1. Se aisla 161.8 mg del diastereo-isómero SS, 126.7 mg del diastereoisómero SR y 5.8 mg de la mezcla SS + SR. Etapa e2: ciclización con POBr3 -(lS-cis)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazin- [1, 2-a][l, 2] diazepin- 1- carboxilato de etilo. -(IR- trans)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazino-[l, 2-a][l, 2]diazepin- 1- carboxilato de etilo. A una solución de 20 ml de dicloroetano calentada previamente a 80 °C se añade en 3 horas y simultáneamente las soluciones A y B siguientes: A: 417 mg del éster preparado en la etapa d en 4 ml de dicloroetano al cual se ha añadido 1 ml de una solución de 2.4 ml de 2 , 6- lutidina en 10 ml de dicloroetano. B: 1 ml de una solución de 5.85 g de POBr3 en 10 ml de dicloroetano, luego se agita 1 hora a esta temperatura. Se enfria a 10 °C, se añade agua desmineralizada, se extrae con diclorometano y se evapora bajo presión reducida para obtener un producto bruto (0.419 g) que se purifica por cromatografía sobre silice eluyendo con la mezcla heptano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1. Se aisla 163 mg del diastereoisómero SS, 143 mg del diastereoisómero SR y 6.2 mg de la mezcla SS + SR. Etapa f: desracemización /epimerización -(lS-cis)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10-hexahidro- 6, 10- dioxo- 6H- piridazin- [1, 2-a][l, 2]diazepin- 1- carboxilato de etilo. Se introduce a una temperatura de -45/-48 °C en una hora 30 minutos, una solución que contenga 0.029 g de terbutilato de potasio y 0.3 ml de dimetilformamida en una mezcla que contenga 0.194 g de la mezcla SS + SR preparada en la etapa d, 1.5 ml de dimetilformamida y 0.75 ml de terbutanol. Se mantiene la mezcla bajo agitación durante 1 hora y se introduce después de enfriamiento a - 50 °C, 0.4 g de cloruro de amonio en polvo. Se agita 10 minutos a -45 °C, se añade 1 ml de cloruro de amonio a 20 °C y se agita de nuevo 10 minutos. Se añade al cabo de 5 minutos, 2 ml de agua desmineralizada. Se extrae con actetao de etilo, se lava con agua, desmineralizada, se decanta, se concentra y se seca. Se obtiene 0.166 g del diastereoisómero SS esperado. aD= -75.3 ° (1 % en metanol) RMN (250 MHz, CDC13) : 1.73 (m, 3H, H-2alfa, H-3Halfa H- 3beta;1.24 (d, 3H, OCH2CH3) ; 2.38 (m, 3H, H2beta, H7alfa, Hßalfa) ; 2.92 (m, 1H, H4alfa) ; 3.39-3.44 (m, lH,H8beta); 3.62 (m, 1H, H7beta) ; 4.23 (m, 2H, OCH2CH3) ; 4.66-4.71 (m, 1H, H4 en posición beta); 5.26-5.41 (m, 2H, Hl y H9 en posición alfa); 7.72- 7.88 H aromáticos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1# Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en la cual R, representa a un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo u aralquilo que contiene hasta 18 átomos de carbono y la función amina puede estar libre ó protegida, a partir de un compuesto de fórmula (IA) en la cual R, tiene el mismo significado que precedentemente y la función amina puede estar libre ó protegida, caracterizado porque la ciclización se efectúa en medio básico y en presencia: - de un derivado de ácido fosfónico de fórmula (Pl) : P(=Z) (X1) (X2) (X3) en el cual Z es un átomo de azufre ó de oxigeno, X1 representa un átomo de halógeno, X2 y X3 idénticas ó diferentes representan un átomo de halógeno, un radical alquiloxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical ariloxi que contiene de 6 a 12 átomos de carbonos ó un radical arilalquiloxi que contiene de 7 a 15 átomos de carbono, - ó de un trímero de fórmula (P2) :
2. Procedimiento tal como el definido en la reivindicación 1, caracterizado porque (Pl) es el P0C13.
3. Procedimiento tal como el definido en la reivindicación 1, caracterizado porque (Pl) es el POBr3.
4. Procedimiento tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base es seleccionada entre la piridina ó la 2, 6- lutidina.
5. Procedimiento tal como el definido en ' cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de ciclización está comprendida entre 70 y 80 °C.
6. Procedimiento tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el solvente es el diclorometano.
7. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I), bajo forma racémica u ópticamente activa (lopt), que comprende el procedimiento de ciclización tal como el descrito en la reivindicación 1, y caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes: a) Se somete un compuesto de fórmula (II) en la cual R es tal como se definió precedentemente y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción de un compuesto de fórmula (III) en la cual Aril, representa un radical arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de fórmula (IV) bajo la forma de una mezcla de estereoisómeros S y R, b) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la acción de un anhidrido de fórmula (F) la función amina que está bajo la forma protegida ó no protegida, efectuando totalmente una desprotección por hidrogenolisis, a fin de obtener el compuesto de fórmula (IA) tal como el definido en la reivindicación 1, c) se somete según la reivindicación 1, el compuesto de fórmula (IA) a la acción de un derivado de ácido fosfónico (Pl) ó (P2) según las reivindicaciones 1 a 3, en presencia de una base, según la reivindicación 4, a fin de obtener el compuesto de fórmula (I) tal como el definido en la reivindicación 1 d) en caso necesario, se desprotege la función amina para obtener el compuesto de fórmula (I) en el cual la función amina no está protegida, e) se somete, en caso necesario, el compuesto de fórmula (I) bajo la forma SS + SR ó SR a la acción de un agente de desracemización y/ó de epimerización a fin de obtener el compuesto de fórmula (lopt) correspondiente al diastereoisómero SS, f) en caso necesario, se desprotege la función amina para obtener el compuesto de fórmula (lopt) en el cual la función amina no está protegida.
8. Procedimiento tal como el definido en la reivindicación 7, que está caracterizado porque F es el anhidrido N-naftoil-L-glutámico:
9. Procedimiento tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está caracterizado porque la función amina de los compuestos de fórmulas (IA), (I) e (lopt) está protegida bajo la forma ftalimido.
10. Procedimiento tal como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está caracterizada porque, en el seno de los compuestos de fórmula (II), (IV), (IA) e (lopt), R es un radical metilo, etilo ó terbutilo.
11. Procedimiento tal como el _ definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es el 9-(l, 3- dihidro- 1, 3-dioxo- 2H-isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo-6H-piridazin- [1, 2-a][l, 2]diazepin-l-carboxilato de etilo:
12. Procedimiento tal como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula (lopt) es el (lS-cis)- 9- (1, 3-dihidro- 1, 3- dioxo-2H- isoindol- 2- il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 6, 10-dioxo- 6H- piridazin- [1, 2- a][l, 2]diazepin- 1- carboxilato de etilo:
13. Aplicación del procedimiento tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como etapa intermediaria para la preparación de un compuesto de fórmula (V) via el compuesto de fórmula (lopt) tal como el definido en la reivindicación 7.
14. Aplicación según la reivindiación 13, que está caracterizada porque el compuesto de fórmula (lopt) es el (lS-cis)- 9- (1, 3- dihidro- 1, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2-il)- 3, 4, 7, 8, 9, 10- hexahidro-6, 10- dioxo- 6H-piridazin- [1, 2- a][l, 2] diazepin- 1- carboxilato de etilo.
15. Aplicación del procedimiento tal como el definido en una cualquiera de las reivindicaiones 1 a 6 como etapa intermediaria del procedimiento global de preparación de los compuestos de fórmulas (I) e (lopt) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14.
16. Compuesto de fórmula (IA) tal como la definida en la reivindicación 1. PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS BICICLICOS Y LA APLICACIÓN DE ESTE PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO INHIBIDOR DE ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA INTERLEUCINA 1-BETA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) en el cual R = H, alquilo, arilo ó aralquilo que contienen hasta 18 átomos de carbono y la función amina puede estar libre ó protegida, a partir de un compuesto de fórmula (IA), caracterizado porque la ciclización se efectúa en medio básico y en presencia de un derivado de ácido fosfónico particularmente POCI3 ó POBr3 y la aplicación de este procedimiento como etapa intermedidaria para la preparación de un compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la interleucina 1-beta (ICE) .