CS250575B1 - (3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby - Google Patents
(3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS250575B1 CS250575B1 CS774085A CS774085A CS250575B1 CS 250575 B1 CS250575 B1 CS 250575B1 CS 774085 A CS774085 A CS 774085A CS 774085 A CS774085 A CS 774085A CS 250575 B1 CS250575 B1 CS 250575B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzyl
- protected
- dioxo
- pyrazine
- hydroxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká (3S,8aS)-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinu
a způsobu jeho výroby,
vyznačujícího se tím, že se do reakce uvede
N-chráněný derivát L-glutaminu a ester L-
-fenylalaninu, načež se vzniklý N-chráněný
L-glutaminyl-L-fenylalanin ester dehydratuje
a cyklizuje se na (3S,6Sj-6-benzyl-3-(2-
-kyanethylj-2,5-piperazindion, který se uvede
do reakce se selektivním redukčním činidlem.
Připravená sloučenina je syntetickým prekursorem
farmaceuticky použitelných látek.
Description
Vynález se týká (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8ia-oktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazinu vzorce I a způsobu jeho výroby.
(i)
Ve vzorci I znamená vlnovkou vyznačená uhlíku může být buďto R, nebo S.
Je známo, že sloučenina vzorce I je substrukturou metabolitu dihydroergotaminu u savců. Tento metabolit vykazuje vysokou biologickou aktivitu a zodpovídá pravděpodobně za značnou část biologického účinku této sloučeniny [Maurer G., Frick W.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 26, 463, (1984)], která je široce využívána, v humánní medicíně. Sloučenina vzorce I tak představuje meziprodukt přípravy biologicky aktivní a v humánní medicíně využitelné látky.
Podle vynálezu se (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrroloj 1,2-a Jpyrazin vzorce I dá vyrobit tím způsobem, že se v prvním stupni do reakce uvede o sobě známý N-chráněný derivát L-glutaminu, ester L-fenylalaninu a kondenzační činidlo, s výhodou chloroformát ethylnatý při teplotě od —50 °C do 30 °C, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se vzniklý N-chráněný L-glutaminyl-L-fenylalanin ester ve druhém stupni uvede do reakce s dehydratačním činidlem, s výhodou s methansulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě od —5 °C do 60 °C, za vzniku N-chráněného esteru L-N-[(/2S/-amino-4-kyan)butyrylj-fenylalaninu, který se ve třetím stupni po odstranění N-chránicí skupiny cyklizuje zahříváním, s výhodou v dioxanu za přítomnosti katalytického množství kyseliny octové při teplotě od 50 Ό do teploty varu reakční směsi, za vzniku (3S,6S)-6-benzyl-3-(2-kyanethyl)-2,5-piperazindionu, jež se ve čtvrtém stupni uvede do reakce se selektivním redukčním činidlem, s výhodou s fosforanem sodným za přítomnosti Raneyova niklu, při teplotě 15 °C až po teplotu varu reakční směsi.
Jako N-chráněný derivát L-glutaminu lze použít karbamáty, amidy, N-alkylderiváty, popř. další speciální aminoprotektivní skupiny obvyklé v chemii aminokyselin, s výhodou Ν-benzyloxykarbonyl-, nebo N-terc.butoxykarbonylderivát.
Jako ester L-fenylalaninu lze použít nízkomolekulární reaktivní estery, s výhodou methyl- a ethylester.
Jako kondenzační činidlo lze užít v chemii peptidů obvyklé alkyloxykarbonylchloridy, s výhodou ethoxy- a sek.butoxyderivát.
Jako inertní rozpouštědlo lze užít dipolární aprotická rozpouštědla, ethery nebo· chlorované uhlovodíky, s výhodou chloroform a dichlormethan.
Jako dehydratační činidla lze užít kombinace báze a dialkylkarbodiimidu, thionylchloridu, fosgenu, thionylchloridu a podobných činidel obecně užívaných pro tento typ reakce v organické chemii, s výhodou methansulfochloridu v prostředí pyridinu.
N-Chránicí skupina se odstraní způsobem kompatibilním s přítomností ostatních funkčních skupin, tj. způsobem v organické chemii obecně dosahovaným působením selektivních činidel, s výhodou vodíkem za přítomnosti paládiového katalyzátoru pro případ N-benzyloxykarbonylskupiny, popř. kyselinou trifluoroctovou pro případ N-terc.butoxykarbonylskupiny.
Cyklizaci lze provést zahříváním v inertním výševroucím rozpouštědle, s výhodou v dioxanu, za přítomnosti katalytického množství kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, fosforečné, sírové a podobných anorganických kyselin, jakož i organických kyselin, s výhodou kyseliny octové.
Jako redukční činidlo lze užít dilsobutylalan v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou v dichlormethanu, vodík za přítomnosti katalyzátoru, s výhodou Raneyova niklu, nebo fosfornan sodný v kombinaci s Raneyovým niklem.
Způsob výroby sloučeniny vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem nevymezují. Uvedené hodnoty specifických rotací [a]D 20 se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.
Příklad 1
L-N-Benzyloxykarbonylglutaminyl-L-fenylalanin methylester
K roztoku 2,80 g (10 mmol) L-N-benzyloxykarbonylglutaminu v 10 ml dichlormethanu, obsahujícího 1,13 g (10 mmol] N-ethylpiperidinu, se za míchání a chlazení na —20 stupňů Celsia přidá po kapkách roztok chloroformátu ethylnatého (1,09 g, 10 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu. Reakční směs se míchá ještě 10 minut při teplotě —5 °C, ochladí se na —30 °C a přidá se po kapkách předchlazený (—20 °C) roztok, připravený desetiminutovým mícháním směsi 2,16 g (10 mmol) hydrochloridu L-fenylalaninu methylesteru s 1,13 g (10 mmol) N-ethylpiperidinu v 10 ml suchého dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstaví a teplota reakční směsi se ponechá za stálého míchání vyrovnat s teplotou laboratoře. Vyloučený gel produktu se rozpustí přídavkem 300 ml chloroformu, vytřepe se 100 ml 0,5 M vodného roztoku HC1, dále 100 ml vody, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a stejným objemem vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, sušidlo se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy a poté za vakua přibližně 10 Pa při teplotě 40 CC. Získá se v nadpise uvedená látka ve formě amorfního odparku, o t. t. 173 až 176 °C, [«Jd20 = +5,66 ° (c = 0,2, pyridin}. Příklad 2
L-N-[ (/2S/-2-Benzyloxykarbonylamino-4-kyan)butyryl] -fenylalanin methylester
K roztoku 13,61 g L-N-benzyloxykarbonylglutaminyl-L-fenylalanin methylesteru (30,85 mmol) ve 130 ml suchého pyridinu se za míchání při teplotě místnosti přidá během třiceti minut 16,6 g (145 mmol) methansulfochloridu a směs se odstaví při teplotě laboratoře po dobu 16 h. Reakční směs se poté odpaří při 50 °C za vakua vodní vývěvy, odparek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a vytřepe se dvakrát 200 ml 0,5 M roztokem HC1, 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se přes krátký sloupec silikagelu a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy při teplotě 40 °C. Překrystalizováním odparku ze směsi dichlormethan/hexan se získá v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalů o t. t. 82 až 85 °C, [α]η2ϋ = +21,01° (c = 0,2, chloroform). Příklad 3 (3S,6S) -6-Benzyl-3- (2-kyanethyl J -2,5-piperazindion
K roztoku 2,0 g (4,72 mmolj L-N-[(/2S/-2-benzyloxykarbonylamino-4-kyan) butyryl ]-fenylalanin methylesteru ve 100 ml methanolu se přidá 200 mg 5% paládia na aktivním uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku za normálního tlaku a teploty. Po 1 hodině se katalyzátor odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny, filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy a odparek se zahřívá k varu s 20 ml dioxanu za přítomnosti 50 mg kyseliny octové. Po jedné hodině varu se reakční směs ochladí, přidá se 10 ml hexanu a odstaví se ke krystalizací při teplotě 5 °C po dobu 16 h. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se směsí dioxan/hexan a vysuší se do konstatní váhy za vakua 10 Pa. Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalů o t. t. 235 až 240 °C, [ajD 20 = —30,60° (c — 0,2, pyridin). Příklad 4 (3S,8aS) -3-Benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-ajpyrazin
K míchanému roztoku 2,57 g (10 mmol) (3S,6S j -6-benzyl-3- (2-kyanethyl j -2,5-piperazindionu ve 140 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1) se při 60 °C přidá 4,44 g (41,9 mmol) hydrátu fosforánu sodného a 7 g Raneyova niklu v pěti stejných dávkách po 10 min. Reakční směs se míchá ještě 15 minut po přidání poslední dávky, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč se promyje 400 ml dichlormethanu a k filtrátu se přidá 400 ml vody. Po protřepání se oddělí organická fáze a vodná fáze se vytřepe ještě dvakrát 200 ml dichlormethanu. Spojené organické výtřepky se extrahují pětkrát 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odstranění sušidla filtrací se odpaří za vakua vodní vývěvy a poté za vákua přibližně 10 Pa do konstantní váhy. Získá se v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje, [α']η 2ϋ - -140,12° (c = 0,2, chloroform).
Claims (2)
1. (3S,8aS) -3-Benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo [ 1,2- ] pyrazin vzorce I f:N,
CH // \\
2. Způsob výroby (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinu vzorce I, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni do reakce uvede N-chráněný derivát L-glutaminu, ester L-fenylalaninu a kondenzační činidlo, s výhodou chloroformát ethylnatý, při teplotě od —50 °C do 30 °C, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se vzniklý N-chráněný L-glutaminyl-L-fenylalanin ester ve druhém stupni uvede do reakce s dehydratačním činidlem, s výhodou s methansulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě od —5 °Ό do 60 °Ό, za vzniku N-chráněného esteru L-N-[ (/2S/-amino-4-kyan) butyryl ]-fenylalaninu, který se ve třetím stupni po od stranění N-chránicí skupiny cyklizuje, s výhodou zahříváním v dioxanu za přítomnosti katalytického- množství kyseliny octové při teplotě od 50 °C do teploty varu reakční směsi, za vzniku (3S,6S)-6-benzyl-3-(2-kyanethyl)-2,5-piperazindionu, jež se ve čtvrtém stupni uvede do reakce se selektivním redukčním činidlem, s výhodou s fosfornanem sodným za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 15 °C až po teplotu varu reakční směsi.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS774085A CS250575B1 (cs) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | (3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS774085A CS250575B1 (cs) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | (3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS250575B1 true CS250575B1 (cs) | 1987-04-16 |
Family
ID=5427035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS774085A CS250575B1 (cs) | 1985-10-30 | 1985-10-30 | (3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS250575B1 (cs) |
-
1985
- 1985-10-30 CS CS774085A patent/CS250575B1/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4696932A (en) | Biologically-active xanthine derivatives | |
KR850000303B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법 | |
CA1060435A (en) | Peptides | |
US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
Tsang et al. | Peptide sweeteners. 6. Structural studies on the C-terminal amino acid of L-aspartyl dipeptide sweeteners | |
JPH04217994A (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
KR100312539B1 (ko) | 피페라진유도체 | |
EP0354583A1 (en) | DC-88A derivatives | |
CA2044736A1 (fr) | Derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
DD201782A5 (de) | Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen | |
JPS60224699A (ja) | アシルトリペプチド免疫刺激剤 | |
JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−n−酢酸誘導体の使用 | |
Kotha et al. | Synthesis of conformationally constrained α-amino acid derivatives using ethyl isocyanoacetate as glycine equivalent | |
US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
US3821188A (en) | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides | |
ES2466248T3 (es) | Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales | |
FR2585709A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
SU963463A3 (ru) | Способ получени трипептидамидов | |
US4563306A (en) | Peptides and process for preparing the same | |
WO1995019959A1 (en) | Amino acid derivatives and their use as phospholipase a2 inhibitors | |
KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
JP3165698B2 (ja) | チオアシル化試薬および中間体,チオペプチド,およびこれらの調製および使用法 | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use |