CS250575B1

CS250575B1 - (3S,8aS)-3-Benzyl6-hydroxy-l,4-dioxo-lť2,3,4,B,7,8,8a-oktahydropyrrolo(l,2-a)pyrazin a způsob jeho výroby

Info

Publication number: CS250575B1
Application number: CS774085A
Authority: CS
Inventors: Jan Benes; Antonin Cerny
Original assignee: Jan Benes; Antonin Cerny
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1985-10-30
Publication date: 1987-04-16

Abstract

Řešení se týká (3S,8aS)-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinu a způsobu jeho výroby, vyznačujícího se tím, že se do reakce uvede N-chráněný derivát L-glutaminu a ester L- -fenylalaninu, načež se vzniklý N-chráněný L-glutaminyl-L-fenylalanin ester dehydratuje a cyklizuje se na (3S,6Sj-6-benzyl-3-(2- -kyanethylj-2,5-piperazindion, který se uvede do reakce se selektivním redukčním činidlem. Připravená sloučenina je syntetickým prekursorem farmaceuticky použitelných látek.

Description

Vynález se týká (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8ia-oktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazinu vzorce I a způsobu jeho výroby.

(i)

Ve vzorci I znamená vlnovkou vyznačená uhlíku může být buďto R, nebo S.

Je známo, že sloučenina vzorce I je substrukturou metabolitu dihydroergotaminu u savců. Tento metabolit vykazuje vysokou biologickou aktivitu a zodpovídá pravděpodobně za značnou část biologického účinku této sloučeniny [Maurer G., Frick W.: Eur. J. Clin. Pharmacol. 26, 463, (1984)], která je široce využívána, v humánní medicíně. Sloučenina vzorce I tak představuje meziprodukt přípravy biologicky aktivní a v humánní medicíně využitelné látky.

Podle vynálezu se (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrroloj 1,2-a Jpyrazin vzorce I dá vyrobit tím způsobem, že se v prvním stupni do reakce uvede o sobě známý N-chráněný derivát L-glutaminu, ester L-fenylalaninu a kondenzační činidlo, s výhodou chloroformát ethylnatý při teplotě od —50 °C do 30 °C, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se vzniklý N-chráněný L-glutaminyl-L-fenylalanin ester ve druhém stupni uvede do reakce s dehydratačním činidlem, s výhodou s methansulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě od —5 °C do 60 °C, za vzniku N-chráněného esteru L-N-[(/2S/-amino-4-kyan)butyrylj-fenylalaninu, který se ve třetím stupni po odstranění N-chránicí skupiny cyklizuje zahříváním, s výhodou v dioxanu za přítomnosti katalytického množství kyseliny octové při teplotě od 50 Ό do teploty varu reakční směsi, za vzniku (3S,6S)-6-benzyl-3-(2-kyanethyl)-2,5-piperazindionu, jež se ve čtvrtém stupni uvede do reakce se selektivním redukčním činidlem, s výhodou s fosforanem sodným za přítomnosti Raneyova niklu, při teplotě 15 °C až po teplotu varu reakční směsi.

Jako N-chráněný derivát L-glutaminu lze použít karbamáty, amidy, N-alkylderiváty, popř. další speciální aminoprotektivní skupiny obvyklé v chemii aminokyselin, s výhodou Ν-benzyloxykarbonyl-, nebo N-terc.butoxykarbonylderivát.

Jako ester L-fenylalaninu lze použít nízkomolekulární reaktivní estery, s výhodou methyl- a ethylester.

Jako kondenzační činidlo lze užít v chemii peptidů obvyklé alkyloxykarbonylchloridy, s výhodou ethoxy- a sek.butoxyderivát.

Jako inertní rozpouštědlo lze užít dipolární aprotická rozpouštědla, ethery nebo· chlorované uhlovodíky, s výhodou chloroform a dichlormethan.

Jako dehydratační činidla lze užít kombinace báze a dialkylkarbodiimidu, thionylchloridu, fosgenu, thionylchloridu a podobných činidel obecně užívaných pro tento typ reakce v organické chemii, s výhodou methansulfochloridu v prostředí pyridinu.

N-Chránicí skupina se odstraní způsobem kompatibilním s přítomností ostatních funkčních skupin, tj. způsobem v organické chemii obecně dosahovaným působením selektivních činidel, s výhodou vodíkem za přítomnosti paládiového katalyzátoru pro případ N-benzyloxykarbonylskupiny, popř. kyselinou trifluoroctovou pro případ N-terc.butoxykarbonylskupiny.

Cyklizaci lze provést zahříváním v inertním výševroucím rozpouštědle, s výhodou v dioxanu, za přítomnosti katalytického množství kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, fosforečné, sírové a podobných anorganických kyselin, jakož i organických kyselin, s výhodou kyseliny octové.

Jako redukční činidlo lze užít dilsobutylalan v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou v dichlormethanu, vodík za přítomnosti katalyzátoru, s výhodou Raneyova niklu, nebo fosfornan sodný v kombinaci s Raneyovým niklem.

Způsob výroby sloučeniny vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem nevymezují. Uvedené hodnoty specifických rotací [a]_D ²⁰ se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.

Příklad 1

L-N-Benzyloxykarbonylglutaminyl-L-fenylalanin methylester

K roztoku 2,80 g (10 mmol) L-N-benzyloxykarbonylglutaminu v 10 ml dichlormethanu, obsahujícího 1,13 g (10 mmol] N-ethylpiperidinu, se za míchání a chlazení na —20 stupňů Celsia přidá po kapkách roztok chloroformátu ethylnatého (1,09 g, 10 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu. Reakční směs se míchá ještě 10 minut při teplotě —5 °C, ochladí se na —30 °C a přidá se po kapkách předchlazený (—20 °C) roztok, připravený desetiminutovým mícháním směsi 2,16 g (10 mmol) hydrochloridu L-fenylalaninu methylesteru s 1,13 g (10 mmol) N-ethylpiperidinu v 10 ml suchého dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstaví a teplota reakční směsi se ponechá za stálého míchání vyrovnat s teplotou laboratoře. Vyloučený gel produktu se rozpustí přídavkem 300 ml chloroformu, vytřepe se 100 ml 0,5 M vodného roztoku HC1, dále 100 ml vody, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a stejným objemem vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, sušidlo se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy a poté za vakua přibližně 10 Pa při teplotě 40 ^CC. Získá se v nadpise uvedená látka ve formě amorfního odparku, o t. t. 173 až 176 °C, [«Jd²⁰ = +5,66 ° (c = 0,2, pyridin}. Příklad 2

L-N-[ (/2S/-2-Benzyloxykarbonylamino-4-kyan)butyryl] -fenylalanin methylester

K roztoku 13,61 g L-N-benzyloxykarbonylglutaminyl-L-fenylalanin methylesteru (30,85 mmol) ve 130 ml suchého pyridinu se za míchání při teplotě místnosti přidá během třiceti minut 16,6 g (145 mmol) methansulfochloridu a směs se odstaví při teplotě laboratoře po dobu 16 h. Reakční směs se poté odpaří při 50 °C za vakua vodní vývěvy, odparek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a vytřepe se dvakrát 200 ml 0,5 M roztokem HC1, 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se přes krátký sloupec silikagelu a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy při teplotě 40 °C. Překrystalizováním odparku ze směsi dichlormethan/hexan se získá v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalů o t. t. 82 až 85 °C, [α]η^2ϋ = +21,01° (c = 0,2, chloroform). Příklad 3 (3S,6S) -6-Benzyl-3- (2-kyanethyl J -2,5-piperazindion

K roztoku 2,0 g (4,72 mmolj L-N-[(/2S/-2-benzyloxykarbonylamino-4-kyan) butyryl ]-fenylalanin methylesteru ve 100 ml methanolu se přidá 200 mg 5% paládia na aktivním uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku za normálního tlaku a teploty. Po 1 hodině se katalyzátor odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny, filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy a odparek se zahřívá k varu s 20 ml dioxanu za přítomnosti 50 mg kyseliny octové. Po jedné hodině varu se reakční směs ochladí, přidá se 10 ml hexanu a odstaví se ke krystalizací při teplotě 5 °C po dobu 16 h. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se směsí dioxan/hexan a vysuší se do konstatní váhy za vakua 10 Pa. Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalů o t. t. 235 až 240 °C, [aj_D ²⁰ = —30,60° (c — 0,2, pyridin). Příklad 4 (3S,8aS) -3-Benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[1,2-ajpyrazin

K míchanému roztoku 2,57 g (10 mmol) (3S,6S j -6-benzyl-3- (2-kyanethyl j -2,5-piperazindionu ve 140 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1) se při 60 °C přidá 4,44 g (41,9 mmol) hydrátu fosforánu sodného a 7 g Raneyova niklu v pěti stejných dávkách po 10 min. Reakční směs se míchá ještě 15 minut po přidání poslední dávky, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, filtrační koláč se promyje 400 ml dichlormethanu a k filtrátu se přidá 400 ml vody. Po protřepání se oddělí organická fáze a vodná fáze se vytřepe ještě dvakrát 200 ml dichlormethanu. Spojené organické výtřepky se extrahují pětkrát 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odstranění sušidla filtrací se odpaří za vakua vodní vývěvy a poté za vákua přibližně 10 Pa do konstantní váhy. Získá se v nadpise uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje, [α']_η ^2ϋ - -140,12° (c = 0,2, chloroform).

Claims

1. (3S,8aS) -3-Benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo [ 1,2- ] pyrazin vzorce I ^f:N,

CH // \\

2. Způsob výroby (3S,8aS)-3-benzyl-6-hydroxy-l,4-dioxo-l,2,3,4,6,7,8,8a-oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinu vzorce I, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni do reakce uvede N-chráněný derivát L-glutaminu, ester L-fenylalaninu a kondenzační činidlo, s výhodou chloroformát ethylnatý, při teplotě od —50 °C do 30 °C, v prostředí inertního rozpouštědla, načež se vzniklý N-chráněný L-glutaminyl-L-fenylalanin ester ve druhém stupni uvede do reakce s dehydratačním činidlem, s výhodou s methansulfochloridem v prostředí pyridinu při teplotě od —5 °Ό do 60 °Ό, za vzniku N-chráněného esteru L-N-[ (/2S/-amino-4-kyan) butyryl ]-fenylalaninu, který se ve třetím stupni po od stranění N-chránicí skupiny cyklizuje, s výhodou zahříváním v dioxanu za přítomnosti katalytického- množství kyseliny octové při teplotě od 50 °C do teploty varu reakční směsi, za vzniku (3S,6S)-6-benzyl-3-(2-kyanethyl)-2,5-piperazindionu, jež se ve čtvrtém stupni uvede do reakce se selektivním redukčním činidlem, s výhodou s fosfornanem sodným za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 15 °C až po teplotu varu reakční směsi.