KR100364339B1 - 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 안정화된 카바페넴 중간체 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또한, 화학식 1의 화합물을 탈보호시켜 화학식 2의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 식에서,
P는 카복실 보호 그룹이고,
X는 전하 평형 그룹이다.
Description
본 발명은 카바페넴 화합물 및 이의 제조에 사용되는 중간체의 안정화된 형태에 관한 것이다. 이러한 안정화된 형태는 카바페넴의 제조와 관련된 분해를 감소시키고 총 수율을 향상시키는데 특히 유용하다.
발명의 요약
화학식 1의 안정화된 카바페넴 중간체 화합물 또는 이의 염을 기술한다.
상기 식에서,
P는 카복실 보호 그룹이고,
X는 전하 평형 그룹이다.
또한, 화학식 1의 화합물을 탈보호시켜 화학식 2의 화합물을 생성시킴을 포함하여, 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 합성하는 방법을 기술한다.
상기 식에서,
X는 전하 평형 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화된 형태"는 화학식 1의 화합물에서 제시된 바와 같이, 피롤리딘 질소원자에서 형성된 카바메이트 그룹을 갖는 화합물을 의미한다. 카바메이트(1)는 하기 반응식 A에 제시된 바와 같이 수득할 수 있다.
하기 반응식 A-2에 제시된 방법이 1β-메틸 카바페넴에 관련해서는 바람직하다.
화합물 3 및 3'는 문헌[참조: 1991년 2월 19일자로 허여된 미국 특허 제4,994,568호; 1995년 12월 26일자로 허여된 제5,478,820호; 1981년 5월 26일자로 허여된 제4,269,772호; 1982년 9월 21일자로 허여된 제4,350,631호; 1983년 5월 17일자로 허여된 제4,383,946호; 1983년 11월 8일자로 허여된 제4,414,155호; Tet. Let. 21, 2783(1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 6161(1980); 및 J. Am. Chem. Soc. 108, 4675(1986)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 상기 참고 문헌들의 교시는 참조로 인용된다.
화합물 4 및 4'는 미국 특허 제5,478,820호(Betts, et al)에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 염기의 존재하에 에놀 포스페이트(3)를 측쇄 전구체(4)와 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 반응은 전형적으로 감소된 온도, 예를 들어, 약 -30℃ 내지 약 -50℃에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 염기는 유기 및 무기 염기를 포함한다. 본원에서 사용하기에 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
상기 반응은 유기 용매, 예를 들어, N-에틸 피롤리디논, N-메틸 피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 등내에서 수행할 수 있다.
반응물에 존재하는 과량의 염기는, 예를 들어, 에스테르, 예를 들어, 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 급냉시킬 수 있다.
커플링시킨 후, 카바페넴을 이산화탄소원과 결합시킴으로써 카바페넴을 안정화시킨다. 이는 X+가 전하 평형 반대이온인 화학식 1의 일시적인 구조를 제공한다. 이산화탄소원의 예는 이산화탄소 기체, 중탄산염, 예를 들어, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 및 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다.
안정화는 실질적으로 중성 내지 약염기 상태, 예를 들어, 약 pH 7.0 내지 약 8.5하에서 수행할 수 있다.
안정화시킨 후, 카바페넴을 탈보호시켜, 3-카복실 보호 그룹을 제거한다. 피롤리딘 질소를 가수소분해 동안 카바메이트 형태로 유지시킨다.
바람직한 탈보호 반응은 가수소분해인데, 이는 수소 기체 또는 수소 형성 화합물을 사용하여 수행할 수 있다.
가수소분해는 피롤리딘 아민의 β-락탐 환 또는 안정화된 카바메이트 형태를실질적으로 붕괴시키지 않으면서 보호 그룹을 3-카복실레이트로부터 효과적으로 제거한다.
가수소분해는 전형적으로 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 바람직한 반응은팔라듐(Pd/C) 촉매를 갖는 H2기체를 포함한다. 경우에 따라, 염기를 첨가할 수 있다. 바람직한 염기는 수산화나트륨 또는 중탄산나트륨이다.
피롤리딘 N-카바메이트의 안정성은 pH 의존성이고, 중성 내지 약산성 상태하에서 비치환된 피롤리딘 아민 또는 암모늄 염으로 용이하게 전환된다. 카바페넴, 또는 이의 염 또는 에스테르는 분리, 제형화 또는 동화에 적합하다.
본원에서 사용된 바와 같은 이산화탄소원은 이산화탄소 기체 및 용해시 이산화탄소를 생성시키는 화합물을 의미한다. 대표적인 예는 탄산염 및 중탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨을 포함한다. 바람직하게는, 탄산염 및 중탄산염이 사용된다. 가장 바람직하게는, 이산화탄소원은 중탄산나트륨이다.
또는, 이산화탄소원은 탈보호 반응 이전에 또는 동안에 반응 매질내에 포함될 수 있다. 이들 차단 그룹은 쉽게 제거할 수 있는데, 즉, 경우에 따라, 이들은 분자의 나머지 부분의 분리 또는 기타 붕괴를 야기하지 않는 방법에 의해 제거할 수 있다. 이러한 과정은 화학적 및 효소적 가수분해, 완만한 조건하에서의 화학적 환원제 또는 산화제로의 처리, 불화물 이온으로의 처리, 전이 금속 촉매 및 친핵체로의 처리, 및 촉매 가수소분해를 포함한다.
적합한 카복실 보호 그룹의 예는 다음과 같다: 벤즈하이드릴, o-니트로벤질,p-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 알릴, 2-클로로알릴, 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 펜아실, p-메톡시벤질, 아세토닐, p-메톡시페닐, 4-피리딜메틸 및 t-부틸. 바람직한 카복실 보호 그룹은 p-니트로벤질이다.
다수의 기타 적합한 보호 그룹은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, Inc., 1981(Chapters 2 and 5)].
다수의 염-형성 이온은 문헌[참조: Berge, S. M., et al. J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16 (1997)]에 기술되어 있고, 이러한 교시는 본원에서 참조로 인용된다. 전하 평형 그룹 X는 전체 전하 중성을 유지시킨다. 바람직하게는, X는 약제학적으로 허용되는 염 형성 양이온을 의미한다.
바람직한 염-형성 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 염 형성 양이온은 Na+, Ca+2및 K+로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위에서 언급한 염 형성 양이온은 전자 평형 및 전체 전하 중성을 제공한다. 카바페넴 상의 하전된 잔기의 수에 따라서, 0 내지 3의 양으로 하전된 반대이온이 존재할 수 있다. 이는 주로 pH의 작용인데, 이는 낮은 pH에서 음으로 하전된 잔기의 양성자 첨가가 발생할 수 있기 때문이다. 상이한 반대이온이 또한 전체 조성물내에 포함될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 칼슘 및 나트륨을 전반적인 전하 중성을 제공하기 위해 약제학적 조성물내에 함께 포함시킬 수 있다. 따라서, 반대이온은 넓은 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반대이온(들)은 약제학적으로 허용되는 양이온 종류이다.
본 발명에서 형성된 화합물은 비대칭성 중심을 갖고, 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 발생한다. 광학 이성체를 포함하여 이러한 모든 이성체를 합성하는 방법은 본 발명에 포함된다.
실시예 1
에놀 포스페이트(3a, 150g)를 N-에틸피롤리디논 575mL에 용해시키고, 생성된 용액을 -40 내지 -45℃로 냉각시킨다. 하이드로클로라이드 염(4a, 1.01당량)을 진공 탈기시키면서 약 20℃에서 N-에틸피롤리디논(330mL) 및 물(40mL)의 혼합물에 개별적으로 용해시킨다. 8N 수산화나트륨(3.0당량) 용액을, 30℃ 미만의 온도를 유지시키면서 측쇄 용액에 가한다. 상기 용액을 -35 내지 -45℃에서 에놀 포스페이트(3a) 용액에 첨가한다. -40℃에서 2시간 후에, 6a를 함유하는 혼합물을 디클로로메탄 600mL로 희석시키고, 중탄산나트륨 55g을 함유하는 물 1.0L, 5% 탄소상 팔라듐 촉매 32.5g 및 디클로로메탄 600mL의 혼합물에 전이시켜 6b를 생성시킨다. pH는 이산화탄소를 사용하여 7 내지 8로 조정한다.
pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 약 7.2로 조정하면서 혼합물을 수소 기체 50psi하에 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한다. 3시간 후, 혼합물의 pH를 10% HCl(500mL)을 사용하여 5.5로 조정하고, 혼합물을 물을 사용하는 솔카 플록 세정(solka floc washing)을 통해 여과한다. 층을 분리하고, 수성 층의 pH를 1N 중탄산나트륨(320mL)을 사용하여 5.5 내지 6.4로 조정한다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 안정화된 형태로 생성물을 포함하는 수용액을 약 5℃에서 0.05M 중탄산나트륨으로 용출시키면서 소수성 수지를 사용하여 정제하여, 6c를 생성시킨다.
상기 용액을 약 5℃에서 밀리모르 나노맥스(Millipore Nanomax)-50 헬리콘(Helicon) RO60 막을 사용하는 나노여과(nanofiltration)에 의해 농축시켜 생성물 6c의 용액을 안정화된 형태로 약 120g/L 수득한다.
실시예 2
실시예 1로부터의 물질을 사용하여, pH를 빙초산을 사용하여 7.5 내지 5.50으로 조정하고, 생성물을 메탄올 및 1-프로판올을 첨가하여 결정화시키고, 여과한 후에, 모노나트륨 염 70g을 수득한다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시 양태를 본원에서 상세히 기재하였지만, 다수의 대안적 실시 양태가 첨부된 청구의 범위의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 이에 의해 한정되지는 않는다.
Claims (9)
- 화학식 1의 안정화된 카바페넴 중간체 화합물 또는 이의 염.화학식 1상기 식에서,P는 카복실 보호 그룹이고,X는 전하 평형 그룹이다.
- 제1항에 있어서, P가 벤즈하이드릴, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 2-나프틸메틸, 알릴, 2-클로로알릴, 벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 2-(트리메틸실릴)에틸, 펜아실, p-메톡시벤질, 아세토닐, p-메톡시페닐, 4-피리딜메틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정화된 카바페넴 중간체 화합물.
- 제2항에 있어서, P가 알릴 및 p-니트로벤질로부터 선택되는 안정화된 카바페넴 중간체 화합물.
- 제1항에 있어서, X+가 나트륨 및 칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분인 안정화된 카바페넴 중간체 화합물.
- 화학식 1의 화합물을 탈보호시켜 화학식 2의 화합물을 생성시킴을 포함하는, 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 합성 방법.화학식 1화학식 2상기 식에서,X는 전하 평형 그룹이다.
- 제5항에 있어서, 수소 기체를 사용하여 탈보호를 수행하는 방법.
- 제6항에 있어서, 소수성 수지를 사용하여 화합물을 정제함을 추가로 포함하는 방법.
- 제6항에 있어서, 나노여과 막을 사용하여 용액 중의 화합물을 농축시킴을 추가로 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 화합물을 결정화시킴을 추가로 포함하는 방법.
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