UA58469C2 - Стабілізовані карбапенемові напівпродукти та cпосіб одержання сполук з їх використанням - Google Patents

Abstract

Стабілізована карбапенемова проміжна сполука формули 1 або її сіль, де Р - захисна група для карбоксилу, а Х+ - група, що зрівноважує заряд. А також спосіб одержання сполуки формули 2, де X+ - група, що зрівноважує заряд, який включає вилучення захисної групи зі сполуки формули 1. (1) 2)

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до стабілізованих форм карбапенемових сполук і напівпродуктів, використаних 2 при їх отриманні. Такі стабілізовані форми застосовні, зокрема, для зменшення деградації, пов'язаної з отриманням карбапенемів, і поліпшують загальний вихід.

Запропонована стабілізована карбапенемова проміжна сполука, представлена формулою 1: он сна з М 8 н сон

М й о: (о;

СОР о) х" або її сіль, де Р - захисна група для карбоксилу, а Х - група, що зрівноважує заряд.

Запропонований також спосіб синтезу сполуки, представленої формулою 2: он сна (9) -- нас | 7 н-х сч се ит / й сон о ях . 9 щу

Сбон (8) мо» 2 Ії Ф або її фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру, де Х - зрівноважуюча заряд група, що передбачає: вилучення захисту в сполуці формули 1 з утворенням сполуки формули 2. «

Як використано тут, термін "стабілізована форма" відноситься до сполук, які містять карбаматну групу, со утворену біля піролідинового атома азоту, як показано в сполуці 1.

Карбамат 1 може бути отриманий, як показано нижче на Технологічній схемі А. ів)

ТЕХНОЛОГІЧНА СХЕМА А-1 ші с :з» он СН нЗ не Н

А-к ДТОРОЦОРИ), ж о ха /бФон 1 о і н

СОР о п ее) З 4 щ»

Фо рн основа З МЕ й. (Че) розчинник вет чи рути її ж Ц

Ак 5-0 бо о х -М. м

Об - щі он І ко ищЯ . І Ста стабілізація Мн '- --ШШШШШ 55253535 нас А лу зрив бо ри х - Я

Яся бог ХМ 1 вх 65 На Технологічній схемі А-2 нижче представлений переважний спосіб, що відноситься до 1д-метил-карбапенему.

ТЕХНОЛОГІЧНА СХЕМА А-2

ОН, н сна ну но Т

Доетеють я С сон то 9 сов ні Ів

Кі 2 (в) « он основа й Е Си Ме те- розчинник та в вин тр -2 их со,в ян їх 7 он

Ї я нсз Мн в стабілізація ізо ЗЕ ти хна певіівев Дн сч о) і М х со ХМ о т б ох

Сполуки З і 3' можуть бути отримані із застосуванням описів, що містяться в Патентах США МоМо 4,994,568 б зо від 19 лютого 1991; 5,478,820 від 26 грудня 1995; 4,269,772 від 26 травня 1981; 4,350,631 від 21 вересня 1982; 4,383,946 від 17 травня 1983; 4,414,155 від 8 листопада 1983; Теї. Геї. 21. 2783 (1980); 9. Ат. Спет. со ос. 108, 6161 (1980); і 9). Ат. Спет. ос. 108, 4675 (1986). Вказівки цих джерел дані тут у вигляді посилань. «г

Сполуки 4 і 4" можуть бути отримані із застосуванням опису, що міститься у Вейз та інш. Патент США Мо 5,478,820. со

Сполука формули 1 або її сіль отримана реакцією фосфату енолу З і попередника бокового ланцюга 4 в ю присутності основи. Цю реакцію звичайно проводять при зниженій температурі, наприклад, від приблизно -302С до приблизно -502С7. Основи, які застосовні для вказаної вище реакції, можуть бути як органічними, так і неорганічними основами. Переважною основою для застосування тут є гідроксид натрію. «

Реакція може бути проведена в органічному розчиннику, наприклад, в М-етилпіролідиноні,

М-метилпіролідиноні, М,М-диметилформаміді і т.п. - с Будь-який надлишок основи, який присутній в реакції, може бути погашений, а саме шляхом додання ц складного ефіру, наприклад, ізопропілацетату або етилацетату. "» Після поєднання карбапенем стабілізують шляхом обробки карбапенему джерелом діоксиду вуглецю. Це дає перехідну структуру формули 1, де Х" означає протиіїон, що зрівноважує заряд. Прикладами джерел діоксиду вуглецю є газоподібний діоксид вуглецю, бікарбонати, такі як бікарбонати натрію і калію, і карбонати, такі як 1 карбонати натрію і калію. со Стабілізація може бути проведена при від практично нейтральних до слабо лужних умов, наприклад, при рН від приблизно 7,0 до приблизно 8,5. т» Після стабілізації карбапенем піддають процесу вилучення захисної групи, тобто вилученню захисної групи

Фу 50 від З-карбоксилу. Піролідиновий азот в процесі гідрогенолізу переходить в карбаматну форму.

Переважною реакцією вилучення захисної групи є гідрогеноліз, який може бути проведений із застосуванням 3е) газоподібного водню або сполуки, яка утворює водень.

Гідрогеноліз ефективно вилучає захисну групу від З-карбоксиліту без істотного руйнування р-лактамного кільця або стабілізованої карбаматної форми піролідинового аміну.

Гідрогеноліз звичайно проводять в присутності металевого каталізатора. Переважною реакцією є дія о Не-газу з паладієвим (Ра/С) каталізатором. При необхідності може бути додана основа. Переважною основою є гідроксид натрію або бікарбонат натрію. іме) Стабільність піролідин-М-карбамату залежить від рН, і він легко перетворюється в незаміщений піролідиновий амін або амонієву сіль у від нейтральних до слабо кислих умовах. Карбапенем або його сіль або 60 його складний ефір потім придатні для виділення, приготування лікарського засобу або наробки.

Джерела діоксиду вуглецю, як використано тут, відносяться до газоподібного діоксиду вуглецю, також як і до сполук, які виділяють діоксид вуглецю після розчинення. Характерними прикладами є карбонати і бікарбонати, такі як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію і бікарбонат калію. Переважно застосовні карбонати і бікарбонати. Найбільш переважним джерелом діоксиду вуглецю є бікарбонат натрію. 65 Джерело діоксиду вуглецю на вибір може вводитися в реакційне середовище до або під час реакції вилучення захисту. Ці блокуючі групи є легко вилученими, тобто вони можуть бути вилучені, за бажанням, з використанням методик, які не спричиняють розщеплення або руйнування інших частин молекули. Цими методиками є хімічний і ферментативний гідроліз, обробка хімічним відновником або окислювачем в м'яких умовах, обробка фторид-іоном, обробка каталізатором на основі перехідного металу і нуклеофілом і каталітичний гідрогеноліз.

Прикладами придатних захисних груп для карбоксилу є: бензгідрил, орто-нітробензил, пара-нітробензил, 2-нафтилметил, аліл, 2-хлораліл, бензил, 2,2,2-трихлоретил, три-метилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, 2-(триметилсиліл)етил, фенацил, пара-метоксибензил, ацетоніл, пара-метоксифеніл, 4-піридилметил і трет-бутил. Переважною захисною групою для карбоксилу є пара-нітробензил. 70 У техніці відомо багато інших відповідних захисних груп. Дивись, наприклад, Т.МУ. ОСгеепе, Ргоїесіїме

Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів. допп УМіеу 5 бопв, Іпс., 1981 (Частини 2 і 5).

Численні солеутворюючі іони приведені у Вегде, 5.М. та ін., У. Рпагт. Зсі. 66(1): 1-16 (1977), вказівки на які дані тут у вигляді посилання. Група Х, що зрівноважує заряд, підтримує загальний заряд нейтральним.

Переважно Х є катіоном, створюючим фармацевтично прийнятну сіль.

Переважні солеутворюючі катіони вибрані з групи, що складається з: натрію, калію, кальцію і магнію.

Більш переважно солеутворюючий катіон є катіоном, вибраним з групи, що складається з: Ма", Са?" та К".

Солеутворюючі катіони, згадані вище, забезпечують електронну рівновагу і загальну нейтральність заряду.

Можуть бути присутніми від нуля до трьох позитивно заряджених протиіонів, в залежності від кількості заряджених фрагментів карбапенему. У основному це є функцією рН, оскільки при низькому значенні рН може статися протонування негативно заряджених фрагментів. У загальну композицію можуть бути включені різні протиїони. Отже, наприклад, в фармацевтичний склад можуть бути включені одночасно кальцій і натрій для забезпечення загальної нейтральності заряду. Таким чином, протиїони можуть варіюватися в широких межах.

Звичайно протиіон або протиіони є фармацевтично прийнятними різновидами катіонів.

Сполуки, отримані в даному винаході, мають асиметричні центри і можуть зустрічатися у вигляді рацематів, Га рацемічних сумішей і у вигляді індивідуальних діастереомерів. Способи синтезу всіх таких ізомерів, включаючи о оптичні ізомери, включені в даний винахід.

Приклад 1 он со» нн Ме НН 2 Ге) : нн

Ме - її нин |се)

ОРО(ОРІ)» М

М Й ? / Х Ге! З о нн

За СОорМВ ня сг 42 (ее)

ІС в) он

Н н Ме «

Ме Г у дк н т . с а ТО хо бо - ЯХ

І» сом М ще ба н 4 Ма он і-й Ме ч В бо Ме 7 й ї» Ж ел Н

Ф 50 гав) | С М со, --- 4-« - - -ь-

СОР МВ те ма: іЧе) вь А 8) о 9- ря он м нн і. :

Ф) м т е іме)

Ї в Уж н ге) М со» бо со; М з Ма" а

Х о 0: бе бо Фосфат енолу За (150г) розчиняли в 575мл М-етилпіролідинону, і отриманий розчин охолоджували до від -40 до -45205. Гідрохлорид 4а (1,01 еквів.) розчиняли окремо в суміші М-етилпіролідинону (ЗЗОмл) і води (4Омл) при приблизно 202С з вакуумною дегазацією. Розчин 8Н гідроксиду натрію (3,0 еквів.) додавали до розчину бокового ланцюга, причому температура підтримувалася менше 30". Цей розчин додавали до розчину фосфату енолу За при від -35 до -4592С. Через 2 год при -402С суміш, що містить ба, розбавляли б0Омл дихлорметану і переносили в суміш 1,0л води, що містить 55г бікарбонату натрію, 32,5г 595 паладію на вугіллі каталізатора і б0Омл дихлорметану, отримуючи 65. Значення рН доводили до 7 - 8, використовуючи діоксид вуглецю.

Суміш перемішували під тиском 3,4 атм газоподібного водню протягом 2 год при 5 - 100, підтримуючи рН при приблизно 7,2 за допомогою 1Н гідроксиду натрію. Через З год рН суміші доводили до 5,5, використовуючи 1095 70. НОЇ (500Омл), і суміш фільтрували через зоїЇка ос, промиваючи водою. Шари розділяли, і рН водного шара доводили до від 5,5 до 6,4, використовуючи 1Н бікарбонат натрію (320мл). Після екстрагування дихлорметаном водний розчин, що містить продукт в стабілізованій формі, очищали із застосуванням гідрофобної смоли, вимиваючи 0,05М бікарбонатом натрію при приблизно 52С, отримуючи бс.

Розчин концентрували при приблизно 59 шляхом нанофільтрації із застосуванням мембрани Міїїроге

Мапотах-50 Неїїсоп КОбО до утворення розчину продукту бс в стабілізованій формі при біля 120Ог/л.

Приклад 2

Використовуючи матеріал з Прикладу 1, рН доводили до від 7,5 до 5,5, використовуючи крижану оцтову кислоту, і продукт закристалізовували шляхом додавання метанолу і 1-пропанолу, отримуючи 70г мононатрієвої солі після фільтрації.

Хоч тут описані певні переважні втілення винаходу в деталях, численні альтернативні втілення розглядаються як такі, що попадають в об'єм приведеної формули винаходу. Отже, винахід ними не обмежується. с

Claims (7)

25 Формула винаходу о

1. Стабілізована карбапенемова проміжна сполука формули 1: он сн, о Фо 30 нас М «со н со,н « Що о: о йо со СОР о хх ю або її сіль, де Р є захисною групою для карбоксилу, а Х" є групою, що зрівноважує заряд.

2. Стабілізована карбапенемова проміжна сполука за п. 1, де Р вибрано з групи: бензгідрил, « орто-нітробензил, пара-нітробензил, 2-нафтилметил, аліл, 2-хлораліл, бензил, 2,2,2-трихлоретил, триметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, 2-(триметилсиліл)етил, фенацил, т с пара-метоксибензил, ацетоніл, пара-метоксифеніл, 4-піридилметил та трет-бутил. "»

3. Стабілізована карбапенемова проміжна сполука за п. 2, де Р вибрано з алілу і пара-нітробензилу.

"

4. Стабілізована карбапенемова проміжна сполука за п. 1, де Х" вибрано з групи: натрій, калій, кальцій та магній. сл 45

5. Спосіб одержання сполуки формули 2: он Сн. (ее) їм нс -Кї 5 сон Ф Що фе й с о т СОН о х7 або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, де Х" - група, що зрівноважує заряд, 99 що включає вилучення захисту зі сполуки формули 1 о он СН»; ка (6) бо 5 н ай Щ що (о) СОР Ох із застосуванням газоподібного водню в інтервалі рН приблизно від 7,0 до приблизно 8,5, подальше бо очищення сполуки із застосуванням гідрофобної смоли для одержання сполуки формули 2.

6. Спосіб за п. 5, що включає подальше концентрування сполуки в розчині із застосуванням мембрани для нанофільтрації.

7. Спосіб за п. 5, що додатково включає доведення рН до 5,5 і кристалізацію мононатрієвої солі сполуки формули 2. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) (Се) « с ІС в) -

с . и? 1 (ее) щ» б 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5