FI78077C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78077C FI78077C FI821389A FI821389A FI78077C FI 78077 C FI78077 C FI 78077C FI 821389 A FI821389 A FI 821389A FI 821389 A FI821389 A FI 821389A FI 78077 C FI78077 C FI 78077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- oxazolidinone
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 78077
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(p-alkyyli-sulfonyylifenyyli)-oksatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyt tökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(p-alkyylisulfonyyli-fenyyli)-oksatsolidinonijohdannaisten, niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- ja emässuolojen valmistamiseksi, 10 0 h~St0)n-(O^^/0 ^ V_ X <I» 15 jossa kaavassa R^ on CH^, CF^, CF2H tai CF2CF2H, X on Cl tai 0R2r R~ on H, -CR,, -C(CH,) COH tai -C-CH-R,, 0 0 0 o nh2 20 R3 on alempi alkyyli, m on 2 tai 3 ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R^ on CH3, niin X on 0R2· Näillä yhdisteillä on anti-bakteerinen vaikutus.
US-patentissa 4 128 654 (Fugitt et ai) kuvataan 25 yhdisteitä, joiden kaava on 0 30 jossa A = RS(0)n, X = Cl, Br tai F, R = C^-C^-alkyyli ja n = 0, 1 tai 2. Yhdisteiden mainitaan olevan käyttökelpoisia torjuttaessa kasvien sieni- ja bakteeritauteja.
35 GB-patentissa 2003-151 (Delande) kuvataan anti- depressanttina käytettävää yhdistettä, jonka kaava on 2 78077 o /^\ ^
CH-S —/ Γ) \_JN O
3 \ry w 5 ^
Kuromassakaan edellä mainitussa viitteessä eikä missään tunnetussa viitteessä mainita nyt kuvattuja kaa-10 van I mukaisia uusia yhdistetiä eikä niiden bakteereja vastustavaa vaikutusta imettäväisille.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on OR2, R2 on H tai -COR3 ja n on 2.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden optisia iso-15 meerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- ja emäs-suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
/nvA
20 RXS—(oy\ P
jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä ja on OH tai Cl# 25 hapetetaan perhapolla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH tai Cl? ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH, saatetaan reagoimaan (i) happokloridin kanssa, jonka kaava on R^COCl, 30 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai anhydridin kanssa, jonka kaava on (R3C0)20, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -OCOR3, tai (ii) N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on 3 78077 h
H02C-CH
NH-COO-t-Bu 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -OCOCH-R^, tai nh2 (iii) anhydridin kanssa, jonka kaava on 10
O
IV
(CH„) O
15 ^“C"0 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OC(CH~) COH.
n * m„
O O
20
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa X on Cl, voidaan kuvata seuraavalla reak-tiokaaviolla:
Reaktiokaavio A
25 _ 5^ R1S -^o^-N=c=0 Ris -φ}-» 0
IV+ _^ II ^—X
30 x-ch2-ch-ch2 I
X = Cl V
Ηι5(0>η-<^θ)-Λ,0 35 111 x 4 78077
Kaavan II mukainen oksatsolidinonimetyylikloridi voidaan valmistaa sopivan isosyanaatin ja epikloorihydriinin reaktion avulla, kuten US-patentissa 4 128 654 on esitetty.
On havaittu, että saavutetaan parempia saantoja ja tuot-5 teen helpompi eristys käytettäessä ksyleeniä liuottimena ja litiumbromidi-tri-n-butyylifosfiinioksidi-kompleksia katalyyttinä. Reaktio suoritetaan alueella noin 100-145°C olevassa lämpötilassa, edullisesti noin 140-145°C:ssa
Kaavan II mukainen oksatsolidinonimetyylikloridi 10 voidaan hapettaa kaavan III mukaiseksi vastaavaksi sul-foksidiksi (n = 1) tai sulfoniksi (n = 2) perhapolla, esimerkiksi m-kloroperbentsoehapolla tai peretikkahapolla. Reaktio suoritetaan parhaiten alueella noin 10-60°C, edullisesti alueella 20-30°C olevassa lämpötilassa liuottimes-15 sa kuten metyleenikloridissä tai kloroformissa. Tuote voidaan eristää trituroimalla reaktioseosta eetterillä ja erottamalla suodattamalla kiinteä tuote. Sitä voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen kiteyttämällä uudestaan sopivasta liuottimesta.
20 Reaktiokaavion A isosyanaatti IV, jossa R^ = CH^, on kaupallisesti saatava tuote. Muita isosyanaatteja voidaan valmistaa reaktiokaaviossa B esitetyllä tavalla.
5 1.
78077
Reaktiokaavio B
/7Λ H » hv /7Λ H ? HS—{ Q V-N-C-CH3 + CF3I -=*► CF3S-^CJ Vn-C-CH3
5 v lVI
CF3S-(5)- N=C=Q <-CF3S^NH2
IV-a (R,=CF,) VII
io 1 -3 2. 0
Hs~(oy ”-c-ch3 0 o VIII -3* HCP,s/oV "-C-CH3
15 " + Z \ / IX
ClF2C-C-ONa '-Ί.
HCF2S-(0^^0 <r--HCF2^Ö>—NH2
IV-b (R1=HCF2) X
20 3. o HS -\OV n-2-ch3 + cf2=cf2 —> h o VIII HCF2CF2S_/Q Vn-C-CH3
XI
>* HCF2CF2S —/q"\_N=C=0 -HCF2CF2S-^0^~NH2 30
IV-c (R1 = -CF2CF2H) XII
6 78077
Reaktiossa 1 annetaan p-asetamidotiofenolin V reagoida trifluorometyylijodidin kanssa nestemäisessä ammoniakissa UV-valon alla -33°C lämpötilassa. Reaktion päätyttyä poistetaan ammoniakki ja jäännökseen lisätään 5 vettä. Kiinteä tuote VI eristetään suodattamalla ja muutetaan aniliiniksi VII hydrolyysin avulla alkoholipitoisessa (etanoli tai metanoli) kalium- tai natriumhydrok-sldiliuoksessa noin 60-80°C lämpötilassa. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla 10 sopivalla liuottimena kuten eetterillä tai etyyliasetaatilla. Aniliinin VII annetaan sitten reagoida fos-geenin kanssa sopivassa liuottimessa kuten tolueenissa tai ksyleenissä alkulämpötilan ollessa noin 40-70°C, minkä jälkeen lämpötila nostetaan 100-110°C:een. Tuote, 15 isosyanaatti IV-a (R^ = CF3) eristetään ja puhdistetaan tislaamalla.
Reaktiossa 2 saatetaan p-asetamidotiofenoli VIII kosketukseen klooridifluorietikkahapon alkalisuolan (Na tai Li) kanssa käyttäen liuottimena 2-metoksietyyli-20 eetteriä noin 130-165°C, edullisesti 155-165°C lämpötilassa. Muodostunut difluorimetyyli-liitännäistuote IX muutetaan isosyanaatti IV-b (R = HCF2) yhdisteeksi reaktiossa X kahdessa vaiheessa edellä esitetyn menettelyn mukaisesti.
25 Reaktiossa 3 p-asetamidotiofenolin VIII annetaan reagoida tetrafluorietyleenin kanssa orgaanisen emäksen, esimerkiksi di-isopropyyliamiinin kanssa. Reaktio suoritetaan pommissa dimetyyliformamidissa tai dimetyy-lisulfoksidissa alueella noin 0-50°C, edullisesti välil-30 lä 20-30°C olevassa lämpötilassa. Tuote eristetään kaa tamalla reaktioseos veteen ja uuttamalla eetterillä.
Saatu tetrafluorijohdannainen XI muutetaan IV-c-yhdis-teeksi (R^ = -CF2-CF2H) vaiheen XII kautta kahdessa asteessa edellä esitetyn menettelyn mukaisesti.
35 7 78077
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa X on OR2, voidaan kuvata seuraavalla reak-tiokaaviolla:
Reaktiokaavio C
5 O
II \- X
10 II V
a. / c. \ i / b· 15 o 0 /—v h ohoh /—\ /ΤΛ
RlS~yO y~~^ \P/\_? ^ n\0/~ ^ ° \ / ^ \ XIV XV/ ^ O-CCH^ 20 /
O
/-\ /-y H °H ?H
25 RISYOy-P ? RlS(0)n_/QV_NCH2CT-iH2
XVI 0H XVIII
30 \ ris ,o)
XVII \- OH
35 8 78077
Reaktio a käsittää yhdisteen II hydrolyysin ami-nodioliksi XIV emäksisissä olosuhteissa. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten natrium- tai kaliurahydroksidin vesi/ alkoholi-seoksessa (etanoli tai metanoli) alueella 5 noin 40-80°C, edullisesti välillä 70-80°C olevassa lämpötilassa. Tuote voidaan eristää laimentamalla reak-tioseosta vedellä ja uuttamalla metyleenikloridilla.
Saatu aminodioli XIV syklisoidaan sitten yhdisteeksi XVI reaktion avulla dietyyli- tai dimetyylikarbonaatin 10 kanssa etanolissa tai 1,2-dimetoksietaanissa liuottimena emäksisen katalyytin läsnäollessa, esimerkiksi natriumetoksidin tai -metoksidin läsnäollessa. Tuote, joka tavallisesti eroaa kiinteänä aineena jäähdytettäessä reaktioseos, eristetään suodattamalla.
15 Reaktio b käsittää ryhmän X korvaamisen yhdistees sä II karboksylaatilla yhdisteen XV saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan kaliumasetaatin kanssa dimetyyli-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa alueella noin 80-140°C, edullisesti välillä 120-130°C olevassa 20 lämpötilassa. Katalyyttiä, kuten 18-crown-6, voidaan käyttää reaktionopeuden parantamiseksi. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sopivalla liuottimena, esimerkiksi eetterillä. Saatu esteri XV muutetaan sitten metanoliksi XVI emäksisissä 25 hydrolyysiolosuhteissa. Tämä reaktio suoritetaan kalium- tai natriumhydroksidin alkoholiliuoksessa (etanoli tai metanoli) alueella noin 0-60°C, edullisesti välillä 25-30°C olevassa lämpötilassa. Tuote, joka tavallisesti eroittuu kiinteänä aineena reaktion ollessa täydelli-30 sen, eristetään suodattamalla.
Menetelmä sulfidin XVI hapettamiseksi sulfoksi-I diksi XVII (n = 1) tai sulfoniksi XVII (n = 2) on sama, kuin mikä on esitetty reaktiokaaviossa A hapetettaessa yhdiste II yhdisteeksi III.
35 Tuote XVII voidaan valmistaa myös yhdisteeksi III yhdisteen XVIII välityksellä vastaavan menetelmän 9 78077 mukaan, kuin mikä on esitetty valmistettaessa välituotetta XVI yhdisteestä II yhdisteen XIV välityksellä.
Reaktiokaaviossa C esitetyn amidodioli-välituotteen XIV valmistus voi tapahtua kahden vaihtoehtoisen menetel-5 män mukaan, jotka on esitetty reaktiokaaviossa D.
Kaavio D
a.
10 ris<5V NH2 + ch^Q^)~SQ2C1"^ RlS~^0^~NH~SQ2^0yCH3
'—/ XX O
XIX / \ HO-CH2-CH-CH2 s1 b. R1S N-SO^(g)-CH3 CH„CH-CH, ‘ I I —
OH OH O
20 RlS^Oy- >™2 + HO-CH2-M-0H2 sj. xxl
XIX N^J ,-v H °H °H
R1S Λ O Vn-CH2-CH-CH2
XIV
25 Reaktiossa a aniliinin XIX annetaan reagoida p- tolueenisulfonyylikloridin kanssa liuottimessa kuten tet-rahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai asetonit-riilissä pyridiinin tai natriumhydroksidin vesiliuoksen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan alueella 0-50°C, edul-30 lisesti välillä noin 20-25°C olevassa lämpötilassa. Sul-fonamidin XX annetaan sitten reagoida glysidolin kanssa emäksen, esimerkiksi 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)-oktaanin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi.
35 Reaktio suoritetaan parhaiten alueella noin 80-120°C, edullisesti välillä 90-100°C olevassa lämpötilassa. Yh- 10 780 7 7 disteen XXI sulfonyyliryhmän poisto suoritetaan antamalla yhdisteen XXI reagoida natriumnaftaleenin kanssa alueella noin 10-40°C, edullisesti välillä 25-30°C olevassa lämpötilassa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat 1,2-dimetoksietaa-5 ni ja tetrahydrofuraani.
Vaihtoehtoisesti yhdiste XIV voidaan saada suoraan aniliinista XIX ja glykolista kiehuvassa metanoliliuok-sessa, kuten reaktio b osoittaa. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla metyleeniklo-10 ridilla.
Yhdisteiden XVI ja XVII erilaisia yksinkertaisia estereitä voidaan valmistaa reaktiokaavion E mukaan antamalla yhdisteiden reagoida sopivan happokloridin tai -anhydridin kanssa inertissä liuottimessa, esimerkiksi 15 metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa tai 1,2-dime-toksietaanissa. Reaktio suoritetaan edullisesti alueella noin 0-60°C olevassa lämpötilassa haluttaessa emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Jos reagoiva anhydridi on syklinen, kuten esimerkiksi me-20 ripihkahapon anhydridi, tuote on meripihkahapon monoes-teri XIII-a (R3= -CH2-CH2-CC>2H) .
Reaktiokaavio E
° 0 /-V. 2 /-v 25 RlS(0)n<^Oy-^ * »3-=-C1 ¥IOIl(OV /° XVI OH Ο*" ~^ \-o (tai XVII) (R.-CKO XIII-a ' _ 3 2 C=0
R
30 J
Yhdisteiden XVI tai XVII ja aminohappojen este-35 reitä valmistetaan reaktiokaaviosäa F kuvatulla tavalla ιχ 78077 kondensoimalla N-suojattujen aminohappojen XXII kanssa kondensoivan aineen, esimerkiksi Ν,Ν-disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa. Käytetään inerttejä liuottimia kuten metyleenikloridia tai dimetyyliformamidia 5 ja lämpötila on alueella noin 0-50°C, edullisesti välillä noin 25-40°C.
Reaktiokaavio F
O
A A3
10 R,S(0) -cOVN 0 + HO-C-CH S
1 \__/ \ / ^ NH-C-O-t-Bu
OH
I XXII
XVI
(tai XVII)
nA
RlS(0»n-<0)-·; ,° W W ° /R3
>— O-C-CH O
\ " N-C-O-tBu
25 XXIII H
V
O
/—v A.
30 /
w A. 2 A
°-C-CA„3 ©x© 35 XIII-b ,, 78077 12
Tuote XXIII eristetään reaktioseoksesta poistamalla saostunut urea suodattamalla ja väkevöimällä suodos. N-suoja-ryhmä poistetaan sitten yhdisteestä XXIII käsittelemällä trifluorietikkahapolla alueella noin 0-50°C, edullisesti 5 välissä 5-25°C olevassa lämpötilassa. Tuote XIII-b eristetään laimentamalla reaktioseosta eetterillä ja suodattamalla kiinteä tuote.
Tuote XVII (n = 2) , joka on saatu edelläesitetyn menetelmän avulla, on raseeminen seos, s.o. (+)- ja (-)-10 enantiomeerien suhteessa 50:50 oleva seos. Optisesti aktiivisen yhdisteen XVII (R^ = CH^, n =2) synteesi voidaan tehdä välituotteen XIV resoluution avulla käyttäen hyödyksi sen emäksistä typpeä. Voidaan käyttää tavanomaisia resolvoivia happoja, esimerkiksi d- tai 1-manteli-15 happoa. Tällöin yhdisteen XIV (R^ = CH^) annetaan reagoida 1-mantelihapon kanssa etanolin vesiliuoksessa. Saatu suola kiteytetään sitten toistuvasti uudestaan asetonit-riilistä, kunnes vakio sulamispiste on saavutettu. Suola tehdään sitten emäksiseksi käsittelemällä ammoniurahydrok-20 sidilla optisesti aktiivisen (+)-yhdisteen XIV (R^ * CH^) saamiseksi. Sitten (-)-yhdiste XIV muutetaan optiseksi aktiiviseksi (-)-yhdisteeksi XVII (R^ = CH^) edellä esitetyllä tavalla. Yhdiste (+)-XVII (R^ = CH^, n = 2) voidaan valmistaa käyttämällä d-mantelihappoa.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita in vit ro lukuisia bakteeriorganismeja vastaan mukaanluettuna gram-negatiiviset enterobacteriaceae-lajit; beeta-lakta-maasia muodostava staphylococci ja anaerobiset bakteerit. Nämä mikro-organismit ovat lääketieteellisesti tärkeitä 30 ihmisen ja eläinten suhteen, koska niitä pidetään vaikuttavina aineina infektioissa, jotka liittyvät vereen, keskushermosto järjestelmään, hengitysjärjestelmään ruuansulatusjärjestelmään, genitourinaariseen järjestelmään, kudosnesteisiin, pehmeisiin kudoksiin ja luuhun.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet on testattu in vivo i3 78077 ja in vitro kokeissa niiden antibakteerien tehokkuuden suhteen. Yhdisteiden 24-tuntinen minimiesto in vitro pitoisuuksilla (MIC) testilajin Staphylococcus epidermis suhteen mitattiin normaalia mikrolaimennusmenetelmää 5 käyttäen Mueller-Hinton elatusliemessä. Tämän menetelmän on esittänyt Conrath, Theodore B. julkaisussa "Handbook of Microtiter Procedures", Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, mikä tässä viitteenä mainittakoon.
Yhdisteiden in vivo antibakteerinen vaikutus mää-10 ritettiin seuraavasti.
Lajien Staphylococcus aureus ja Escherichia coli viljelmiä kasvatettiin varastoiduista jäädytetyistä eristä tryptikaasi-soija-elatusliemessä (BBL), joka on standardi bakteriologinen viljelyväliaine, ravistamalla, kun-15 nes optisen tiheyden samentuma (650 ji) 0,4-0,5 oli saavutettu. Nämä viljelmät lingottiin ja suspendoitiin uudestaan joko 50 %:iseen sian gastromusiiniin Staphylococcus aureus'ta varten tai suolaliuokseen Escherichia coli'a varten. Näitä suspensioita injektoitiin intrape-20 ritoneaalisesti laimennuksina, jotka oli laskettu aiheuttamaan 90-100 % sisen kuolleisuuden 7 vuorokauden kuluessa vertailuryhmän hiirille.
Yhdisteet suspendoitiin tai liuotettiin 0,25 %:iseen "Methocel'iin" 15 CPS, eri pitoisuuksina.
25 Hiiret annosteltiin intuboimalla oraalisesti infektion tapahtuessa ja uudestaan 4 tunnin kuluttua. Estimoitu annos 50 (ED^q) laskettiin Reed-Muench-menetelmän avulla, jonka ovat esittäneet Reed, L.J. ja Muench, H., julkaisussa "American Journal of Hygiene", 27, 493-497 (1938).
30 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
i4 78077
Taulukko 1 2-oksatsolidinoni-johdannaisten antibakteeri-nen vaikutus
Yhdiste In vitro^ In vivo ED[-0; mg/kg 5 MIC: ,ug/ E.aureus E.coli 7 ml _ _ 5-kloorimetyyli-3-(4-metyyli- 25 sulfinyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 10 5-kloorimetyyli-3-(4-metyylisulfo- nyyli)fenyyli-2-cksatsolidinoni 5 29 63 5-fluorimetyyli-3-(4-metyylisul-fonyyli)-fenyyli-2-cksatsolidinoni 20 35 5-branimetyyli-3- (4-metyylisulfo-15 nyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 5 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisul-fonyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 50 27 5-hydrdksimetyyli-3- (4-iretyyli-sulfonyyli)fenyyli-2-oksatsoli- 20 dinoni 12,5 18 40 (1)-5-hydrdksimetyyli-3-(4-me-tyylisulfonyyli)fenyyli-2- oksatsolidinoni 12,5 9 25 5-asetcksimetyyli-3-(4-metyyli-25 sulfonyyli)fenyyli-2- 50 100 oksatsolidinoni (dl) -mono{3-/4-metyylisulfonyy-li)fenyyli/-2-okso-oksatsoli- diirii-5-yylimetyylO -butaanidi- 30 hapon esteri, mononatriumsuola 50 26 40 (1) -meno- {3-/4- (metyylisulfonyy-li)fenyyli/-2-okso-oksatsolidii-ni-5-yylimetyyli}-butaanidihapon esteri, mononatriumsuola - 20 35 5-(L)-alanyylioksimetyyli-(1)-3- (4-metyylisulfonyyli)fenyyli-2— oksatsolidinonin trifluorietik- 25 14 kahapposuola 15 78077
Taulukko 1 (jatkoa) 2-oksatsolidinoni-johdannaisten antibakteeri-nen vaikutus
Yhdiste In vitro'1' In vivo ED5Q; mg/kg ^ MIC: /Ug/ E.aureus E.coli /πα _ _ 5-kloorimetyyli-3-(4-etyylisul-fonyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 50 10 5-kloorimetyyli-3-(4-difluori- metyylisulfanyyli)fenyyli-2- oksatsolidinoni 2,5 20 3- (4-dif luorimetyylisulfanyyli) -fenyyli-5-hydroksimetyyli-2- 15 oksatsolidinoni 3,1 23 27 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylisulfanyyli ) f enyyli-2- oksatsolidinoni 4,7 105 5-hydrcksiite tyy li-3 - (4-trifluo-20 rimetyylisulfcnyyli) fenyyli-2- oksatsolidinoni 12,5 20 5-kloorimetyyli-3-(4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)- fenyyli-2-cksatsolidincni 10 92 25 5-hydroksimetyyli-3-(4-(1,1,2,2- tetrafluorietyylisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidincsii 12,5 108 1 = 24 tunnin minimiestopitoisuus; määritetty mikrolai-mennusmenetelmän avulla S. epidermidis 30 testiorganismina.
16 78077
Taulukossa 2 on esitetty (1)-5-hydroksimetyyli- 3-(4-metyylisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidinonin in vitro antibakteerinen vaikutusspektri määritettynä agar-laimennusmenettelyn avulla. Tämä menettely tunne-5 taan alalla ja se voidaan esittää seuraavasti. Valmistettiin petri-maljoja, jotka sisältävät yhdisteen kaksinkertaisen pitoisuuden alueella 1,0 ^ug/ml - 128 ^ug/ml lisättynä Mueller-Hinton-agariin. Agar-maljoja inokuloitiin käyttäen 0,001 ml kalibroitua silmukallis-10 ta bakteeri-istutusta laimennettuna siten, että se sisälsi 5 x 10b viljelmän muodostavaa yksikköä (CFU) millilitraa kohti. MIC-arvo määritettiin alimpana yhdisteen pitoisuutena, joka esti makroskooppisen bakteerikasvun 24 tunnin inkubointiaikana 35°C lämpö-15 tilassa. Koeorganismit käsittivät kliiniset bakteeri-eristeet, jotka vastaavat kahta gram-positiivista ja yhdeksää gram-negatiivista lajia.
i7 78077
Taulukko 2
Kliinisten bakteerieristeiden in vitro alttius (1)-5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)- fenyyli-2-oksatsolidinonin suhteen_ 5 Testiorganismi No- Keskimääräinen eristeitä MIC-arvo1 __ _ yug/ml
Serratia sp. 44 108,4
Enterobacter sp. 41 37,9 10 E.coli 86 21,7
Proteus sp. 88 21,7
Pseudomonas sp. 78 128,0
Salmonella sp. 6 16,0
Shigella sp. 9 11,6 15 Staphylococci sp. 37 3,8
Klebsiella sp. 68 37,5
Providencia sp. 12 26,7
Streptococci sp. 12 3,7
Neisseria sp. 42 10,5 20 Hemophilus influenzae 4 16 Määritettiin 5-kloorimetyyli-3-(4-difluorimetyy-lisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidinonin ja (1)-5-hydrok-simetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)fenyyli-2-oksatsoli-dinonin estovaikutus anaerobisia bakteereja vastaan 25 käyttäen agar-laimennusmenetelmää, jonka on esittänyt Barry, Arthur L., "Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practices", 1976 Lea & Febiger, Philadelphia. Taulukossa 3 esitetyt minimiestopitoisuu-det osoittavat, että nämä yhdisteet estävät tehokkaasti 30 anaerobisten bakteerien kasvua.
ie 7 8077
Taulukko 3
Anaerobisten kliinisten bakteerieristeiden in vitro alttius_ 5-kloorimetyyli-3- (1)-5-hydroksime- 5 (4-difluorimetyyli- tyyli-3-(4-metyyli- sulfonyyli)fenyyli- sulfonyyli)-fenyyli- 2-oksatsolidinoni 2-oksatsolidinonl
Testiorganismi Eristeitä Keskim. Eristeitä Keski.MIC
testattu, MIC1 testattu, ,ug/ml No ,ug/ml No ' 10 - L- - -
Clostridium sp. 4 1,0 4 7,0
Fusobacterium sp. 4 0,06 4 0,3
Bacteroides sp. 32 1,8 28 3,4
Gram-positiivinen cocci 7 0,7 7 1,0 15 1 = 48 tunnin miniraiestopitoisuus mitattuna agar-lai- mennuksen avulla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 5-kloorimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksat- 20 solidinoni (II, = CH^)· - Kuumaan (130°C) liuokseen, joka sisälsi 105 g (0,64 moolia) 4-metyylitiofenyyli-iso-syanaattia ja 93 g (1 mooli) epikloorihydriiniä 600 mil-lilitrassa ksyleeniä, lisättiin 200 ml tri-n-butyyli-25 fosfiinioksidilitiumbroraidi-kompleksia. (Kompleksi valmistettiin keittämällä palauttaen seosta, joka sisälsi 45 g tri-n-butyylifosfiinioksidia, 12,7 g litiumbromidia ja 550 ml ksyleeniä, kunnes muodostui kirkas liuos poistettaessa vesi). Tapahtui eksoterminen reaktio. Kun 30 kaikki katalyytti oli lisätty, keitettiin seosta palauttaen 1 tunti ja jäähdytettiin sitten. Liuos dekantoi-tiin pulloon ja väkevöitiin puoleen tilavuudestaan. Jäännökseen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä pet-rolieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otettiin tai- i9 78077 teen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan asetonitrii-listä, jolloin saatiin 102 g (saanto 62 %) otsikossa mainittua yhdistettä; sp. = 106,5-107,5°C.
Esimerkit 2-4 5 Esimerkissä 1 esitettyä menettelyä seuraten val mistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki lähtömateriaalit (IV) Tuotteet (II) 2 4-trifluorimetyylitio- 5-kloorimetyyli-3-(4- fenyyli-isosyanaatti trifluorimetyylitiofe- 10 nyyli)-2-oksatsolidinoni, sp. 83-85°C; 3 4-difluorimetyylitio- 5-kloorimetyyli-3-(4-di- fenyyli-isosyanaatti fluorimetyylitiofenyyli)- 2-oksatsolidinoni; 15 sp. 88-90°C; 4 4-(1,1,2,2-tetrafluori- 5-kloorimetyyli-3-(4- etyylitio)fenyyli (1,1,2,2-tetrafluori- etyylitio)fenyyli)-2-oksatsolidinoni sp. 66 -20 68°C.
Esimerkki 5 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylisulfonyyli-fenyyli)-2-oksatsolidinoni (III, = CF3, X = Cl, n = 2) .
25 4,5 g (0,022 moolia) 85 %:ista m-klooribentsoe- happoa lisättiin seokseen, joka sisälsi 2,9 g (0,01 moolia) 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylitiofenyyli)- 2-oksatsolidinonia (II, R^ = CF^, X = Cl) ja 50 ml metyleenikloridia. Seosta keitettiin palauttaen 5 tun-30 tia ja liuotin haihdutettiin sitten pois seoksen väke-vöittämiseksi ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,3 g otsikossa mainittua tuotetta; sp. = 121-123°C.
Analyysi: laskettu kaavalle C^^H^qCIF^NO^S: 35 C 38,32, H 2,92, N 4,06, 20 78077 havaittu C 38,47, H 2,72, N 3,84.
Esimerkit 6-8
Esimerkissä 5 esitettyä menettelyä seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet:
5 Esimerkki Lähtömateriaali II Tuote III
6 5-kloorimetyyli-3-(4-difluori- 5-kloorimetyyli-3- metyylitiofenyyli)-2-oksatsoli- (4-difluorimetyyli- dinoni sulfonyylifenyyli)- 3-oksatsolidinoni;
10 sp. 127-129UC
Analyysi kaavan C^^H^qC1F2N02S mukaan: laskettu C 40,56, H 3-09, N 4,30; havaittu C 40,61, H 3,23, N 4,17.
7 5-kloorimetyyli-3-(4-(1,1,2,2- 5-kloorimetyyli-3- 15 tetrafluorietyylitio)fenyyli)- (4-(1,1,2,2-tetra- 2- oksatsolidinoni fluorietyylisulfo-
nyyli)fenyyli)-2 -oksatsolidinoni; kp. 123-125°C
20 Analyysi laskettu kaavalle C^2H^oC^F4N04S: laskettu C 38,36, H 2,68, N 3,37; havaittu C 38,39, H 2,79, N 3,56.
8 5-kloorimetyyli-3-(4-metyyli- 5-kloorimetyyli-3- tiofenyyli)-2-oksatsolidinoni (4-metyylisulfo-25 nyylifenyyli)-2- oksatsolidinoni; sp. 172-173°C.
Esimerkki 9 3- (4-metyylitioanilino)-1,2-propaanidioli 30 (XIV, R = CH3)
Menetelmä A - Seosta, joka sisälsi 12 g 4-metyyli-tioaniliinia ja 6,5 g glysidolia 40 millilitrassa meta-nolia, keitettiin palauttaen 2 1/2 tuntia. Lisättiin vielä 3 g glysidolia ja keittoa jatkettiin edelleen 2 35 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin seos, joka si- 21 780 7 7 sälsi 10 g oksaalihappoa liuotettuna 40-50 millilitraan lämmintä metanolia. Saatua liuosta pidettiin huoneenlämpötilassa, jolloin kiinteä tuote saostui hitaasti. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessä otettiin kiinteä 5 aine talteen suodattamalla. Oksaalihapposuola suspen-doitiin kylmään veteen ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 50 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Eroittu-nutta tuotetta uutettiin metyleenikloridilla. Uutos kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yläpuolella, 10 suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote, joka hitaasti jähmettyi seisoessaan. Kiinteää ainetta trituroitiin 1-klooributaanilla, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,5 g otsikkoyhdis-15 tettä; sp. 45-46°C.
Menetelmä B - Seosta, joka sisälsi 99 g 5-kloori-metyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinonia, 34 g natriumhydroksidia, 300 ml etanolia ja 300 ml vettä, keitettiin palauttaen 5 tuntia. Seos väkevöitiin eta-20 nolin poistamiseksi ja vesiseos tehtiin varovasti hap-pameksi lisäämällä laimennettua suolahappoa. Suodattamalla poistettiin hieman liukenematonta ainetta. Kirkas vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä väkevöityä ammoniumhydroksidiliuosta. Orgaaninen materiaali 25 uutettiin metyleenikloridiin ja metyleenikloridiuutos kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä ja väkevöitiin. öljymäistä jäännöstä käsiteltiin oksaalihapolla kuten menetelmässä A otsikkoyhdisteen saamiseksi; sp. 45-46°C.
30 Menetelmä C - Liuosta, joka sisälsi 88 g (0,63 moo lia) 4-metyylitioaniliinia 200 ml:ssa 1,2-dimetoksi-etaania ja 200 millilitrassa vettä, sekoitettiin lisäten samalla liuos, joka sisälsi 96 g p-tolueenisulfonyyli-kloridia liuotettuna 100 millilitraan 1,2-dimetoksietaa-35 nia. Lisäyksen aikana pidettiin liuos alkalisena lisää- 22 7 8 0 7 7 mällä 25 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin emästä, kunnes pH-ar-vo säilyi välillä 10-11. Seos tehtiin happamaksi väke-vöidyllä suolahapolla ja 1,2-dimetoksietaani poistet-5 tiin haihduttamalla typpivirrassa. Kiinteä aine eroitet-tiin suodattamalla ja pestiin vedellä; saanto 136,3 g; kp. 103-108°C. Tämä tuote kiteytettiin uudestaan 100 mil-litrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 108,3 g; sp. 108-120°C. Tuotetta puhdistettiin edelleen muutta-10 maila natriumsuolaksi 400 millilitrassa 1,2-dimetoksi-etaania käyttäen 26 g 50 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta. Suola eroitettiin suodattamalla ja pestiin 1,2-dimetoksietaanilla. Kiinteä aine suspendoitiin uudestaan 500 millilitraan 1,2-dimetoksietaania ja yli-15 määrään etikkahappoa, sekoitettiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 76,4 g yhdistettä XX = CH3); sp. 110-112°C.
Liuosta, joka sisälsi 87,9 g (0,3 moolia) tätä sulfonamidia 300 millilitrassa kuivaa DMF:ää, joka 20 sisälsi 5 g 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)oktaania (DAMC0), kuumennettiin 100°C lämpötilassa typen alla. Lisättiin tunnin aikana 22 g glysidolia (juuri tislattua polymeerin poistamiseksi) 25 millilitrassa DMF:ää. Kuumentamista jatkettiin 3 tuntia ja lisättiin vielä 11 g gly-25 sidolia 25 millilitrassa DMF:ää. Tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos 2 litraan vettä ja annettiin seistä yön ylitse. Tuote oli kiteytynyt ja eroitettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Saanto oli 96 g; sp. 97-100°C.
30 Tuote kiteytettiin uudestaan 150 millilitrasta tolueenia, jolloin saanto oli 86,5 g yhdistettä XXI (Rj^ = CH3); sp. 112-113°C.
Liuosta, joka sisälsi 450 g naftaleenia ja 2 litraa 1,2-dimetoksietaania, sekoitettiin typpiatmosfää-35 rissä lisäten 180 g 40 %:ista natriumia dispergoituna mineraaliöljyyn. Lämpötila pidettiin 25-30°C:ssa jääh- 23 7 80 77 dyttäen tarvittaessa. Kun kaikki natrium oli lisätty, jatkettiin sekoittamista 15 minuuttia. Liuosta (tumman-vihreästä mustaan) sekoitettiin lisäten 213 g edellä mainittua tosyyliamidia. Seosta sekoitettiin sitten 45 5 minuuttia. Se pysyi mustana tänä aikana, mikä osoittaa natriumnaftaleeni-radikaalianionin ylimäärää. Lisättiin vettä, kunnes väri oli haalistunut keltaiseksi. Sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa, kunnes seoksen pH-arvo oli 2-3. Väkevöimällä tyhjiössä poistet-10 tiin 1,2-metoksietaani. Vesiliuosta uutettiin useita kertoja heksaanilla ja sitten tolueenilla. Liuoksen lävitse puhallettiin typpeä orgaanisten liuottimien poistamiseksi ja se tehtiin sitten alkaaliseksi emäksellä (ammoniumhydroksidi) kyllästettynä suolalla ja 15 uutettiin 10 kertaa dikloorimetaanilla (tai kunnes uutoksessa ei enää havaittu orgaanista emästä). Yhdistetyt uutokset kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 131,4 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka kiteytyi seisoessaan; 20 sp. 45-46°C.
Esimerkki 10 Käyttäen esimerkissä 9 esitettyä menetelmää B valmistettiin 3-(4-difluorimetyylitioanilino)-1,2-pro-paanidiolia (III, R^ = CF2H) (sp. 82-84°C) 5-kloori-25 metyyli-3-(4-difluorimetyylitiofenyyli)-2-oksatsolidi- nonista.
Esimerkki 11 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinoni (XVI, R^CH^) .
30 Menetelmä A - Seosta, joka sisälsi 50 g (0,235 moolia) 3-(4-metyylitioanilino)-1,2-propaanidiolia (XIV, Rj^CH^), 28 g (0,0237 moolia) dietyylikarbonaat-tia ja 0,5 g kalium-t-butoksidia 200 millilitrassa etanolia, keitettiin palauttaen 15 tuntia. Lisättiin 35 vielä 7 g dietyylikarbonaattia ja 0,7 g kalium-t-bu- toksidia ja palautuskeittoa jatkettiin 3 tuntia. Jääh- 24 78077 dytettäessä liuos saostui kiinteä tuote, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g (saanto 89 %) otsikkoyhdistettä; sp. 135-137°C.
Menetelmä B - Seosta, joka sisälsi 15 g yhdistet-5 tä II (R^ = CH^, X = Cl), 50 g kaliumasetaattia, katalyyttisen määrän 18-crown-6-katalyyttiä ja 60 ml dimetyy-liformamidia, kuumennettiin typpiatmosfäärissä 130°C lämpötilassa 5 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine 10 kiteytettiin uudestaan 1-klooributaanista, jolloin saatiin 11 g 5-asetoksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinonia (XV, R^ = CH^).
Liuokseen, joka sisälsi 2,1 g kaiiumhydroksidia 70 millilitrassa metanolia, lisättiin 10,4 g (0,037 15 moolia) edellä esitettyä yhdistettä XV (R^CH^). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin vielä 0,2 g kaliumhydroksidia ja sekoittamista jatkettiin tunti. Jäähdytettäessä liuos saostui kiinteä aine. Tämä kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla 20 ja pestiin hyvin kylmällä metanolilla, jolloin saatiin 7,7 g (saanto 87 %) otsikkoyhdistettä; sp. 135-137°C.
Esimerkki 12
Esimerkin 11 mukaista menetelmää A seuraten valmistettiin seuraava yhdiste: 25 Esimerkki Lähtömateriaali (XIV) Tuote (XVI) 12 3-(4-difluorimetyylitio- 5-hydroksimetyyli-3-(4- anilino)-1,1-propaani- difluorimetyylitiofenyy- dioli li)-2-oksatsolidinoni; sp. 120-122°C.
30 Esimerkit 13-14
Esimerkin 11 menetelmää B seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 7 8 0 7 7
Esimerkki Lähtömateriaali (II) Tuote (XVI) 13 5-kloorimetyyli-3-(4-fluo- 5-hydroksimetyyli-3- rimetyylitiofenyyli)-2- (4-trifluoriraetyyli- oksatsolidinoni tiofenyyli)-2-oksatso-
5 lidinoni; sp. 142-143°C
14 5-kloorimetyyli-3-(4- 5-hydroksimetyyli-3- (1/1,2,3-tetrafluori- (4-(1,1,2,2-tetrafluo- etyylitio)fenyyli)-2- rietyylitio)fenyyli)- oksatsolidinoni 2-oksatsolidinoni;
10 sp. 134-136°C
Esimerkki 15 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-2-oksatsolidinoni (XVII, R^CH^, n = 2) . Liuokseen, joka sisälsi 50 g (0,21 moolia) 15 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoli- dinonia (XVI, = CH.j) 500 millilitrassa metyleeni-kloridia, lisättiin 93 g (0,46 moolia) 85 %:ista m-klooriperbentsoehappoa annoksittain ja jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 15 tun-20 tia. Muodostunut seos väkevöitiin metyleenikloridin poistamiseksi ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan asetonitriilistä, jolloin saatiin 48 g (saanto 85 %) otsikkoyhdistettä; sp. 177-180°C. 25 Esimerkit 16-18
Esimerkin 15 mukaisia menettelyjä seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: 26 7 8 0 7 7
Esimerkki Lähtömateriaali (XVI) Tuote (XVII) 16 5-hydroksimetyyli-3-(4-tri- 5-hydroksimetyyli-3-(4-tri-fluorlmetyylitiofenyyli)- fluorlmetyylisulfonyylife- 2-oksatsolidinoni nyyli)-2-oksatsolidinoni; 5 sp. 133-135°C.
Analyysi kaavalle: laskettu: C 40,62, H 3,10, N 4,31 havaittu: C 40,97, H 3,30, N 4,04.
17 5-hydroksimetyyli-3-(4-di- 5-hydroksimetyyli-3-(4-di- 10 fluorimetyylitiofenyyli)- fluorimetyylisulfonyylife- 2-oksatsolidinoni nyyli)-2-dksatsolidino;
sp. 126-129°C
Analyysi kaavalle C^H^^^NOj-S; laskettu: C 42,99, H 3,61, N 4,56; 15 havaittu: C 43,16, H 3,70, N 4,91.
18 5-hydrokslmetyyli-3-(4-1,1,- 5-hydroksimetyyli-3-(4- 2,2-tetrafluorietyylitiofe- (1,1,2,2-tetrafluorietyy- nyyli)-2-oksatsolidinani lisulfonyyli)fenyyli)-2- oksatsolidinoni; 20 sp. 130-132°C.
Analyysi kaavalle: C^2H^2.F4N^5S laskettu C 40,34, H 3,10, N 3,92; havaittu C 40,50, H 3,18, N 3,91.
Esimerkki 19 25 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfinyylifenyyli)- 2-oksatsolidinoni (XVII, = CH^, n = 1)
Seosta, joka sisälsi 23,9 g (0,1 moolia) 5-hydrok-simetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidino-nia 200 millilitrassa dikloorimetaania, keitettiin 30 palauttaen ja sekoitettiin lisäten samalla 21,6 g 80-90 %:ista m-klooriperoksibentsoehappoa.
. . Palautuskeittoa jatkettiin tunti. Ohut kerros osoitti, että hieman lähtöyhdistettä oli jäänyt jäljelle ja siksi lisättiin vielä 5,3 g 80-90 %:ista m-kloo-35 riperoksibentsoehappoa ja palautuskeittoa jatkettiin kahdeksan tuntia. Saatu seos väkevöitiin, sitä sekoitet- 27 7 8 0 7 7 tiin eetterin kanssa, suodatettiin ja pestiin hyvin eetterillä. Tuote liuotettiin veteen, lisättiin kalium-bikarbonaattia ja vesi uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uutos väkevöitiin saannon ollessa 6,8 g.
5 Tämä tuote johdettiin kahden piigeelipylvään lävitse (Water's Prep 500) käyttäen seosta, joka sisälsi 70 % dikloorimetaania ja 30 % asetonitriiliä. Havaittiin leveä huippu, mutta kahden diastereoisomeerin resoluutio oli huono. Kuusi jaetta väkevöitiin ja niiden 10 sulamispisteet olivat alueella 143-153°C. Kaikkien ja-keiden bakteereja vastustava vaikutus osoittautui samaksi .
Tuote on otsikkoyhdisteen diastereoisomeerien seos .
15 Esimerkki 20 (41)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-hydroksi-metyyli-2-oksatsolidinoni (XVII, R=CH3, n = 2). Seosta, joka sisälsi 60 g (0,207 moolia) 5-kloo-rimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoli-20 dinonia, 30 g kaliumhydroksidia, 250 ml vettä ja 250 ml etanolia, keitettiin palauttaen 2 j tuntia. Kaikki kiinteä aine liukeni. Liuos väkevöitiin etanolin poistamiseksi ja tehtiin sitten happameksi suolahapolla. Sitten se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidin avulla ja 25 haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä ainetta keitettiin palauttaen tetrahydrofuraanin kanssa ja suodatettiin ja pestiin sitten neljästi tetrahydrofuraani11a. Tetra-hydrofuraaniuutokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä ja väkevöitiin. Jäännös 30 liuotettiin 133 millilitraan kuumaa, absoluuttista etanolia. Tuote kiteytyi, jolloin saatiin 39,3 g yhdistettä XVIII (R1 = CH3, n = 2); sp. 113-114,5°C.
Seosta, joka sisälsi 2,45 g (0,010 moolia) (dl)-3-(4-metyylisulfonyylianilino)-1,2-propaanidio-35 lia 20 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania ja 1,3 milli- 28 7 8 0 7 7 litrassa dietyylikarbonaattia, keitettiin palauttaen typen alla ja lisättiin 30 mg natriummetoksidia. Reak-tioseosta keitettiin palauttaen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä aine eroitettiin 5 suodattamalla ja pestiin eetterillä ja sitten vedellä. Tällöin saatiin 2,4 g otsikkoyhdistettä; sp. 176-177°C.
Esimerkki 21 4-trifluorimetyylitiofenyyli-isosyanaatti {IV, Rx = CF3) 10 250 millilitraan nestemäistä ammoniakkia lisät tiin 33 g (0,198 moolia) 4-asetamidotiofenolia ja sitten 42 g (0,214 moolia) trifluorimetyylijodidia. Saatua seosta sekoitettiin 1 tunti -33°C lämpötilassa UV-aurin-kolampun alla. Ylimääräinen ammoniakki poistettiin haih-15 duttamalla. Kiinteään jäännökseen lisättiin jäävettä, minkä jälkeen kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Tuote (VI), p-trifluorimetyylitioasetanilidi, puhdistettiin kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä; tuotos 44,3 g (saanto 96 %); sp. 186-187°C.
20 Seosta, joka sisälsi 2,9 g yhdistettä VI, 15 ml etanolia ja 2 g kaliumhydroksidia, keitettiin palauttaen 4 tuntia. Seos väkevöitiin sitten etanolin poistamiseksi ja jäännöstä uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömän kalsiumkarbonaatin yllä, suoda-25 tettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote VII, 4-trifluorimetyylitioaniliini. Liuokseen, joka sisälsi 35 g yhdistettä VII 400 millilitrassa to-lueenia lisättiin nopeasti 25 ml fosgeenia. Seosta sekoitettiin sitten ja se lämmitettiin hitaasti 70-80°C 30 lämpötilaan. Homogeenisen liuoksen muodostuttua nostet tiin lämpötila 110°C:een ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin i tuntia. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin öljy-mäisen tuotteen saamiseksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 29 g (saanto 73 %) otsikkoyhdistettä, 4-trifluo-35 ritiofenyyliisosyanaattia; kp, 39-40°C/0,75 mm; IR . = 2300 cm-1, maks 29 7 8 0 7 7
Esimerkki 22 4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)fenyyli-isosya- naatti (IV, = -CF2-CF2H)
Seosta, joka sisälsi 25 g (0,15 moolia) 4-asetami-5 dotiofenolia ja 15 g (0,15 g) di-isopropyyliamiinia 80 mil-litrassa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 15 grammalla (0,15 moolilla) tetrafluorimetyleeniä pommissa.
Lämpötila nostettiin hitaasti arvosta -44°C arvoon 25°C. Reaktioseos kaadettiin sitten veteen ja kiinteä tuote 10 eroitettiin suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja muodostunut liuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä, suodatettiin ja väke-vöitiin. Kiinteää jäännöstä trituroitiin petroolieet-terillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 35 g (saanto 15 87,5 %) p-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)asetanilidia (XI); sp. 133,5-135°C.
Seosta, joka sisälsi 5 g yhdistettä XI ja 40 ml 6N suolahappoa keitettiin palauttaen 4 tuntia. Seosta laimennettiin 200 millilitralla vettä ja suodatettiin.
20 Suodos väkevöitiin kuiviin ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-(1,1,2,2,-tetrafluorietyylitio)aniliini (XII) hydro-kloridisuolana.
Yhdisteen XII annettiin reagoida fosgeenin 25 kanssa kuten esimerkissä 21 otsikkoyhdisteen, 4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)fenyyli-isosyanaatin, saamiseksi; sp. 73°C/25 mm; IRmaks = 2270 cm
Esimerkki 23 4-difluorimetyylitiofenyyli-isosyanaatti 30 (IV, R1 = HCF2)
Yhden tunnin aikana lisättiin 5,5 g (0,04 moolia) litiumklooridifluoriasetaattia liuotettuna 20 millilit-raan 2-metoksietyylieetteriä sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3,4 g (0,02 moolia) 4-asetamidotiofenolia ja 35 0,2 g kalium-t-butoksidia 30 millilitrassa 2-metoksi- 30 ?S0V7 etyylieetteriä, 140°C lämpötilassa. Saatua seosta kuumennettiin sitten 140°C lämpötilassa 10 minuuttia ja kaadettiin jääveteen. Kylmä seos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja suodatettiin.
5 Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaat- tiliuos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, p-difluorimetyylitioasetanilidia (IX); sp. 141-10 143°C.
Seosta, joka sisälsi 71 g (0,33 moolia) yhdistettä IX, 45 g kaliumhydroksidia ja 300 ml metanolia, keitettiin palauttaen 15 tuntia. Seos väkevöitiin me-tanolin poistamiseksi ja jäännöstä laimennettiin vedel-15 lä. Orgaanista ainetta uutettiin eetterillä ja eetteri- uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin. Nestemäinen jäännös tislattiin, jolloin saatiin puhdasta 4-difluorimetyylitio-aniliinia (X); kp. 70-75°C/0,15 mm.
20 Yhdisteen X (5 g) annettiin reagoida 30 milli- litran kanssa fosgeenia kuten esimerkissä 21, jolloin saatiin 4,4 g (saanto 77 %) otsikkoyhdistettä, 4-di-fluorimetyylitiofenyyli-isosyanaattia; kp. 75-79°C/0,25 mm* IRmaks = 2250 cnf1· 25 Esimerkki 24 (dl)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-okso-oksatsolidiini-5-yylimetyyli-l,4-butaanidi-happo-monoesteri, mononatriumsuola Liuosta, joka sisälsi 22 g (0,081 moolia) 3 — (4 — 30 metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatsoli- dinonia 110 millilitrassa pyridiiniä, sekoitettiin lisäten samalla 8,5 g meripihkahapon anhydridiä. Liuosta pidettiin 50°C lämpötilassa 2 tuntia. Seisoessa muodostui kiteitä. Seos kaadettiin veteen ja lisättiin suola-35 happoa, kunnes pH-arvo oli 1 tai pienempi. Tuote suoda tettiin ja pestiin vedellä. Saanto oli 24,2 g; 31 78077 sp. 159-162°C. Se kiteytettiin uudestaan nitrometaanis-ta, jolloin saanto oli 22,6 g; sp. 167-168°C.
Suspensiota, joka sisälsi 22,3 g tätä happoa 250 millilitrassa tislattua vettä, sekoitettiin ja lisät-5 tiin kiinteää natriumbikarbonaattia, kunnes kiinteä happo oli kokonaisuudessaan liuennut ja pH-arvo oli 8,3. Liuos suodatettiin "Celite Analytical Filter Aid" materiaalin lävitse. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja lisättiin etyylialkoholia ja poistettiin se tyhjiössä. Lisät-10 tiin ksyleeniä ja poistettiin alennetussa paineessa. Kiinteä aine lietettiin ksyleeniin, suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 32 g otsikkotuo-tetta monohydraattina.
Esimerkki 25 15 5-L-alanyylioksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)- fenyyli-2-oksatsolidinoni trifluorietikkahapon suola (XIII-b, R^CH^* n = 2, R4 = CH3)
Liuos, joka sisälsi 4,5 g (0,02 moolia) Ν,Ν'-di-20 sykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa li sättiin liuokseen, joka sisälsi 5,4 g (0,02 moolia) 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsolidinonia, 3,8 g (0,02 moolia) N-t-butyylioksi-karbonyyli-L-alaniinia, 1,2 g pyridiiniä ja 100 ml 25 metyleenikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen kiinteä sakka poistettiin suodattamalla. Suodosta pestiin peräkkäin IM kaliumbisulfaattiliuoksella, vedellä ja laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin 30 vedettömän magnesiumsulfaatin yllä ja väkevöitiin.
Kiinteä jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin yhdistettä XXIII (R^=CH3, n = 2, R^ = CH3) .
2,2 g yhdistettä XXIII lisättiin 15 millilit-35 raan kylmää (0°C) trifluorietikkahappoa. Sekoitettiin 0°C lämpötilassa 15 minuuttia ja liuos kaadettiin 32 78077 eetteriin. Kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 26 1-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksoatsoli-5 diini-5-yyli-metyyli-n-heptaanihappoesteri liuokseen, joka sisälsi 1,3 g yhdisteen XVII 1-isomeeriä (R^ = CH^, n = 2) (esimerkistä 27) ja 0,6 g trietyyliamiinia 20 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin 0°C lämpötilassa liuos, joka sisälsi 0,8 d 10 n-heptanoyylikloridia 10 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania. Sekoitettiin 1 J tuntia ja lisättiin sitten vielä 0,3 g n-heptanoyylikloridia. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin veteen ja kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Kiinteä 15 aine kiteytettiin uudestaan etanolista, jolloin saatiin 1,6 g otsikkoyhdistettä; sp. 138-140°C.
Analyysi yhdisteelle C^gl^^NOgS; laskettu C 56,4, H 6,6, N 3,7 havaittu C 57,0, H 6,8, N 3,7.
20 Esimerkki 27 R-(-)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksi-metyyli-2-oksatsolidinoni
Seosta, joka sisälsi 148,5 g (dl)-3-(4-metyyli-tioanilino)-1,2-propaanidiolia, 570 ml seosta, joka si-25 sälsi 20 % etanolia ja 80 % vettä ja 110 g 1-manteli-happoa, sekoitettiin ja lämmitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Seoksen seisoessa ja jäähtyessä eroittui kiteitä. Nämä poistettiin suodattamalla ja pestiin 20 %:isella etanolilla ja vedellä sekä 30 kuivattiin; saanto 83 g; sp. 99,5-100,5°C. Tuote kiteytettiin uudestaan 350 millilitrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 76 g; sp. 101-101,6°C. Kiteytettäessä uudestaan tämä tuote 320 millilitrasta asetonitriiliä, joka sisälsi 3 g 1-mantelihappoa, saatiin 66,0 g 35 tuotetta; sp. 101-102,0°C.
33 7 8 0 7 7 63,4 gramman osuus edellämainittua 1-mantelihap-posuolaa suspendoitiin 100 millilitraan vettä, lisättiin 100 ml kloroformia sekä ammoniakkia, kunnnes seos oli voimakkaasti emäksinen. Amiini uutettiin kloroformi-5 kerrokseen, joka eroitettiin. Vesikerrosta uutettiin neljä kertaa 25 ml osuuksilla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 41,3 g öljyä, öljy liuotettiin 50 millilitraan 10 dikloorimetaania ja sen annettiin seistä yön ylitse.
Tuote kiteytyi; se eroitettiin suodattamalla ja pestiin dikloorimetaanilla; saanto 35,4 g; sp. 68-69°C. (Tässä vaiheessa otetun erään näytteen sulamispiste oli 76,5-78°C). Tämä tuote on
15 /T\ H ?H
ch3~s—/ Q \-n-ch2-ch-ch2oh &JO = 21,2 + 0,5° (c = 1 etanolissa).
20 Liuosta, joka sisälsi 35,4 g (0,166 moolia) (d)-3-(4-metyylitio)-anilino-1,2-propaanidiolia 140 mil-lilitrassa 1,2-dimetoksietaania ja 21 millilitrassa di-etyylikarbonaattia, keitettiin palauttaen ja sekoitettiin lisäten samalla 0,1 g natriummetoksidia. Seosta keitet-25 tiin palauttaen 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Tuote kiteytyi. Suspensiota sekoitettiin ja lisättiin etikkahappoa (muutamia tippoja), kunnes vedellä laimennettu näyte ei ollut enää emäksinen. Tuote eroitettiin suodattamalla ja pestiin 1-propanolilla, kuivat-30 tiin sitten, jolloin saatiin 29,8 g tuotetta; sp. 138-139°C. Tuote kiteytettiin uudestaan asetonit-riilistä, suodatettiin kuumana, jolloin saatiin 26,4 g tuotetta; sp. 139-140°C. Tässä reaktiossa saatu tuote on: 34 78077
O
c*3-s-(&\_y *~0Η 5 PJO = -66,5 * 0,5° (c = 0,9 asetonitriilissä)
Liuosta, joka sisälsi 26,1 g (0,109 moolia) 3-(4-metyylitiofenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatsolidino-10 nia 600 millilitrassa dikloorimetaania, keitettiin palauttaen. Lämmityslaite poistettiin sitten ja lisättiin 55 g m-klooriperoksibentsoehappoa nopeudella, mikä salli tasaisen palautuskeiton. Lisäyksen päätyttyä keitettiin seosta palauttaen puoli tuntia. Perhapon 15 ylimäärä tuhottiin lisäämällä hitaasti 7 ml metyyli- sulfidia ja keittämällä palauttaen 10 minuuttia. Tässä vaiheessa perhapon määrityskoe oli negatiivinen. Saatu seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja kiinteää ainetta sekoitettiin 500 ml kanssa eetteriä 2 tuntia, 20 suodatettiin sitten ja pestiin viisi kertaa 100 ml osuuksilla eetteriä. Kuivattu saanto oli 29,1 g; sp. 183-184°C. Tämä kiteytettiin uudestaan 275 milli-litrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 22,6 g; sp. 183-184°C. Lopullisessa uudelleenkiteytykses-25 sä 250 millilitrasta asetonitriiliä suodattaen kuumana saanto oli 17,6 g; sp. 188-189°C ja saatiin toinen erä, jonka määrä oli 3,3 g ja sulamispiste 187,5-188°C. Nämä kaksi erää sekoitettiin keskenään, jolloin saatiin 20,8 g tuotetta; sp. 188,5-190°C. Tuote oli: 35 780 7 7 o c»4
5 ‘-OH
09 Ώ = -6i,9 1 0,1° ( c = 0,884 asetonitriilissä).
Analyysi kaavalle C^H^NO^S: laskettu C 48,70, H 4,83, N 5,16 10 havaittu C 48,74, 48,71; H 4,93, 4,83; N 5,19, 5,07.
Esimerkki 28 1-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksoatsoli-diini-5-yylimetyyli 1,4-butaanidihapon 15 monoesteri, mononatriumsuola
Seosta, joka sisälsi 5,0 g (0,0184 moolia) 1,3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatso-lidinonia 110 millilitrassa pyridiiniä, sekoitettiin ja lisättiin 2,1 g meripihkahapon anhydridiä. Liuosta pi-20 dettiin 50°C lämpötilassa 4 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 300 millilitraan vettä ja tehtiin happameksi väkevöidyllä suolahapolla. Tuote eroitettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto oli 4,32 g; sp. 155-160°C. Tämä kiteytettiin uudestaan 20 millilit-25 rasta nitrometaania, jolloin saatiin 3,48 g tuotetta; sp. 163-164,2°C.
3,042 gramman suuruinen osuus suspendoitiin 50 millilitraan vettä, lisättiin pieni määrä etanolia kostu-misen helpottamiseksi ja lisättiin IN natriumhydroksi-30 dia, kunnes pH-arvo oli 7,5. Vesiliuos väkevöitiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta: 36 7 8 0 7 7
o ATX A
o 5 \_ 0-C-CH2CH2-C02-Na+ . H20 [oCJO = -51,6 ± 0,5° (c = 1,0 vedessä).
Claims (2)
- 00. NH2 R3 är lägre alkyl, m är 2 eller 3 och n är 1 eller 2, förutsatt att, dä är CH3, sä är X 0R2, 20 kännetecknat därav, att en förening med formeln O /—\ nerw i 25 '—x där R^ betecknar samma som ovan och är OH eller Cl, oxideras med en persyra, varvid erhälls en förening med formeln I, där X är OH eller Cl; och, om sk önskas, omsätts 30 en erhällen förening med formeln I med (i) en syraklorid med formeln R3C0C1, där R3 betecknar samma som ovan, eller en anhydrid med formeln (R3C0)20, där R3 betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förening med formeln I, där X är -0C0R3, eller 35 (ii) en N-skyddad aminosyra med formeln37 78077 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(p-alkyylisulfonyylifenyyli)-oksatsolidinoni-5 johdannaisten, niiden optisten isomeerien ja farmaseutti sesti hyväksyttävien happo- ja emässuolojen valmistamiseksi, O / \10 Rl~S(0)n -<rO/-N 0 ^— x (i) jossa kaavassa R± on CH3, CF3, CF2H tai CF2CF2H, X on Cl tai OR2,15 R~ on H, -CRo, -C(CH9) COH. tai -C-CH-R,, Δ II J H Z m ,| H | O 0 0 0 O NH2 R3 on alempi alkyyli, m on 2 tai 3 ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R^ on CH3, niin X on 0R2, 20 tunnettu siitä, että yhdiste , jonka kaava on a 25. v jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja X1 on OH tai Cl, hapetetaan perhapolla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH tai Cl; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH, saatetaan reagoi-30 maan (i) happokloridin kanssa, jonka kaava on R3C0C1, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai anhydridin kanssa, jonka kaava on (R3C0)20, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdis- 35 te, jossa X on -0C0R3, tai (ii) N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on 38 780 7 7 f3 HO-C-CH 1 1 NH-COO-t-B u 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -OCOCH-R-,, tai i 3 NH2 (iii) anhydridin kanssa, jonka kaava on 10 ί <θ£Β X0 V/ % 15 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OC(CH-) COH. li Ί o o 39 78077 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 3-(p-alkylsulfonylfenyl)-oxazolidinonderivat med formeln 5 I, optiska isomerer och farmaceutiskt godtagbara syra- och bassalter därav, 0 Rrs(°)n—ID “ w M- i vilken formel är CH3, CF3, CF2H eller CF2CF2H, X är Cl, eller 0R2,15 R- är H, -CR-,, -C(CH-) COH eller -C-CH-R-, 2 tl 3 n
- 2 Iti n i J
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821389A FI78077C (fi) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821389 | 1982-04-21 | ||
FI821389A FI78077C (fi) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI821389A0 FI821389A0 (fi) | 1982-04-21 |
FI821389L FI821389L (fi) | 1983-10-22 |
FI78077B FI78077B (fi) | 1989-02-28 |
FI78077C true FI78077C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=8515396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821389A FI78077C (fi) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI78077C (fi) |
-
1982
- 1982-04-21 FI FI821389A patent/FI78077C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI78077B (fi) | 1989-02-28 |
FI821389A0 (fi) | 1982-04-21 |
FI821389L (fi) | 1983-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4340606A (en) | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents | |
US4461773A (en) | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents | |
DK169103B1 (da) | Aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzenforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
EP0127902B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
GB2190914A (en) | Intermediates for carboxyalkenamidocephalosporins | |
JPS6011691B2 (ja) | 抗菌及び殺菌剤 | |
FI78077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(p-alkynsulfonylfenyl)-oxazolindinonderivat. | |
US4283403A (en) | Substituted isoxazolines for control of plant phytopathogens | |
EP1585757A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
FI78078C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-oxo-oxazolindinylbensensulfonamider. | |
DE3787160T2 (de) | Delta-hydroxy-beta-lysin-Derivate und ihre Produktion. | |
SU1156597A3 (ru) | Способ получени производных 3-( @ -алкилсульфонилфенил)оксазолидинона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
CA1054145A (en) | 7-(.alpha.AMINO-.omega.-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)-ACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES | |
EP1192128A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
NZ200217A (en) | 3-(4-alkyl sulphonyl phenyl)-oxazolidinones | |
GB2078741A (en) | Process for Preparing Gamma- butyrothiolactone Derivatives and Intermediates Therefor | |
US20020019543A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
HU186856B (en) | Process for preparing 3-/p-alkyl-sulphonyl-phenyl/-oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
JPH0416471B2 (fi) | ||
GB2119363A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
CA1156664A (en) | Process for preparing 3-(n-aryl-n-acylamino)-gamma- butyrothiolate | |
LiBassi et al. | SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS. II PENICILLINS FROM α-HYDRAZINOARYLACETIC ACIDS | |
IE49358B1 (en) | Carbamate derivatives of hydroxy prolines | |
BE889310A (fr) | Procede de preparation de 3-(n-aryl-n-acylamino)-alpha-butyrothiolates | |
CH311976A (fr) | Procédé de préparation d'un aminodiol aromatique N-acylé à pouvoir antibiotique. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |