FI78077C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78077C FI78077C FI821389A FI821389A FI78077C FI 78077 C FI78077 C FI 78077C FI 821389 A FI821389 A FI 821389A FI 821389 A FI821389 A FI 821389A FI 78077 C FI78077 C FI 78077C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- oxazolidinone
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 780771 78077
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(p-alkyyli-sulfonyylifenyyli)-oksatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyt tökelpoisten kaavan I mukaisten 3-(p-alkyylisulfonyyli-fenyyli)-oksatsolidinonijohdannaisten, niiden optisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- ja emässuolojen valmistamiseksi, 10 0 h~St0)n-(O^^/0 ^ V_ X <I» 15 jossa kaavassa R^ on CH^, CF^, CF2H tai CF2CF2H, X on Cl tai 0R2r R~ on H, -CR,, -C(CH,) COH tai -C-CH-R,, 0 0 0 o nh2 20 R3 on alempi alkyyli, m on 2 tai 3 ja n on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R^ on CH3, niin X on 0R2· Näillä yhdisteillä on anti-bakteerinen vaikutus.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 3- (p-alkylsulfonylphenylphenyl) oxazolidinone derivatives of the formula I, their optical isomers and their pharmaceutically acceptable derivatives. 0 h ~ St0) n- (O ^ ^ / O ^ V_ X <I »15 wherein R 1 is CH 2, CF 2, CF 2 H or CF 2 CF 2 H, X is Cl or O 2 R 2 is H, -CR 1 - C (CH 2) CO H or -C-CH-R 1 O 0 0 n nh 2 R 3 is lower alkyl, m is 2 or 3 and n is 1 or 2, provided that when R 1 is CH 3, then X is 0R2 · These compounds have anti-bacterial activity.
US-patentissa 4 128 654 (Fugitt et ai) kuvataan 25 yhdisteitä, joiden kaava on 0 30 jossa A = RS(0)n, X = Cl, Br tai F, R = C^-C^-alkyyli ja n = 0, 1 tai 2. Yhdisteiden mainitaan olevan käyttökelpoisia torjuttaessa kasvien sieni- ja bakteeritauteja.U.S. Patent 4,128,654 to Fugitt et al. Describes compounds of formula 0 wherein A = R 5 (O) n, X = Cl, Br or F, R = C 1 -C 4 alkyl and n = 0 , 1 or 2. The compounds are said to be useful in controlling fungal and bacterial diseases of plants.
35 GB-patentissa 2003-151 (Delande) kuvataan anti- depressanttina käytettävää yhdistettä, jonka kaava on 2 78077 o /^\ ^35 GB Patent 2003-151 (Delande) discloses a compound having the formula 2,78077 o / l
CH-S —/ Γ) \_JN OCH-S - / Γ) \ _JN O
3 \ry w 5 ^3 \ ry w 5 ^
Kuromassakaan edellä mainitussa viitteessä eikä missään tunnetussa viitteessä mainita nyt kuvattuja kaa-10 van I mukaisia uusia yhdistetiä eikä niiden bakteereja vastustavaa vaikutusta imettäväisille.Neither the foregoing reference nor any known reference mentions the novel compounds of formula-10 described herein or their antibacterial activity in mammals.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on OR2, R2 on H tai -COR3 ja n on 2.Preferred compounds of formula I are those wherein X is OR 2, R 2 is H or -COR 3 and n is 2.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden optisia iso-15 meerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- ja emäs-suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava onCompounds of formula I, their optical isomers and pharmaceutically acceptable acid and base salts thereof may be prepared by reacting a compound of formula
/nvA/ NVA
20 RXS—(oy\ P20 RXS— (oy \ P
jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä ja on OH tai Cl# 25 hapetetaan perhapolla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH tai Cl? ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OH, saatetaan reagoimaan (i) happokloridin kanssa, jonka kaava on R^COCl, 30 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai anhydridin kanssa, jonka kaava on (R3C0)20, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -OCOR3, tai (ii) N-suojatun aminohapon kanssa, jonka kaava on 3 78077 hwherein R 1 is as defined above and is OH or Cl # 25 is oxidized with peracid to give a compound of formula I wherein X is OH or Cl? and, if desired, reacting the resulting compound of formula I wherein X is OH with (i) an acid chloride of the formula R 1 COCl having the same meaning as above or an anhydride of the formula (R 3 CO) 20 wherein R 3 represents the same as above to give a compound of formula I wherein X is -OCOR 3, or (ii) with an N-protected amino acid of formula 3,78077 h
H02C-CHH02C-CH
NH-COO-t-Bu 5 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensointiaineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -OCOCH-R^, tai nh2 (iii) anhydridin kanssa, jonka kaava on 10NH-COO-t-Bu 5 wherein is as defined above, in the presence of a condensing agent to give a compound of formula I wherein X is -OCOCH-R 2, or nh 2 (iii) with an anhydride of formula 10
OO
IVIV
(CH„) O(CH „) O
15 ^“C"0 jossa m tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on OC(CH~) COH.Wherein m is as defined above to give a compound of formula I wherein X is OC (CH-) COH.
n * m„n * m "
O OO O
2020
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa X on Cl, voidaan kuvata seuraavalla reak-tiokaaviolla:The preparation of compounds of formula I wherein X is Cl can be illustrated by the following reaction scheme:
Reaktiokaavio AReaction Scheme A
25 _ 5^ R1S -^o^-N=c=0 Ris -φ}-» 025 _ 5 ^ R1S - ^ o ^ -N = c = 0 Ris -φ} - »0
IV+ _^ II ^—XIV + _ ^ II ^ —X
30 x-ch2-ch-ch2 I30 x-ch2-ch-ch2 I
X = Cl VX = Cl V
Ηι5(0>η-<^θ)-Λ,0 35 111 x 4 78077Ηι5 (0> η - <^ θ) -Λ, 0 35 111 x 4 78077
Kaavan II mukainen oksatsolidinonimetyylikloridi voidaan valmistaa sopivan isosyanaatin ja epikloorihydriinin reaktion avulla, kuten US-patentissa 4 128 654 on esitetty.The oxazolidinone methyl chloride of formula II can be prepared by the reaction of a suitable isocyanate and epichlorohydrin, as disclosed in U.S. Patent 4,128,654.
On havaittu, että saavutetaan parempia saantoja ja tuot-5 teen helpompi eristys käytettäessä ksyleeniä liuottimena ja litiumbromidi-tri-n-butyylifosfiinioksidi-kompleksia katalyyttinä. Reaktio suoritetaan alueella noin 100-145°C olevassa lämpötilassa, edullisesti noin 140-145°C:ssaIt has been found that better yields and easier isolation of the product are obtained when xylene is used as the solvent and the lithium bromide-tri-n-butylphosphine oxide complex as the catalyst. The reaction is carried out at a temperature in the range of about 100-145 ° C, preferably about 140-145 ° C
Kaavan II mukainen oksatsolidinonimetyylikloridi 10 voidaan hapettaa kaavan III mukaiseksi vastaavaksi sul-foksidiksi (n = 1) tai sulfoniksi (n = 2) perhapolla, esimerkiksi m-kloroperbentsoehapolla tai peretikkahapolla. Reaktio suoritetaan parhaiten alueella noin 10-60°C, edullisesti alueella 20-30°C olevassa lämpötilassa liuottimes-15 sa kuten metyleenikloridissä tai kloroformissa. Tuote voidaan eristää trituroimalla reaktioseosta eetterillä ja erottamalla suodattamalla kiinteä tuote. Sitä voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen kiteyttämällä uudestaan sopivasta liuottimesta.The oxazolidinone methyl chloride of formula II can be oxidized to the corresponding sulfoxide of formula III (n = 1) or sulfone (n = 2) with peracid, for example m-chloroperbenzoic acid or peracetic acid. The reaction is best carried out at a temperature in the range of about 10 to 60 ° C, preferably in the range of 20 to 30 ° C in a solvent such as methylene chloride or chloroform. The product can be isolated by triturating the reaction mixture with ether and separating the solid product by filtration. If necessary, it can be further purified by recrystallization from a suitable solvent.
20 Reaktiokaavion A isosyanaatti IV, jossa R^ = CH^, on kaupallisesti saatava tuote. Muita isosyanaatteja voidaan valmistaa reaktiokaaviossa B esitetyllä tavalla.The isocyanate IV of Reaction Scheme A, where R 1 = CH 2, is a commercially available product. Other isocyanates can be prepared as shown in Reaction Scheme B.
5 1.5 1.
7807778077
Reaktiokaavio BReaction Scheme B
/7Λ H » hv /7Λ H ? HS—{ Q V-N-C-CH3 + CF3I -=*► CF3S-^CJ Vn-C-CH3/ 7Λ H »hv / 7Λ H? HS— {Q V-N-C-CH3 + CF3I - = * ► CF3S- ^ CJ Vn-C-CH3
5 v lVI5 v lVI
CF3S-(5)- N=C=Q <-CF3S^NH2CF3S- (5) -N = C = Q <-CF3S ^ NH2
IV-a (R,=CF,) VIIIV-a (R 1 = CF 3) VII
io 1 -3 2. 0io 1 -3 2. 0
Hs~(oy ”-c-ch3 0 o VIII -3* HCP,s/oV "-C-CH3Hs ~ (oy ”-c-ch3 0 o VIII -3 * HCP, s / oV" -C-CH3
15 " + Z \ / IX15 "+ Z \ / IX
ClF2C-C-ONa '-Ί.ClF2C-C-ONa '-Ί.
HCF2S-(0^^0 <r--HCF2^Ö>—NH2HCF2S- (0 ^ ^ 0 <r - HCF2 ^ Ö> —NH2
IV-b (R1=HCF2) XIV-b (R1 = HCF2) X
20 3. o HS -\OV n-2-ch3 + cf2=cf2 —> h o VIII HCF2CF2S_/Q Vn-C-CH320 3. o HS - \ OV n-2-ch3 + cf2 = cf2 -> h o VIII HCF2CF2S_ / Q Vn-C-CH3
XIXI
>* HCF2CF2S —/q"\_N=C=0 -HCF2CF2S-^0^~NH2 30> * HCF2CF2S - / q "\ _ N = C = O -HCF2CF2S- ^ 0 ^ ~ NH2 30
IV-c (R1 = -CF2CF2H) XIIIV-c (R1 = -CF2CF2H) XII
6 780776 78077
Reaktiossa 1 annetaan p-asetamidotiofenolin V reagoida trifluorometyylijodidin kanssa nestemäisessä ammoniakissa UV-valon alla -33°C lämpötilassa. Reaktion päätyttyä poistetaan ammoniakki ja jäännökseen lisätään 5 vettä. Kiinteä tuote VI eristetään suodattamalla ja muutetaan aniliiniksi VII hydrolyysin avulla alkoholipitoisessa (etanoli tai metanoli) kalium- tai natriumhydrok-sldiliuoksessa noin 60-80°C lämpötilassa. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla 10 sopivalla liuottimena kuten eetterillä tai etyyliasetaatilla. Aniliinin VII annetaan sitten reagoida fos-geenin kanssa sopivassa liuottimessa kuten tolueenissa tai ksyleenissä alkulämpötilan ollessa noin 40-70°C, minkä jälkeen lämpötila nostetaan 100-110°C:een. Tuote, 15 isosyanaatti IV-a (R^ = CF3) eristetään ja puhdistetaan tislaamalla.In Reaction 1, p-acetamidothiophenol V is reacted with trifluoromethyl iodide in liquid ammonia under UV light at -33 ° C. After completion of the reaction, the ammonia is removed and 5 water is added to the residue. The solid product VI is isolated by filtration and converted to the aniline VII by hydrolysis in an alcoholic (ethanol or methanol) potassium or sodium hydroxide solution at a temperature of about 60-80 ° C. The product is isolated by diluting the reaction mixture with water and extracting with a suitable solvent such as ether or ethyl acetate. The aniline VII is then reacted with phosgene in a suitable solvent such as toluene or xylene at an initial temperature of about 40-70 ° C, after which the temperature is raised to 100-110 ° C. The product, isocyanate IV-a (R 2 = CF 3) is isolated and purified by distillation.
Reaktiossa 2 saatetaan p-asetamidotiofenoli VIII kosketukseen klooridifluorietikkahapon alkalisuolan (Na tai Li) kanssa käyttäen liuottimena 2-metoksietyyli-20 eetteriä noin 130-165°C, edullisesti 155-165°C lämpötilassa. Muodostunut difluorimetyyli-liitännäistuote IX muutetaan isosyanaatti IV-b (R = HCF2) yhdisteeksi reaktiossa X kahdessa vaiheessa edellä esitetyn menettelyn mukaisesti.In Reaction 2, p-acetamidothiophenol VIII is contacted with an alkali salt of chlorodifluoroacetic acid (Na or Li) using 2-methoxyethyl-20 ether as a solvent at a temperature of about 130-165 ° C, preferably 155-165 ° C. The difluoromethyl by-product IX formed is converted to the isocyanate IV-b (R = HCF2) in reaction X in two steps according to the procedure described above.
25 Reaktiossa 3 p-asetamidotiofenolin VIII annetaan reagoida tetrafluorietyleenin kanssa orgaanisen emäksen, esimerkiksi di-isopropyyliamiinin kanssa. Reaktio suoritetaan pommissa dimetyyliformamidissa tai dimetyy-lisulfoksidissa alueella noin 0-50°C, edullisesti välil-30 lä 20-30°C olevassa lämpötilassa. Tuote eristetään kaa tamalla reaktioseos veteen ja uuttamalla eetterillä.In reaction 3, p-acetamidothiophenol VIII is reacted with tetrafluoroethylene with an organic base, for example diisopropylamine. The reaction is carried out in a bomb in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in the range of about 0 to 50 ° C, preferably between 20 and 30 ° C. The product is isolated by pouring the reaction mixture into water and extracting with ether.
Saatu tetrafluorijohdannainen XI muutetaan IV-c-yhdis-teeksi (R^ = -CF2-CF2H) vaiheen XII kautta kahdessa asteessa edellä esitetyn menettelyn mukaisesti.The obtained tetrafluoro derivative XI is converted to the IV-c compound (R 1 = -CF 2 -CF 2 H) via step XII in two steps according to the procedure described above.
35 7 7807735 7 78077
Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa X on OR2, voidaan kuvata seuraavalla reak-tiokaaviolla:The preparation of compounds of formula I wherein X is OR2 can be illustrated by the following reaction scheme:
Reaktiokaavio CReaction Scheme C
5 O5 O
II \- XII \ - X
10 II V10 II V
a. / c. \ i / b· 15 o 0 /—v h ohoh /—\ /ΤΛa. / c. \ i / b · 15 o 0 / —v h ohoh / - \ / ΤΛ
RlS~yO y~~^ \P/\_? ^ n\0/~ ^ ° \ / ^ \ XIV XV/ ^ O-CCH^ 20 /RlS ~ yO y ~~ ^ \ P / \ _? ^ n \ 0 / ~ ^ ° \ / ^ \ XIV XV / ^ O-CCH ^ 20 /
OO
/-\ /-y H °H ?H/ - \ / -y H ° H? H
25 RISYOy-P ? RlS(0)n_/QV_NCH2CT-iH225 RISYOy-P? Rls (0) n_ / QV_NCH2CT-IH2
XVI 0H XVIIIXVI 0H XVIII
30 \ ris ,o)30 \ ris, o)
XVII \- OHXVII \ - OH
35 8 7807735 8 78077
Reaktio a käsittää yhdisteen II hydrolyysin ami-nodioliksi XIV emäksisissä olosuhteissa. Hydrolyysi suoritetaan parhaiten natrium- tai kaliurahydroksidin vesi/ alkoholi-seoksessa (etanoli tai metanoli) alueella 5 noin 40-80°C, edullisesti välillä 70-80°C olevassa lämpötilassa. Tuote voidaan eristää laimentamalla reak-tioseosta vedellä ja uuttamalla metyleenikloridilla.Reaction a involves hydrolysis of compound II to aminodiol XIV under basic conditions. The hydrolysis is best performed in a water / alcohol mixture of sodium or potassium hydroxide (ethanol or methanol) in the range of about 40-80 ° C, preferably at a temperature between 70-80 ° C. The product can be isolated by diluting the reaction mixture with water and extracting with methylene chloride.
Saatu aminodioli XIV syklisoidaan sitten yhdisteeksi XVI reaktion avulla dietyyli- tai dimetyylikarbonaatin 10 kanssa etanolissa tai 1,2-dimetoksietaanissa liuottimena emäksisen katalyytin läsnäollessa, esimerkiksi natriumetoksidin tai -metoksidin läsnäollessa. Tuote, joka tavallisesti eroaa kiinteänä aineena jäähdytettäessä reaktioseos, eristetään suodattamalla.The resulting aminodiol XIV is then cyclized to compound XVI by reaction with diethyl or dimethyl carbonate 10 in ethanol or 1,2-dimethoxyethane as a solvent in the presence of a basic catalyst, for example, sodium ethoxide or methoxide. The product, which usually separates as a solid upon cooling the reaction mixture, is isolated by filtration.
15 Reaktio b käsittää ryhmän X korvaamisen yhdistees sä II karboksylaatilla yhdisteen XV saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan kaliumasetaatin kanssa dimetyyli-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa alueella noin 80-140°C, edullisesti välillä 120-130°C olevassa 20 lämpötilassa. Katalyyttiä, kuten 18-crown-6, voidaan käyttää reaktionopeuden parantamiseksi. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sopivalla liuottimena, esimerkiksi eetterillä. Saatu esteri XV muutetaan sitten metanoliksi XVI emäksisissä 25 hydrolyysiolosuhteissa. Tämä reaktio suoritetaan kalium- tai natriumhydroksidin alkoholiliuoksessa (etanoli tai metanoli) alueella noin 0-60°C, edullisesti välillä 25-30°C olevassa lämpötilassa. Tuote, joka tavallisesti eroittuu kiinteänä aineena reaktion ollessa täydelli-30 sen, eristetään suodattamalla.Reaction b involves the replacement of group X in compound II with a carboxylate to give compound XV. This reaction is carried out with potassium acetate in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in the range of about 80 to 140 ° C, preferably at a temperature of 120 to 130 ° C. A catalyst such as 18-crown-6 can be used to improve the reaction rate. The product is isolated by diluting the reaction mixture with water and extracting as a suitable solvent, for example ether. The resulting ester XV is then converted to methanol XVI under basic hydrolysis conditions. This reaction is carried out in an alcoholic solution of potassium or sodium hydroxide (ethanol or methanol) in the range of about 0 to 60 ° C, preferably between 25 and 30 ° C. The product, which usually separates as a solid when the reaction is complete, is isolated by filtration.
Menetelmä sulfidin XVI hapettamiseksi sulfoksi-I diksi XVII (n = 1) tai sulfoniksi XVII (n = 2) on sama, kuin mikä on esitetty reaktiokaaviossa A hapetettaessa yhdiste II yhdisteeksi III.The process for oxidizing sulfide XVI to sulfoxy-I XVII (n = 1) or sulfone XVII (n = 2) is the same as that shown in Reaction Scheme A for the oxidation of II to III.
35 Tuote XVII voidaan valmistaa myös yhdisteeksi III yhdisteen XVIII välityksellä vastaavan menetelmän 9 78077 mukaan, kuin mikä on esitetty valmistettaessa välituotetta XVI yhdisteestä II yhdisteen XIV välityksellä.Product XVII can also be prepared as compound III via compound XVIII according to the same method as described for the preparation of intermediate XVI from compound II via compound XIV.
Reaktiokaaviossa C esitetyn amidodioli-välituotteen XIV valmistus voi tapahtua kahden vaihtoehtoisen menetel-5 män mukaan, jotka on esitetty reaktiokaaviossa D.The preparation of the amidodiol intermediate XIV shown in Reaction Scheme C can be carried out according to two alternative methods shown in Reaction Scheme D.
Kaavio DScheme D
a.a.
10 ris<5V NH2 + ch^Q^)~SQ2C1"^ RlS~^0^~NH~SQ2^0yCH310 ris <5V NH2 + ch ^ Q ^) ~ SQ2C1 "^ RlS ~ ^ 0 ^ ~ NH ~ SQ2 ^ 0yCH3
'—/ XX O'- / XX O
XIX / \ HO-CH2-CH-CH2 s1 b. R1S N-SO^(g)-CH3 CH„CH-CH, ‘ I I —XIX / \ HO-CH2-CH-CH2 s1 b R1S N-SO2 (g) -CH3 CH "CH-CH, 'I -
OH OH OOH OH O
20 RlS^Oy- >™2 + HO-CH2-M-0H2 sj. xxl20 RlS ^ Oy-> ™ 2 + HO-CH2-M-OH2 sj. xxl
XIX N^J ,-v H °H °HXIX N ^ J, -v H ° H ° H
R1S Λ O Vn-CH2-CH-CH2R1S Λ O Vn-CH2-CH-CH2
XIVXIV
25 Reaktiossa a aniliinin XIX annetaan reagoida p- tolueenisulfonyylikloridin kanssa liuottimessa kuten tet-rahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa tai asetonit-riilissä pyridiinin tai natriumhydroksidin vesiliuoksen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan alueella 0-50°C, edul-30 lisesti välillä noin 20-25°C olevassa lämpötilassa. Sul-fonamidin XX annetaan sitten reagoida glysidolin kanssa emäksen, esimerkiksi 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)-oktaanin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi.In reaction a, aniline XIX is reacted with p-toluenesulfonyl chloride in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or acetonitrile in the presence of an aqueous solution of pyridine or sodium hydroxide. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 to 50 ° C, preferably in the range of about 20 to 25 ° C. The sulfonamide XX is then reacted with a glycidol in the presence of a base, for example 1,4-diazabicyclo (2,2,2) -octane or triethylamine. Suitable solvents include dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
35 Reaktio suoritetaan parhaiten alueella noin 80-120°C, edullisesti välillä 90-100°C olevassa lämpötilassa. Yh- 10 780 7 7 disteen XXI sulfonyyliryhmän poisto suoritetaan antamalla yhdisteen XXI reagoida natriumnaftaleenin kanssa alueella noin 10-40°C, edullisesti välillä 25-30°C olevassa lämpötilassa. Sopiviin liuottimiin kuuluvat 1,2-dimetoksietaa-5 ni ja tetrahydrofuraani.The reaction is best carried out at a temperature in the range of about 80 to 120 ° C, preferably 90 to 100 ° C. Removal of the sulfonyl group of compound XXI is accomplished by reacting compound XXI with sodium naphthalene at a temperature in the range of about 10-40 ° C, preferably between 25-30 ° C. Suitable solvents include 1,2-dimethoxyethane-5 and tetrahydrofuran.
Vaihtoehtoisesti yhdiste XIV voidaan saada suoraan aniliinista XIX ja glykolista kiehuvassa metanoliliuok-sessa, kuten reaktio b osoittaa. Tuote eristetään laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla metyleeniklo-10 ridilla.Alternatively, compound XIV can be obtained directly from aniline XIX and glycol in a boiling methanol solution, as shown in reaction b. The product is isolated by diluting the reaction mixture with water and extracting with methylene chloride.
Yhdisteiden XVI ja XVII erilaisia yksinkertaisia estereitä voidaan valmistaa reaktiokaavion E mukaan antamalla yhdisteiden reagoida sopivan happokloridin tai -anhydridin kanssa inertissä liuottimessa, esimerkiksi 15 metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa tai 1,2-dime-toksietaanissa. Reaktio suoritetaan edullisesti alueella noin 0-60°C olevassa lämpötilassa haluttaessa emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Jos reagoiva anhydridi on syklinen, kuten esimerkiksi me-20 ripihkahapon anhydridi, tuote on meripihkahapon monoes-teri XIII-a (R3= -CH2-CH2-CC>2H) .Various simple esters of compounds XVI and XVII can be prepared according to Reaction Scheme E by reacting the compounds with a suitable acid chloride or anhydride in an inert solvent, for example methylene chloride, dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane. The reaction is preferably carried out at a temperature in the range of about 0 to 60 ° C, if desired in the presence of a base, for example pyridine or triethylamine. If the reactive anhydride is cyclic, such as succinic anhydride, the product is succinic acid monoester XIII-a (R3 = -CH2-CH2-CC> 2H).
Reaktiokaavio EReaction Scheme E
° 0 /-V. 2 /-v 25 RlS(0)n<^Oy-^ * »3-=-C1 ¥IOIl(OV /° XVI OH Ο*" ~^ \-o (tai XVII) (R.-CKO XIII-a ' _ 3 2 C=0° 0 / -V. 2 / -v 25 RlS (0) n <^ Oy- ^ * »3 - = - C1 ¥ IOIl (OV / ° XVI OH Ο *" ~ ^ \ -o (or XVII) (R.-CKO XIII-a '_ 3 2 C = 0
RR
30 J30 J
Yhdisteiden XVI tai XVII ja aminohappojen este-35 reitä valmistetaan reaktiokaaviosäa F kuvatulla tavalla ιχ 78077 kondensoimalla N-suojattujen aminohappojen XXII kanssa kondensoivan aineen, esimerkiksi Ν,Ν-disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa. Käytetään inerttejä liuottimia kuten metyleenikloridia tai dimetyyliformamidia 5 ja lämpötila on alueella noin 0-50°C, edullisesti välillä noin 25-40°C.Barrier compounds of compounds XVI or XVII and amino acids are prepared as described in Reaction Scheme Part F by condensing ιχ 78077 with N-protected amino acids XXII in the presence of a condensing agent, e.g., Ν, Ν-dicyclohexylcarbodiimide. Inert solvents such as methylene chloride or dimethylformamide are used and the temperature is in the range of about 0-50 ° C, preferably in the range of about 25-40 ° C.
Reaktiokaavio FReaction Scheme F
OO
A A3A A3
10 R,S(0) -cOVN 0 + HO-C-CH S10 R, S (O) -cOVN 0 + HO-C-CH S
1 \__/ \ / ^ NH-C-O-t-Bu1 \ __ / \ / ^ NH-C-O-t-Bu
OHOH
I XXIII XXII
XVIXVI
(tai XVII)(or XVII)
nAas
RlS(0»n-<0)-·; ,° W W ° /R3Rls (0 »n <0) - ·; , ° W W ° / R3
>— O-C-CH O> - O-C-CH O
\ " N-C-O-tBu\ "N-C-O-tBu
25 XXIII H25 XXIII H
VV
OO
/—v A./ —V A.
30 /30 /
w A. 2 Aw A. 2 A
°-C-CA„3 ©x© 35 XIII-b ,, 78077 12° -C-CA „3 © x © 35 XIII-b ,, 78077 12
Tuote XXIII eristetään reaktioseoksesta poistamalla saostunut urea suodattamalla ja väkevöimällä suodos. N-suoja-ryhmä poistetaan sitten yhdisteestä XXIII käsittelemällä trifluorietikkahapolla alueella noin 0-50°C, edullisesti 5 välissä 5-25°C olevassa lämpötilassa. Tuote XIII-b eristetään laimentamalla reaktioseosta eetterillä ja suodattamalla kiinteä tuote.Product XXIII is isolated from the reaction mixture by removing the precipitated urea by filtration and concentrating the filtrate. The N-protecting group is then removed from XXIII by treatment with trifluoroacetic acid in the range of about 0-50 ° C, preferably between 5-25 ° C. Product XIII-b is isolated by diluting the reaction mixture with ether and filtering the solid product.
Tuote XVII (n = 2) , joka on saatu edelläesitetyn menetelmän avulla, on raseeminen seos, s.o. (+)- ja (-)-10 enantiomeerien suhteessa 50:50 oleva seos. Optisesti aktiivisen yhdisteen XVII (R^ = CH^, n =2) synteesi voidaan tehdä välituotteen XIV resoluution avulla käyttäen hyödyksi sen emäksistä typpeä. Voidaan käyttää tavanomaisia resolvoivia happoja, esimerkiksi d- tai 1-manteli-15 happoa. Tällöin yhdisteen XIV (R^ = CH^) annetaan reagoida 1-mantelihapon kanssa etanolin vesiliuoksessa. Saatu suola kiteytetään sitten toistuvasti uudestaan asetonit-riilistä, kunnes vakio sulamispiste on saavutettu. Suola tehdään sitten emäksiseksi käsittelemällä ammoniurahydrok-20 sidilla optisesti aktiivisen (+)-yhdisteen XIV (R^ * CH^) saamiseksi. Sitten (-)-yhdiste XIV muutetaan optiseksi aktiiviseksi (-)-yhdisteeksi XVII (R^ = CH^) edellä esitetyllä tavalla. Yhdiste (+)-XVII (R^ = CH^, n = 2) voidaan valmistaa käyttämällä d-mantelihappoa.The product XVII (n = 2) obtained by the above method is a racemic mixture, i. 50:50 mixture of (+) and (-) - 10 enantiomers. The synthesis of the optically active compound XVII (R 2 = CH 2, n = 2) can be carried out by resolution of intermediate XIV utilizing its basic nitrogen. Conventional resolving acids can be used, for example d- or 1-mandelic acid. In this case, compound XIV (R 2 = CH 2) is reacted with 1-mandelic acid in aqueous ethanol. The resulting salt is then repeatedly recrystallized from acetonitrile until a constant melting point is reached. The salt is then basified by treatment with ammonium hydroxide to give the optically active (+) - compound XIV (R 2 * CH 2). The (-) compound XIV is then converted to the optically active (-) compound XVII (R 2 = CH 2) as described above. Compound (+) - XVII (R 1 = CH 2, n = 2) can be prepared using d-mandelic acid.
25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita in vit ro lukuisia bakteeriorganismeja vastaan mukaanluettuna gram-negatiiviset enterobacteriaceae-lajit; beeta-lakta-maasia muodostava staphylococci ja anaerobiset bakteerit. Nämä mikro-organismit ovat lääketieteellisesti tärkeitä 30 ihmisen ja eläinten suhteen, koska niitä pidetään vaikuttavina aineina infektioissa, jotka liittyvät vereen, keskushermosto järjestelmään, hengitysjärjestelmään ruuansulatusjärjestelmään, genitourinaariseen järjestelmään, kudosnesteisiin, pehmeisiin kudoksiin ja luuhun.The compounds of formula I are effective in vitro against a variety of bacterial organisms, including gram-negative Enterobacteriaceae species; beta-lactase-forming Staphylococci and anaerobic bacteria. These microorganisms are of medical importance to humans and animals because they are considered active ingredients in infections involving the blood, central nervous system, respiratory system, digestive system, genitourinary system, tissue fluids, soft tissues, and bone.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet on testattu in vivo i3 78077 ja in vitro kokeissa niiden antibakteerien tehokkuuden suhteen. Yhdisteiden 24-tuntinen minimiesto in vitro pitoisuuksilla (MIC) testilajin Staphylococcus epidermis suhteen mitattiin normaalia mikrolaimennusmenetelmää 5 käyttäen Mueller-Hinton elatusliemessä. Tämän menetelmän on esittänyt Conrath, Theodore B. julkaisussa "Handbook of Microtiter Procedures", Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, mikä tässä viitteenä mainittakoon.The compounds of formula I have been tested in vivo in i3 78077 and in vitro experiments for their antibacterial efficacy. The 24-hour minimum in vitro concentration (MIC) of the compounds against the test species Staphylococcus epidermis was measured using the standard micro-dilution method 5 in Mueller-Hinton broth. This method is described by Conrath, Theodore B. in "Handbook of Microtiter Procedures", Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, which is incorporated herein by reference.
Yhdisteiden in vivo antibakteerinen vaikutus mää-10 ritettiin seuraavasti.The in vivo antibacterial activity of the compounds was determined as follows.
Lajien Staphylococcus aureus ja Escherichia coli viljelmiä kasvatettiin varastoiduista jäädytetyistä eristä tryptikaasi-soija-elatusliemessä (BBL), joka on standardi bakteriologinen viljelyväliaine, ravistamalla, kun-15 nes optisen tiheyden samentuma (650 ji) 0,4-0,5 oli saavutettu. Nämä viljelmät lingottiin ja suspendoitiin uudestaan joko 50 %:iseen sian gastromusiiniin Staphylococcus aureus'ta varten tai suolaliuokseen Escherichia coli'a varten. Näitä suspensioita injektoitiin intrape-20 ritoneaalisesti laimennuksina, jotka oli laskettu aiheuttamaan 90-100 % sisen kuolleisuuden 7 vuorokauden kuluessa vertailuryhmän hiirille.Cultures of Staphylococcus aureus and Escherichia coli were grown from stored frozen aliquots in trypticase-soy broth (BBL), a standard bacteriological culture medium, with shaking until an optical density turbidity (650 μl) of 0.4-0.5 was reached. These cultures were centrifuged and resuspended in either 50% porcine gastromusin for Staphylococcus aureus or saline for Escherichia coli. These suspensions were injected intraperitoneally as dilutions calculated to cause 90-100% internal mortality within 7 days in control mice.
Yhdisteet suspendoitiin tai liuotettiin 0,25 %:iseen "Methocel'iin" 15 CPS, eri pitoisuuksina.Compounds were suspended or dissolved in 0.25% "Methocel" at 15 CPS, at various concentrations.
25 Hiiret annosteltiin intuboimalla oraalisesti infektion tapahtuessa ja uudestaan 4 tunnin kuluttua. Estimoitu annos 50 (ED^q) laskettiin Reed-Muench-menetelmän avulla, jonka ovat esittäneet Reed, L.J. ja Muench, H., julkaisussa "American Journal of Hygiene", 27, 493-497 (1938).Mice were dosed by oral intubation at the time of infection and again after 4 hours. The estimated dose 50 (ED 2 q) was calculated by the Reed-Muench method of Reed, L.J. and Muench, H., in the American Journal of Hygiene, 27, 493-497 (1938).
30 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.30 The results are shown in the following table.
i4 78077i4 78077
Taulukko 1 2-oksatsolidinoni-johdannaisten antibakteeri-nen vaikutusTable 1 Antibacterial effect of 2-oxazolidinone derivatives
Yhdiste In vitro^ In vivo ED[-0; mg/kg 5 MIC: ,ug/ E.aureus E.coli 7 ml _ _ 5-kloorimetyyli-3-(4-metyyli- 25 sulfinyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 10 5-kloorimetyyli-3-(4-metyylisulfo- nyyli)fenyyli-2-cksatsolidinoni 5 29 63 5-fluorimetyyli-3-(4-metyylisul-fonyyli)-fenyyli-2-cksatsolidinoni 20 35 5-branimetyyli-3- (4-metyylisulfo-15 nyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 5 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisul-fonyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 50 27 5-hydrdksimetyyli-3- (4-iretyyli-sulfonyyli)fenyyli-2-oksatsoli- 20 dinoni 12,5 18 40 (1)-5-hydrdksimetyyli-3-(4-me-tyylisulfonyyli)fenyyli-2- oksatsolidinoni 12,5 9 25 5-asetcksimetyyli-3-(4-metyyli-25 sulfonyyli)fenyyli-2- 50 100 oksatsolidinoni (dl) -mono{3-/4-metyylisulfonyy-li)fenyyli/-2-okso-oksatsoli- diirii-5-yylimetyylO -butaanidi- 30 hapon esteri, mononatriumsuola 50 26 40 (1) -meno- {3-/4- (metyylisulfonyy-li)fenyyli/-2-okso-oksatsolidii-ni-5-yylimetyyli}-butaanidihapon esteri, mononatriumsuola - 20 35 5-(L)-alanyylioksimetyyli-(1)-3- (4-metyylisulfonyyli)fenyyli-2— oksatsolidinonin trifluorietik- 25 14 kahapposuola 15 78077Compound In vitro ^ In vivo ED [-0; mg / kg 5 MIC: .mu.g / E. aureus E. coli 7 ml of 5-chloromethyl-3- (4-methylsulfinyl) phenyl-2-oxazolidinone 5-chloromethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl) phenyl-2-oxazolidinone 5 29 63 5-fluoromethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 20 35 5-branmethyl-3- (4-methylsulfon-15-yl) phenyl-2-oxazolidinone 5 5-Hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 50 27 5-Hydroxymethyl-3- (4-methethylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 12.5 18 40 (1) -5-Hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 12,5,925 5-Acetoxymethyl-3- (4-methyl-sulfonyl) phenyl-2-50 100 oxazolidinone (dl) -mono {3- (4-Methylsulfonyl) -phenyl] -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl-O-butanedioic acid ester, monosodium salt 50 26 40 (1) -meno- {3- [4- (methylsulfonyl) li) Phenyl-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl} -butanedioic acid ester, monosodium salt - 5- (L) -alanyloxymethyl- (1) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2-oxazo trifluoroacetic acid salt of lidinone 15 78077
Taulukko 1 (jatkoa) 2-oksatsolidinoni-johdannaisten antibakteeri-nen vaikutusTable 1 (continued) Antibacterial activity of 2-oxazolidinone derivatives
Yhdiste In vitro'1' In vivo ED5Q; mg/kg ^ MIC: /Ug/ E.aureus E.coli /πα _ _ 5-kloorimetyyli-3-(4-etyylisul-fonyyli)fenyyli-2-oksatsolidinoni 50 10 5-kloorimetyyli-3-(4-difluori- metyylisulfanyyli)fenyyli-2- oksatsolidinoni 2,5 20 3- (4-dif luorimetyylisulfanyyli) -fenyyli-5-hydroksimetyyli-2- 15 oksatsolidinoni 3,1 23 27 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylisulfanyyli ) f enyyli-2- oksatsolidinoni 4,7 105 5-hydrcksiite tyy li-3 - (4-trifluo-20 rimetyylisulfcnyyli) fenyyli-2- oksatsolidinoni 12,5 20 5-kloorimetyyli-3-(4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylisulfonyyli)- fenyyli-2-cksatsolidincni 10 92 25 5-hydroksimetyyli-3-(4-(1,1,2,2- tetrafluorietyylisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidincsii 12,5 108 1 = 24 tunnin minimiestopitoisuus; määritetty mikrolai-mennusmenetelmän avulla S. epidermidis 30 testiorganismina.Compound In vitro'1 'In vivo ED5Q; mg / kg ^ MIC: / Ug / E. aureus E. coli / πα - 5-chloromethyl-3- (4-ethylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 50 10 5-chloromethyl-3- (4-difluoro- methylsulfanyl) phenyl-2-oxazolidinone 2,5 20 3- (4-Difluoromethylsulfanyl) -phenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone 3.13 27 5-Chloromethyl-3- (4-trifluoromethylsulfanyl) phenyl-2 - oxazolidinone 4,7 105 5-hydroxymethyl-3- (4-trifluoro-20-methylsulfonyl) phenyl-2-oxazolidinone 12,5 20 5-chloromethyl-3- (4- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) ) -phenyl-2-oxazolidinium 10 92 25 5-hydroxymethyl-3- (4- (1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinyl 12.5 108 1 = minimum 24-hour minimum concentration determined by the micro-dilution method using S. epidermidis 30 as a test organism.
16 7807716 78077
Taulukossa 2 on esitetty (1)-5-hydroksimetyyli- 3-(4-metyylisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidinonin in vitro antibakteerinen vaikutusspektri määritettynä agar-laimennusmenettelyn avulla. Tämä menettely tunne-5 taan alalla ja se voidaan esittää seuraavasti. Valmistettiin petri-maljoja, jotka sisältävät yhdisteen kaksinkertaisen pitoisuuden alueella 1,0 ^ug/ml - 128 ^ug/ml lisättynä Mueller-Hinton-agariin. Agar-maljoja inokuloitiin käyttäen 0,001 ml kalibroitua silmukallis-10 ta bakteeri-istutusta laimennettuna siten, että se sisälsi 5 x 10b viljelmän muodostavaa yksikköä (CFU) millilitraa kohti. MIC-arvo määritettiin alimpana yhdisteen pitoisuutena, joka esti makroskooppisen bakteerikasvun 24 tunnin inkubointiaikana 35°C lämpö-15 tilassa. Koeorganismit käsittivät kliiniset bakteeri-eristeet, jotka vastaavat kahta gram-positiivista ja yhdeksää gram-negatiivista lajia.Table 2 shows the in vitro antibacterial activity spectrum of (1) -5-hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinone as determined by the agar dilution procedure. This procedure is known in the art and can be illustrated as follows. Petri dishes were prepared containing twice the concentration of compound in the range of 1.0 ug / ml to 128 ug / ml added to Mueller-Hinton agar. Agar plates were inoculated using 0.001 ml of calibrated looped bacterial inoculum diluted to contain 5 x 10b culture forming unit (CFU) per milliliter. The MIC value was determined as the lowest concentration of compound that inhibited macroscopic bacterial growth during the 24 hour incubation period at 35 ° C. The test organisms comprised clinical bacterial isolates corresponding to two gram-positive and nine gram-negative species.
i7 78077i7 78077
Taulukko 2Table 2
Kliinisten bakteerieristeiden in vitro alttius (1)-5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)- fenyyli-2-oksatsolidinonin suhteen_ 5 Testiorganismi No- Keskimääräinen eristeitä MIC-arvo1 __ _ yug/mlIn vitro susceptibility of clinical bacterial isolates to (1) -5-hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinone_ 5 Test organism No- Mean isolates MIC value ___ yug / ml
Serratia sp. 44 108,4Serratia sp. 44 108.4
Enterobacter sp. 41 37,9 10 E.coli 86 21,7Enterobacter sp. 41 37.9 10 E.coli 86 21.7
Proteus sp. 88 21,7Proteus sp. 88 21.7
Pseudomonas sp. 78 128,0Pseudomonas sp. 78 128.0
Salmonella sp. 6 16,0Salmonella sp. 6 16.0
Shigella sp. 9 11,6 15 Staphylococci sp. 37 3,8Shigella sp. 9 11.6 15 Staphylococci sp. 37 3.8
Klebsiella sp. 68 37,5Klebsiella sp. 68 37.5
Providencia sp. 12 26,7Providencia sp. 12 26.7
Streptococci sp. 12 3,7Streptococci sp. 12 3.7
Neisseria sp. 42 10,5 20 Hemophilus influenzae 4 16 Määritettiin 5-kloorimetyyli-3-(4-difluorimetyy-lisulfonyyli)-fenyyli-2-oksatsolidinonin ja (1)-5-hydrok-simetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)fenyyli-2-oksatsoli-dinonin estovaikutus anaerobisia bakteereja vastaan 25 käyttäen agar-laimennusmenetelmää, jonka on esittänyt Barry, Arthur L., "Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practices", 1976 Lea & Febiger, Philadelphia. Taulukossa 3 esitetyt minimiestopitoisuu-det osoittavat, että nämä yhdisteet estävät tehokkaasti 30 anaerobisten bakteerien kasvua.Neisseria sp. 42 10.5 20 Hemophilus influenzae 4 16 Determined from 5-chloromethyl-3- (4-difluoromethylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinone and (1) -5-hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenyl-2 -oxazole-dinone inhibitory activity against anaerobic bacteria using the agar dilution method presented by Barry, Arthur L., "Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practices", 1976 Lea & Febiger, Philadelphia. The minimum inhibitory concentrations shown in Table 3 indicate that these compounds are effective in inhibiting the growth of anaerobic bacteria.
ie 7 8077ie 8077
Taulukko 3Table 3
Anaerobisten kliinisten bakteerieristeiden in vitro alttius_ 5-kloorimetyyli-3- (1)-5-hydroksime- 5 (4-difluorimetyyli- tyyli-3-(4-metyyli- sulfonyyli)fenyyli- sulfonyyli)-fenyyli- 2-oksatsolidinoni 2-oksatsolidinonlIn vitro susceptibility of anaerobic clinical bacterial isolates to 5-chloromethyl-3- (1) -5-hydroxymethyl-5- (4-difluoromethyl-ethyl-3- (4-methylsulfonyl) phenylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinone 2-oxazolidinone
Testiorganismi Eristeitä Keskim. Eristeitä Keski.MICTest organism Isolates Avg. Insulation Central.MIC
testattu, MIC1 testattu, ,ug/ml No ,ug/ml No ' 10 - L- - -tested, MIC1 tested,, ug / ml No, ug / ml No '10 - L- - -
Clostridium sp. 4 1,0 4 7,0Clostridium sp. 4 1.0 4 7.0
Fusobacterium sp. 4 0,06 4 0,3Fusobacterium sp. 4 0.06 4 0.3
Bacteroides sp. 32 1,8 28 3,4Bacteroides sp. 32 1.8 28 3.4
Gram-positiivinen cocci 7 0,7 7 1,0 15 1 = 48 tunnin miniraiestopitoisuus mitattuna agar-lai- mennuksen avulla.Gram-positive cocci 7 0.7 7 1.0 15 1 = 48-hour mini-cut concentration measured by agar dilution.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 5-kloorimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksat- 20 solidinoni (II, = CH^)· - Kuumaan (130°C) liuokseen, joka sisälsi 105 g (0,64 moolia) 4-metyylitiofenyyli-iso-syanaattia ja 93 g (1 mooli) epikloorihydriiniä 600 mil-lilitrassa ksyleeniä, lisättiin 200 ml tri-n-butyyli-25 fosfiinioksidilitiumbroraidi-kompleksia. (Kompleksi valmistettiin keittämällä palauttaen seosta, joka sisälsi 45 g tri-n-butyylifosfiinioksidia, 12,7 g litiumbromidia ja 550 ml ksyleeniä, kunnes muodostui kirkas liuos poistettaessa vesi). Tapahtui eksoterminen reaktio. Kun 30 kaikki katalyytti oli lisätty, keitettiin seosta palauttaen 1 tunti ja jäähdytettiin sitten. Liuos dekantoi-tiin pulloon ja väkevöitiin puoleen tilavuudestaan. Jäännökseen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä pet-rolieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otettiin tai- i9 78077 teen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan asetonitrii-listä, jolloin saatiin 102 g (saanto 62 %) otsikossa mainittua yhdistettä; sp. = 106,5-107,5°C.Example 1 5-Chloromethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone (II, = CH 2) · - In a hot (130 ° C) solution containing 105 g (0.64 mol) of 4-methylthiophenyl isocyanate and 93 g (1 mol) of epichlorohydrin in 600 ml of xylene, 200 ml of tri-n-butyl-phosphine oxide lithium broride complex were added. (The complex was prepared by refluxing a mixture of 45 g of tri-n-butylphosphine oxide, 12.7 g of lithium bromide and 550 ml of xylene until a clear solution formed on removal of water). An exothermic reaction occurred. After all the catalyst was added, the mixture was refluxed for 1 hour and then cooled. The solution was decanted into a flask and concentrated to half its volume. An equal volume of petroleum ether was added to the residue. The solid formed was taken up in filtration and recrystallized from acetonitrile to give 102 g (62% yield) of the title compound; mp. = 106.5-107.5 ° C.
Esimerkit 2-4 5 Esimerkissä 1 esitettyä menettelyä seuraten val mistettiin seuraavat yhdisteet:Examples 2-4 Following the procedure described in Example 1, the following compounds were prepared:
Esimerkki lähtömateriaalit (IV) Tuotteet (II) 2 4-trifluorimetyylitio- 5-kloorimetyyli-3-(4- fenyyli-isosyanaatti trifluorimetyylitiofe- 10 nyyli)-2-oksatsolidinoni, sp. 83-85°C; 3 4-difluorimetyylitio- 5-kloorimetyyli-3-(4-di- fenyyli-isosyanaatti fluorimetyylitiofenyyli)- 2-oksatsolidinoni; 15 sp. 88-90°C; 4 4-(1,1,2,2-tetrafluori- 5-kloorimetyyli-3-(4- etyylitio)fenyyli (1,1,2,2-tetrafluori- etyylitio)fenyyli)-2-oksatsolidinoni sp. 66 -20 68°C.Example Starting Materials (IV) Products (II) 2,4-Trifluoromethylthio-5-chloromethyl-3- (4-phenylisocyanate trifluoromethylthiophenyl) -2-oxazolidinone, m.p. 83-85 ° C; 3 4-Difluoromethylthio-5-chloromethyl-3- (4-diphenyl isocyanate fluoromethylthiophenyl) -2-oxazolidinone; 15 colors 88-90 ° C; 4- (1,1,2,2-tetrafluoro-5-chloromethyl-3- (4-ethylthio) phenyl (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) phenyl) -2-oxazolidinone m.p. 66-20 ° C.
Esimerkki 5 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylisulfonyyli-fenyyli)-2-oksatsolidinoni (III, = CF3, X = Cl, n = 2) .Example 5 5-Chloromethyl-3- (4-trifluoromethylsulfonyl-phenyl) -2-oxazolidinone (III, = CF 3, X = Cl, n = 2).
25 4,5 g (0,022 moolia) 85 %:ista m-klooribentsoe- happoa lisättiin seokseen, joka sisälsi 2,9 g (0,01 moolia) 5-kloorimetyyli-3-(4-trifluorimetyylitiofenyyli)- 2-oksatsolidinonia (II, R^ = CF^, X = Cl) ja 50 ml metyleenikloridia. Seosta keitettiin palauttaen 5 tun-30 tia ja liuotin haihdutettiin sitten pois seoksen väke-vöittämiseksi ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 2,3 g otsikossa mainittua tuotetta; sp. = 121-123°C.4.5 g (0.022 mol) of 85% m-chlorobenzoic acid were added to a mixture of 2.9 g (0.01 mol) of 5-chloromethyl-3- (4-trifluoromethylthiophenyl) -2-oxazolidinone (II , R 2 = CF 2, X = Cl) and 50 ml of methylene chloride. The mixture was refluxed for 5 hours and then the solvent was evaporated off to concentrate the mixture and the solid residue was triturated with ether and filtered to give 2.3 g of the title product; mp. = 121-123 ° C.
Analyysi: laskettu kaavalle C^^H^qCIF^NO^S: 35 C 38,32, H 2,92, N 4,06, 20 78077 havaittu C 38,47, H 2,72, N 3,84.Analysis: Calculated for C 12 H 12 Cl 2 N 2 O 2 S: 35 C 38.32, H 2.92, N 4.06, 20,78077 Found C 38.47, H 2.72, N 3.84.
Esimerkit 6-8Examples 6-8
Esimerkissä 5 esitettyä menettelyä seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet:Following the procedure described in Example 5, the following compounds were prepared:
5 Esimerkki Lähtömateriaali II Tuote III5 Example Starting material II Product III
6 5-kloorimetyyli-3-(4-difluori- 5-kloorimetyyli-3- metyylitiofenyyli)-2-oksatsoli- (4-difluorimetyyli- dinoni sulfonyylifenyyli)- 3-oksatsolidinoni;6 5-Chloromethyl-3- (4-difluoro-5-chloromethyl-3-methylthiophenyl) -2-oxazole- (4-difluoromethyldinone sulfonylphenyl) -3-oxazolidinone;
10 sp. 127-129UC10 sp. 127-129UC
Analyysi kaavan C^^H^qC1F2N02S mukaan: laskettu C 40,56, H 3-09, N 4,30; havaittu C 40,61, H 3,23, N 4,17.Analysis for C 12 H 12 Cl 2 F 2 NO 2 S: Calculated C 40.56, H 3-09, N 4.30; found C 40.61, H 3.23, N 4.17.
7 5-kloorimetyyli-3-(4-(1,1,2,2- 5-kloorimetyyli-3- 15 tetrafluorietyylitio)fenyyli)- (4-(1,1,2,2-tetra- 2- oksatsolidinoni fluorietyylisulfo-7 5-Chloromethyl-3- (4- (1,1,2,2-5-chloromethyl-3-tetrafluoroethylthio) phenyl) - (4- (1,1,2,2-tetra-2-oxazolidinone fluoroethylsulfo-
nyyli)fenyyli)-2 -oksatsolidinoni; kp. 123-125°Cnyl) phenyl) -2-oxazolidinone; tr. 123-125 ° C
20 Analyysi laskettu kaavalle C^2H^oC^F4N04S: laskettu C 38,36, H 2,68, N 3,37; havaittu C 38,39, H 2,79, N 3,56.Analysis calculated for C 12 H 20 Cl 2 F 4 NO 4 S: Calculated C 38.36, H 2.68, N 3.37; found C 38.39, H 2.79, N 3.56.
8 5-kloorimetyyli-3-(4-metyyli- 5-kloorimetyyli-3- tiofenyyli)-2-oksatsolidinoni (4-metyylisulfo-25 nyylifenyyli)-2- oksatsolidinoni; sp. 172-173°C.8 5-Chloromethyl-3- (4-methyl-5-chloromethyl-3-thiophenyl) -2-oxazolidinone (4-methylsulfon-phenylphenyl) -2-oxazolidinone; mp. 172-173 ° C.
Esimerkki 9 3- (4-metyylitioanilino)-1,2-propaanidioli 30 (XIV, R = CH3)Example 9 3- (4-methylthioanilino) -1,2-propanediol 30 (XIV, R = CH 3)
Menetelmä A - Seosta, joka sisälsi 12 g 4-metyyli-tioaniliinia ja 6,5 g glysidolia 40 millilitrassa meta-nolia, keitettiin palauttaen 2 1/2 tuntia. Lisättiin vielä 3 g glysidolia ja keittoa jatkettiin edelleen 2 35 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin seos, joka si- 21 780 7 7 sälsi 10 g oksaalihappoa liuotettuna 40-50 millilitraan lämmintä metanolia. Saatua liuosta pidettiin huoneenlämpötilassa, jolloin kiinteä tuote saostui hitaasti. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessä otettiin kiinteä 5 aine talteen suodattamalla. Oksaalihapposuola suspen-doitiin kylmään veteen ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 50 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Eroittu-nutta tuotetta uutettiin metyleenikloridilla. Uutos kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yläpuolella, 10 suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote, joka hitaasti jähmettyi seisoessaan. Kiinteää ainetta trituroitiin 1-klooributaanilla, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,5 g otsikkoyhdis-15 tettä; sp. 45-46°C.Method A - A mixture of 12 g of 4-methylthioaniline and 6.5 g of glycidol in 40 ml of methanol was refluxed for 2 1/2 hours. An additional 3 g of glycidol was added and cooking was continued for another 35 hours. To the cooled solution was added a mixture of 10 g of oxalic acid dissolved in 40-50 ml of warm methanol. The resulting solution was kept at room temperature, whereupon the solid product slowly precipitated. After cooling, the solid was collected by filtration in an ice bath. The oxalic acid salt was suspended in cold water and basified by the addition of 50% sodium hydroxide solution. The separated product was extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and concentrated to give an oily product which slowly solidified on standing. The solid was triturated with 1-chlorobutane, isolated by filtration and dried at room temperature under reduced pressure to give 8.5 g of the title compound; mp. 45-46 ° C.
Menetelmä B - Seosta, joka sisälsi 99 g 5-kloori-metyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinonia, 34 g natriumhydroksidia, 300 ml etanolia ja 300 ml vettä, keitettiin palauttaen 5 tuntia. Seos väkevöitiin eta-20 nolin poistamiseksi ja vesiseos tehtiin varovasti hap-pameksi lisäämällä laimennettua suolahappoa. Suodattamalla poistettiin hieman liukenematonta ainetta. Kirkas vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä väkevöityä ammoniumhydroksidiliuosta. Orgaaninen materiaali 25 uutettiin metyleenikloridiin ja metyleenikloridiuutos kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä ja väkevöitiin. öljymäistä jäännöstä käsiteltiin oksaalihapolla kuten menetelmässä A otsikkoyhdisteen saamiseksi; sp. 45-46°C.Method B - A mixture of 99 g of 5-chloromethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone, 34 g of sodium hydroxide, 300 ml of ethanol and 300 ml of water was refluxed for 5 hours. The mixture was concentrated to remove ethanol-20 and the aqueous mixture was carefully acidified by the addition of dilute hydrochloric acid. Slightly insoluble material was removed by filtration. The clear aqueous solution was then basified by the addition of concentrated ammonium hydroxide solution. The organic material was extracted into methylene chloride, and the methylene chloride extract was dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated. the oily residue was treated with oxalic acid as in Method A to give the title compound; mp. 45-46 ° C.
30 Menetelmä C - Liuosta, joka sisälsi 88 g (0,63 moo lia) 4-metyylitioaniliinia 200 ml:ssa 1,2-dimetoksi-etaania ja 200 millilitrassa vettä, sekoitettiin lisäten samalla liuos, joka sisälsi 96 g p-tolueenisulfonyyli-kloridia liuotettuna 100 millilitraan 1,2-dimetoksietaa-35 nia. Lisäyksen aikana pidettiin liuos alkalisena lisää- 22 7 8 0 7 7 mällä 25 %:ista natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin emästä, kunnes pH-ar-vo säilyi välillä 10-11. Seos tehtiin happamaksi väke-vöidyllä suolahapolla ja 1,2-dimetoksietaani poistet-5 tiin haihduttamalla typpivirrassa. Kiinteä aine eroitet-tiin suodattamalla ja pestiin vedellä; saanto 136,3 g; kp. 103-108°C. Tämä tuote kiteytettiin uudestaan 100 mil-litrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 108,3 g; sp. 108-120°C. Tuotetta puhdistettiin edelleen muutta-10 maila natriumsuolaksi 400 millilitrassa 1,2-dimetoksi-etaania käyttäen 26 g 50 %:ista natriumhydroksidin vesiliuosta. Suola eroitettiin suodattamalla ja pestiin 1,2-dimetoksietaanilla. Kiinteä aine suspendoitiin uudestaan 500 millilitraan 1,2-dimetoksietaania ja yli-15 määrään etikkahappoa, sekoitettiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 76,4 g yhdistettä XX = CH3); sp. 110-112°C.Method C - A solution of 88 g (0.63 mol) of 4-methylthioaniline in 200 ml of 1,2-dimethoxyethane and 200 ml of water was stirred while adding a solution of 96 g of p-toluenesulfonyl chloride. dissolved in 100 ml of 1,2-dimethoxyethane-35. During the addition, the solution was kept alkaline by the addition of 25% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred vigorously and base was added until the pH remained between 10-11. The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and the 1,2-dimethoxyethane was removed by evaporation under a stream of nitrogen. The solid was filtered off and washed with water; yield 136.3 g; tr. 103-108 ° C. This product was recrystallized from 100 ml of acetonitrile to give 108.3 g; mp. 108-120 ° C. The product was further purified to convert to 10 ml of sodium salt in 400 ml of 1,2-dimethoxyethane using 26 g of 50% aqueous sodium hydroxide solution. The salt was filtered off and washed with 1,2-dimethoxyethane. The solid was resuspended in 500 mL of 1,2-dimethoxyethane and over-15 acetic acid, stirred, filtered and concentrated to give 76.4 g of compound XX = CH 3); mp. 110-112 ° C.
Liuosta, joka sisälsi 87,9 g (0,3 moolia) tätä sulfonamidia 300 millilitrassa kuivaa DMF:ää, joka 20 sisälsi 5 g 1,4-diatsabisyklo(2,2,2)oktaania (DAMC0), kuumennettiin 100°C lämpötilassa typen alla. Lisättiin tunnin aikana 22 g glysidolia (juuri tislattua polymeerin poistamiseksi) 25 millilitrassa DMF:ää. Kuumentamista jatkettiin 3 tuntia ja lisättiin vielä 11 g gly-25 sidolia 25 millilitrassa DMF:ää. Tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos 2 litraan vettä ja annettiin seistä yön ylitse. Tuote oli kiteytynyt ja eroitettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Saanto oli 96 g; sp. 97-100°C.A solution of 87.9 g (0.3 mol) of this sulfonamide in 300 ml of dry DMF containing 5 g of 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane (DAMCO) was heated at 100 ° C. under nitrogen. 22 g of glycidol (freshly distilled to remove polymer) in 25 ml of DMF were added over the course of one hour. Heating was continued for 3 hours and an additional 11 g of Gly-25 zidol in 25 mL of DMF was added. After 1 hour, the reaction mixture was poured into 2 liters of water and allowed to stand overnight. The product had crystallized and was filtered off and washed with water. The yield was 96 g; mp. 97-100 ° C.
30 Tuote kiteytettiin uudestaan 150 millilitrasta tolueenia, jolloin saanto oli 86,5 g yhdistettä XXI (Rj^ = CH3); sp. 112-113°C.The product was recrystallized from 150 ml of toluene to give 86.5 g of compound XXI (Rf = CH3); mp. 112-113 ° C.
Liuosta, joka sisälsi 450 g naftaleenia ja 2 litraa 1,2-dimetoksietaania, sekoitettiin typpiatmosfää-35 rissä lisäten 180 g 40 %:ista natriumia dispergoituna mineraaliöljyyn. Lämpötila pidettiin 25-30°C:ssa jääh- 23 7 80 77 dyttäen tarvittaessa. Kun kaikki natrium oli lisätty, jatkettiin sekoittamista 15 minuuttia. Liuosta (tumman-vihreästä mustaan) sekoitettiin lisäten 213 g edellä mainittua tosyyliamidia. Seosta sekoitettiin sitten 45 5 minuuttia. Se pysyi mustana tänä aikana, mikä osoittaa natriumnaftaleeni-radikaalianionin ylimäärää. Lisättiin vettä, kunnes väri oli haalistunut keltaiseksi. Sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa, kunnes seoksen pH-arvo oli 2-3. Väkevöimällä tyhjiössä poistet-10 tiin 1,2-metoksietaani. Vesiliuosta uutettiin useita kertoja heksaanilla ja sitten tolueenilla. Liuoksen lävitse puhallettiin typpeä orgaanisten liuottimien poistamiseksi ja se tehtiin sitten alkaaliseksi emäksellä (ammoniumhydroksidi) kyllästettynä suolalla ja 15 uutettiin 10 kertaa dikloorimetaanilla (tai kunnes uutoksessa ei enää havaittu orgaanista emästä). Yhdistetyt uutokset kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 131,4 g otsikkoyhdistettä öljynä, joka kiteytyi seisoessaan; 20 sp. 45-46°C.A solution of 450 g of naphthalene and 2 liters of 1,2-dimethoxyethane was stirred under a nitrogen atmosphere, adding 180 g of 40% sodium dispersed in mineral oil. The temperature was maintained at 25-30 ° C with cooling if necessary. After all the sodium had been added, stirring was continued for 15 minutes. The solution (dark green to black) was stirred with the addition of 213 g of the above tosylamide. The mixture was then stirred for 45 5 minutes. It remained black during this time, indicating an excess of the sodium naphthalene radical anion. Water was added until the color had faded to yellow. Concentrated hydrochloric acid was then added until the pH of the mixture was 2-3. 1,2-Methoxyethane was removed by concentration in vacuo. The aqueous solution was extracted several times with hexane and then toluene. Nitrogen was blown through the solution to remove organic solvents and then made alkaline saturated with a base (ammonium hydroxide) salt and extracted 10 times with dichloromethane (or until no more organic base was detected in the extract). The combined extracts were dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and concentrated to give 131.4 g of the title compound as an oil which crystallized on standing; 20 sp. 45-46 ° C.
Esimerkki 10 Käyttäen esimerkissä 9 esitettyä menetelmää B valmistettiin 3-(4-difluorimetyylitioanilino)-1,2-pro-paanidiolia (III, R^ = CF2H) (sp. 82-84°C) 5-kloori-25 metyyli-3-(4-difluorimetyylitiofenyyli)-2-oksatsolidi- nonista.Example 10 Using Method B of Example 9, 3- (4-difluoromethylthioanilino) -1,2-propanediol (III, R f = CF 2 H) (m.p. 82-84 ° C) 5-chloro-25-methyl-3- (4-difluoromethylthiophenyl) -2-oxazolidinone.
Esimerkki 11 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinoni (XVI, R^CH^) .Example 11 5-Hydroxymethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone (XVI, R 2 CH 2).
30 Menetelmä A - Seosta, joka sisälsi 50 g (0,235 moolia) 3-(4-metyylitioanilino)-1,2-propaanidiolia (XIV, Rj^CH^), 28 g (0,0237 moolia) dietyylikarbonaat-tia ja 0,5 g kalium-t-butoksidia 200 millilitrassa etanolia, keitettiin palauttaen 15 tuntia. Lisättiin 35 vielä 7 g dietyylikarbonaattia ja 0,7 g kalium-t-bu- toksidia ja palautuskeittoa jatkettiin 3 tuntia. Jääh- 24 78077 dytettäessä liuos saostui kiinteä tuote, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g (saanto 89 %) otsikkoyhdistettä; sp. 135-137°C.Method A - A mixture of 50 g (0.235 moles) of 3- (4-methylthioanilino) -1,2-propanediol (XIV, R 2 -CH 2), 28 g (0.0237 moles) of diethyl carbonate and 0, 5 g of potassium t-butoxide in 200 ml of ethanol, boiled under reflux for 15 hours. An additional 7 g of diethyl carbonate and 0.7 g of potassium t-butoxide were added and refluxing was continued for 3 hours. On cooling, the solution precipitated as a solid which was collected by filtration and dried to give 50 g (89% yield) of the title compound; mp. 135-137 ° C.
Menetelmä B - Seosta, joka sisälsi 15 g yhdistet-5 tä II (R^ = CH^, X = Cl), 50 g kaliumasetaattia, katalyyttisen määrän 18-crown-6-katalyyttiä ja 60 ml dimetyy-liformamidia, kuumennettiin typpiatmosfäärissä 130°C lämpötilassa 5 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine 10 kiteytettiin uudestaan 1-klooributaanista, jolloin saatiin 11 g 5-asetoksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidinonia (XV, R^ = CH^).Method B - A mixture of 15 g of compound II (R 2 = CH 2, X = Cl), 50 g of potassium acetate, a catalytic amount of 18-crown-6 catalyst and 60 ml of dimethylformamide was heated at 130 ° under a nitrogen atmosphere. C at 5 hours. The mixture was poured into ice water and the solid precipitate was collected by filtration. Solid 10 was recrystallized from 1-chlorobutane to give 11 g of 5-acetoxymethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone (XV, R 2 = CH 2).
Liuokseen, joka sisälsi 2,1 g kaiiumhydroksidia 70 millilitrassa metanolia, lisättiin 10,4 g (0,037 15 moolia) edellä esitettyä yhdistettä XV (R^CH^). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin vielä 0,2 g kaliumhydroksidia ja sekoittamista jatkettiin tunti. Jäähdytettäessä liuos saostui kiinteä aine. Tämä kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla 20 ja pestiin hyvin kylmällä metanolilla, jolloin saatiin 7,7 g (saanto 87 %) otsikkoyhdistettä; sp. 135-137°C.To a solution of 2.1 g of potassium hydroxide in 70 ml of methanol was added 10.4 g (0.037 mol) of the above compound XV (R 2 CH 2). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. An additional 0.2 g of potassium hydroxide was added and stirring was continued for one hour. Upon cooling, the solution precipitated a solid. This solid was collected by filtration and washed with very cold methanol to give 7.7 g (87% yield) of the title compound; mp. 135-137 ° C.
Esimerkki 12Example 12
Esimerkin 11 mukaista menetelmää A seuraten valmistettiin seuraava yhdiste: 25 Esimerkki Lähtömateriaali (XIV) Tuote (XVI) 12 3-(4-difluorimetyylitio- 5-hydroksimetyyli-3-(4- anilino)-1,1-propaani- difluorimetyylitiofenyy- dioli li)-2-oksatsolidinoni; sp. 120-122°C.Following the procedure of Example 11, the following compound was prepared: Example Example Starting material (XIV) Product (XVI) 12 3- (4-Difluoromethylthio-5-hydroxymethyl-3- (4-anilino) -1,1-propane-difluoromethylthiophenyl diol) ) -2-oxazolidinone; mp. 120-122 ° C.
30 Esimerkit 13-1430 Examples 13-14
Esimerkin 11 menetelmää B seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 7 8 0 7 7Following Method B of Example 11, the following compounds were prepared: 25 7 8 0 7 7
Esimerkki Lähtömateriaali (II) Tuote (XVI) 13 5-kloorimetyyli-3-(4-fluo- 5-hydroksimetyyli-3- rimetyylitiofenyyli)-2- (4-trifluoriraetyyli- oksatsolidinoni tiofenyyli)-2-oksatso-Example Starting material (II) Product (XVI) 13 5-Chloromethyl-3- (4-fluoro-5-hydroxymethyl-3-methylmethylthiophenyl) -2- (4-trifluoroethyloxazolidinone thiophenyl) -2-oxazole
5 lidinoni; sp. 142-143°C5 lidinones; mp. 142-143 ° C
14 5-kloorimetyyli-3-(4- 5-hydroksimetyyli-3- (1/1,2,3-tetrafluori- (4-(1,1,2,2-tetrafluo- etyylitio)fenyyli)-2- rietyylitio)fenyyli)- oksatsolidinoni 2-oksatsolidinoni;14 5-Chloromethyl-3- (4- 5-hydroxymethyl-3- (1 / 1,2,3-tetrafluoro- (4- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) phenyl) -2-diethylthio) phenyl) oxazolidinone 2-oxazolidinone;
10 sp. 134-136°C10 sp. 134-136 ° C
Esimerkki 15 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-2-oksatsolidinoni (XVII, R^CH^, n = 2) . Liuokseen, joka sisälsi 50 g (0,21 moolia) 15 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoli- dinonia (XVI, = CH.j) 500 millilitrassa metyleeni-kloridia, lisättiin 93 g (0,46 moolia) 85 %:ista m-klooriperbentsoehappoa annoksittain ja jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa 15 tun-20 tia. Muodostunut seos väkevöitiin metyleenikloridin poistamiseksi ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudestaan asetonitriilistä, jolloin saatiin 48 g (saanto 85 %) otsikkoyhdistettä; sp. 177-180°C. 25 Esimerkit 16-18Example 15 5-Hydroxymethyl-3- (4-methylsulfonylphenyl) -2-oxazolidinone (XVII, R 2 CH 2 N, n = 2). To a solution of 50 g (0.21 mol) of 5-hydroxymethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone (XVI, = CH.j) in 500 ml of methylene chloride was added 93 g (0, 46 moles) of 85% m-chloroperbenzoic acid portionwise and with cooling. The mixture was then stirred at room temperature for 15 hours to 20 hours. The resulting mixture was concentrated to remove methylene chloride and the solid residue was triturated with ether. The solid was collected by filtration and recrystallized from acetonitrile to give 48 g (85% yield) of the title compound; mp. 177-180 ° C. 25 Examples 16-18
Esimerkin 15 mukaisia menettelyjä seuraten valmistettiin seuraavat yhdisteet: 26 7 8 0 7 7Following the procedures of Example 15, the following compounds were prepared: 26 7 8 0 7 7
Esimerkki Lähtömateriaali (XVI) Tuote (XVII) 16 5-hydroksimetyyli-3-(4-tri- 5-hydroksimetyyli-3-(4-tri-fluorlmetyylitiofenyyli)- fluorlmetyylisulfonyylife- 2-oksatsolidinoni nyyli)-2-oksatsolidinoni; 5 sp. 133-135°C.Example Starting material (XVI) Product (XVII) 16 5-hydroxymethyl-3- (4-tri-5-hydroxymethyl-3- (4-trifluoromethylthiophenyl) fluoromethylsulfonylphen-2-oxazolidinonyl) -2-oxazolidinone; 5 sp. 133-135 ° C.
Analyysi kaavalle: laskettu: C 40,62, H 3,10, N 4,31 havaittu: C 40,97, H 3,30, N 4,04.Analysis for: Calculated: C 40.62, H 3.10, N 4.31 Found: C 40.97, H 3.30, N 4.04.
17 5-hydroksimetyyli-3-(4-di- 5-hydroksimetyyli-3-(4-di- 10 fluorimetyylitiofenyyli)- fluorimetyylisulfonyylife- 2-oksatsolidinoni nyyli)-2-dksatsolidino;17 5-hydroxymethyl-3- (4-di- 5-hydroxymethyl-3- (4-difluoromethylthiophenyl) fluoromethylsulfonylphen-2-oxazolidinonyl) -2-dexazolidino;
sp. 126-129°Cmp. 126-129 ° C
Analyysi kaavalle C^H^^^NOj-S; laskettu: C 42,99, H 3,61, N 4,56; 15 havaittu: C 43,16, H 3,70, N 4,91.Analysis for C 1 H 2 N 2 O 3 S; calculated: C 42.99, H 3.61, N 4.56; Found: C 43.16, H 3.70, N 4.91.
18 5-hydrokslmetyyli-3-(4-1,1,- 5-hydroksimetyyli-3-(4- 2,2-tetrafluorietyylitiofe- (1,1,2,2-tetrafluorietyy- nyyli)-2-oksatsolidinani lisulfonyyli)fenyyli)-2- oksatsolidinoni; 20 sp. 130-132°C.18 5-hydroxymethyl-3- (4-1,1,5-hydroxymethyl-3- (4- 2,2-tetrafluoroethylthiophene (1,1,2,2-tetrafluoroethynyl) -2-oxazolidinanesulfonyl) phenyl ) -2-oxazolidinone; 20 sp. 130-132 ° C.
Analyysi kaavalle: C^2H^2.F4N^5S laskettu C 40,34, H 3,10, N 3,92; havaittu C 40,50, H 3,18, N 3,91.Analysis for the formula: C 12 H 19 F 4 N 2 S requires C 40.34, H 3.10, N 3.92; found C 40.50, H 3.18, N 3.91.
Esimerkki 19 25 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfinyylifenyyli)- 2-oksatsolidinoni (XVII, = CH^, n = 1)Example 19 5-Hydroxymethyl-3- (4-methylsulfinylphenyl) -2-oxazolidinone (XVII, = CH 2, n = 1)
Seosta, joka sisälsi 23,9 g (0,1 moolia) 5-hydrok-simetyyli-3-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsolidino-nia 200 millilitrassa dikloorimetaania, keitettiin 30 palauttaen ja sekoitettiin lisäten samalla 21,6 g 80-90 %:ista m-klooriperoksibentsoehappoa.A mixture of 23.9 g (0.1 mol) of 5-hydroxymethyl-3- (4-methylthiophenyl) -2-oxazolidinone in 200 ml of dichloromethane was boiled under reflux and stirred while 21.6 g of 80- 90% m-chloroperoxybenzoic acid.
. . Palautuskeittoa jatkettiin tunti. Ohut kerros osoitti, että hieman lähtöyhdistettä oli jäänyt jäljelle ja siksi lisättiin vielä 5,3 g 80-90 %:ista m-kloo-35 riperoksibentsoehappoa ja palautuskeittoa jatkettiin kahdeksan tuntia. Saatu seos väkevöitiin, sitä sekoitet- 27 7 8 0 7 7 tiin eetterin kanssa, suodatettiin ja pestiin hyvin eetterillä. Tuote liuotettiin veteen, lisättiin kalium-bikarbonaattia ja vesi uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uutos väkevöitiin saannon ollessa 6,8 g.. . The recovery soup was continued for an hour. A thin layer indicated that some starting material was left and therefore an additional 5.3 g of 80-90% m-chloro-35 riperoxybenzoic acid was added and refluxing was continued for eight hours. The resulting mixture was concentrated, stirred with ether, filtered and washed well with ether. The product was dissolved in water, potassium bicarbonate was added and the water was extracted with tetrahydrofuran. The extract was concentrated in a yield of 6.8 g.
5 Tämä tuote johdettiin kahden piigeelipylvään lävitse (Water's Prep 500) käyttäen seosta, joka sisälsi 70 % dikloorimetaania ja 30 % asetonitriiliä. Havaittiin leveä huippu, mutta kahden diastereoisomeerin resoluutio oli huono. Kuusi jaetta väkevöitiin ja niiden 10 sulamispisteet olivat alueella 143-153°C. Kaikkien ja-keiden bakteereja vastustava vaikutus osoittautui samaksi .This product was passed through two silica gel columns (Water's Prep 500) using a mixture of 70% dichloromethane and 30% acetonitrile. A broad peak was observed, but the resolution of the two diastereoisomers was poor. Six fractions were concentrated and had melting points in the range of 143-153 ° C. The antibacterial effect of all and who proved to be the same.
Tuote on otsikkoyhdisteen diastereoisomeerien seos .The product is a mixture of diastereoisomers of the title compound.
15 Esimerkki 20 (41)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-hydroksi-metyyli-2-oksatsolidinoni (XVII, R=CH3, n = 2). Seosta, joka sisälsi 60 g (0,207 moolia) 5-kloo-rimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoli-20 dinonia, 30 g kaliumhydroksidia, 250 ml vettä ja 250 ml etanolia, keitettiin palauttaen 2 j tuntia. Kaikki kiinteä aine liukeni. Liuos väkevöitiin etanolin poistamiseksi ja tehtiin sitten happameksi suolahapolla. Sitten se tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidin avulla ja 25 haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä ainetta keitettiin palauttaen tetrahydrofuraanin kanssa ja suodatettiin ja pestiin sitten neljästi tetrahydrofuraani11a. Tetra-hydrofuraaniuutokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä ja väkevöitiin. Jäännös 30 liuotettiin 133 millilitraan kuumaa, absoluuttista etanolia. Tuote kiteytyi, jolloin saatiin 39,3 g yhdistettä XVIII (R1 = CH3, n = 2); sp. 113-114,5°C.Example 20 (4S) -3- (4-Methylsulfonylphenyl) -2-hydroxymethyl-2-oxazolidinone (XVII, R = CH 3, n = 2). A mixture of 60 g (0.207 mol) of 5-chloromethyl-3- (4-methylsulfonylphenyl) -2-oxazole-20-dinone, 30 g of potassium hydroxide, 250 ml of water and 250 ml of ethanol was refluxed for 2 hours. All solids dissolved. The solution was concentrated to remove ethanol and then acidified with hydrochloric acid. It was then basified with ammonium hydroxide and evaporated to dryness. The solid was refluxed with tetrahydrofuran and filtered and then washed four times with tetrahydrofuran. The tetrahydrofuran extracts were combined and dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated. Residue 30 was dissolved in 133 ml of hot, absolute ethanol. The product crystallized to give 39.3 g of compound XVIII (R 1 = CH 3, n = 2); mp. 113 to 114.5 ° C.
Seosta, joka sisälsi 2,45 g (0,010 moolia) (dl)-3-(4-metyylisulfonyylianilino)-1,2-propaanidio-35 lia 20 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania ja 1,3 milli- 28 7 8 0 7 7 litrassa dietyylikarbonaattia, keitettiin palauttaen typen alla ja lisättiin 30 mg natriummetoksidia. Reak-tioseosta keitettiin palauttaen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä aine eroitettiin 5 suodattamalla ja pestiin eetterillä ja sitten vedellä. Tällöin saatiin 2,4 g otsikkoyhdistettä; sp. 176-177°C.A mixture of 2.45 g (0.010 mol) of (dl) -3- (4-methylsulfonylanilino) -1,2-propanedio-35 in 20 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1.3 ml of 28 7 8 0 7 In 7 liters of diethyl carbonate, boiled under reflux and 30 mg of sodium methoxide were added. The reaction mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and the solid was filtered off and washed with ether and then water. This gave 2.4 g of the title compound; mp. 176-177 ° C.
Esimerkki 21 4-trifluorimetyylitiofenyyli-isosyanaatti {IV, Rx = CF3) 10 250 millilitraan nestemäistä ammoniakkia lisät tiin 33 g (0,198 moolia) 4-asetamidotiofenolia ja sitten 42 g (0,214 moolia) trifluorimetyylijodidia. Saatua seosta sekoitettiin 1 tunti -33°C lämpötilassa UV-aurin-kolampun alla. Ylimääräinen ammoniakki poistettiin haih-15 duttamalla. Kiinteään jäännökseen lisättiin jäävettä, minkä jälkeen kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Tuote (VI), p-trifluorimetyylitioasetanilidi, puhdistettiin kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä; tuotos 44,3 g (saanto 96 %); sp. 186-187°C.Example 21 4-Trifluoromethylthiophenyl isocyanate (IV, Rx = CF 3) To 10 250 ml of liquid ammonia was added 33 g (0.198 moles) of 4-acetamidothiophenol followed by 42 g (0.214 moles) of trifluoromethyl iodide. The resulting mixture was stirred for 1 hour at -33 ° C under a UV-sun bulb. Excess ammonia was removed by evaporation. Ice water was added to the solid residue, after which the solid product was isolated by filtration. The product (VI), p-trifluoromethylthioacetanilide, was purified by recrystallization from acetonitrile; yield 44.3 g (96% yield); mp. 186-187 ° C.
20 Seosta, joka sisälsi 2,9 g yhdistettä VI, 15 ml etanolia ja 2 g kaliumhydroksidia, keitettiin palauttaen 4 tuntia. Seos väkevöitiin sitten etanolin poistamiseksi ja jäännöstä uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin vedettömän kalsiumkarbonaatin yllä, suoda-25 tettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote VII, 4-trifluorimetyylitioaniliini. Liuokseen, joka sisälsi 35 g yhdistettä VII 400 millilitrassa to-lueenia lisättiin nopeasti 25 ml fosgeenia. Seosta sekoitettiin sitten ja se lämmitettiin hitaasti 70-80°C 30 lämpötilaan. Homogeenisen liuoksen muodostuttua nostet tiin lämpötila 110°C:een ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin i tuntia. Liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin öljy-mäisen tuotteen saamiseksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 29 g (saanto 73 %) otsikkoyhdistettä, 4-trifluo-35 ritiofenyyliisosyanaattia; kp, 39-40°C/0,75 mm; IR . = 2300 cm-1, maks 29 7 8 0 7 7A mixture of 2.9 g of compound VI, 15 ml of ethanol and 2 g of potassium hydroxide was refluxed for 4 hours. The mixture was then concentrated to remove ethanol and the residue was extracted with ether. The ether extract was dried over anhydrous calcium carbonate, filtered and concentrated to give the oily product VII, 4-trifluoromethylthioaniline. To a solution of 35 g of compound VII in 400 ml of toluene was rapidly added 25 ml of phosgene. The mixture was then stirred and slowly warmed to 70-80 ° C. After a homogeneous solution formed, the temperature was raised to 110 ° C and maintained at this temperature for 1 hour. The solution was cooled and concentrated to give an oily product which was distilled to give 29 g (73% yield) of the title compound, 4-trifluoro-35-rithiophenyl isocyanate; bp, 39-40 ° C / 0.75 mm; IR. = 2300 cm-1, max 29 7 8 0 7 7
Esimerkki 22 4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)fenyyli-isosya- naatti (IV, = -CF2-CF2H)Example 22 4- (1,1,2,2-Tetrafluoroethylthio) phenyl isocyanate (IV, = -CF 2 -CF 2 H)
Seosta, joka sisälsi 25 g (0,15 moolia) 4-asetami-5 dotiofenolia ja 15 g (0,15 g) di-isopropyyliamiinia 80 mil-litrassa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 15 grammalla (0,15 moolilla) tetrafluorimetyleeniä pommissa.A mixture of 25 g (0.15 moles) of 4-acetam-5-dothiophenol and 15 g (0.15 g) of diisopropylamine in 80 ml of dimethylformamide was treated with 15 grams (0.15 moles) of tetrafluoromethylene in a bomb.
Lämpötila nostettiin hitaasti arvosta -44°C arvoon 25°C. Reaktioseos kaadettiin sitten veteen ja kiinteä tuote 10 eroitettiin suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja muodostunut liuos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä, suodatettiin ja väke-vöitiin. Kiinteää jäännöstä trituroitiin petroolieet-terillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 35 g (saanto 15 87,5 %) p-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)asetanilidia (XI); sp. 133,5-135°C.The temperature was slowly raised from -44 ° C to 25 ° C. The reaction mixture was then poured into water and the solid product was isolated by filtration. The solid was dissolved in ethyl acetate, and the resulting solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The solid residue was triturated with petroleum ether and filtered to give 35 g (87.5% yield) of p- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) acetanilide (XI); mp. 133.5-135 ° C.
Seosta, joka sisälsi 5 g yhdistettä XI ja 40 ml 6N suolahappoa keitettiin palauttaen 4 tuntia. Seosta laimennettiin 200 millilitralla vettä ja suodatettiin.A mixture of 5 g of compound XI and 40 ml of 6N hydrochloric acid was refluxed for 4 hours. The mixture was diluted with 200 mL of water and filtered.
20 Suodos väkevöitiin kuiviin ja kiinteää jäännöstä trituroitiin eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-(1,1,2,2,-tetrafluorietyylitio)aniliini (XII) hydro-kloridisuolana.The filtrate was concentrated to dryness and the solid residue was triturated with ether and filtered to give 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) aniline (XII) as the hydrochloride salt.
Yhdisteen XII annettiin reagoida fosgeenin 25 kanssa kuten esimerkissä 21 otsikkoyhdisteen, 4-(1,1,2,2-tetrafluorietyylitio)fenyyli-isosyanaatin, saamiseksi; sp. 73°C/25 mm; IRmaks = 2270 cmCompound XII was reacted with phosgene 25 as in Example 21 to give the title compound, 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) phenyl isocyanate; mp. 73 ° C / 25 mm; IRmax = 2270 cm
Esimerkki 23 4-difluorimetyylitiofenyyli-isosyanaatti 30 (IV, R1 = HCF2)Example 23 4-Difluoromethylthiophenyl isocyanate 30 (IV, R1 = HCF2)
Yhden tunnin aikana lisättiin 5,5 g (0,04 moolia) litiumklooridifluoriasetaattia liuotettuna 20 millilit-raan 2-metoksietyylieetteriä sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 3,4 g (0,02 moolia) 4-asetamidotiofenolia ja 35 0,2 g kalium-t-butoksidia 30 millilitrassa 2-metoksi- 30 ?S0V7 etyylieetteriä, 140°C lämpötilassa. Saatua seosta kuumennettiin sitten 140°C lämpötilassa 10 minuuttia ja kaadettiin jääveteen. Kylmä seos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja suodatettiin.Over one hour, 5.5 g (0.04 mol) of lithium chlorodifluoroacetate dissolved in 20 ml of 2-methoxyethyl ether were added to a stirred mixture of 3.4 g (0.02 mol) of 4-acetamidothiophenol and 0.2 g of potassium. -butoxide in 30 ml of 2-methoxy-30? SO 7 ethyl ether, at 140 ° C. The resulting mixture was then heated at 140 ° C for 10 minutes and poured into ice water. The cold mixture was basified with dilute sodium hydroxide solution and filtered.
5 Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaat- tiliuos pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, p-difluorimetyylitioasetanilidia (IX); sp. 141-10 143°C.The solid was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with dilute sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution, dried, filtered and concentrated to give 3.5 g of product, p-difluoromethylthioacetanilide (IX); mp. 141-10 143 ° C.
Seosta, joka sisälsi 71 g (0,33 moolia) yhdistettä IX, 45 g kaliumhydroksidia ja 300 ml metanolia, keitettiin palauttaen 15 tuntia. Seos väkevöitiin me-tanolin poistamiseksi ja jäännöstä laimennettiin vedel-15 lä. Orgaanista ainetta uutettiin eetterillä ja eetteri- uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin. Nestemäinen jäännös tislattiin, jolloin saatiin puhdasta 4-difluorimetyylitio-aniliinia (X); kp. 70-75°C/0,15 mm.A mixture of 71 g (0.33 mol) of compound IX, 45 g of potassium hydroxide and 300 ml of methanol was refluxed for 15 hours. The mixture was concentrated to remove methanol and the residue was diluted with water. The organic material was extracted with ether, and the ether extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The liquid residue was distilled to give pure 4-difluoromethylthioaniline (X); tr. 70-75 ° C / 0.15 mm.
20 Yhdisteen X (5 g) annettiin reagoida 30 milli- litran kanssa fosgeenia kuten esimerkissä 21, jolloin saatiin 4,4 g (saanto 77 %) otsikkoyhdistettä, 4-di-fluorimetyylitiofenyyli-isosyanaattia; kp. 75-79°C/0,25 mm* IRmaks = 2250 cnf1· 25 Esimerkki 24 (dl)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-okso-oksatsolidiini-5-yylimetyyli-l,4-butaanidi-happo-monoesteri, mononatriumsuola Liuosta, joka sisälsi 22 g (0,081 moolia) 3 — (4 — 30 metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatsoli- dinonia 110 millilitrassa pyridiiniä, sekoitettiin lisäten samalla 8,5 g meripihkahapon anhydridiä. Liuosta pidettiin 50°C lämpötilassa 2 tuntia. Seisoessa muodostui kiteitä. Seos kaadettiin veteen ja lisättiin suola-35 happoa, kunnes pH-arvo oli 1 tai pienempi. Tuote suoda tettiin ja pestiin vedellä. Saanto oli 24,2 g; 31 78077 sp. 159-162°C. Se kiteytettiin uudestaan nitrometaanis-ta, jolloin saanto oli 22,6 g; sp. 167-168°C.Compound X (5 g) was reacted with 30 ml of phosgene as in Example 21 to give 4.4 g (77% yield) of the title compound, 4-difluoromethylthiophenyl isocyanate; tr. 75-79 ° C / 0.25 mm * IRmax = 2250 cm-1 · 25 Example 24 (dl) -3- (4-Methylsulfonyl-phenyl) -2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl-1,4-butanedioic acid monoester , monosodium salt A solution of 22 g (0.081 mol) of 3- (4-30 methylsulfonylphenyl) -5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone in 110 ml of pyridine was stirred while adding 8.5 g of succinic anhydride. The solution was kept at 50 ° C for 2 hours. While standing, crystals formed. The mixture was poured into water and hydrochloric acid was added until the pH was 1 or less. The product was filtered and washed with water. The yield was 24.2 g; 31 78077 sp. 159-162 ° C. It was recrystallized from nitromethane to give 22.6 g; mp. 167-168 ° C.
Suspensiota, joka sisälsi 22,3 g tätä happoa 250 millilitrassa tislattua vettä, sekoitettiin ja lisät-5 tiin kiinteää natriumbikarbonaattia, kunnes kiinteä happo oli kokonaisuudessaan liuennut ja pH-arvo oli 8,3. Liuos suodatettiin "Celite Analytical Filter Aid" materiaalin lävitse. Liuos väkevöitiin tyhjiössä ja lisättiin etyylialkoholia ja poistettiin se tyhjiössä. Lisät-10 tiin ksyleeniä ja poistettiin alennetussa paineessa. Kiinteä aine lietettiin ksyleeniin, suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 32 g otsikkotuo-tetta monohydraattina.A suspension of 22.3 g of this acid in 250 ml of distilled water was stirred and solid sodium bicarbonate was added until the solid acid was completely dissolved and the pH was 8.3. The solution was filtered through "Celite Analytical Filter Aid" material. The solution was concentrated in vacuo and ethyl alcohol was added and removed in vacuo. Xylene was added and removed under reduced pressure. The solid was slurried in xylene, filtered and washed with ether to give 32 g of the title product as a monohydrate.
Esimerkki 25 15 5-L-alanyylioksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyyli)- fenyyli-2-oksatsolidinoni trifluorietikkahapon suola (XIII-b, R^CH^* n = 2, R4 = CH3)Example 25 5-L-Alanyloxymethyl-3- (4-methylsulfonyl) -phenyl-2-oxazolidinone trifluoroacetic acid salt (XIII-b, R 1 CH 2 O 3 n = 2, R 4 = CH 3)
Liuos, joka sisälsi 4,5 g (0,02 moolia) Ν,Ν'-di-20 sykloheksyylikarbodi-imidiä metyleenikloridissa li sättiin liuokseen, joka sisälsi 5,4 g (0,02 moolia) 5-hydroksimetyyli-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsolidinonia, 3,8 g (0,02 moolia) N-t-butyylioksi-karbonyyli-L-alaniinia, 1,2 g pyridiiniä ja 100 ml 25 metyleenikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen kiinteä sakka poistettiin suodattamalla. Suodosta pestiin peräkkäin IM kaliumbisulfaattiliuoksella, vedellä ja laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin 30 vedettömän magnesiumsulfaatin yllä ja väkevöitiin.A solution of 4.5 g (0.02 moles) of Ν, Ν'-di-20-cyclohexylcarbodiimide in methylene chloride was added to a solution of 5.4 g (0.02 moles) of 5-hydroxymethyl-3- (4 -methylsulfonylphenyl) -2-oxazolidinone, 3.8 g (0.02 moles) of Nt-butyloxycarbonyl-L-alanine, 1.2 g of pyridine and 100 ml of methylene chloride. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours, after which the solid precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed successively with 1M potassium bisulfate solution, water and dilute sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
Kiinteä jäännös kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin yhdistettä XXIII (R^=CH3, n = 2, R^ = CH3) .The solid residue was recrystallized from ethyl acetate to give compound XXIII (R 2 = CH 3, n = 2, R 2 = CH 3).
2,2 g yhdistettä XXIII lisättiin 15 millilit-35 raan kylmää (0°C) trifluorietikkahappoa. Sekoitettiin 0°C lämpötilassa 15 minuuttia ja liuos kaadettiin 32 78077 eetteriin. Kiinteä sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä.2.2 g of compound XXIII were added to 15 ml of cold (0 ° C) trifluoroacetic acid. Stirred at 0 ° C for 15 minutes and the solution was poured into 32,78077 ether. The solid precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound.
Esimerkki 26 1-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksoatsoli-5 diini-5-yyli-metyyli-n-heptaanihappoesteri liuokseen, joka sisälsi 1,3 g yhdisteen XVII 1-isomeeriä (R^ = CH^, n = 2) (esimerkistä 27) ja 0,6 g trietyyliamiinia 20 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin 0°C lämpötilassa liuos, joka sisälsi 0,8 d 10 n-heptanoyylikloridia 10 millilitrassa 1,2-dimetoksietaania. Sekoitettiin 1 J tuntia ja lisättiin sitten vielä 0,3 g n-heptanoyylikloridia. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin veteen ja kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Kiinteä 15 aine kiteytettiin uudestaan etanolista, jolloin saatiin 1,6 g otsikkoyhdistettä; sp. 138-140°C.Example 26 1-3- (4-Methylsulfonylphenyl) -2-oxoazol-5-yn-5-ylmethyl-n-heptanoic acid ester in a solution containing 1.3 g of the 1-isomer of compound XVII (R 2 = CH 2, n = 2) (from Example 27) and 0.6 g of triethylamine in 20 ml of 1,2-dimethoxyethane, a solution of 0.8 d of 10 n-heptanoyl chloride in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane was added at 0 ° C. After stirring for 1 hour, an additional 0.3 g of n-heptanoyl chloride was added. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was poured into water and the solid product was isolated by filtration. The solid was recrystallized from ethanol to give 1.6 g of the title compound; mp. 138-140 ° C.
Analyysi yhdisteelle C^gl^^NOgS; laskettu C 56,4, H 6,6, N 3,7 havaittu C 57,0, H 6,8, N 3,7.Analysis for C 18 H 18 N 2 O 2 S; calculated C 56.4, H 6.6, N 3.7 found C 57.0, H 6.8, N 3.7.
20 Esimerkki 27 R-(-)-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksi-metyyli-2-oksatsolidinoniExample 27 R - (-) - 3- (4-Methylsulfonylphenyl) -5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone
Seosta, joka sisälsi 148,5 g (dl)-3-(4-metyyli-tioanilino)-1,2-propaanidiolia, 570 ml seosta, joka si-25 sälsi 20 % etanolia ja 80 % vettä ja 110 g 1-manteli-happoa, sekoitettiin ja lämmitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Seoksen seisoessa ja jäähtyessä eroittui kiteitä. Nämä poistettiin suodattamalla ja pestiin 20 %:isella etanolilla ja vedellä sekä 30 kuivattiin; saanto 83 g; sp. 99,5-100,5°C. Tuote kiteytettiin uudestaan 350 millilitrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 76 g; sp. 101-101,6°C. Kiteytettäessä uudestaan tämä tuote 320 millilitrasta asetonitriiliä, joka sisälsi 3 g 1-mantelihappoa, saatiin 66,0 g 35 tuotetta; sp. 101-102,0°C.A mixture of 148.5 g of (dl) -3- (4-methylthioanilino) -1,2-propanediol, 570 ml of a mixture containing 20% ethanol and 80% water and 110 g of 1-almond acid, stirred and heated until all solids had dissolved. On standing and cooling, crystals separated. These were removed by filtration and washed with 20% ethanol and water and dried; yield 83 g; mp. 99.5 to 100.5 ° C. The product was recrystallized from 350 ml of acetonitrile to give a yield of 76 g; mp. 101 to 101.6 ° C. Recrystallization of this product from 320 ml of acetonitrile containing 3 g of 1-mandelic acid gave 66.0 g of 35 product; mp. 101 to 102.0 ° C.
33 7 8 0 7 7 63,4 gramman osuus edellämainittua 1-mantelihap-posuolaa suspendoitiin 100 millilitraan vettä, lisättiin 100 ml kloroformia sekä ammoniakkia, kunnnes seos oli voimakkaasti emäksinen. Amiini uutettiin kloroformi-5 kerrokseen, joka eroitettiin. Vesikerrosta uutettiin neljä kertaa 25 ml osuuksilla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutokset kuivattiin vedettömän kaliumkarbonaatin yllä, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 41,3 g öljyä, öljy liuotettiin 50 millilitraan 10 dikloorimetaania ja sen annettiin seistä yön ylitse.33 7 8 0 7 7 63.4 grams of the above-mentioned 1-mandelic acid salt were suspended in 100 ml of water, 100 ml of chloroform and ammonia were added until the mixture was strongly basic. The amine was extracted into a chloroform-5 layer which was separated. The aqueous layer was extracted four times with 25 ml portions of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and concentrated to give 41.3 g of an oil, the oil was dissolved in 50 ml of dichloromethane and allowed to stand overnight.
Tuote kiteytyi; se eroitettiin suodattamalla ja pestiin dikloorimetaanilla; saanto 35,4 g; sp. 68-69°C. (Tässä vaiheessa otetun erään näytteen sulamispiste oli 76,5-78°C). Tämä tuote onThe product crystallized; it was separated by filtration and washed with dichloromethane; yield 35.4 g; mp. 68-69 ° C. (A sample taken at this point had a melting point of 76.5-78 ° C). This product is
15 /T\ H ?H15 / T \ H? H
ch3~s—/ Q \-n-ch2-ch-ch2oh &JO = 21,2 + 0,5° (c = 1 etanolissa).ch3 ~ s— / Q \ -n-ch2-ch-ch2oh & JO = 21.2 + 0.5 ° (c = 1 in ethanol).
20 Liuosta, joka sisälsi 35,4 g (0,166 moolia) (d)-3-(4-metyylitio)-anilino-1,2-propaanidiolia 140 mil-lilitrassa 1,2-dimetoksietaania ja 21 millilitrassa di-etyylikarbonaattia, keitettiin palauttaen ja sekoitettiin lisäten samalla 0,1 g natriummetoksidia. Seosta keitet-25 tiin palauttaen 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Tuote kiteytyi. Suspensiota sekoitettiin ja lisättiin etikkahappoa (muutamia tippoja), kunnes vedellä laimennettu näyte ei ollut enää emäksinen. Tuote eroitettiin suodattamalla ja pestiin 1-propanolilla, kuivat-30 tiin sitten, jolloin saatiin 29,8 g tuotetta; sp. 138-139°C. Tuote kiteytettiin uudestaan asetonit-riilistä, suodatettiin kuumana, jolloin saatiin 26,4 g tuotetta; sp. 139-140°C. Tässä reaktiossa saatu tuote on: 34 78077A solution of 35.4 g (0.166 mol) of (d) -3- (4-methylthio) -anilino-1,2-propanediol in 140 ml of 1,2-dimethoxyethane and 21 ml of diethyl carbonate was boiled under reflux. and stirred while adding 0.1 g of sodium methoxide. The mixture was refluxed for 2 hours and then cooled to room temperature. The product crystallized. The suspension was stirred and acetic acid (a few drops) was added until the sample diluted with water was no longer basic. The product was isolated by filtration and washed with 1-propanol, then dried to give 29.8 g of product; mp. 138-139 ° C. The product was recrystallized from acetonitrile, filtered hot to give 26.4 g of product; mp. 139-140 ° C. The product obtained in this reaction is: 34 78077
OO
c*3-s-(&\_y *~0Η 5 PJO = -66,5 * 0,5° (c = 0,9 asetonitriilissä)c * 3-s - (& \ _ y * ~ 0Η 5 PJO = -66.5 * 0.5 ° (c = 0.9 in acetonitrile)
Liuosta, joka sisälsi 26,1 g (0,109 moolia) 3-(4-metyylitiofenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatsolidino-10 nia 600 millilitrassa dikloorimetaania, keitettiin palauttaen. Lämmityslaite poistettiin sitten ja lisättiin 55 g m-klooriperoksibentsoehappoa nopeudella, mikä salli tasaisen palautuskeiton. Lisäyksen päätyttyä keitettiin seosta palauttaen puoli tuntia. Perhapon 15 ylimäärä tuhottiin lisäämällä hitaasti 7 ml metyyli- sulfidia ja keittämällä palauttaen 10 minuuttia. Tässä vaiheessa perhapon määrityskoe oli negatiivinen. Saatu seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja kiinteää ainetta sekoitettiin 500 ml kanssa eetteriä 2 tuntia, 20 suodatettiin sitten ja pestiin viisi kertaa 100 ml osuuksilla eetteriä. Kuivattu saanto oli 29,1 g; sp. 183-184°C. Tämä kiteytettiin uudestaan 275 milli-litrasta asetonitriiliä, jolloin saanto oli 22,6 g; sp. 183-184°C. Lopullisessa uudelleenkiteytykses-25 sä 250 millilitrasta asetonitriiliä suodattaen kuumana saanto oli 17,6 g; sp. 188-189°C ja saatiin toinen erä, jonka määrä oli 3,3 g ja sulamispiste 187,5-188°C. Nämä kaksi erää sekoitettiin keskenään, jolloin saatiin 20,8 g tuotetta; sp. 188,5-190°C. Tuote oli: 35 780 7 7 o c»4A solution of 26.1 g (0.109 mol) of 3- (4-methylthiophenyl) -5-hydroxymethyl-2-oxazolidin-10 in 600 ml of dichloromethane was refluxed. The heater was then removed and 55 g of m-chloroperoxybenzoic acid was added at a rate that allowed a smooth reflux. At the end of the addition, the mixture was refluxed for half an hour. Excess peracid 15 was destroyed by the slow addition of 7 mL of methyl sulfide and refluxing for 10 minutes. At this point, the peracid assay was negative. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the solid was stirred with 500 mL of ether for 2 hours, then filtered and washed five times with 100 mL portions of ether. The dried yield was 29.1 g; mp. 183-184 ° C. This was recrystallized from 275 milliliters of acetonitrile to give a yield of 22.6 g; mp. 183-184 ° C. In the final recrystallization from 250 ml of acetonitrile under hot filtration, the yield was 17.6 g; mp. 188-189 ° C to give a second crop of 3.3 g and a melting point of 187.5-188 ° C. The two batches were mixed together to give 20.8 g of product; mp. 188.5 to 190 ° C. The product was: 35 780 7 7 o c »4
5 ‘-OH5 '-OH
09 Ώ = -6i,9 1 0,1° ( c = 0,884 asetonitriilissä).09 Ώ = -6i, 9 1 0.1 ° (c = 0.884 in acetonitrile).
Analyysi kaavalle C^H^NO^S: laskettu C 48,70, H 4,83, N 5,16 10 havaittu C 48,74, 48,71; H 4,93, 4,83; N 5,19, 5,07.Analysis for C 12 H 12 NO 2 S: Calculated C 48.70, H 4.83, N 5.16 Found C 48.74, 48.71; H 4.93, 4.83; N 5.19, 5.07.
Esimerkki 28 1-3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksoatsoli-diini-5-yylimetyyli 1,4-butaanidihapon 15 monoesteri, mononatriumsuolaExample 28 1-3- (4-Methylsulfonylphenyl) -2-oxoazolidin-5-ylmethyl 1,4-butanedioic acid monoester, monosodium salt
Seosta, joka sisälsi 5,0 g (0,0184 moolia) 1,3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-5-hydroksimetyyli-2-oksatso-lidinonia 110 millilitrassa pyridiiniä, sekoitettiin ja lisättiin 2,1 g meripihkahapon anhydridiä. Liuosta pi-20 dettiin 50°C lämpötilassa 4 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 300 millilitraan vettä ja tehtiin happameksi väkevöidyllä suolahapolla. Tuote eroitettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto oli 4,32 g; sp. 155-160°C. Tämä kiteytettiin uudestaan 20 millilit-25 rasta nitrometaania, jolloin saatiin 3,48 g tuotetta; sp. 163-164,2°C.A mixture of 5.0 g (0.0184 mol) of 1,3- (4-methylsulfonylphenyl) -5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone in 110 ml of pyridine was stirred and 2.1 g of succinic anhydride was added. The solution was kept at 50 ° C for 4 hours, cooled and poured into 300 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was isolated by filtration, washed with water and dried; the yield was 4.32 g; mp. 155-160 ° C. This was recrystallized from 20 ml of 25 N nitromethane to give 3.48 g of product; mp. 163 to 164.2 ° C.
3,042 gramman suuruinen osuus suspendoitiin 50 millilitraan vettä, lisättiin pieni määrä etanolia kostu-misen helpottamiseksi ja lisättiin IN natriumhydroksi-30 dia, kunnes pH-arvo oli 7,5. Vesiliuos väkevöitiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta: 36 7 8 0 7 7A 3.042 gram portion was suspended in 50 mL of water, a small amount of ethanol was added to facilitate wetting, and 1N sodium hydroxide-30 dia was added until the pH was 7.5. The aqueous solution was concentrated to give a white solid: 36 7 8 0 7 7
o ATX Ao ATX A
o 5 \_ 0-C-CH2CH2-C02-Na+ . H20 [oCJO = -51,6 ± 0,5° (c = 1,0 vedessä).o 5 \ 0-C-CH2CH2-CO2-Na +. H 2 O [α] D = -51.6 ± 0.5 ° (c = 1.0 in water).
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821389A FI78077C (en) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821389 | 1982-04-21 | ||
FI821389A FI78077C (en) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI821389A0 FI821389A0 (en) | 1982-04-21 |
FI821389L FI821389L (en) | 1983-10-22 |
FI78077B FI78077B (en) | 1989-02-28 |
FI78077C true FI78077C (en) | 1989-06-12 |
Family
ID=8515396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821389A FI78077C (en) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI78077C (en) |
-
1982
- 1982-04-21 FI FI821389A patent/FI78077C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI78077B (en) | 1989-02-28 |
FI821389A0 (en) | 1982-04-21 |
FI821389L (en) | 1983-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4340606A (en) | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents | |
US4461773A (en) | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents | |
DK169103B1 (en) | Aminomethyl-oxooxazolidinyl benzene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
EP0127902B1 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
GB2190914A (en) | Intermediates for carboxyalkenamidocephalosporins | |
JPS6011691B2 (en) | Antibacterial and bactericidal agents | |
FI78077C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (P-ALKYNSULFONYLFENYL) -OXAZOLINDINONDERIVAT. | |
US4283403A (en) | Substituted isoxazolines for control of plant phytopathogens | |
EP1585757A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
FI78078C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA P-OXO-OXAZOLINDINYLBENSENSULFONAMIDER. | |
DE3787160T2 (en) | Delta-hydroxy-beta-lysine derivatives and their production. | |
SU1156597A3 (en) | Method of obtaining 3-(n-alkylsulfonylphenyl) oxazolidinone derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts | |
CA1054145A (en) | 7-(.alpha.AMINO-.omega.-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)-ACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES | |
EP1192128A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
NZ200217A (en) | 3-(4-alkyl sulphonyl phenyl)-oxazolidinones | |
GB2078741A (en) | Process for Preparing Gamma- butyrothiolactone Derivatives and Intermediates Therefor | |
US20020019543A1 (en) | Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors | |
HU186856B (en) | Process for preparing 3-/p-alkyl-sulphonyl-phenyl/-oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
JPH0416471B2 (en) | ||
GB2119363A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
CA1156664A (en) | Process for preparing 3-(n-aryl-n-acylamino)-gamma- butyrothiolate | |
LiBassi et al. | SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS. II PENICILLINS FROM α-HYDRAZINOARYLACETIC ACIDS | |
IE49358B1 (en) | Carbamate derivatives of hydroxy prolines | |
BE889310A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3- (N-ARYL-N-ACYLAMINO) -ALPHA-BUTYROTHIOLATES | |
CH311976A (en) | Process for the preparation of an N-acylated aromatic aminodiol with antibiotic power. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY |