TW385250B - Treating agent for diseases due to infection with helicobacter - Google Patents

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五、發明説明（6 ) 煩請委員明示，本衆改請新型後是否變更原實質内容

經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印東 式（I)中所表示之利福徽素（RIFAMYCIN)衍生物，對於 幽門螵旋桿菌的抗豳力試驗•是使用臨床上分離得到的5 株（表1及表2)或10株（表3)的幽門螵旋捍菌，依洋菜平板 稀釋法求出最小發育阻止濃度而進行的。S擇5：!；馬血液添 加之血液洋菜培餐基No.2 (0X0ID〉，將被檢化合物濃度加 至一定獲度，在被檢聞接種後M35*C、二氧化磺濃度HU 培餐，並於72小時後與不含被檢化合物的對照組比較，判 定其抗薗力。结果如表1〜表3所示。表1〜表3中所示之 X1、R1、Ra及R3如前述式<1)中所記載。Μ下在提到衍生 物時，邸是指表1〜表3所記載之衍生物。MIC,。是指能夠 將菌株的發育阻止805；的最小發育阻止獷度<M〖C>，其單位 為μ«/·1。正如表1〜表3清楚所示*本發明式（1)中所示之 針對由幽門螺旋桿薗感染所引起之疾病的治療劑利福徽素 (RIFAMYCIN)衍生物，為已知的利福徽紫衍生物，並且與 曾作為抗結核豬使用的立放匹新（Rifampicin)相比，具有 棰強的抗菌力。 而在式（Π)所表示的化合物中》Rs表異丁基之化合物 (以下稱爲衍生物40>。在同樣的條件下，求出10株菌的最 小發育阻止濃度。並與對照組之已知第劑的立放匹新 (Rifaapicin) MIC·。為 lMg/ml 相比，衍生物 40 之…(:“確 定為0.008Hg/nl。顯示式（11>所表示的化合物，即本發 明的針對由幽門蠼旋捍菌感染所引起之疾病治療爾的利福 徽素（RIFAMYCIN)衍生物，比起曾作為抗结核薄使用的立 放匹新（Rif anpic in) *具有極強的抗菌力。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 訂 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 鲤濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（1 ) 持佑镅城 本發明是有W於一種針對由幽門«旋桿菌（Helicobacter pylori)怒染所引起之疾病的翳療製劑。更詳細的說，是 有鼷於一種很難Μ—般的抗生物質及合成抗菌劑等抗S性 物質進行除凿的豳門蠼旋桿翹所引起胄炎、霣十二指腸炎 、糜爆性霣炎、霣糜熾、糜瀾性十二指腸炎、费溃瘍、十 二指腸溃瘍等消化器疾病的治療两。 現今已知幽門《旋桿®對人類费上皮的慼染，是谊成 S炎、费溃籩、十二指腸溃嫌的主因。由於藉除去感染消 化器的豳門蠼旋捍»的除發手段，可以明願的抑制1溃瘍 及十二指腸溃瘍的再發，因此爲達成此除菌目的，各種Μ 抗篇雨爲中心的蕖爾正在被嘗試鬭發中。例如鏐臁次榫欉 酸鉍、次水榻酸鉍等的鉍裂_ ;阿其西林（AioxUillU} 、安比西林（A^picillin)、（Clarithro靈ycin>、（Ofloxacin〉 、四琛索（Tetracycline)等的抗菌 III r(Thinidazole)、 美特尼達柔（Metronidazole)等抗原鑫; (Oieplazole〉 、（Lansoplazole)等質子幫蒲阻礙_ ;都正在霣試将其單 猜或2或3種藥蕹组合投與中。然而，逋些獬劑在單猜使用 時除醣效果並不完全*若欲得到高度除菌效果時，就必須 Μ多種蕖Μ配合使用才可。而且，在睡床上所分離出來的 瞄門蠼旎捍醣，已發現有對目前的現存藥两抗性菌株存在 ，因此爲提离除菌療法的治療效果，並使除豳療法能夠適 用於更多的病患，現在己迫切需要新IMff的两發。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--.--►!——裝------訂-----^ 辣 ,( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裂

ch3 R3 五、發明説明（ 發昍的W铱 本茱發明人們在努力颶發針對幽門《旋桿豳的新蕖《 ，徹底檢討之結果，發現下逑之式（I)或式〈ΙΠ中所表示 之利福徽素（Rifaiycin)衍生物具有對幽門蠼旋桿囍極強 的抗發力，而完成本發明。 亦即，本發明提供了一由豳門蠼旋捍篇想染所引起 之消化器官疾病之治嫌兩，其係Μ式（I)或式《II)所示利 福徽索UifaiyciiO衍生物或其生理上容許之鹽爲有效成 份之消化器官疾病治療用》 (I) 式（Π中，X1表氣原子或破原子、R1表乙醮Ucetyl) R4 基或氫原子、Μ表呋基或氲原子、R3表一 N 基（ΙΓ XR5 0

、Re表相同或相異之碉數1〜3的烷基、或一（CH2)mCH 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - ϊ. I— ? lm— n —l· I ^^1 an m· -m In Λ*ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 A7 B7 五、發明説明i： 3 ) <«為1〜3的整數 >)、或

N R6 R7 λ>\ 基（R8、RT表相同 X2 或相異之氳原子或《數1〜3的烷基、X2表氧原子、破原子 或NR«[R·表氫原子、磺數1〜6的烷基、或-(CHe)-Xa(n表 1〜4的轚數、X3表碩數1〜3的烷氣基、乙烯基、乙炔基、 0

或一CH 所示之基Π 0

(Π) I--·--L----ί 丨裝------訂-----i 球 (請先閱讀背面之注意事項再球寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 式（II)中、R9表硪數1〜7之烷基〇 在前述式（Π中、R*、R8、11*及117中所示之磺數1〜3 之垸基，是指甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基；R*中 所示之磺數1〜6之烷基，是指甲基、乙基、丙基、異丙基 、環丙基、丁基、異丁基、二级丁基、三级丁基、環丁基 、環丙甲基、戊基、異戊基、二级戊基、三级戊基、環戊 基、環丁甲基、己基、4-甲戊基、瓖己基、3-甲基環戊基 等鍵狀或環狀烷基等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 10 Α7 Β7 經濟部中央揉率局貞工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) X3中所示之硪數1〜3之烷氧基，是指甲氧基、乙氧基 、丙氧基、異丙氧基及琿丙氧基。 在前述式（ΙΠ中、Rs中所示之碉數1〜7之烷基，是指 甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、二 级丁基、三级丁基、環丁基、環丙甲基、戊基、異戊基、 二级戊基、三级戊基、1,2-二甲丙基、1-乙丙基、琢戊基 、環丁甲基、己基、4-甲戊基、環己基、3-甲基環戊基、 庚基、異庚基等鐽狀或環狀烷基等。 本發明提供針對由幽門蠼旋捍囍感染所引起之疾病的 治療_。如式（I)所示之利福徽素（RIPAMYCIN)衍生物可由 Μ下方法合成。 亦邸，可由特公平3-58352»公報、特公平5-57275» 公報、待两平3-7291«公報、特閭平4-103589»公報、待 鬭平 3-101689 轚公報、Che·.Phar·.Bull.、第 41 卷、148 頁（1993年）等所示之方法得到。 式（I)所示之利福徽索（RIFAMYCIIO衍生物中，其V及 R3與上述相间，R*表呋基、X1表》原子，如Μ下操作便可 合成。亦邸，將下式（ΙΙΠ所示之化合物及HR3所示之化合 物，舆Ν,Ν-二甲基甲醢播、Ν,Ν-二甲基乙酿|薄、二甲基亞 嗪等，於非質子性«性溶劑中，使其相互反應邸可得到。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 11 A7 B7 五、發明説明<：5 )

——；——L----II (请先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 在式（υ及式（π)中所表示之利福徽素（Rifaaycin)s 生物，可用酸或«基來形成目檷鹽類。而此锺酸或a基， 可由能典與在式（1>及式（π)中所表示之利福徽索衍生物 共同迪画之物質中自由s擇。具鼸的*基例子有，（i>金 鼷靈，特別是«金颺、麯土金羼鹽，（2)銨豔，（3>請鹽， 特別是甲請、乙請、二甲播、三甲請、毗咯啶（Pyrrolidine〉 、暖福狀（Morpholine)、六亞甲基亞 If (Hexa^ethylenei^ine) 等讎類。又，酸鹽的例子有，（1)硫酸、鹽酸等礦酸的鼸 ，（2>p-甲苯嫌酸、三氟皤酸、皤酸等有檐酸8[類。 爲得到本發明中的針對由BK(門蠼旋桿豳想染所引起之 疾病的治療劑，亦邸生理上有效的鹽類時，可由上述鹽類 中遘揮生理上有效者邸可。 為淸楚確認在式U)或式（Π)中所表示之利福徽素 (RIFAMYCIhO衍生物，對於豳門蠼旋桿齠的活性起見，實 施Μ下的抗菌力試驗。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 12 五、發明説明（6 ) 煩請委員明示，本衆改請新型後是否變更原實質内容

經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印東 式（I)中所表示之利福徽素（RIFAMYCIN)衍生物，對於 幽門螵旋桿菌的抗豳力試驗•是使用臨床上分離得到的5 株（表1及表2)或10株（表3)的幽門螵旋捍菌，依洋菜平板 稀釋法求出最小發育阻止濃度而進行的。S擇5：!；馬血液添 加之血液洋菜培餐基No.2 (0X0ID〉，將被檢化合物濃度加 至一定獲度，在被檢聞接種後M35*C、二氧化磺濃度HU 培餐，並於72小時後與不含被檢化合物的對照組比較，判 定其抗薗力。结果如表1〜表3所示。表1〜表3中所示之 X1、R1、Ra及R3如前述式<1)中所記載。Μ下在提到衍生 物時，邸是指表1〜表3所記載之衍生物。MIC,。是指能夠 將菌株的發育阻止805；的最小發育阻止獷度<M〖C>，其單位 為μ«/·1。正如表1〜表3清楚所示*本發明式（1)中所示之 針對由幽門螺旋桿薗感染所引起之疾病的治療劑利福徽素 (RIFAMYCIN)衍生物，為已知的利福徽紫衍生物，並且與 曾作為抗結核豬使用的立放匹新（Rifampicin)相比，具有 棰強的抗菌力。 而在式（Π)所表示的化合物中》Rs表異丁基之化合物 (以下稱爲衍生物40>。在同樣的條件下，求出10株菌的最 小發育阻止濃度。並與對照組之已知第劑的立放匹新 (Rifaapicin) MIC·。為 lMg/ml 相比，衍生物 40 之…(:“確 定為0.008Hg/nl。顯示式（11>所表示的化合物，即本發 明的針對由幽門蠼旋捍菌感染所引起之疾病治療爾的利福 徽素（RIFAMYCIN)衍生物，比起曾作為抗结核薄使用的立 放匹新（Rif anpic in) *具有極強的抗菌力。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 訂 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 五、發明説明（ A7 B7 表1被檢化合物之抗菌力 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 衍生物 m號 χΐ Ri r2 R3 mic8〇 (単位 wg/ml) 1 〇 CH3C0- Η -N-CH3 、ch3 , 0.031 2 0 CH3C0- Η /~\ -N NCH3 \_ / 0.016 3 0 CH3C0- OH -N-CH2CH ch3 x〇j 0.008 4 0 CH3C0- OH /~\ -N 0 V / 0.008 5 0 CH3C0- OH /~<CH3 -N NH 、H3 0.063 6 0 CH3C0- OH / \ -N NCH3 \ / 0.016 7 0 CH3C0- OH /~\ -N NCH2CH3 \ / 0.008 (请先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ^/_v 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14

五、發明説明（8 ) 表1 (續） 衍生物 编號 χΐ Rl R2 R3 mic80 (単位:“g/ml) 8 0 CH3CO- OH / \ —N NCH2CH2CH3 \ / 0.004 9 0 CH3CO- OH / \ —N NCH(CH3)2 ， \_/ 0.008 10 0 CH3CO- OH /~\ -N NCH2CH (CH3)2 \ / 0.016 11 〇 CH3CO- OH / \ /〇、 -N NCH2CH \ / \〇」 0.016 12 s CH3CO- H / \ -N NCH3 \_/ 0.063 13 0 H OH /~\ -N NCH2CH3 \. / 0.063 14 0 H OH / \ -N NCH2CH(CH3)2 \ / 0.063 利接凝事 (Rifaiy' (cin> 1.000 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（9 )

表2 被檢化合物之抗菌力 衍生物 编號 χΐ Ri R2 R3 MICg〇 (単位 15 〇 ch3co- OH /~\- -N S \ / 0.016 16 0 CH3CO- OH 〜N NCH2 · 0.016 17 〇 CH3CO- OH /~\ -N NCH2CH2CH2CH3 \ / 0.063 18 〇 CH3CO- OH / \ -N NCH2CH = CH2 \ / 0.031 19 0 CH3CO- OH / \ -N NCH2C = CH \ / 0.031 20 0 CH3CO- OH / \ -N NCH2CH2〇CH3 \ / 0.031 利榀徽索 (Rifaay cin>' 0.500 ---------J(L·^--(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -1 A — A7B7 五、發明説明（1Q) 表3被檢化合物之抗菌力 衍生物 编號 χΐ R1 R2 R3 MI C8〇 (単位：θ g/ml) 21 〇 ch3co- Η /~\ -Ν 0 Ν^/ 0.016 22 〇 CH3CO- Η /~\ -Ν S \__/ • 0.063 23 〇 CH3CO- Η /~\ -Ν^NCH2CH3 0.016 24 0 CH3CO- Η /~\ -Ν^NCH (CH3) 2 0.008 25 0 CH3CO- Η /\ -Ν^NCH2CH2CH3 0.008 26 0 CH3C0- Η /^\ -Ν^NCH2CH(CH3)2 0.016 27 0 CH3CO- Η /\ -Ν^NCH2CH2CH2CH3 0.016 28 〇 CH3C0- Η /~\ -Ν Ν-<| 0.031 29 0 CH3C0- Η /\ -Ν^NCH2CH = CH2 0.008 30 〇 CH3CO — Η /~^CH3 -Ν^NCH3 0.008 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 修正 五、發明説明（11 ) 表3 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 衍生物 缠號 χΐ Rl R2 R3 μ I C g〇 (単位：β g/ml) 31 〇 CH3CO- H /~ -N^NCH2CH3 0.016 32 0 CH3C0- H r^CH3 -N^NCH(CH3)2 • 0.016 33 〇 CH3CO- H /CCH3 -N NCH3 、^^CH3 0.016 34 〇 CH3CO- H /~<cCHs -N NCH2CH3 V^'CH3 0.031 35 〇 CH3CO- H /~~CCH3 -N NCH2CH2CH3 V_^'CH3 0.016 36 0 CH3CO- H /^\ -N NCH (CH〇) 2 ch3 0.016 37 0 CH3CO- H /~CCH3 -N NCH3 ch3 0.063 38 0 CH3C0- H /CCH3 -N NCH2CH3 ch3 0.031 39 0 CH3CO- H /~~cCH3 -N NCH2CH2CH3 ch3 0.031 利掁緻索: cin) 1.000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揉準爲員工消费合作社印装 五、發明説明（12 如表1〜表3的抗醣力試驗结果，不論是式（I)所示之 利禰^5R(RIFAMYCIf〇衍生物，或式UI)所表示的利福徽 素衍生物，皆爲低籌性，將各化合物MlOOOng/ks的比率 對老鼠經口投舆，都沒有願示任何毒性。 本發明的式U)或式（ΙΠ上所表示之利裼徽素（RIFAMYCIN) 衍生锹或對豳門蠼旋榫醣生理上有效的麕類等醫療製劑， 在一般的抗生物霣及合成抗菌薄等抗齠性物$皆對幽門螺 旋捍醣除菌困難的情況下，进明對由_門蠼旋桿菌感染所 引起之疾病如霣炎、霣十二指腸炎、麇澜性费炎、费糜燏 、糜觸性十二指腸炎、》溃瘍、十二揩颺潰瘍等消化器疾 病霣作治療_極有用。 本發明的式（I)或式（IU上所表示之利福徽紫（RIFAMYCIN) 衍生物或對幽門蠼旋桿菌生理上有效的馥類，在作為針對 由Μ門蠼旋桿菌感染所引起之疾病的治療劑時，可有散剤 、錠雨、膠囊Α、糖衣錠爾、顆粒爾、糖槳爾等各種經口 醫療製爾型式。作爲本發明的捎化器疾病治療爾的擔Κ有 ，適合經口投與的有檐或無機固《I，或掖艤的、通常爲不 活性的裂藥擔體材料等。具鼸的例子有，结晶性繼维素、 凝膠、乳糖、澱粉、磺脂酸鎂、滑石、植物性及動物性脂 肪及油、橡»、多烷播甘油等。在製爾中，上逑有效成分 的比率能在0.2~100：SS量X之間作各種變化。又，本發明 的消化器疾病治療劑*也能夠舆其他消化器疾病治療_並 存，同時含有他種藥_。窖然*在此情況下，本發明的式 (1>或式（ΙΠ上所表示之利福徽素（RIFAMYCIN)衍生物或對 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 19 L----裝------tr------妒 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（13 ) 幽門蠼旋捍菌生理上有效的鹽類，也不一定要作爲此種製 麵中的主成份。 本發明的消化器疾病治療劑，一般在達成目的作用的 投與量下，並不會伴隨有副作用的出現。其具醴的投舆置 應基於醫師的判斷來決定，然一般的有效成份投輿量為成 人一人1日爲10丨g〜l〇g，理想爲20«'5g的程度下進行投 與。又，本發明的消化器疾病治療薄的有效场份，可Μ藥 學製_單位的l«g〜5g，理想爲3ig〜lg來進行投輿。 為謇瀹發明的电型篛 以下舉出實施例及袈造例，将本發明作進一步的具體 說明。 奮揄例1 将100g的衍生物8、乳糖55g、及乾嫌馬鈴署澱粉41s 的混合物與水20·1煉合之後，使其通過16»esh的鐮期，在 40t：下乾燥並顆粒化。然後，與4g的磺脂酸鎂均一混合， 依常法打錠，並得到1錠200«g中含有100«g衍生物8的錠爾 Ο 謇愉m p. 除衍生物8改成衍生物4外，與資施例1同法，得到1錠 200ag中含有100eg衍生物4的錠阐。 啻掄期I 3 除衍生物8改成衍生物10外，輿實施例1同法，得到1 錠20(Ug中含有lOOng衍生物10的錠劑。 窗掄例4 本紙張尺度遙用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 -----^----"f—裝------訂-----/竦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（14) 除衍生物8改成衍生物25外，舆資施例1同法，得到1 錠200ig中含有lOOng衍生物25的錠爾。 除衍生物8改成衍生物29外，舆實施例1同法，得到1 錠200ig中含有lOOng衍生物29的錠两。

瞀旃俐R 除衍生物8改成衍生物40外，輿實施例1同法，得到1 錠200ag中含有100ig衍生物40的錠兩。 奮揄拥7 輿資施例1完全相同搡作，所得到的顆粒196g，輿4g 的硬脂酸鎂混合之後，將其每200·β依繙充填於2轚膠囊中 ，便得到1膠囊中含有100ag衍生物8的硬膠囊痛。 奮論拥ft 除衍生物8改成衍生物4外*輿實施例7同法，得到1膠 囊中含有100M衍生物4的磺謬囊爾》 審掄供9 除衍生物8改成衍生物10外，輿資施例7同法，得到1 膠囊中含有100M衍生物10的硬膠囊爾。 奮添俐10 除衍生物8改成衍生物40外，舆資施例7同法，得到1 膠囊中含有1〇〇·δ衍生物40的硬膠囊薄。 奮偷俐11 將10.0g衍生物3、乳餹84.0g、结晶性鑛維紫4.5g、 硬脂酸鎂1.5g充分混合，得到lg中含有100ag衍生物3的散 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 ---'--U----裝------訂------鉍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（15 ) 爾。 謇觼例12 除衍生物3改成衍生物6外，輿實施例11同法，得到lg 中含有100«衍生物6的散爾。 冒旅例13 除贺生物3改成衍生物9外，與實施例11同法，得到lg 中含有100M衍生物9的散_。 以下以製迪例來說明本發明的利福徽素（RIFAMYCIN) 衍生物之製造法》在實施畤*薄層色層分析法是Μ矽凝膠 爲擔«I :質子核磁共搌光譜是在四甲基矽烷（Tetraiethylsilane〉 作内部樓準* Μ氯仿溶液來澜定；檷記位置是Μ ΡΡ·單位 表示。 製迪例1(衍生物23的合成〉 将（Benzoxydinorifa^ycin>1.57g[根據（Helv. Chi·. Acta>第56卷、2369頁（1973年）記載之方法合成]、溶解於 3.U的Ν,Ν-二甲基乙醯請中、並在50X3加滙。然後再加入 0.46gN-乙基六簠批琳（N-ethyl-piperazine)、及 0.25g 二 «化蜢，在501C反應14小時。加入30·1乙酸乙醏以稀釋反 應液，並以珪薄土當作濾遇助劑Κ過濾掉反應液中的固形 物，將溻斗上的固形物Μ少量的乙睃乙能洗濂。將乙酸乙 賄濾液及洗滌掖混合，並用0.03B〇le/l*酸30·1—次、30 1飽和食鹽水兩次，分別洗淨後，以破酸鎂使其脫水。在 滅Κ下»去溶爾*將得到的粗產物以6g的和光«隳C-200( 和光钝蕖工業（株）製的管柱《析專用的矽凝膠商品名稱） 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） ------=----'Γ·裝------訂-----r k (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 22 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 、《仿翥作展鬭溶爾，進行矽凝膠•管柱靥析的精裂«程 。收集所有含有目的物的部分，在減壓下濃缠乾固，於60 t：溶解於10·丨乙黢乙醋後，加入20·1的己烷，徐冷至室溫 ，待结晶析出。收量爲0.50g。 薄層色層分析法：

Rf 0.26青色斑黏（展閭溶爾：《仿/甲酵=95/5容 量比）、

Rf 0.04青色斑黏（展開溶爾：甲苯/三鈒丁酵=9/ 1容量比〉 質子核磁共振光謙： * 由導入的N-乙基六氲吡啉（N-ethyl-piperazine) 所得到的檷記位置： 1.14(CH«CIbJ、2.49((：11^,>、 2.60(ΝεΗ,αΕΑ.ΝεΗ.0Η3)> 3.53(NC|LlCH,NCH.CH3) 裂造例2(衍生物24的合成> 除製造例1的N-乙基六氫吡啉（N-ethyl-piperazine> ，以0.5UN-異丙基六氳吡啉取代外，其餘以相同條件進 行16小時的反應》然後将得到的乙酸乙酯溶液在減壓下濃 缩乾固，得到粗產物。将得到的粗產物K5al乙酸乙醏溶 解後，加入15·1的己烷，徐冷至室通，待结晶析出。收量 爲 0·44g。 薄層色層分析法：

Rf 0.32青色斑點（展開溶雨：氦仿/甲酵=95/5容 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） /|\· (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -裝. 23 A7 B7 五、發明説明（17 Μ比）、

Rf 0.10育色斑酤（展两溶爾：甲苯/三级丁酵=9/ 1容ft比） 質子核磁共振光譜： 由導入的N-異丙基六氫吡啉所得到的檷記位置： 1_09((：Η(Πυ·>、 2.67(NCH.CHj.N CH(CHa)a), 2.76(ClL(ClbJa), 3.52(NdLa.CH.NCH(ClU)e) 製造例3(衍生物25的合成> 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 除裂造例1的N-乙基六氳批啉（N-ethyl-piperazine> ，以0.5UN-丙基六氫吡啉取代外，其餘以相同條件進行 15小時的反應。加入30al乙酸乙酯以稀釋反應液，並以珪 薄土當作濾過助劑Μ通濾掉反應液中的固形物*将漏斗上 的固形物Μ少量的乙酸乙醏洗滌。將乙酸乙醋濾液及洗滌 液混合，於滅壓下濃縮，再溶解於l〇ml乙酸乙酯中，一面 攪拌一面將30·1的己烷2滴入使目的物沉醸。將得到的粗 產物M3g的和光凝膠C-200(和光純薄工鬌（株）裂的管柱層 析專用的矽凝膠商品名稱）、《仿當作展開溶劑*進行矽 凝膠♦管柱層析的精製遇程。收集所有含有目的物的部分 ，在減壓下瀟縮乾固，於溶解於ΙΟβΙ乙酸乙醋後，加 入16·1的己垸，徐冷至室《，待结晶析出。牧蛋爲0.69g Ο 薄層色層分析法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 24

_ Ο A A7 B7 五、發明説明（18 )

Ri 0.38育色斑黏（展鬭溶爾：氦仿/甲酵=95/5容 量比〉、

Rf 0.13育色斑黏（展两溶_ :甲苯/三级丁酵=9/ 1容量比> 質子核磁共振光譜： 由導入的N-丙基六JS吡啉所得到的檷記俾置： 0.95(CHaCH,ClLJ> 1.55(CHaClU.CH3K 2.37 <CEi_CH· CH3)、2.59 (NCH· CMCH· CH· CH3) 3.53(NClU.CHaNCH.CH.CH9) 製进例4(衍生物26的合成> 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除裂造例1的N-乙基六氫批琳<N-ethyl-piperazine) ，以0.57gN-異丙基六氫吡啉取代外，其餘以相同條 件進行16小時的反《。然後將得到的乙酸乙酯溶液在 減壓下濃縮乾固，得到粗蜜物。将搏到的粗產物M30 g的和光»膠C-200、甲苯/三级丁_=95/5容·比當作 展两溶两，進行矽籤膠·管柱層析的精製通程。收集 所有含有目的物的部分，在減K下》缠乾固，於60¾ 溶解於10*1乙酸乙醋後*加入30·1的己烷，徐冷至室 籯，待结晶析出，然後將结晶析出的遇程再完全同樣 重覆一次。將得到的结晶品於60¾溶解於10·1甲苯後 ，加入10·1的己烷，徐冷至室瀛，待结晶析出。然後 ，以2g的和光凝膠C-200、甲笨/三级丁酵=95/5容曼 比《作展閜溶劑，進行矽凝膠•管柱曆析的精裂«程 。将得到的粗精製品於601C溶解於5b1甲苯後，加入 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 29*7公釐） 25 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A7 B7 _ 五、發明説明（19 ) 8·1的己烷，徐冷至室溫，待结晶析出。得到的晶析 品再進一步以矽凝膠60(E.Merck社製>、200Χ 200Χ 2 、氯仿/甲酵=97/3容量比當作展開溶爾，進行分取 薄層管柱層析的精製過程。得到的精袈品於601溶解 於5·1甲苯後，加入15·1的己烷，徐冷至室溫，待结 晶析出。收ft爲0.50g。 薄靥色層分析法：

Rf 0.54青色斑黏 < 展两溶_ : «仿/甲酵=95/5容 ft比>、

Rf 0.35青色斑》(展两溶_ :甲苯/三级丁酵=9/ 1容置比） 質子核磁共振光譜： 由導入的N-異丙基六氬吡啉所得到的檷記位置： 0.93(CH,CH(ClUJii), 1.68(CH.Cl(CHa)a), 2. 14(Clb.CH(CIbJa), 2.55(NCHaCHj.NCH,CH(CH3).) 3. 52(NCliA.CH.NCH,CH(CH3)») 裂造例5(衍生物27的合成〉 除製造例1的N-乙基六氫吡啉（N-ethy卜piperazine) ，以0.57gN-丙基六氬吡啉取代外，其餘Μ相同條件進行 15小時的反應。然後将得到的乙酸乙醏溶液在減壓下濃縮 乾固，得到粗產物。将得到的粗產物M 3g的和光凝膠C-200、《仿當作展開溶麵，進行矽凝膠•管柱層析的精裂 遇程。然後再進一步M 的和光凝膠C-200進行同樣的矽 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） „----- ------,tr ./IV (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 26 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) 凝膠♦管柱層析的精製遇程。收集所有含有目的物的部分 ，在滅壓下濃缠乾固，於60T溶解於10·1乙_乙_後*加 入10·1的己烷，徐冷至室溫，待结晶析出。收董爲0.74g 〇 薄層色層分析法：

Rf 0.44.，色斑黏（展两溶_ :氦仿/甲酵=95/5容 量比>、

Rf 0.19青色斑黏（展两溶爾：甲苯/三级丁酵=9/ 1容ft比〉 質子核磁共振光譜： 由導入的N-丙基六氬吡啉所得到的檷記位置： 0.95(CH.CHaCH,CH3)N 1.36(CHaCHeCH,CH3) 1.53(CHaCHeCH2CH3), 2.40(CH,CHaCH.CH3) “2.59(NCHBCH.NCHaCHeCHaCH3)、 3.52(NCHaCH,NCH,CHaCH,CH3) 製造例6(衍生物28的合成〉 除製ifi例1的N-乙基六塞丨ft琳（N-ethyl-piperazine) ，以0.50gN-環丙基六氫吡啉取代外，其餘Μ相問條件進 行22小時的反應。然後將得到的乙酸乙酯溶液在滅Κ下濃 缠乾固，得到粗產物。將得到的粗產物Κ 30$的和光績膠C -200、甲苯/三级丁酵=95/5容量比當作展開溶劑，進行矽 II謬♦管柱層析的精製遇程。牧集所有含有目的物的部分 ，在滅K下瀑缩乾固，於60C溶解於10«1乙酸乙酯後，加 入ΙΟβΙ的己烷，徐冷至室溫，待結晶析出，收置爲0.92g 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------：----裝------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（2: 薄層色層分析法： Rf 0.49青色斑黏 < 展鬭溶_ :氣仿/甲酵=95/5容 量比）、 Ri 0·24青色斑黏（展閭溶_ :甲苯/三级丁醇=9/ 1容置比）1 ，、- 質子核磁共拫光譜： 由導人的Ν-環丙基六氳吡啉所得到的禰記位置： CH2 〇 . 4 8 (C Η

(NCH2CH2NCH

3.47(NCH2CH2NCH ch2 ch2 ch2 ch2 ----------威------ir (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局WC工消费合作社印製 裂造例7<衍生物29的合成） 除製进例1的N-乙基六氫吡啉（N-ethy卜piperazine) ，M〇.5〇gN-<2-丙烯基 > 六氫吡啉取代外，其餘Μ相同條 件進行15小時的反應。然後将得到的乙酸乙醋溶液在減壓 下濃缠乾固，得到粗產物。将得到的粗產物以的和光凝 膠C-200、«仿/甲酵=100/0-95/5範II的容量比當作展開 溶則*進行矽凝膠•管柱層析的精製通程。然後再將得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 28 經濟部中央榣準局貝工消费合作社印裝 A7 ______B7_ 五、發明説明（22 ) 的粗產物M3g的和光凝膠C-200、氦仿當作展醑溶薄，進 行矽飆謬·管柱層析的精裂遇程。收集所有含有目的物的 部分，在減壓下羅缩乾固，於60C溶解於4·1乙酸乙酯後 *加入10«1的己烷，徐冷至室溫，待结晶析出。收量爲 0.74g ° 渾層色層分析法：

Rf 0.40青色斑》<展两溶_ :氨仿/甲酵=95/5容 量比）、

Rf 0.15育色斑點《展開溶《I :甲苯/三级丁酵=9/ 1容量比〉 質子核磁共搛光譜： 由導入的N-<2-丙烯基）六氳吡啉所得到的檷記位 置： 2.61(NCH,C1LlNCH»CH=CH,), 3.07 (CILa.CH = CH.), 3.52(NClL«.CH.NCHeCH=CH,), 4.98、5.22(CH,CH=ClbJ、 5.88(CH.dL=CHa) 製造例8(衍生物30的合成〉 除製造例1的N-乙基六氲吡啉（N-ethyl-piperazine) ，M 0.46g的1,2-二甲基六氫吡啉取代外，其餘以相同條 件進行15小時的反醮。然後将得到的乙酸乙酯溶液在減壓 下澴编乾固，得到粗產物。將得到的粗產物以的和光凝 膠C-200、《仿當作展两溶殤，重覆2次矽凝膠•管柱《析 的精裂遇程。收集所有含有目的物的部分，在滅壓下濃编 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 ^-^ir^ ^ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 2.35 ( N C H 3 )、 CH2CH-GH3 2 . 9 3 ( NT NCH3 'ch2ch2 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明_( 23 乾固，於60t!溶解於5·1乙酸乙酯後，加入10·1的己烷， 徐冷至室溫，持结晶析出。将得到的晶析品再進一步以矽 «膠60、200X 200X 2··、氩仿/甲酵=97/3容躉比當作展 两溶薄，進行分取薄層管柱層析的精裂遇程。得到的精裂 品於60TC溶解於3·1甲苯後，加入10·1的己烷，徐冷至室 灌，待结晶析.此。收置爲0.15Ρ 薄層色層分析法：

Rf 0.22靑色斑點（展囫溶爾：«仿/甲酵=95/5容 量比〉、

Rf 0.04青色斑點（展两溶兩：甲苯/三级丁酵=9/ 1容董比> 質子核磁共撖光譜： 由導入的1,2-二甲基六氳吡啉所得到的檷記位置： c h2ch-ch3 1 · 1 8 ( N N C Η 3 \h2ch2 ch2ch-ch3 2 . 8 5 u\: NCH3 \ / ch2ch2

C h2ch-ch3 ch2ch-CH 3 . 7 3 ( M NC H3 )、3.82(. N NCH3 C H 2 C^H 2 \η2〇Η2 製造例9<衍生物31的合成〉 除裂造例1的N-乙基六氫丨tt淋（N-ethy 1 - pi perazi ne) ，MO.51g的1-乙基-2-甲基六氫吡啉取代外，其餘以相同 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------η---τ'—------IT /I\- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明（24) 條件進行21小時的反應。然後将得到的乙酸乙酯溶液在滅 壓下濃縮乾固*得到粗產物。将得到的粗產物M 3g的和光 凝膠C-200、氧仿當作展厢溶_，重覆2次矽凝膠♦管柱層 析的精袈遇程。收集所有含有目的物的部分，在滅®下濃 縮乾固，於60D溶解於10·1乙酸乙酯後，加入30·1的己烷 ，徐冷至室溫，待结晶析出。收ft為0.51g。 薄層色饜分析法：

Rf 0.26青色斑黏（展两溶蘭：氨仿/甲酵=95/5容 量比>、

Rf 0.06育色斑黏（展開溶剛：甲苯/三级丁酵=9/ 1容量比> 質子核磁共振光譜： 由導入的卜乙基-2-甲基六氫吡啉所得到的檷記 位置： (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) .裝·

*1T 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 31 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) ^CHaCH-CHj 1.08 ( C H2 c H3 )、1 . 1 6 (N NCH2CH3) v — \ / ch2ch2 ch2ch-ch3 2.47 ( C H_2 C H3 ) ^ 2 . 8 9 (N NCH2CH3)、 C H 2 CH 2 CH2CH-CH3 、 y \ 2 . 9 8 (N NCH2CH3). \ / · CH2CH2 ch2ch-ch3 3 · 7 0 (N NCH2CH3)、 CH2CH2 /ch2ch - ch3 3 · 7 9 (N NCH2CH3) C H_2CH2 製造例10(衍生物32的合成〉 除製迪例1的N-乙基六氳吡啉（N-ethy卜piperazine) ，M0_57gl-異丙基-2-甲基六氫吡啉取代外，其餘以相同 條件進行20小時的反臁。然後将得到的乙酸乙醋溶液在滅 壓下濃缩乾固，得到粗產物。將得到的粗產物M3.5S的和 光凝膠C-200、氯仿當作展開溶劑，重覆2次矽凝膠•管柱 層析的精製«程。然後再進一步以1.5g的和光凝膠C-200 進行同樣的矽凝謬•管柱層析的精裂遇程。收集所有含有 目的物的部分，在滅壓下濃结乾固，於601：溶解於5·1甲 苯後，加入10·1的己垸，徐冷至室瀛，待结晶析出。收Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —•mlu----^ i 裝 I I (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 殊 32 A7 B7 16 ( C H ( C H3 )2 ) 3.29 ( C H ( C Η 五、發明説明（26 爲0.37g 〇 薄層色層分析法：

Rf 0.32青色斑酤（展閭溶麵：氣仿/甲酵=95/5容 H比〉、

Rf 0.13育色斑點（展開溶薄| :甲苯/三级丁酵=9/ 1容量比> 質子核磁共搌光繕： 由導入的1-異丙基-2-甲基六氬吡啉所得到的禰 記位置： ch2ch-ch3 0.93 (N NCH (CH3) 2 ) CH2CH2 H 2 Cn - C H 3 2.75 (N NCH (CH3) 2 ) ch2ch2 CH2CH-CH3 2 . 9 4 (N NCH (CH3) 2 ) \ / ch2ch2 ch2ch-ch3 / - \ 3.70 (N NCH (CH3) 2 )、 \ / ch2ch2 ch2ch-ch3 / \ 3.81 (N NCH(CH3)2 ) \ / CHjCHg 裂迪例11(衍ϋ 33的合成） 除製 Jfi 例 1的 Ν-乙基六氲丨 tfclfMN-ethyl-piperazine) * MO.51gl,2,6-三甲基六氫毗啉取代外，其餘Μ相同條 本紙張尺度適用中國國.家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^----^ -裝------tr----- y/Km%. (请先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 -- 33 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（27 件進行16小時的反應。然後将得到的乙酸乙酯溶掖在滅壓 下濃缠乾固，得到粗產物。將得到的粗產物M 30s的和光 嫠膠C-200、氯仿/甲酵=95/5範臞的容量比當作展两溶爾 ，進行矽凝膠•管柱層析的精製過程。收集所有含有目的 物的部分，在減壓下濃縮乾固，於60TC溶解於10·1乙酸乙 醮後，加入10·1的己烷，徐7冷至室溫，待結晶析出。收鼉 為 0.74g。 薄層色層分析法：

Rf 0.29靑色斑點（展開溶劑：《彷/甲酵=95/5容 量比>、

Rf 0.07青色斑黏（展開溶劑：甲苯/三级丁酵=9/ 1容ft比〉 質子核磁共振光嫌： 由導入的1,2,6-三甲基六氳吡啉所得到的檷記位置 1.22(NCH,CH(CIU)NCH3)、2.32({<(：1]^_)、 2.88(NCHeCH(CH3)NCH,), 3.76(NCILlCH(CH3)NCH,) 製造例12(衍生物34的合成〉 除裂造例1的N-乙基六篇丨Hi琳（N-ethyl-piperazine> ，MO.57g的2,6-二甲基-卜乙基六氫吡啉取代外，其餘Μ 相同條件進行14小時的反臁。然後将得到的乙酸乙酯溶液 在減S下濃繡乾固，得到粗產物。將得到的粗產物M 3g的 和光凝膠C-200、氦仿當作展閭溶粼，進行矽凝膠•管柱 靥析的精裂遇程。收集所有含有目的物的部分，在減壓下 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -----1-----^ I裝------訂------, 械 ./I. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -34 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) *縮乾固，於60TC溶解於5·1乙酸乙醏後，加入15·1的己 垸，徐冷至室溫，待结晶析出，然後再重覆進行一次结晶 »程。将得到的晶析品再進一步以矽凝膠60、200 X 200 X 2··、《仿/甲酵=97/3容置比當作展两瀋爾，進行分取薄 靥管柱《析的精裂遇程》得到的精製品於60勺洛解於5·1 甲笨後，加入15·1的己烷，徐冷至室溫，待结晶析出。收 釁爲0.56s。 薄層色層分析法：

Rf 0.33靑色斑點（展開溶爾：《仿/甲酵=95/5容 量比）、

Rf 0.11育色斑點（展開溶劑：甲苯/三级丁酵=9/ 1容量比〉 霣子核磁共振光譜： 由導入的2,6-二甲基-1-乙基六氫吡啉所得到的 檷記位置：〇.93<CHeCH,>、1.20(NCH,CH(CH〇 NCH.CH,), 2.77(CH»CH9), 2.98<NCH，CH(CH3)NCH»CHs)、 3.76<NCH2CH<CH,) 3)NCH.CH3) 裂逍例13(衍生物35的合成） 除製迪例1的N-乙基六氬吡《tMN-ethy l-piperazine> ，以0.63g的2,6-二甲基-卜丙基六I[吡啉取代外，其餘以 相間條件進行16小時的反《。然後將得到的乙酸乙酯溶液 在滅壓下濃縮乾固*得到粗產物。將得到的粗產物以30g 的和光凝膠C-200、氱仿/甲酵=95/5範國的容量比當作展 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐） 35 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） 两溶爾*進行矽凝》·管柱層析的精製遇程。然後，将得 到的粗衋物再M6g的和光緩謬C-200、氯仿範圃的容量比 霣作展鬩溶雨，進行矽凝0·管柱靥析的精製通程。再進 一步Μ甲苯當作展两瘩两*作同程度的層析的精裂遍程。 将得到的矗析品再進一步Μ矽凝腰60、200X 200X 2··、 «仿/甲酵=95/5容置比當作展两溶雨*進行分取薄層管柱 層析的精製《程。切下含有目的物的部分，尽溶爾抽出後 ，濃縮乾固。收量爲0.23g。 薄靥色層分析法：

Rf 0.40靑色斑酤（展開溶» :氦仿/甲醇=95/5容 置比）、

Rf 0.18靑色斑酤（展醑溶爾：甲苯/三级丁酵=9/ 1容置比） 質子核磁共振光譜： 由導入的2,6-二甲基-卜丙基六氫吡啉所得到的 檷記位置：0.86(CH，CH*ClbJ、1.19(NCHaCH(ClbJ NCH.CH.CH，）、 1.42(CHaC!U_CH3)、 2.75(CJU.CH,CHa), 2.75(NCH,Ca.(CH3)NCHaCHaCH3) CH,), 3.75(NCiLi.CH(CH3)NCHaCHaCH3) 製造例14(衍生物36的合成> 除裂造例1的N -乙基六氫丨(N-ethyl-piperazine) ，以0.57g的卜異丙基-3-甲基六氫吡啉取代外，其餘Μ相 同條件進行119小時的反應。然後將得到的乙酸乙曄溶液 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 ------„----?-裝------訂-----卜 i (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 五、發明説明（30) 在減壓下濃缠乾固，得到粗產物。將得到的粗麄物M 6g的 和光凝膠C-200、氩仿當作展两溶薄，進行矽凝膠•管柱 層析的精製過程。然後，将得到的粗精製物再以矽凝謬60 、200X 200X 2··、«仿/甲酵=95/5容量比當作展開瘠劑 *重覆3次的分取薄驪管柱層析的精製遇程。切下含有目 的物的部分，以溶A抽出後，濃缠乾画。收董為0.29g。 薄層色分析法： Rf 0.47育色斑點（展開溶» :氣仿/甲酵=95/5容 量比>、 Rf 0.29青色斑黏（展開溶劑：甲苯/三级丁酵=9/ 1容置比〉 霣子核磁共振光譜： 由導入的卜異丙基-3-甲基六氫丨ft供所得到的檷 記位置： 1.06 (CH ( C H3 ) 2、 CH2CH2 / \ 1.27 ( N NCH(CH3)2)、HaCCHC^ (請先《讀背面之注意r項再填寫本頁) 裝· 订 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 五、發明説明（31 A7 B7 /CH2CH2 2.76 ( N NCH(CH3)2)、 \ / h3cchch2 /CH2CH2 2.93( N NCH (CH3)2)、 H.3CCHCH2

2 9 ( C H ( C ch2c H3 ) 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [H23.69( N NCH(CH3)2)、； N / H3CCHCH2 ^Η2ςΗ2 4.21( N NCH (CH3)2) \ / H3CCHCH2 裂逋例15(衍生物37的合成） 除裂造例1的N-乙基六氬吡啉（N-ethy卜piperazine) ，以0.51g的1,2,5-三甲基六氳吡啉取代外，其餘Μ相同 條件進行45小時的反應》然後将得到的乙酸乙醋溶液在減 壓下濃缠乾固，得到粗1物。將得到的粗1物M 的和光 凝腰C-200、《仿當作展開溶劑，進行矽凝«•管柱層析 的精製遇程。然後，将得到的粗精製物再Μ矽凝膠60、 200X 200X 2··、氯仿/甲酵=95/5容量比當作展開瘠劑， 進行分取薄層管柱層析的精裂過程。然後再以氯仿/甲醇= 90/10容置比進行2次同樣的分取薄靥管柱層析的精製過程 。切下含有目的物的部分，Μ溶薄抽出後，《缩乾固。收 ------:----------1Τ (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家梯率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38 -OQ ^ A7 B7

2.36 ( N C H 五、發明説明（32 量為0.24g。 薄層色靥分析法：

Rf 0.26育色斑點（展開溶爾：《仿/甲酵=95/5容 量比）、

Rf 0.08靑色斑》<展開溶_ :甲苯/三级丁酵=9/ 1容董比） T 質子核磁共振光嫌： 由導入的1,2,5-三甲基六氬吡啉所得到的檷記位 置： ch2ch-ch3 1.03( N NCH3 )、 H3CCHCH2 CHoCH-CH3 1.32( N NCH3 )、

HjCCHC^ CHoCH-CH3 2.89( N NCH3 )、 H3CCHCH2 CHoCH-CH3 / a \ ύ 3.01( N NCH3 )、 \ / H3CCHCH2 CHjCH - CH3 3.52( N NCH3 )、 \ / H3CCHCH2 ch2ch-ch3 4.13( N NCH3 ) \ / H3CCHCH2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----„----裝------訂------二i (請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準爲員工消费合作社印裝 39 五、發明説明（33 A7 B7 «造例16(衍生物38的合成） 除製造例1的N-乙基六氬吡啉 (N-ethyl-piperazine) ，以0.57g的2,5-二甲基-1-乙基六氲吡啉取代外，其餘Μ 相間條件進行67小時的反_。然後將得到的乙睃乙酯溶液 在滅fi下灌缩乾固，得到粗產物。将得到的粗產物以3g的 和光凝謬C-200、甲苯當作雇開溶粼，進行矽縝謬•管柱 )析的精製過程。然後，將得到的粗精裂物再以矽凝謬60 、200X 200X 2··、氦仿/甲酵=90/10容量比當作展颶溶爾 ，重覆2次分取薄層管柱層析的精裂遇程 酵=95/5容量比進行同槺的分取薄驪管柱層 。再将得到的粗精製品M2g的和光凝膠C-&0、甲苯當作 展两溶進行矽凝膠·管柱層析的精製遇程。切下含有 目的物的部分* Μ溶劑抽出後，瀑编乾固。收量為〇.12容 然後Μ氱仿/甲 析的精裂遇程

Hi I- If - I In 1 I -- -I- li— 1- ...... '、訂 -znx· <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裂 薄靥色層分析法： Rf 0.37青色斑》(展两箝劑：氣仿/甲酵=95/5容 董比）、 Rf 0.15青色斑》(展两溶« :甲苯/三级丁酵=9/ 1容《比） 質子核磁共振光譜： 由導入的2，5-二甲基-卜乙基六氳吡_所得到的 檷記位置： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 40 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 3S&2&Q a7 ___B7 五、發明説明（34 ) CH2CH-ch3 / \ — 0.97( N、 NCH2CH3)、1.〇9 ( N C H2 C H3 ). H3CCHCH2 一 CH2CH-CH3 / \ 1-33( N NCH2CH3)、2.49 ( C H2 C H3 ) H3CCHCH2 .CH2CH - CH〇 2.84( N NCH0CH3), \ / r H3CCHCH2 ch2ch-ch3

3.01( N N C H 2 C H 3 ) N H 3 CC H C H^2 /C2^CH-CH3 3.53( N NCH2CH3)、 H3 C C HC H2 CH2CH-CH3 4.17( N NCH2CH3) H3CCHCH2 裂适例17(衍生物39的合成） 除製造例1的N-乙基六氫吡啉（N-ethyl-piperazine) ，以0.638的2,5-二甲基-1-丙基六氫吡啉取代外，其餘以 相同條件進行119小時的反臁。然後将得到的乙酸乙_溶 掖在減壓下濃縮乾固*得到粗產物》将得到的粗產物Μ 10 g的和光凝隳C-200、氣仿當作展颺溶»，進行矽凝膠•管 柱層析的精製遇程。再將得到的粗精裂品M 3g的和光凝膠 C-200、篡仿當作展開溶Μ，進行矽凝膠·管柱層析的精 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 41 380L5G A7 _B7_ 五、發明説明（35 ) 製蓮程。將得到的粗精裂物再以矽凝膠60、200X 200X 2» 、氨仿/甲酵=95/5容量比當作展两溶_，進行分取薄層 管柱層析的精裂通程。然後Μ氨仿/甲醇=98/2容量比進行 同樣的分取薄層管柱層析的精製»程。切下含有目的物的 部分，Μ瘠爾抽出後，濃雄乾固。收量為〇. 21g» 薄層色履分析法：

Rf 0.51育色斑》(展鼷溶_ :氨仿/，酵=95/5容 置比>、

Rf 0.31育色斑»(展两溶_ :甲苯/三级丁酵=9/ 1容曇比） 質子核磁共振光譜： 由導入的2,5-二甲基-1-丙基六氫吡啉所得到的 檷記位置： CH2CH-CHq / \ - 〇·90( N · NCH2CH2CH3)、 h3cchch2 Η Η 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印袈 3 Η

Η H3C h 2 C Η TC CH//H2 2 C Η Η c<ccί HI Η Η Η Η

HI Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42 36o^5G A7 ___B7 五、發明説明（36 ) ^CH2CM-CH3 2.83( N NCH2CH2CH3 )、 H3C C HC H2 ,C H 2 C、H - C H 3 3.00( N NCH2CH2CH3)、 \ / H3CCHCH2 * ch2ch-ch3 3.53( N NCH2CH2CH3)、 H3CCHCI^2 CH2CH-CH3 4 13( N NCH2CH2CH3 ) \ / H3CCHCH2 基於M上所逑，本發明提供了利福徽素（RIFAMYCIN) 衍生物或對鷗門《旖榫0生理上有效的竈類，作為新的針 對由幽門蠼旋桿蘭想染所引起之疾病的治療_。 ----rL.---Γ裝—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43

Claims (1)

1. 煩 明 示 本 改 請 新 型 疋 否 變 更原實 本 申請專利範園 第851 10867號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正曰期：8 7年1 〇月 1.—種由幽門螺旋桿菌感染所引起的消化器官疾病之治 療劑，其包含具有下列通式（1)的利福黴素衍生物及其 生成上可接受的鹽類作為有效成份：

   (I) ninMumn HI (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 其中’ X1係為氧原子或琉原子，Ri係為乙醯基或者氩原 子’ R2係為經基或氫原子，R3係為具有下列通式者： ^R4 訂· N： 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 ‘R5 [其中R4與R5可為相同或者不同之具有1至3個碳原子的 烷基或者為具有下列通式者： /°\ 一（CH2)mCH (其中m為一在1至3之間的整數）]，或者R3係為具有下 列通式者： 本紙張lit财Η國家標準（公着） 煩 明 示 本 改 請 新 型 疋 否 變 更原實 本 申請專利範園 第851 10867號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正曰期：8 7年1 〇月 1.—種由幽門螺旋桿菌感染所引起的消化器官疾病之治 療劑，其包含具有下列通式（1)的利福黴素衍生物及其 生成上可接受的鹽類作為有效成份：

   (I) ninMumn HI (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 其中’ X1係為氧原子或琉原子，Ri係為乙醯基或者氩原 子’ R2係為經基或氫原子，R3係為具有下列通式者： ^R4 訂· N： 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 ‘R5 [其中R4與R5可為相同或者不同之具有1至3個碳原子的 烷基或者為具有下列通式者： /°\ 一（CH2)mCH (其中m為一在1至3之間的整數）]，或者R3係為具有下 列通式者： 本紙張lit财Η國家標準（公着） 38〇25〇 ---——.—申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Η 饕 4 " R8 R7 Μ Χ2 [其中R6與R7可為相同或者不同之氩原子或具有丨至3個 碳原子的烷基，X2係為氧原子、硫原子或NR8[R8可為氫 原子或具有1至6個碳原子的烷基或具有通式-(CH2)nX3(其中，η係為一在1至4之間的整體’ X3係為 具有1至3個碳原子的烷氧基、乙烯基、乙炔基或者具有 下列通式者 0 CH ---ΤI------- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 0 )}] 訂 經濟部中央標準局SK：工消费合作社印裝 率 橾 家 國 國 中 一逋. 釐 公 2SI97