JPH09505584A - アルファ−アリールまたはヘテロアリール−置換されたアミドエステルａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)（式中、Arは二−または三置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；R₁₄およびR₁₅はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、水素、フッ素、またはアルキルであり、但しR₁₄およびR₁₅は、両方が水素、フッ素、または直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはそれらの組み合わせではなく；そしてR₁₆は１〜20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖であって、飽和または不飽和であり、そして１〜３個の二重結合を有し、二重結合は隣接しているかまたは隣接していない）を有する、アシルコエンチームＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する、医薬上有用な化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 アルファ−アリールまたはヘテロアリール−置換された アミドエステルＡＣＡＴ阻害剤 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有する化学化合物、これらの化合物を含む医薬組成 物、および治療の医薬的方法に関する。さらに特定すると、本発明は、特定のマ ロンアミドエステル、酵素アシルコエンチームＡ：コレステロールアシルトラン スフェラーゼ（ACAT）を阻害する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並 びに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を治療する方法に関す る。 近年、高められたコレステロールの血漿レベルがヒトの病理学的状態で果たす 役割に、注目が集まっている。血管系におけるコレステロールの沈積は、冠状心 疾患を含む種々の病理学的状態の原因として指摘されている。 当初、この問題の研究は、全血清コレステロールレベルを低下させるのに有効 な治療剤を発見する方向に向かっていた。今では、コレステロールは、コレステ リルエステルおよびトリグリセリドの核と外側が主にリン脂質および特定の受容 体によって認識される種々のタイプのタンパク質からなる複合体粒子の形態で、 血液中に運搬されることが知られている。例えば、コレステロールは、低密度リ ポ蛋白コレステロール(LDLコレステロール)の形態で血管の沈積部位に運ばれ、 高密度リポ蛋白コレステロール(HDLコレステロール)によって、このような沈積 部位から離れる。 このような発見に従って、血清コレステロールを制御する治療剤 の探求は、それらの作用においてより選択性の高い化合物、すなわちHDLコレス テロールの血液の血清レベルを高め、および／またはLDLコレステロールのレベ ルを低下させるのに有効な薬剤を発見することに変わった。このような薬剤は、 血清コレステロールのレベルを緩和するのに有効であるが、それらは食物のコレ ステロールが腸壁を通して体に最初に吸収されるのを制御するには、少ししかま たは全く効果がない。 腸の粘膜細胞では、食物コレステロールが遊離コレステロールとして吸収され 、これは酵素アシル−CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT） の作用によってエステル化されなければならなず、この後、これをキロミクロン 中に封入することができ、次いでこれを血流中に放出する。従って、ACATの作用 を有効に阻害する治療剤は、食物コレステロールが血流中へ腸管吸収されるのを 、または予め腸中に放出されていたコレステロールが体自体の調節作用を通して 再吸収されるのを抑制する。 1990年、４月11日提出され、現在放棄されている、米国特許出願第508,315号 、および1991年３月15日提出され、現在は放棄されている米国特許出願第667,81 3号、並びに1991年４月９日に提出され、1991年10月17日にWO 91／15464として 公告された関連の特許協力条約出願PCT／US91／02441には、以下の式： 〔式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０、１または２であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 R₁およびR₂はそれぞれ独立して、 (a) 水素； (b) 基 （式中、ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であり、但しｔとｗの 合計は５を超えない；R₈およびR₉は、独立して水素、または１〜６個の炭素原子 を有するアルキルから選ばれ；R₁₀はフェニルであるか、または直鎖または分枝 の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、直鎖または分枝の１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、 フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、COOアルキル（ここ で、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、ま たは−(CH₂)_PNR₆R₇（ここで、ｐは０または１であり、R₆およびR₇は独立して水 素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれる）から選ばれる１ 〜３個の置換基で置換されたフェニルであるか、またはR₁₀は少なくとも一つの 環員に少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５または６員の単 環式または縮合した二環式複素環であり；またはR₈が水素である時、R₉およびR_{1 0} のそれぞれは、独立してフェニル；直鎖または分枝の１〜６個の炭素原子を有 する直鎖または分枝アルキル、直鎖または分枝の１〜６個の炭素原子を有する直 鎖または分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニト ロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（ここで、アルキル部分 は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、または−(CH₂)_PNR₆R₇ （ここで、R₆、R₇およびｐは上記定義された意味を有する）から選ばれる１〜 ３個の置換基で置換されたフェニル、または少なくとも一つの環員に少なくとも １〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む５または６員の単環式、または縮合 した二環式複素環から選ばれる）； (c) 基 （式中、ｑは０または１〜３であり、ｒは０、１または２であり、ｓは２〜６で あり、そしてAr′はフェニル；１−または２−ナフチル；１〜６個の炭素原子を 有する直鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝ア ルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフ ルオロメチル、-NH-COCH₃、-CONH₂、-COOH、COOアルキル（ここで、アルキルは 、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、-CH₂COOH、-CH₂CONH₂ 、-(CH₂)_PNR₁₇R₁₈(ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義された意味を有する)で置 換されたフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルである）； (d) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和であるかまたは１〜３個の二重 結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖； (e) 末端炭素がヒドロキシまたは-NR₆R₇(式中、R₆およびR₇は上記定義された 意味を有する)で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基； (f) 少なくとも一つの環員に、少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄 原子を含む、５または６員の単環式または縮合した二環式複素環； (g) フェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル 、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロ キシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキ ル（ここで、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝であ る）、-(CH₂)_pNR₆R₇（ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義された意味を有する） から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル； (h) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒ ドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOア ルキル（ここで、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝 である）、-(CH₂)_pNR₆R₇（ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義された意味を有す る）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナフチルである か；または (i) NR₁R₂は一緒になって、ピロリドノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはピ ペラジノから選ばれる単環式複素環基であって、これらのそれぞれは未置換であ るかもしくはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル もしくは１〜６個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルから選ばれた１置 換基で置換されている前記複素環基を形成し； 式中、R₃およびR₄のそれぞれは、独立して (a) 水素； (b) １〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基； (c) 末端炭素原子がヒドロキシまたはNR₆R₇（R₆およびR₇は上記定義された意 味を有する）で置換されている直鎖アルキル基； であり、 式中、R₅は、 (a) 水素； (b) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フ ェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-C OOH、-COOアルキル(ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖また は分枝である)、-(CH₂)_pNR₆R₇（ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義された意味 を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル； (c) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒ ドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOア ルキル（ここで、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝 である）、-(CH₂)_pNR₆R₇（ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義された意味を有す る）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル； (d) 基 （式中、ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であり、但しｔとｗの 合計は５を超えない；R₈およびR₉は、独立して水素、または１〜６個の炭素原子 を有するアルキルから選ばれるか、またはR₈が水素である時、R₉はR₁₀と同じで あることができ；そしてR₁₀はフェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直 鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ 、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル 、-COOH、COOアルキル（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖 または分枝である）、または-(CH₂)_pNR₆R₇（ここで、ｐ、R₆およびR₇は上記定義 された意味を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルであ る）； (e) 基 （式中、ｑ、ｒ、ｓおよびAr′は上記定義された意味を有する）； (f) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和であるかまたは１〜３個の二重 結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖； (g) 少なくとも一つの環員に、少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄 原子を含む、５または６員の単環式または縮合した二環式複素環であり； 但し、(1)R₁およびR₂のそれぞれが、基(b)である時、R₉は水素または１〜６個 の炭素原子を有するアルキルであり、そして(2)R₁およびR₂の一方が基(c)である 時、R₁およびR₂の他方は、(b)、(f)または(i)以外である〕 のアミドエステルACAT阻害剤、そのＮ−オキシドまたはその医薬上許容しうる塩 を開示している。 1992年１月７日に、Taguchiらに発行された米国特許第5,079,137号には、少な くとも一つの感光性ハロゲン化銀、バインダー、還元されると拡散性色素を放出 することができる色素供給非拡散性化合物、および還元剤からなり、高い最大濃 度、低い最小濃度およびより少ない歪を有するポジカラー画像を得ることができ る、熱現像可能なカラー写真感光性材料を開示しており、ここで、感光性材料は 、さらに以下の式 （式中、R¹およびR²は、それぞれ置換されたもしくは未置換のアルキル基、置換 されたもしくは未置換のアリール基、または置換されたもしくは未置換の複素環 式基を示しており、但しR¹及びR²はそれぞれ、開裂した後はレドックス活性を有 しない基を示しており、そしてR³およびR⁴はそれぞれ、水素原子、置換されたも しくは未置換のアルキル基、置換されたもしくは未置換のアリール基、または置 換されたもしくは未置換の複素環式基である） によって表される少なくとも一つの化合物を含む。 1992年６月23日に、Seeらに発行された米国特許第5,123,951号には、(ｉ)エチ レン応答またはエチレンタイプ応答誘発性薬剤および (ii)式 （式中、R₁、R₂、Y₁、Y₃、Y₄、Y₅およびY₆は、下文に定義した通りであり、そし てここで、薬剤(ｉ)と共に使用する化合物(ii)の量によって、単独で使用する薬 剤(ｉ)および化合物(ii)の植物成長調節効果の和よりもより大きな植物成長調節 効果を有する混合物が得られる）を有するマロン酸誘導体化合物を含む、相乗的 な植物成長調節組成物を開示している。 本発明のアルファ−アリールまたはヘテロアリール置換されたアミドエステル ACAT触媒は、これらの文献には教示されていない。さらに本発明のアルファ−ア リールまたはヘテロアリール置換されたアミドエステルACAT触媒は、生体内試験 で非毒性として特徴付けられることがわかった。本発明の化合物の非毒性は、特 に有益であり、これを以下に示す。 発明の概要 本発明は、一般式： 〔式中、Arは、 (a) フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、 フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（こ こで、アルキル部分は、１ 〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、または-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（こ こで、ｙは０または１であり、R₁₇およびR₁₈のそれぞれは独立して水素または１ 〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれる）から選ばれる２〜３個の置 換基で置換されたフェニル、 (b) フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素 、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル(ここで、アルキル は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である)、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈(ここ で、ｙ、R₁₇およびR₁₈は、前記定義された通りである)から選ばれる２〜３個の 置換基で置換された１−または２−ナフチル；または (c) （式中、R₁₁、R₁₂およびR₁₃は、それぞれ独立して (a) 水素、 (b) １〜４個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、 (c) １〜３個の炭素原子の直鎖または分枝アルコキシ、 (d) １〜３個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルチオ、 (e) フッ素、 (f) 塩素、 (g) 臭素である）であり、 式中、R₁₄およびR₁₅は、それぞれ独立して、 (a) フェニル；１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜 ４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有す る直鎖または分枝アルキルチオ、Ｆ、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、フェニル、３〜８ 個の炭素原子のシクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェ ニル、 (b) 未置換であるか、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝ア ルキル、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシから選ばれる１ 〜３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル、 (c) 水素、 (d) フッ素、 (e) １〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、 (f) 少なくとも一つの環員に少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原 子を含む５−または６−員の単環式または縮合した二環式複素環、 (g) ヒドロキシ、および (h) -(CH₂)_yNR′R″(ここで、ｙは上記と同じ意味を有し、R′およびR″は、 それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子の、場合によりヒドロキシルで置 換されている直鎖または分枝アルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルキルか ら選ばれるか、またはR′およびR″は一緒になって （式中、ｍおよびｎはそれぞれ２〜３の整数であり、そしてＢは直接結合、また は酸素、硫黄である）を表す）であり、 但し、R₁₄およびR₁₅は、両方が水素、フッ素、直鎖もしくは分枝アルキルまた はそれらの組み合わせであることはない、 R₁₆は、 (a) 水素、 (b) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フ ェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-C OOH、-COOアルキル(ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖また は分枝である)、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙ、R₁₇およびR₁₈は上記定義された 意味を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル、 (c) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒ ドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOア ルキル（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝であ る）、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙ、R₁₇およびR₁₈は上記定義された意味を有す る）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル、 (d) 基 （式中、ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であり、但しｔとｗの 合計は５を超えない；R₂₈およびR₂₉は、独立して水素、または１〜６個の炭素原 子を有するアルキルから選ばれるか、またはR₂₈が水素の時は、R₂₉はR₃₀と同じ であることができ；そしてR₃₀はフェニルであるか、または１〜６個の炭素原子 を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝 アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフル オロメチル、-COOH、COOアルキル（ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を 有し、直鎖または分枝である）、または-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙ、R₁₇およ びR₁₈は上記定義された意味を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換さ れたフェニルである）、 (e) 基 （ここで、ｑは０または１〜３であり、ｒは０、１または２であり、ｓは２〜６ であり、そしてAr¹はフェニル；１−または２−ナフチル；１〜６個の炭素原子 を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝 アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリ フルオロメチル、-NH-COCH₃、-CONH₂、-COOH、-COOアルキル（ここで、アルキル は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、-CH₂COOH、-CH₂CONH₂ 、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈(ここで、ｙ、R₁₇およびR₁₈は上記定義された意味を有する) で置換された、フェニルまたは１−または２ −ナフチルである）； (f) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和であるかまたは１〜３個の二重 結合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖、または (g) 少なくとも一つの環員に、少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄 原子を含む、５−または６−員の単環式または縮合した二環式複素環である〕 のアシルコエンチームＡ：コンステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害 活性を有する化合物の一種、および前記化合物の製造に有用な中間体、前記化合 物のＮ−オキシド、またはその医薬上許容しうる塩を提供する。 また本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および式Ｉの化合物を使用する 高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。 発明の詳述 本発明の化合物は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の 治療に有用にするACAT阻害剤である新規な種類のアミドエステルを提供する。 １〜４個または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基の実例 には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチルお よびヘキシルが含まれる。 １〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素の実例には、メチル 、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブ チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシル、2,2−ジメチルドデシ ル、２−エチル テトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が含まれる。 １〜20個の炭素原子を有し、１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝炭化 水素基の実例には、エチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、 ２−オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘプタデセニル、３− オクタデセニル、９−オクタデセニル、2,2−ジメチル−11−エイコセニル、9,1 2−オクタデカジエニル、およびヘキサデセニルである。 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基には、例えばメトキシ、エトキシ、 ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシが含まれる。 ５−または６−員の単環式または縮合した二環式複素環は、少なくとも一つの 環員に少なくとも１〜４個の複素原子、例えば窒素、酸素もしくは硫黄またはそ れらの組み合わせを含む単環式または縮合した二環式芳香環である。このような 複素環式基には、例えばチエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル 、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル 、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル、または窒素原子を含む複素環のＮ−オキシドが含まれる。 さらに特定すると、このような複素環は、２−または３−チエニル；２−また は３−フラニル；２−、もしくは３−、もしくは４−ピルジルまたは−ピリジル −Ｎ−オキシド；２、４または５−ピリミジニル；３−または４−ピリダジニル ；２−ピラジニル；２−または３−ピロリル、３−、４−または５−ピラゾリル 、３−、４− または５−イソキサゾリル；３−、４−または５−オキサゾリル；３−、４−、 または５−イソチアゾリル；５−テトラゾリル；３−または５−（1,2,4−）ト リアゾリル；４−または５−（1,2,3−）トリアゾリル；２−、４−または５− イミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル；２−、 ３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル；１−、３−、４−、５ −、６−、７−または８−イソキノリニル；２−、４−、５−、６−または７− ベンゾールチアゾリル；または２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ チエニルでありうる。 本発明の好ましい化合物は、R₁₄およびR₁₅がピリジン、フェニルまたは置換さ れたフェニルから選ばれるものである。R₁₄およびR₁₅の一つが水素であり、他方 がピリジン、フェニルまたは置換されたフェニルから選ばれるのが特に好ましい 。さらに好ましいのは、R₁₄およびR₁₅の一方が水素で、他方がフェニルである場 合である。 また、本発明の好ましい化合物は、Arが二または三置換されたフェニルである 化合物である。さらに好ましいのは、Arが2,6−二置換されたまたは2,4,6−三置 換されたフェニルである場合である。最も好ましいのは、Arが2,6−ビス（１− メチルエチル）フェニルまたは2,4,6−トリメトキシフェニルである場合である 。 また、本発明の好ましい化合物は、R₁₆が10〜20個の炭素原子を有する直鎖ま たは分枝炭化水素鎖である化合物である。さらに好ましいのは、R₁₆がドデシル 、トリデシル、1,1−ジメチルトリデシル、１−メチルトリデシル、または１− メチルウンデシルである場合である。 また、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩も、本発明の一部とし て含まれる。 酸付加塩は、遊離塩基の形態の化合物から、それを１当量の適切な非毒性の医 薬上許容しうる酸と反応させ、次いで必要に応じて、反応に使用した溶媒の蒸発 および塩の再結晶によって得ることができる。遊離塩基は、酸付加塩から、塩の 水溶液を用いて塩を適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭 酸カリウム、水酸化ナトリウム等と反応させることによって回収することができ る。 本発明の化合物の酸付加塩を形成するのに適した酸には、酢酸、安息香酸、ベ ンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、グルコン 酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタスルホン 酸、パモイック酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸等 が含まれるが、必ずしもこれらに限定されるわけではない。非毒性の医薬上許容 し得る塩の形成に適した酸の種類は、医薬製剤分野の従業者にはよく知られてい る（例えば、Stephan N．Bergeら、J Pharm Sciences、66：１〜19を参照）。 本発明の化合物は、化合物中に一つまたはそれより多くの不斉中心が存在する ことにより、異なる立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、ラセミ混合物を 含む、化合物のすべての立体異性体の形態およびそれらの混合物を考慮の対象と する。個々の立体異性体は、所望により当分野で知られている方法、例えばキラ ルクロマトグラフィーカラム中での立体異性体の分離によって得ることができる 。 さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態でおよび医薬上許容しうる溶媒、例 えば水、エタノール等で溶媒和された形態で存在しう る。一般に、本発明の目的に関しては、溶媒和された形態は非溶媒和形態と同等 であると考えられる。 表１に示したデータによってわかるように、本発明の化合物は、酵素アシル− CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり 、従ってコレステロールのエステル化および腸細胞壁を横切って移動するのを阻 害するのに有効である。従って、本発明の化合物は、高コレステロール血症およ びアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬製剤に有用である。 ACATを阻害する、本発明の代表的な化合物の能力は、Field FJ and Salone RG 、Biochemica et Biophysica 712：557-570により十分に記載されているインビ トロ試験を使用して測定する。この試験は、ウサギの腸のミクロソームを含む組 織標本に放射性標識されたオレイン酸から形成された放射性標識されたコレステ ロールオレエートの量を測定することによって、オレイン酸によるコレステロー ルのアシル化を阻害する試験化合物の能力を評価している。 データは表Ｉに示しており、ここではIC₅₀値；すなわち酵素の活性を50％阻害 するのに必要な試験化合物の濃度として示されている。 また、化合物は、APCCと称するインビボ選別法で評価し、これによって雄スプ レーグ・ドーリーラット（200〜225ｇ）を、ランダムに治療群に分割し、賦形剤 （CMC／Tween）または賦形剤中の化合物の懸濁液のいずれかを午後４時に投薬し た。次いで、通常食の食物を、コール酸１％または0.5％のいずれかを含有するP CC食に置き換 えた。夜間、ラットに、この食物を任意量食べさせ、午後８時に殺し、標準的な 方法を使用するコレステロール分析のための血液試料を得た。同じ賦形剤の平均 コレステロール値の統計的な違いは、Fisherの最下位試験(Fisher'ｓ least sig nificant test)による分散の分析を使用して決定した。 データは、それらを表II中に％変化として示した。 上表および下記のデータによって示されているように、本発の化合物は、イン ビボ中で非毒性として特徴付けられることがわかった。本発明の化合物の非毒性 は、特に有益であり、そして以前に開示された、アルファ位で置換されたアリー ルまたはヘテロアリールではないアミドエステルACAT阻害剤の毒性スクリーンの 結果にかんがみて驚くべきことである。このように、本発明の化合物は、高コレ ステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬処方物に有用であ る。 本発明の代表的な化合物の非毒性を、Dominickら、Toxicologic Pathology、 第21巻、第１号、第54〜62頁、1993により開発されたインビボ毒性スクリーンを 使用して測定し、アルファ−未置換アミドエステルACAT阻害剤に対して比較した 。 Hartley系統の雄モルモット（450〜500ｇ）をCharles Riverから得て、ランダ ムに治療群に分割した。それらに標準的なモルモット食を任意量与え、ガバージ ュによって毎日（AM）投薬した(100mg／kg)。試験化合物をオレイン酸賦形剤中 に溶解または懸濁し、吸収を促進した。２週間後、動物を最後の投薬後非絶食状 態16時間でCO₂窒息によって殺した。副腎を秤量し、10％ホルマリンで固定し、 通常のパラフィン技術で処理し、切断し、次いで光学顕微鏡検鏡のためヘマトキ シリンおよびエオシンで染色した。索状帯中の副腎の組織病理学的変質（例えば 、副腎皮質の萎縮、増加する粗大空胞形成、単細胞壊死、炎症性の細胞浸潤、石 化作用／異所性の骨形成、および増加する細胞質の好酸球増加）の発生率、発病 度および複雑さによって毒性を測定した。 結果は、アルファ−未置換アミドエステル化合物、(±)３− 〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕−３−オキソ−プロパ ン酸、１−メチルトリデシルエステルが、副腎に高い毒性があるとして分類され ることを示している。６匹処理した動物中６匹が索状帯の細胞毒の帯状萎縮（皮 質細胞の壊死および変質による索状帯のほぼ完全な損失）であり、６匹の動物中 ２匹が網状帯の萎縮であった。６匹の動物中４匹で副腎皮質の壊死が観察され、 ６匹の動物中４匹で炎症性の細胞浸潤が存在した。６匹の動物中２匹で増加した 粗大空胞形成が存在した。 さらに結果は、本発明のアルファ−アリールまたはヘテロアリール置換された アミドエステル化合物、ベンゼン酢酸、(±)−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエ チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−メチルトリデシルエステルおよび ベンゼン酢酸、(±)−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ 〕カルボニル〕−ドデシルエステルは、それぞれ６匹の動物中たった１匹しか増 加した粗大空胞形成を有しておらず副腎に対して非毒性であると分類され、そし て６匹の動物中５匹が増大する粗大空胞形成を有しており、副腎に対して非毒性 であると分類した。 高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤と して治療に使用する場合は、式Ｉの化合物は１日当たり250〜3000mgの投与レベ ルで患者に投与する。体重約70kgの通常のヒト成人については、これは１日当た り、５〜40mg／体重のkgの投与量となる。しかしながら、患者の必要性、治療す る状態の発病度、および使用する化合物の活性に依存して、特別な投与量を使用 することもできる。特定の条件についての最適な投与量の決定は、当業者に明ら かである。 本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性の医薬上許容しうる担 体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤には、 粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤およびカシェ剤が含まれる。 固体の担体は、一つまたはそれより多くの物質であることができ、これらは希 釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、または錠剤崩壊剤とし ても作用しうる。また、これはカプセル被覆用物質であることもできる。 粉末では、担体は微細に分割された固体であり、これは微細に分割された活性 成分との混合物中にある。錠剤では、活性化合物を、適切な比率で、必要な結合 性を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに成形する。 粉末および錠剤には、約５〜約70重量％の活性成分が含まれるのが好ましい。 適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト ース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等 である。 「製剤」の用語は、担体としてカプセル被覆用物質を用いてカプセル剤を提供 する活性化合物の処方物が含まれ、ここでは活性成分（別の担体を有するまたは 有しない）は、担体によって囲まれており、このように活性成分は担体と共にあ る。同様に、カシェ剤も含まれる。 錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態と して使用することができる。 液体形態の製剤には、経口投与に適した溶液、または経口投与に 適した懸濁液および乳剤が含まれる。経口投与用の水性溶液は、活性化合物を水 に溶解し、所望の適切な着香料、着色剤、安定剤、および増粘剤を添加すること によって製造することができる。経口用途のための水性懸濁液は、微粉砕された 活性化合物を粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、 ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、および医薬処方分野で知られている 他の懸濁剤と一緒に水に分散させることによって、製造することができる。 好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。このような形態では、製剤を適 切な量の活性成分を含む単位投与量に分割する。単位投与量の形態は、包装され た製剤、別々に小分けされた量の製剤を含む包装、例えば分包された錠剤、カプ セルおよびバイアルまたはアンプル中の散剤であることができる。また、単位投 与形態は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤それ自体であるか、または適当な 数のこれらの包装された形態のいずれかのであることができる。 一般式Ｉの化合物は、本明細書のチャートＩおよびII（ここで、種々の置換基 Ar、R₁₄、R₁₅及びR₁₆は式Ｉで定義した意味を有する）に示したように製造する ことができる。チャートＩでは、LDAのTHF溶液に、−40℃でエステル(1)を添加 する。アニオン形成後、溶液を−78℃に冷却し、アリールイソシアネートで処理 する。1N HClで急冷してエステル(2)を得る。これを室温でメタノール性NaOHで 処理して、酸(3)を得る。次いで、−10℃で、ジクロロメタン中のジシクロヘキ シルカルボジイミド(DCC)を使用して、この酸をアルコール（R₁₆OH）と結合させ 、構造タイプ(4)の化合物を得る。 また、本発明の化合物は、本明細書のチャートIIに示したように も製造しうる。−10℃で、ジクロロメタン中DCCを使用して、置換された酢酸誘 導体(5)をアルコール（R₁₆OH）と結合させ、エステル(6)を得る。次いで、これ をTHF中、−78℃でLDAで処理し、次いでアリールイソシアネートを添加して、構 造タイプ(4)の化合物を得る。 以下の特定の実施例は、本発明をさらに説明する。 実施例 １ (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕ア ミノ〕カルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル (a)(±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕 アミノ〕カルボニル〕エチルエステル、実施例２ ジイソプロピルアミン（22.53mL、0.16モル）のTHF溶液（40mL）に、窒素下、 −40℃で撹拌しながら、n-BuLi（100.5Ml、1.6Ｍ、0.1607モル）を添加した。10 分後、THF（150mL）中エチルフェニルアセテート（24ｇ、0.146モル）の溶液を 添加した。黄色懸濁液が得られ、次いでこれを−78℃で30分間撹拌した後、2,6 −ジイソプロピルフェニルイソシアネート（31.24ｇ0.146モル）のTHF溶液(80mL )を滴加した。得られた溶液を−78℃で３時間撹拌した後、1N HCl(120mL)で急冷 した。酢酸エチル（300mL）を添加し、有機相を分離した。これを、水（２×200 mL）、ブライン（１×200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。 濾過に次いで真空濃縮し、白色固体を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶して、標題化合物、mp 175〜177℃、42.25ｇを得た。 (b)(±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス(１−メチルエチル)フェニル〕ア ミノ〕カルボニル〕− 上記工程(a)で得られた化合物（33.55ｇ、0.0913モル）のメタノール(750mL) ／THF（100mL）溶液に、１Ｎ水性NaOH(91.3mL、0.0913モル)を添加した。得られ た溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、得られた残留物を 水に再溶解した（500mL）。これをエチルエーテル（２×200mL）で洗浄し、水性 溶液を1N HClで酸性化した。白色固体が沈殿した。これを濾過し、一夜空気乾燥 し、標題化合物、mp 201〜203℃を得た。 (c)上記得られた化合物(25ｇ、0.0736モル)のジクロロメタン溶液(500mL)に、窒 素下、０℃で撹拌しながら、２−テトラデカノール(15.79ｇ、0.0736モル)を添 加した。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（16.71ｇ、0.081モル）を添 加した。直ちに沈殿が生成した。これを室温で一夜暖めさせた。真空で濃縮した 後、フラッシュクロマトグラフィー（10％〜25％酢酸エチル／ヘキサンで溶出） により、標題化合物、実施例１、mp 94〜97℃、31.72ｇを得た。 実施例１の一般的な方法で、２−テトラデカノールの代わりに、適切な量の以 下に挙げたアルコールを使用した時は、表２に示した生成物が得られた。 実施例１の一般的方法において、(±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス( １−メチルエチル)フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−の代わりに(±)−ベンゼ ン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カルボニル〕−の適 量を使用して、実施例17を得た。 実施例 17 (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カルボ ニル〕−、１−メチルトリデシルエステル、mp 84〜86℃ 実施例 18 (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カルボ ニル〕−、ドデシルエステル (a)ベンゼン酢酸ドデシルエステル フェニル酢酸（５ｇ、0.0367モル）のジクロロメタン(100mL)溶液に、窒素下 、０℃で撹拌しながら、１−ドデカノール（0.0367モル、6.84ｇ）を添加した。 この溶液を室温で一夜、暖めさせた。次いで、溶液を濾過し、真空下で濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィー(10％EtOAc−Hexで溶出)により、標題化合物6. 4ｇを得た。 ¹HNMR（CDCl₃）：δ7.2〜7.4(m，5H)；4.1(tr，2H)；3.6(s，2H)、1.6(m，2H) ；1.3(s，18H)、0.9(tr，３H)ppm (b)ジイソプロピルアミン(1.52mL、0.0108モル)のTHF溶液（30mL）に、N₂下、− 40℃で撹拌しながら、n-BuLi（5.16mL、2.IＭ、0.0108モル）を添加した。10分 後、工程(a)で得られた化合物(３ｇ、0.00985モル)のTHF溶液（20mL）を添加し た。次いで、これを−78℃で１時間撹拌し、それから2,4,6−トリメトキシフェ ニルイソシアネート（2.06ｇ、0.00985モル）のTHF溶液（15mL）を滴加した。 −78℃でさらに１時間撹拌した後、1N HCl （10mL）を添加して、反応物を急冷 した。溶液を室温に暖めさせ、有機相を分離した。これを水(１×100mL)、ブラ イン（１×100mL）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ ー（25％EtOAc−Hexで溶出）により、標題化合物1.1ｇ、mp 93〜95℃を得た。 実施例18の一般的方法において、ベンゼン酢酸ドデシルエステルの代わりに２ −ピリジン酢酸、ドデシルエステルを使用し、2,4,6−トリメトキシフェニルイ ソシアネートの代わりに2,6−ジイソプロピルフェニルイソシアネートを使用し て、実施例19を得た。 実施例 19 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、ドデシルエステル、mp 44〜47℃ 実施例 20 (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カルボ ニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル 実施例 21 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カ ルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル 実施例 22 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カ ルボニル〕−、ドデシルエステル 実施例 23 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カ ルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル 実施例 24 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル） フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル 実施例 25 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル 実施例 26 (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カルボ ニル〕−、１−メチルウンデシルエステル 実施例 27 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル) アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエステル 実施例 28 (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス(１−メチルエチル)フェニル〕 アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエステル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/56 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/56 239/42 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式、 〔式中、Arは、 (a) フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フ ッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（ここ で、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、ま たは-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙは０または１であり、R₁₇およびR₁₈は独立して 水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれる）から選ばれる ２〜３個の置換基で置換されたフェニル、 (b) フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、 臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアルキル（ここで、アルキル 部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である）、または-(CH₂)_yN R₁₇R₁₈（ｙ、R₁₇およびR₁₈は、前記定義された通りである）から選ばれる２〜３ 個の置換基で置換された１−または２−ナフチル；または (c) （式中、R₁₁、R₁₂およびR₁₃は、それぞれ独立して (a) 水素、 (b) １〜４個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、 (c) １〜３個の炭素原子の直鎖または分枝アルコキシ、 (d) １〜３個の炭素原子の直鎖または分枝アルキルチオ、 (e) フッ素、 (f) 塩素、 (g) 臭素である）であり、 式中、R₁₄およびR₁₅は、それぞれ独立して、 (a) フェニル；１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜４ 個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する 直鎖または分枝アルキルチオ、Ｆ、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、フェニル、３〜８個 の炭素原子のシクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニ ル、 (b) 未置換であるか、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アル キル、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシから選ばれる１〜 ３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル、 (c) 水素、 (d) フッ素、 (e) １〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、 (f) 少なくとも一つの環員に少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子 を含む５−または６−員の単環式または縮合した二環式複素環、 (g) ヒドロキシ、および (h) -(CH₂)_yNR′R″（ここで、ｙは上記と同じ意味を有し、R′およびR″は、 それぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有し、場合によりヒドロキシル で置換されている直鎖または分枝アルキル、５〜８個の炭素原子のシクロアルキ ルから選ばれるか、またはR′およびR″は一緒になって （式中、ｍおよびｎはそれぞれ２〜３の整数であり、そしてＢは直接結合、 または酸素、硫黄である）を表す）であり、 但し、R₁₄およびR₁₅は、両方が水素、フッ素、直鎖もしくは分枝アルキル またはそれらの組み合わせであることはない、 R₁₆は、 (a) 水素、 (b) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖また は分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、フェ ノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COO H、-COOアルキル(ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または 分枝である)、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈(ここで、ｙ、R₁₇および R₁₈は上記定義された意味を有する)から選ばれる１〜３個の置換基で置換された フェニル、 (c) 未置換であるか、またはフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖また は分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ、ヒド ロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-COOアル キル(ここで、アルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝で ある)、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙ、R₁₇およびR₁₈は上記定義された意味を有 する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル、 (d) 基 （式中、ｔは０または１〜４であり、ｗは０または１〜４であり、但しｔと ｗの合計は５を超えない；R₂₈およびR₂₉は、独立して水素、または１〜６個の炭 素原子を有するアルキルから選ばれるか、またはR₂₈が水素の時は、R₂₉はR₃₀と 同じであることができ；そしてR₃₀はフェニルであるか、または１〜６個の炭素 原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または 分枝アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリ フルオロメチル、-COOH、COOアルキル(ここで、アルキルは、１〜４個の炭素原 子を有し、直鎖または分枝である)、または-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈（ここで、ｙ、R₁₇お よびR₁₈は上記定義された意味を有する）から 選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルである）、 (e) 基 (ここで、ｑは０または１〜３であり、ｒは０、１または２であり、Ｓは２ 〜６であり、そしてAr¹はフェニル；１−または２−ナフチル；１〜６個の炭素 原子を有する直鎖または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または 分枝アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、 トリフルオロメチル、-NH-COCH₃、-CONH₂、-COOH、COOアルキル(ここで、アルキ ルは、１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝である)、-CH₂COOH、-CH₂CON H₂、-(CH₂)_yNR₁₇R₁₈(ここで、ｙ、R₁₇およびR₁₈は上記定義された意味を有する) で置換されたフェニルまたは１−または２−ナフチルである)、 (f) １〜20個の炭素原子を有し、そして飽和であるかまたは１〜３個の二重結 合を含む、直鎖または分枝炭化水素鎖、または (g) 少なくとも一つの環員に、少なくとも１〜４個の窒素、酸素または硫黄原 子を含む、５−または６−員の単環式または縮合した二環式複素環である〕 を有する化合物、そのＮ−オキシド、またはその医薬上許容しうる塩。 ２．Arが2,6−ジ置換されたまたは2,4,6−トリ置換されたフェニルである、請求 項１の化合物。 ３．Arが2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルまたは2,4,6−ト リメトキシフェニルである、請求項１の化合物。 ４．R₁₄およびR₁₅の一つがピリジンである、請求項１の化合物。 ５．R₁₄およびR₁₅の一つがフェニルである、請求項１の化合物。 ６．R₁₄およびR₁₅の一つが置換されたフェニルである、請求項１の化合物。 ７．R₁₆が10〜20の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖である、請求項 １の化合物。 ８．Arが2,6−ジ置換されたまたは2,4,6−トリ置換されたフェニルであり、そし てR₁₄およびR₁₅の一つがピリジンである、請求項１の化合物。 ９．Arが2,6−ジ置換されたまたは2,4,6−トリ置換されたフェニルであり、そし てR₁₄およびR₁₅の一つがフェニルである、請求項１の化合物。 10．Arが2,6−ジ置換されたまたは2,4,6−トリ置換されたフェニルであり、そし てR₁₄およびR₁₅の一つが置換されたフェニルである、請求項１の化合物。 11．(±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、エチルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、ドデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエス テル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、テトラデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、デシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルヘキシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、ヘプチルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、プロピルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、オクチルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、ノニルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、ヘキサデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、オクタデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、1,1−ジメチルペンチルエス テル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル 〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルペンタデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カ ルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル； (±)ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カル ボニル〕−、ドデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェ ニル〕アミノ〕カルボニル〕−、ドデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ〕カ ルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ 〕カルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ 〕カルボニル〕−、ドデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ 〕カルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェ ニル〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルトリデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェ ニル〕アミノ〕カルボニル〕−、1,1−ジメチルトリデシルエステル； (±)−ベンゼン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル) アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエステル； (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔(2,4,6−トリメトキシフェニル)アミノ 〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエステル； または (±)−２−ピリジン酢酸、α−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェ ニル〕アミノ〕カルボニル〕−、１−メチルウンデシルエステル である、請求項１の化合物。 12．請求項１の化合物、そのＮ−オキシドまたはその医薬上許容しうる塩および 医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。 13．Arが二置換または三置換されたフェニルである、請求項１の化合物および医 薬上許容しうる担体からなる、医薬組成物。 14．請求項11の化合物および医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。 15．請求項12の化合物の有効量をアテローム性動脈硬化症の治療の必要のある患 者に投与することからなる、前記患者を治療する方法。 16．請求項13の化合物の有効量をアテローム性動脈硬化症の治療の必要のある患 者に投与することからなる、前記患者を治療する方法。 17．請求項14の化合物の有効量をアテローム性動脈硬化症の治療の必要のある患 者に投与することからなる、前記患者を治療する方法。