ES2283868T3 - Compuestos pirazol(1,5-a) pirimidina como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato de dicho compuesto, en la que: R es un fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR 5 , SR 5 , -CH2OR 5 , -C(O)R 5 , -SO3H, -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , -N(R 5 )R 6 , -C(O)NR 5 R 6 -CF3, -OCF3 y heterocicliclo; R 2 se selecciona a partir del grupo que consiste en R 9 , alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C (O2)R 6 , alquilo sustituido con 1-6 grupos R 9 que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado. R 3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, -NR 5 R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, (Ver fórmula) en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R 3 y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R 3 pueden estar sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR 4 R 5 )nOR 5 , -OR 5 , -NR 5 R 6 , -(CR 4 R 5 )nNR 5 R 6 , -C(O2)R 5 , -C(O)R 5 , -C(O)NR 5 R 6 , -SR 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; R 4 es H, halo o alquilo; R 5 es H o alquilo.
Description
Compuestos
pirazol[1,5-a]pirimidina como
inhibidores de quinasa dependiente de ciclina.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazol[1,5-a]pirimidina útiles como
inhibidores de proteína quinasa, composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos, y métodos de tratamiento usando los
compuestos y las composiciones para tratar enfermedades tales como,
por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales,
enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades micóticas.
Esta solicitud reivindica la ventaja de prioridad de la solicitud
de patente de EE.UU. provisional Nº. 60/408.029, presentada el 4 de
septiembre de 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Las quinasas dependientes de ciclina (COK) son
proteínas quinasas de serina/treonina, que son la fuerza motriz que
está detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las
CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y
CDK7, CDK8 y similares, realizan distintos papeles en la progresión
del ciclo celular y pueden ser clasificadas como enzimas de fase G1,
S o G2M. La proliferación incontrolada es una característica de las
células cancerígenas, y la mala regularización de la función de CDK
ocurre con alta frecuencia en muchos tumores sólidos importantes.
Las CDK2 y CDK4 son de interés particular porque sus actividades
están mal reguladas con frecuencia en una amplia variedad de
cánceres humanos. La actividad de CDK2 se requiere para la
progresión desde la fase G1 a la S del ciclo celular, y CDK2 es uno
de los componentes claves del punto de control de G1. Los puntos de
control sirven para mantener la secuencia apropiada de los
acontecimientos del ciclo celular y permitir a la célula responder a
ataques o a señales proliferativas, de modo que la pérdida del
control de un punto de control apropiado en células cancerígenas
contribuye a la oncogénesis. La ruta de CDK2 influye en la
oncogénesis a nivel de la función supresora tumoral (por ejemplo
P52, RB, y p27) y la activación del oncogen (ciclina E). En muchas
publicaciones se ha demostrado que tanto el coactivador, ciclina E,
como el inhibidor, p27, de CDK2 están sobre- o
bajo-expresados, respectivamente, en cánceres de
pecho, colon, de pulmón de células no pequeñas, gástrico, de
próstata, vejiga, linfoma no de Hodgkin, ovárico, y otros. Se ha
demostrado que su expresión alterada tiene correlación con mayores
niveles de la actividad de CDK2 y con una pobre supervivencia
goblal. Esta observación hace de CDK2 y de sus rutas reguladoras
objetivos interesantes para años de desarrollo, se han publicado un
número de pequeñas moléculas orgánicas competitivas de
adenosin-5'-trifosfato (ATP) así
como péptidos en la bibliografía como inhibidores de CDK para el
tratamiento potencial de cánceres. El documento de EE.UU. 6.413.974,
col. 1, línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena
descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de
cánceres.
cánceres.
Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el
flavopiridol (Formula 1) es un inhibidor de CDK no selectivo que
por ahora se está probando en ensayos clínicos humanos, A. M.
Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16,
2986-2999.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen,
por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J.
Biochem., (1994) 224, 771-786) y
roscovitina (1. Meijer et al., Eur. J. Biochem.,
(1997) 243, 527-536). El documento de EE.UU.
6.107.305 describe ciertos compuestos de
pirazol[3,4-b]piridina como
inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente de
EE.UU. 6.107.305 tiene la Fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
K. S. Kim et al., J. Med. Chem.
45 (2002) 3905-3927 y el documento WO
02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como
inhibidores de CDK.
Se conocen pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los
documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP
94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las patentes de EE.UU.
5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), EE.UU. 6.383.790, Chem. Pharm.
Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977)
20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y
Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias
pirazolopirimidinas.
Hay una necesidad de nuevos compuestos,
formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y
trastornos asociados con las CDK. Es, por lo tanto, un objeto de
esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o
la prevención o la mejora de tales enfermedades y trastornos.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos de
pirazol[1,5-a]pirimidina como
inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, métodos para
preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o varios de tales compuestos, métodos para preparar
formulaciones farmacéuticas que comprendan uno o varios tales
compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o
mejora de una o varias enfermedades asociadas con las CDK
utilizando tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de dicho
compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada
en la Fórmula III:
en la
que:
R es un fenilo no sustituido o fenilo sustituido
con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo
seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que
consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}, -CH_{2}OR^{5},
-C(O)R^{5}, -SO_{3}H,
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}-CF_{3},
-OCF_{3} y heterocicliclo;
R^{2} se selecciona a partir del grupo que
consiste en R^{9}, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, -C(O_{2})R^{6}, alquilo
sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por
separado.
R^{3} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, halógeno, -NR^{5}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo,
cicloalquilo, arito, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
en el que cada uno de dicho
alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R^{3} pueden estar sustituidos u
opcionalmente, por separado, sustituidos con uno o varios restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por
separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
arilo, cicloalquilo, -CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u
opcionalmente sustituidos con uno o varios restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a
partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN,
-OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5}),OR^{5}, -C(O_{2})R^{5},
-C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10},
-SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u
opcionalmente sustituidos con uno o varios restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a
partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN,
-OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5},
-SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{4}R^{5},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el
resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto
-NR^{5}R^{6}, pueden estar unidos juntos para formar un resto
cicloalquilo o heterociclilo, estando no sustituidos u
opcionalmente estando sustituidos por separado cada uno de dicho
resto cicloalquilo o heterociclilo con uno o varios grupos
R^{9};
R^{7} se seleccionado a partir del grupo que
consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo
y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo,
cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo
puede estar no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido
con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo
seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que
consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5},
-SR^{10}, -S(O_{2})R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{10},
-N(R^{5})C(O)R^{10} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona a partir del grupo que
consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{10},
-C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona a partir del grupo que
consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{10},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{5},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es de 0 a 4; y
n es de 1 a 4.
con las siguientes condiciones: (i) cuando R es
un fenilo no sustituido, entonces R^{2} no es alquilo,
-C(O_{2})R^{6}, arilo o cicloalquilo, y (ii)
cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces
R^{2} es solamente halógeno.
Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles
como inhibidores de proteína quinasa y pueden ser útiles en el
tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por
ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades
virales y enfermedades micóticas.
En una realización, la presente invención
describe compuestos de
pirazol[1,5-a]pirimidina que están
representados por la Fórmula III estructural, o una sal
farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que varios restos
son como se describen anteriormente.
En otra realización, R es un fenilo no
sustituido o fenilo sustituido con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a
partir del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -SO_{3}H,
-CH_{2}OR^{5}, -S(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6} -CF_{3}, -OCF_{3} y
heterocicliclo.
En otra realización, R^{2} es halógeno,
CF_{3}, CN, alquilo inferior y cicloalquilo.
En otra realización, R^{3} es H, arilo no
sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido con uno o
más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN,
-OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3} alquilo inferior y cicloalquilo,
heteroarilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo
que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo y cicloalquilo, y heterocicliclo
En otra realización, R^{4} es H o alquilo
inferior.
En otra realización, R^{5} es H o alquilo
inferior.
En otra realización, n es de 1 a 2.
En una realización adicional, R es fenilo no
sustituido.
En una realización adicional, R es fenilo
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
consiste en F, Cl, Br, CN, -SO_{3}H,
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-S(O_{2})CH^{3}, -OH, CF_{3} y morfolinilo.
En una realización adicional, R^{2} es F, Cl,
Br, CF_{3}, alquilo inferior, ciclopropilo, ciclobutilo o
ciclopentilo.
En una realización adicional, R^{3} es H,
arilo, donde dicho arilo puede estar no sustituido u opcionalmente
sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o
diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado del grupo
que consiste en F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior, metoxi y CN,
alquilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo sustituido con
al menos un hidroxialquilo.
En una realización adicional, R^{3} es
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2,3-diclorofenilo, 2-metilfenilo,
2-metoxifenilo, 5
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, R^{3} es:
En una realización adicional, R^{4} es H.
En una realización adicional, R^{5} es H.
Un grupo inventivo de compuestos se muestra en
la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa anteriormente, y en todas partes de
esta descripción, los términos y las expresiones siguientes, a no
ser que se indique de otra manera, se entenderán que tienen los
significados siguientes:
El término "paciente" incluye tanto a seres
humanos como a animales.
El término "mamífero" significa seres
humanos y otros animales mamíferos.
El término "alquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada
y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo
inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una
cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo
que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. La
expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo
puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada sustituyente por
separado a partir del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
El término "alquinilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple
carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o
ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15
átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos
tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono
en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a
aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o varios grupos alquilo inferiores tales como
metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo
lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser
lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo
adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido por uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, siendo seleccionado cada sustituyente por separado a
partir del grupo que consiste en alquilo, arilo y ciclo-
alquilo.
alquilo.
El término "arilo" significa un sistema
aromático monocíclico o multicíclico de anillo que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno
o varios "sustituyentes del sistema anillo" que puede ser
igual o diferente, y que es como se define en este documento. Los
ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo.
El término "heteroarilo" significa un
sistema aromático monocíclico o multicíclico de anillo que
comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos de anillo, en el cual uno o varios de los átomos de anillo es
un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos
contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de
anillo. El término "heteroarilo" puede ser sustituido
opcionalmente por uno o varios "sustituyentes de sistema de
anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se
definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del
nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, están presentes como
un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede
oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y otros similares.
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo
y alquilo son como se describen anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto
principal es por el alquilo.
El término "alquilarilo" significa un grupo
alquil-aril- en el que el alquilo y arilo son como
se describen anteriormente. Los alquilados preferidos comprenden un
grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo
alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace al resto principal es
por el arilo.
El término "cicloalquilo" significa un
sistema de anillo no aromático mono- o
multi-cíclico que comprende de aproximadamente 3 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los
anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o varios "sustituyentes del
sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que
son como se definen anteriormente. Los ejemplos no limitantes de
cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y otros similares. Los
ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y
otros similares.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo. Son preferidos el flúor, cloro o bromo, y son
más preferidos el flúor y el cloro.
La expresión "sustituyente de sistema de
anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo
aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno
disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema
de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionados cada
uno por separado a partir del grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en el que
Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
por separado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,
arilo, y aralquilo.
El término "heterociclilo" significa un
sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico
que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos de anillo, en los que uno o varios de los átomos en el
sistema de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay ningún
átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de
anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5
a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia
antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente
como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo
puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo
-N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales
restos protegidos también son considerados parte de esta invención.
El heterociclilo opcionalmente puede ser sustituido por uno o varios
"sustituyentes de sistema de anillo" que puede ser igual o
diferente, y es como se define en este documento. El átomo de
nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente
al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente.
Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos
adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, y otros similares.
Debe ser apreciado que en los sistemas de anillo
que contienen el heteroátomo de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no
hay ningún grupo N o S sobre el carbono adyacente a otro
heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:
no hay ningún
OH-unido directamente a los carbonos marcados como 2
y
5.
El término "alquinilalquilo" significa un
grupo alquinil-alquil- en el que el alquinilo y
alquilo son como se describen anteriormente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y alquilo
inferior. El enlace al resto principal es a través del alquilo. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen
el propargilmetilo.
El término "heteroaralquilo" significa un
grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se describen anteriormente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace al
resto principal es a través del alquilo.
El término "hidroxialquilo" significa un
grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se
define anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
El término "acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se describen anteriormente. El enlace al resto
principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
El término "aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se describe anteriormente. El enlace al resto principal es a través
del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
El término "alcoxi" significa un grupo
alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se
describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto principal
es a través del oxígeno del éter.
El término "ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se
describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto principal
es a través del oxígeno del éter.
El término "aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenometoxi. El enlace al resto principal es
a través del oxígeno del éter.
El término "alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se
describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto
principal es a través del azufre.
El término "ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arito es como se
describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto
principal es a través del azufre.
El término "aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
describe anteriormente. El ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto principal es
a través del azufre.
El término "alcoxicarbonilo" significa un
grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a
través del carbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" significa un
grupo aril-O-C(O)-. Los
ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados
incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto
principal es a través del carbonilo.
El término "aralcoxicarbonilo" significa un
grupo aralquil-O-C(O). El
ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del
carbonilo.
El término "alquilsulfonilo" significa un
grupo alquil-S(O_{2})-. Grupos preferidos
son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El
enlace al resto principal es a través del sulfonilo.
El término "arilsulfonilo" significa un
grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto
principal es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
varios hidrógenos en el átomo designado están sustituidos por una
selección del grupo indicado, con tal de que la valencia normal del
átomo designado en las circunstancias existentes no sea excedida, y
que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si
tales combinaciones causan compuestos estables. Por "compuesto
estable" o "estructura estable " se entiende un compuesto
que es suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un
grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la
formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos especificados,
radicales o restos.
También se debe especificar que cualquier
heteroátomo con valencias no especificadas en el texto, los
esquemas, ejemplos y las tablas en este documento se asume que
tienen el átomo de hidrógeno ocupando las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto es
llamado "protegido", esto significa que el grupo está en la
forma modificada lo que evita reacciones secundarias indeseadas en
el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los
grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
ordinarios en la técnica así como en cuanto a los manuales estándar
tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición
es independiente de su definición en cada otra apari-
ción.
ción.
Como se usa en este documento, el término
"composición" se requiere que comprenda un producto que
comprenda los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente
o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención también se contemplan en este documento. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, se refiere a
un compuesto que es un precursor de fármaco que, bajo la
administración a un sujeto, sufre una conversión química por
procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de
Fórmula III o una sal y/o su solvato. Una discusión de profármacos
se proporciona en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)
14 del A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in
Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos de los
cuales se incorporan en este documento como referencia además.
El término "solvato" significa una
asociación física de un compuesto de esta invención con una o
varias moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados
variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo el enlace de
hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislar, por
ejemplo cuando una o varias moléculas de disolventes estén
incorporadas a la matriz cristalina del sólido cristalino.
"Solvato" abarca tanto la fase en disolución como los solvatos
aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados
incluyen etanolatos, metanolatos, y otros similares.
El término "hidrato" es un solvato en el
que la molécula de disolvente es H_{2}O.
La expresión "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que describe
una cantidad de compuesto o una composición de la presente
invención eficaz en la inhibición de CDK y así producir el efecto
terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula III pueden formar las
sales que están también en la amplitud de esta invención. La
referencia a un compuesto de Fórmula III en este documento se
entiende que incluye la referencia a sus sales, a no ser que se
indique de otra forma. El término "sal(es)", como se
emplea en este documento, se refiere a sales ácidas formadas con
ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como a sales básicas formadas
con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de
Fórmula 1 contiene tanto a un resto básico, tales como, pero no
limitados a piridina o imidazol, como a un resto ácido, tales como,
pero no limitados a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales
interiores") pueden estar formados y ser incluidos dentro del
término "sal(es)" como se usa en este documento. Son
preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no
tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales sean
también útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 pueden
formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1
con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en
un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio
acuoso seguido de la liofilización.
Las sales de adición ácida ejemplares incluyen
acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos,
boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos,
fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos,
maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos,
fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos,
tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como
tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que generalmente
se consideran adecuados para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos
básicos son discutidos, por ejemplo, en S. Berge et al.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1)
1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson
et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996),
Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food &
Drug Administration, Washington, D.C. en su página web). Estas
descripciones se incorporan en este documento como referencia a
ella.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y
potasio, sales de metales alcalino-térreos tales
como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por
ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butil-aminas y sales con
aminoácidos tales como arginina, lisina y otros similares. Los
grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuarternizados
con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos
de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y
dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros
y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo
(por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Todas tales sales ácidas y sales básicas se
requiere que sean sales farmacéuticas aceptables en la amplitud de
la invención y todas las sales ácidas y básicas son consideradas
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los objetivos de la invención.
Los compuestos de Fórmula III, y sus sales,
solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por
ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas tales formas
tautómeras son contempladas en este documento como parte de la
presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos
presentes (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos),
tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en
varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden
existir hasta en ausencia de carbonos asimétricos), formas
rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son
contempladas en la amplitud de esta invención, pues son isómeros
posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de
los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar
sustancialmente sin otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por
ejemplo, como racematos o con otros, u otros estereoisómeros
seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden
tener una configuración S o R como se define por las
Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y similares, se requiere que se
apliquen igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales,
racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula III pueden ser inhibidores de las proteínas quinasas tales
como las quinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2
(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los
nuevos compuestos de Fórmula III sean útiles en la terapia de
enfermedades proliferativas tales como el cáncer, enfermedades
autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades micóticas,
trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación,
anti-proliferativos (por ejemplo, retinopatía
ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de
estas enfermedades y trastornos están citadas en el documento de
EE.UU. Nº. 6.413.974 mencionado antes, cuya descripción se
incorpora en este documento.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula
III pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de
cánceres, incluyendo (pero no limitados con) los siguientes:
carcinoma, incluyendo él de la vejiga, pecho, colon, riñón, hígado,
pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago,
vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y
piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgking, linfoma no de Hodgking, linfoma de células
pilosas y linfoma de Burkett;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico, leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas; y
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso,
queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de
Kaposi.
Debido al papel clave de las CDK en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que
muestre una anormal proliferación celular, por ejemplo, hiperplasia
prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar,
neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis
después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz
hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de
trasplante, choque endotóxico, e infecciones micóticas.
Los compuestos de Fórmula III pueden también ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se
sugiere por el reciente hallazgo de que CDK5 está implicado en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995)
117, 741-749).
Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III,
como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento
del cáncer (incluyendo, pero no limitados a los tipos mencionados
arriba), infecciones virales (incluyendo, pero no limitados a virus
del herpes, poxvirus, el virus de Epstein-Barr, el
virus de Sindbis y adenovirus), la prevención del desarrollo del
SIDA en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoinmunes
(incluyendo, pero no limitado a lupus sistémico, eritematoso,
glomerulonefritis autoinmune mediada, artritis reumatoide,
psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes
mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo,
pero no limitado a la enfermedad de Alzheimer, dementia relacionada
con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y
degeneración del cerebelo), síndromes mielodisplásicos, anemia
aplásica, daño isquémico asociado a infartos de miocardio, golpe y
daño por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades
hepáticas inducidas por toxina o asociadas al consumo de alcohol,
enfermedades hematológicas (incluyendo, pero no limitado con anemia
crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema
músculo-esquelético (incluyendo, pero no limitado
con osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina,
fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y
dolor producido por el cáncer.
Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores
de las CDK, pueden modular el nivel del ARN celular y la síntesis
de ADN. Estos agentes, por lo tanto, serían útiles en el
tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero no limitado a
VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, poxvirus, virus
de Epstein-Barr, virus de Sindbis y
adenovirus).
Los compuestos de Fórmula III pueden también ser
útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se
define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo
bloqueando la iniciación de acontecimientos mutágenos o bloqueando
la progresión de células premalignas que ya han sufrido una agresión
o que inhiben la recaída tumoral.
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser
útiles en la inhibición de angiogenesis y tumoral metástasis.
Los compuestos de Fórmula III también pueden
actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo,
proteína quinasa C, her2, raf 1, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF,
receptor PDGF, receptor IGF, quinasa P13, weel quinasa, Src, Abl y
así ser eficaz en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras
proteínas quinasas.
Otro aspecto de esta invención es un método para
tratar un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o
condición asociada con las CDK administrando una cantidad
terapéutica eficaz de al menos un compuesto de Fórmula III, o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto al
mamífero.
Una dosificación preferida es de aproximadamente
0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula
III. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente
0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula
III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho
compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente)
con uno o varios de tratamientos anticáncer tales como
radioterapia, y/o uno o varios agentes anticáncer seleccionados a
partir del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes
citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero no limitados a agentes
ADN interactivos (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos
(por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II
(tal como etopósida); inhibidores de topoisomerasa 1 (tal como
irinotecan (o CPT-11), camptosar, o topotecán);
agentes interactuantes de tubulina (tal como paclitaxel, docetaxel
o epotilonas); agentes hormonales (tal como tamoxifen); inhibidores
de timidilato sintasa (tal como 5-fluorouracil);
antimetabolitos (tal como metotrexato); agentes alquilantes (tal
como temozolomida (TEMODAR® de Schering-Plough
Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidor
de farnesil proteína transferasa (tales como, SARASAR®
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida,
o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, Nueva Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de
Janssen Pharmaceutical), L778,123 (un inhibidor de farnesil
proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station,
Nueva Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína
transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,
Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de transducción de señal
(tales como, lressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra),
Tarceva (inhibidores de EGFR quinasa), anticuerpos contra EGFR (por
ejemplo, C225), GLEEVEC® (inhibidor de quinasa C-abl
de Novartis Pharmaceuticals, Hanover Este, Nueva Jersey);
interferones tales como, por ejemplo, intrón (de
Schering-Plough Corporation),
PEG-Intrón (de Schering-Plough
Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de
aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan, y
gemcitabina.
Otros agentes anticáncer (también conocidos como
anti-neoplásicos) incluyen, pero no están limitados
con mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan,
Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina,
Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina,
Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatin,
leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN® de
Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia),
Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina,
Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin,
Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Teniposido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de
Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianisen, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina,
Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno,
goserelin, Cisplatino, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrin,
Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno,
Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o
Hexametilmelamina.
De ser formulado como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito en este documento y
otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su
intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el
inhibidor de CDC2 olomucina actúa sinérgicamente con agentes
citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell
Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de Fórmula III
también pueden ser administrados secuencialmente con agentes
anticáncer conocidos o citotóxicos cuando una formulación de
combinación sea inadecuada. La invención no está limitada a la
secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III pueden
ser administrados antes o después de la administración del agente
anticáncer conocido o citotóxico. Por ejemplo, la actividad
citotóxica del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina
flavopiridol está afectada por la secuencia de administración con
antineoplásicos. Cancer Research, (1997) 57, 3375.
Tales técnicas están dentro de la habilidad de las personas
expertas en la técnica así como de los médicos que atiendan.
En consecuencia, en un aspecto, esta invención
incluye combinaciones que comprendan una cantidad de al menos un
compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable o
su solvato, y una cantidad de uno o varios tratamientos anticáncer
y agentes anticáncer mencionados anteriormente en los que las
cantidades de los compuestos/tratamientos causan el efecto
terapéutico deseado.
Se pueden confirmar las propiedades
farmacológicas de los compuestos de esta invención con un número de
ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados
que se describen más abajo se han llevado a cabo con los compuestos
de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de
Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho
compuesto y al menos a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos descritos según esta invención los vehículos
farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, bolsitas y
supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos de
aproximadamente 5 por ciento del ingrediente activo a
aproximadamente el 95. Se conocen vehículos sólidos adecuados usados
en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos,
bolsitas y cápsulas pueden ser usados como formas de dosificación
sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de
vehículos farmacéuticos aceptables y métodos de fabricación para
varias composiciones pueden ser encontrados en A. Gennaro (ed.),
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed., (1990), Mack
Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede ser
mencionado soluciones acuosas o de propilenglicol en agua para
inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes
para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones
en forma líquida también pueden incluir soluciones para la
administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo,
nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida que son requeridas para ser convertidas, poco antes del uso,
en preparaciones en forma líquida de administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
ser administrables transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico
de matriz o del tipo depósito como son convencionales en la técnica
para este fin.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser suministrados subcutáneamente.
Preferiblemente el compuesto se administra
oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica
está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias adecuadamente
repartidas que contienen las cantidades apropiadas del componente
activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el objetivo
deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de la preparación puede ser variada o ajustada de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la
aplicación particular.
La dosificación real empleada puede ser variada
dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la
condición que se trate. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación particular está dentro
del experto de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria
total puede ser dividida y administrada en partes durante el día
cuando sea requerido.
La cantidad y la frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que
considerará factores tales como la edad, la condición y la
fisionomía del paciente así como la severidad de los síntomas que se
traten. Un régimen de dosificación típico diario recomendado para
la administración oral puede estar en el intervalo de
aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día,
preferiblemente 1 mg/día a 200 mg/día, en de dos a cuatro dosis
divididas.
Otro aspecto de esta invención es un kit que
comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un compuesto
de Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho
compuesto y un vehículo farmacéutico aceptable o diluyente.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que
comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o
una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho compuesto y una
cantidad de al menos una terapia anticáncer y/o agente anticáncer
mencionado anteriormente, en el que las cantidades de dos o más
ingredientes causan el efecto terapéutico deseado.
La invención descrita en este documento está
ejemplificada por las preparaciones siguientes y los ejemplos que
no deben ser interpretados para limitar el alcance de la
descripción. Las rutas mecanísticas alternativas y estructuras
análogas serán evidentes para los expertos en la técnica.
Cuando se presentan los datos de RMN, los
espectros de ^{1}H fueron obtenidos en cualquiera de un Varian
VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian
Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400
MHz) y son expuestos como ppm de campo bajo desde Me4Si con el
número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en
Hertz indicado entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de
LC/MS, los análisis fueron realizados usando un espectrómetro de
masas API-100 de Applied Biosystems y una columna
de LC SCL-10A de Shimadzu: platino C18 de Altech, 3
micras, ID 33 mm x 7 mm; flujo de gradiente: 0 minutos - 10% de
CH_{3}CN, 5 minutos - 95% de CH_{3}CN, 7 minutos - 95% de
CH_{3}CN, 7,5 minutos - 10% de CH_{3}CN, 9 minutos - parada. Se
proporciona el tiempo de retención y el ión principal observado.
Los disolventes y reactivos siguientes pueden
nombrarse por sus abreviaturas en paréntesis:
- Cromatografía de capa fina: TLC
- diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
- acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
- metanol: MeOH
- trifluoroacetato: TFA
- trietilamina: Et_{3}N o TEA
- butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
- espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN
- espectrometría de masa de cromatografía líquida: LCMS
- espectrometría de masa de alta resolución: HRMS
- mililitros: mL
- millimoles: mmol
- microlitros: \mul
- gramos: g
- miligramos: mg
- temperatura ambiente o TA (ambiental): aproximadamente 25ºC.
En general, los compuestos descritos en esta
invención pueden prepararse por las rutas generales descritas más
abajo.
Esquema
1
El tratamiento del nitrilo de partida (esquema
1) con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da
lugar al intermedio enol 2 que bajo tratamiento con hidrazina da el
3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación
de los compuestos del tipo 3 con el éster de cetona funcionalizado
de manera apropiada del tipo 5 da lugar a las piridonas 6 como se
muestra en el Esquema 3. Los ésteres de cetona usados en esta ruta
general están disponibles en el comercio o pueden hacerse como se
ilustra en el Esquema 2.
Esquema
2
Los cloruros del tipo 9 pueden prepararse por el
tratamiento de las piridonas 8 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es
igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los
compuestos del tipo 9 por halogenación electrofílica, acilación, y
varias otras sustituciones aromáticas electrofílicas.
La introducción de la funcionalidad
N7-amino puede ser lograda por el desplazamiento
del cloruro de los compuestos del tipo 9 por reacción con la amina
apropiada como se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
Cuando R^{3} = OEt en los compuestos del tipo
6, los dicloruros del tipo 12 pueden prepararse fácilmente como se
muestra en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del
7-cloruro dan lugar a compuestos del tipo 13, que
pueden ser convertidos fácilmente a los productos del tipo 14.
Esquema
4
En los compuestos de tipo 15 como se muestra en
el esquema 5, la cloración del ácido sulfónico para dar 16, seguido
de desplazamiento de amina directo conduce a compuestos del tipo
17.
Esquema
5
Ejemplo preparatorio
1
Etapa
A
Fue seguido un procedimiento de la patente
alemana DE 19834047 Al, pág. 19. A una solución de KOtBu (6,17 g,
0,055 moles) en THF anhidro (40 mL) fue añadida, gota a gota, una
solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 moles) y formiato
de etilo (4,07 g, 0,055 moles) en THF anhidro (4 mL). Se formó un
precipitado inmediatamente. Esta mezcla fue agitada durante 12 h.
Fue concentrada bajo el vacío y el residuo fue agitado con
Et_{2}O (50 mL). El residuo resultante fue decantado y lavado con
Et_{2}O (2 x 50 mL) y el Et_{2}O fue eliminado del residuo bajo
el vacío. El residuo fue disuelto en H_{2}O fría (20 mL) y el pH
fue ajustado a 4-5 con HCl 12 N. La mezcla fue
extraída con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 mL). Las capas orgánicas
fueron combinadas, fueron secadas con MgSO_{4} y concentradas
bajo el vacío para dar el aldehído como un líquido marrón.
Etapa
B
El producto del Ejemplo Preparatorio 1, Etapa A
(2,12 g, 0,0195 moles), NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (1,95 g,
0,039 moles) y 1,8 g (0,029 moles) de CH_{3}CO_{2}H glacial (1,8
g, 0,029 moles) fueron disueltos en EtOH (10 mL). Esto fue sometido
a reflujo durante 6 h y se concentró bajo el vacío. El residuo fue
agitado en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) y el pH fue ajustado a 9 con
NaOH 1 N. La capa orgánica fue lavada con salmuera, fue secada con
MgSO_{4} y concentrada bajo el vacío para dar el producto como un
sólido naranja ceroso.
Ejemplos preparatorios
2-3
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 1, sólo sustituyendo el
nitrito mostrado en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los
compuestos en la Columna 3 de la Tabla 2:
Ejemplo preparatorio
4
Las reacciones fueron hechas como se describe en
(K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52,
4531-4536). Así, a una solución agitada de
diisopropilamida de litio en THF a de -65 a -70ºC fue añadido
acetato de etilo recién destilado, gota a gota. La solución
resultante fue agitada durante 30 minutos y fue añadido el cloruro
ácido como una solución en THF. La mezcla de reacción fue agitada a
de -65 a -70ºC durante 30 minutos y luego se terminó por la adición
de una solución HCl 1 N. Se permitió a la mezcla de dos fases
resultante calentarse a temperatura ambiente. La mezcla resultante
fue diluida con EtOAc (100 mL), la capa orgánica fue recogida. La
capa acuosa fue extraída con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas
fueron combinadas, lavadas con salmuera, fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}), y concentrados in vacuo para dar los
ésteres de \beta-cetona a granel, que fueron
usados en las condensaciones subsecuentes.
Ejemplos preparatorios
5-10
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 4 sólo sustituyendo los
cloruros ácidos mostrados en la Columna 2 de la Tabla 3, fueron
preparados los ésteres de \beta-cetona mostrados
en la Columna 3 de la Tabla 3:
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Ejemplo preparatorio
11
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido en THF fue añadido
Et_{3}N, seguido de cloroformiato de isobutilo a de -20 a -30ºC.
Después de que la mezcla fuera agitada durante 30 minutos a de -20
a -30ºC, el hidrocloruro de trietilamina fue filtrado bajo argón, y
el filtrado fue añadido a la mezcla de reacción
LDA-EtOAc (preparado como se describe en el Método
A) a de -65 a -70ºC. Después de la adición de HCl 1 N, seguido de la
rutina de proceso de la mezcla de reacción y la evaporación de los
disolventes, fueron aislados los ésteres de
\beta-cetona a granel. El material a granel fue
usado en las condensaciones subsecuentes.
\newpage
Ejemplos preparatorios
12-13.12
Por esencialmente las mismas condiciones
expuestas antes en el Ejemplo Preparatorio 11 sólo sustituyendo el
ácido carboxílico mostrado en la Columna 2 de la Tabla 4, fueron
preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla
4:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparatorio
14
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3-aminopirazol
(2,0 g, 24,07 mmoles) y benzoilacetato de etilo (4,58 mL, 1,1 eq.)
en AcOH (15 mL) fue calentado a reflujo durante 3 horas. La mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in
vacuo. El sólido resultante fue diluido con EtOAc y filtrado
para dar un sólido blanco (2,04 g, rendimiento del 40%).
\newpage
Ejemplos preparatorios
15-32.15
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 14 sólo sustituyendo el
aminopirazol mostrado en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster
mostrado en la Columna 3 de la Tabla 5, fueron preparados los
compuestos mostrados en la Columna 4 de la Tabla 5:
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\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo preparatorio
33
\vskip1.000000\baselineskip
Fue calentado a reflujo 72 horas benzoilacetato
de etilo (1,76 mL, 1,1 eq.) y
3-amino-4-cianopirazol
(1,0 g, 9,25 mmoles) en AcOH (5,0 mL) y H_{2}O (10 mL). La
solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente, fue
concentrada in vacuo, y diluida con EtOAc. El precipitado
resultante fue filtrado, lavado con EtOAc, y secado in vacuo
(0,47 g, rendimiento del 21%).
\newpage
Ejemplo preparatorio
33.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue seguido un procedimiento en la patente de
EE.UU. 3.907.799. Fue añadido sodio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mL)
en porciones. Cuando el sodio fue completamente disuelto, fueron
añadidos 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 moles) y
malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.) y la solución resultante fue
calentada a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante fue
enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta con filtro fue
lavada con EtOH (100 mL) y disuelta en agua (250 mL). La solución
resultante fue enfriada en un baño de hielo y el pH fue ajustado a
1-2 con HCl concentrado. La suspensión resultante
fue filtrada, lavada con agua (100 mL) y secada bajo el vacío para
dar un sólido blanco (4,75 g, rendimiento del 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparatorios
33.11-33.12
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 33.10 sólo sustituyendo
el compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 5.1, fueron
preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla
5.1:
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo preparatorio
34
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo Preparatorio 14 (1,0 g, 4,73 mmoles) en POCl_{3} (5 mL) y
piridina (0,25 mL) fue agitada a temperatura ambiente 3 días. La
mezcla resultante fue diluida con Et_{2}O, filtrada, y el residuo
sólido se lavó con Et_{2}O. Los lavados de Et_{2}O combinados
fueron enfriados a 0ºC y tratados con hielo. Cuando la reacción
vigorosa cesó, la mezcla resultante fue diluida con H_{2}O, fue
separada, y la capa acuosa fue extraída con Et_{2}O. Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas con H_{2}O y saturadas con
NaCl, fueron secadas con Na2SO4, filtradas, y concentradas para dar
un sólido amarillo palo (0,86 g, rendimiento del 79%). LCMS:
MH^{+} = 230.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparatorio
35-53.14
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 34, sólo sustituyendo el
compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 6, fueron preparados
los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 6:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparatorio
53.15
\vskip1.000000\baselineskip
Fue enfriado POCl_{3} (62 mL) a 5ºC bajo
nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) y el compuesto
preparado en el Ejemplo Preparatorio 33.10 (4,75 g, 0,032 moles).
La mezcla de reacción fue calentada a 60ºC y agitada de la noche a
la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a 30ºC y el
POCl_{3} fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue
disuelto en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y fue vertido en hielo.
Después de una agitación de 15 minutos, el pH de la mezcla fue
ajustado a 7-8 con NaHCO_{3} sólido. Las capas
fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con H_{2}O (3 x 200
mL), fue secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada. El
producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una
solución de CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 como eluyente para eluir
la dimetil-anilina. El eluyente entonces fue
cambiado a CH_{2}Cl_{2}:hexanos 75:25 para eluir el producto
deseado (4,58 g, rendimiento del 77%). MS: MH^{+} = 188.
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Ejemplos preparatorios
53.16-53.17
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 53.15 sólo sustituyendo
el compuesto en la Columna 2 de la Tabla 6.10, fueron preparados
los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 6.10:
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Ejemplo preparatorio
54
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Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo Preparatorio 34 (0,10 g, 0,435 mmoles) en CH_{3}CN (3 mL)
fue tratada con NBS (0,085 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente 1 hora y concentrada bajo presión
reducida. El producto a granel fue purificado por cromatografía
flash usando una solución del 20% de
EtOAc-en-hexanos como eluyente (0,13
g, rendimiento del 100%). LCMS: MH^{+} = 308.
\newpage
Ejemplos preparatorios
55-67.15
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 54 sólo sustituyendo los
compuestos mostrados en la Columna 2 de la Tabla 7, fueron
preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla
7:
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Ejemplo preparatorio
68
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo Preparatorio 35 (0,3 g, 1,2 mmoles) en CH_{3}CN (15 mL)
fue tratada con NCS (0, 18 g, 1,1 eq.) y la solución resultante fue
calentada a reflujo 4 horas. Fue añadido más NCS (0,032 g, 0,2 eq.)
y la solución resultante fue agitada a reflujo de la noche a la
mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente,
concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por
cromatografía flash usando una solución del 20% de EtOAc en hexanos
como eluyente (0,28 g, rendimiento del 83%). LCMS: MH^{+} =
282.
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Ejemplo preparatorio
69
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 68 sólo sustituyendo el
compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 8, fue preparado el
compuesto mostrado en la Columna 3 de la Tabla 7:
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Ejemplo
1
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Se calentaron el producto del Ejemplo
Preparatorio 56 (0,12 g, 0,35 mmol) e hidrocloruro de
4-metilsulfonilanilina (0,065 g, 0,9 eq.), e
iPr_{2}NET (1,0 ml) a 100ºC durante 48 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante
cromatografía preparativa de capa fina usando una disolución al 5%
en CH_{2}Cl_{2} (10% NH_{4}OH en MeOH) como eluyente (0,033 g,
rendimiento 23%). LCMS: MH^{+}=477.
p.f=180-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-21.15
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 1 sólo utilizando los reactantes mostrados
en las Columnas 2 y 3 de la Tabla 9, pueden ser obtenidos los
productos mostrados en la Columna 4.
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Se muestran a continuación datos adicionales
para ejemplos seleccionados:
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Ejemplo
13
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H),
8,07 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H),
7,60-7,39 (m, 3H), 7,10-7,07 (m,
2H), 6,56 (s, 1H), 3,99 (dd, J=5,1, 4,5 Hz, 4H), 3,31 (dd, J= 5,1,
4,5 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,16 (s, 1H),
8,14 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,5-7,45 (m,
2H), 7,23-7,09 (m, 3H), 6,84-6,76
(m, 2H), 6,64 (m, 1H), 4,03 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,32 (s, 1H),
7,51 (d, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,78(d, 2H),
6,72 (t, 1H), 2,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,31 (s, 1H),
7,75-7,69 (m, 2H), 7,64-7,60 (m,
2H), 7,56-7,37 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,79 (s,
2H).
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Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF anhidro (80 ml) en presencia de
N_{2} a una mezcla de ácido sulfanílico (3,10 g, 17,9 mmol) y NaH
(60% en aceite mineral, 1,43 g, 35,8 mmol), la mezcla se agitó a
25ºC durante 2 h, después se añadió el producto del ejemplo
preparatorio 54 (5,00 g, 16,2 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC
durante 24 h, después se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando
EtOAc;MeOH (4:1) como eluyente para dar un sólido amarillo claro
(2,32 g, rendimiento 32%). LCMS: MH^{+} = 447. P.f. >
250ºC.
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Ejemplos
23-26
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 22 sólo sustituyendo el compuesto mostrado
en la Columna 2 de la Tabla 10 y la amina mostrada en la columna 3
de la Tabla 10, se prepararon los compuestos mostrados en la Columna
4 de la Tabla 10.
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Ejemplo
27
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Se agitaron el producto del Ejemplo 22 (44 mg,
0,10 mmol) y PCl_{5} (21 mg, 0,10 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro y se pusieron a reflujo en
presencia de N_{2} durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a 25ºC, se
añadió propilamina (0,20 ml, 2,4 mmol), y después se agitó la
mezcla a 25ºC durante 2 h. Después, el disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
usando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (20:1) como eluyente para dar un
sólido amarillo claro (26 mg, rendimiento 54%). LCMS: MH^{+}=486.
P.f=201-203ºC.
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Ejemplos
28-67
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 27 sólo sustituyendo el compuesto mostrado
en la Columna 2 de la Tabla 11 y la amina mostrada en la columna 3
de la Tabla 11, se prepararon los compuestos mostrados en la
Columna 4 de la Tabla 11.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
68
Se añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml) a 0ºC
a una disolución del producto del ejemplo preparatorio 33 (200 mg,
0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 5 min, después a 25ºC durante 90 min, y después se vertió
sobre Na_{2}CO_{3} sólido (10,0 g). Se añadió H_{2}O (150 ml)
y después se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml).
Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH conc
(10:1:0,1) como eluyente para dar un sólido amarillo claro (100 mg,
rendimiento 60%). LCMS: M^{+}=487.
P.f=110-112ºC.
Ejemplo
69
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A una disolución del compuesto preparado en el
ejemplo 21.14 (0,10 g, 0,25 mmol) y prolinol (0,12 ml, 5 eq.) e
iPr_{2}NET (0,22 ml, 5 eq.) se calentó a reflujo 24 horas.
(Rendimiento: 0,09 g, 80%). MS: MH^{+}= 466;
p.f.=177-180ºC.
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Ejemplo
70-78
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 69 sólo sustituyendo la amina mostrada en la
columna 2 de la Tabla 12, se prepararon los compuestos mostrados en
la Columna 3 de la Tabla 12.
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Ejemplo
79
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 21.12 en acetonitrilo anhidro se añade TMSI (4 eq.), gota a
gota a temperatura ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo
es eliminado in vacuo. La espuma amarilla resultante se trata
con una solución de HCl 2 N (7 mL) y luego se lava inmediatamente
con Et_{2}O (5X). El pH de la capa acuosa se ajusta a 10 con 50%
de NaOH (ac.) y el producto se aísla por la saturación de la
solución con NaCl (s) seguido de la extracción con CH_{2}Cl_{2}
(5X) para dar el producto deseado.
Ejemplo
80
Según esencialmente el mismo procedimiento
expuesto antes en el Ejemplo 79 sólo sustituyendo los compuestos
mostrados en la Columna 2 de la Tabla 13, fueron preparados los
compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 13:
Construcciones de baculovirus: Ciclina E
se clonó en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con
la adición de 5 restos de histidina al extremo amino terminal para
permitir la purificación con resina de níquel. La proteína
expresada fue de aproximadamente 45 kDa. El CDK2 se clonó en pVL1393
por PCR, con la adición de un marcaje de epítopo de hemaglutinina
al extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína
expresada fue de aproximadamente 34 kDa de tamaño.
Producción de enzima: Baculovirus
recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 fueron
co-infectados en células SF9 a una multiplicidad
igual de infección (MOI=5), durante 48 horas. Las células se
cultivaron por centrifugación a 1000 revoluciones por minuto
durante 10 minutos, entonces se lisan los peletes en hielo durante
30 minutos en cinco veces el volumen de pelet del tampón de lisis
que contiene Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, 1% de NP40, DTT 1 mM
e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,
Alemania). Se centrifugaron los lisados a 15000 revoluciones por
minuto durante 10 minutos y el sobrenadante se conservó. 5 ml de
perlas de níquel (para un litro de células SF9) se lavaron tres
veces en tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añadió
imidazol al sobrenadante del baculovirus a una concentración final
de 20 mM, luego se incubó con las perlas de níquel durante 45
minutos a 4ºC. Las proteínas se eluyeron con tampón de lisis que
contiene imidazol 250 mM. El eluato se dializó de la noche a la
mañana en 2 litros de tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, pH
8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM y
glicerol del 20%. La enzima se almacenó en alícuotas a -70ºC.
Ensayo de quinasa in vitro : Se
realizaron ensayos de quinasa Ciclina E/CDK2 en placas de 96
pocillos de proteína baja (Corning Inc, Corning, Nueva York). La
enzima se diluyó a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón
de quinasa que contiene Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1
mM, y ortovanadato de sodio 0,1 mM. El sustrato usado en estas
reacciones fue un péptido biotinilado derivado de Histona Hl (de
Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló en hielo y se
diluyó hasta 2 \muM en tampón de quinasa. Los compuestos se
diluyeron en 10% de DMSO a las concentraciones deseables. Para cada
reacción de quinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución de
enzima de 50 \mug/ml (1 pg de enzima) y 20 \mul de solución de
sustrato 2 \muM, luego se combinó con 10 \mul del compuesto
diluido en cada pocillo para las pruebas. La reacción de quinasa se
comenzó por la adición de 50 \mul de ATP 2 \muM y 0,1 pCi de
^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se permitió
proseguir la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La
reacción se paró añadiendo 200 \mul de tampón de parada que
contiene 0,1% de TritonX-100, ATP 1 mM, EDTA 5 mM,
y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas de estreptavidina (de
Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA
entonces se capturaron en la placa con filtro de 96 pocillos de GF/B
(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utilizando una cosechadora
Filtermate universal (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las
señales no específicas se eliminaron lavando las perlas dos veces
con NaCl 2 M, después dos veces con NaCl 2 M con 1% de ácido
fosfórico. La señal radiactiva entonces se midió usando un contador
de centelleo líquido TopCount de 96 pocillos (de Life Sciences
Packard/Perkin Elmer).
Determinación de IC_{50}: Las curvas
respuesta de dosis se trazaron a partir de los datos de inhibición
generados, cada uno por duplicado, de 8 diluciones en serie de
puntos de compuestos inhibitorios. La concentración del compuesto se
trazó frente a la actividad de quinasa en %, calculada por CPM de
muestras tratadas divididas por 15 CPM de las muestras no tratadas.
Para generar los valores de IC_{50}, las curvas respuesta de
dosis entonces se ajustaron a una curva sigmoidal estándar y los
valores de IC_{50} se derivaron por análisis de regresión no
lineal. Los valores de IC_{50} así obtenidos para algunos de los
compuestos de la invención se muestran en la Tabla 14.
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Como se ha demostrado anteriormente por los
valores de los ensayos, los compuestos de la presente invención
presentaron excelentes propiedades inhibidoras de CDK.
Aunque la presente invención se ha descrito
junto a las realizaciones específicas indicadas anteriormente,
quedarán claras muchas alternativas, modificaciones y otras
variaciones para los que tengan experiencia ordinaria en la
técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones, se
pretende que caigan dentro del espíritu y el alcance de la presente
invención.
Claims (29)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable o su solvato de dicho
compuesto,
en la que:
R es un fenilo no sustituido o fenilo sustituido
con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo
seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que
consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}, -CH_{2}OR^{5},
-C(O)R^{5}, -SO_{3}H,
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}
-CF_{3}, -OCF_{3} y heterocicliclo;
R^{2} se selecciona a partir del grupo que
consiste en R^{9}, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo,
cicloalquilo, -CF_{3}, -C(O_{2})R^{6}, alquilo
sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por
separado.
R^{3} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, halógeno, -NR^{5}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada uno de dicho
alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R^{3} pueden estar sustituidos u
opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que
pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por
separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar no sustituido u
opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a
partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo,
cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})Boc, -(CR^{4}
R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10} -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10} -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona a partir del grupo que
consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo,
arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar no sustituido u
opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser
iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a
partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN,
-OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5},
-SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{4}R^{5},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el
resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto
-NR^{5}R^{6}, pueden estar unidos juntos para formar un resto
cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dicho resto
cicloalquilo o heterociclilo no sustituido u opcionalmente estando
sustituido por separado con uno o varios grupos R^{9};
R^{7} se selecciona a partir del grupo que
consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo
y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo,
cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo
puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido por separado
con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo
seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que
consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5},
-SR^{10}, -S(O_{2})R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{10},
-N(R^{5})C(O)R^{10} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona a partir del grupo que
consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10},
-S(O)_{2}NR^{5}R^{10},
-C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona a partir del grupo que
consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{10},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{5},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es de 0 a 4; y
n es de 1 a 4.
Donde
"alquilo" es un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada y que
comprende 1 a 20 átomos de carbono;
"alquinilo" es un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un enlace triple
carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o
ramificada y que comprende 2 a 15 átomos de carbono;
"arilo" es un sistema aromático monocíclico
o multicíclico de anillo que comprende 6 a 14 átomos de
carbono;
"heteroarilo" es un sistema aromático
monocíclico o multicíclico de anillo que comprende 5 a 14 átomos de
anillo, en el cual uno o varios de los átomos de anillo es un
elemento diferente a carbono;
"arilalquilo" significa un grupo
aril-alquilo en el que el arilo y alquilo son como
se describen anteriormente y que está unido al resto principal a
través del alquilo;
"cicloalquilo" es un sistema de anillo no
aromático mono- o multicíclico que comprende 3 a 10 átomos de
carbono;
"heterociclilo" es un sistema de anillo no
aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende 3 a 10
átomos de anillo en los que uno o varios de los átomos en el
sistema de anillo es un elemento diferente a carbono;
"alquinilalquilo" es un grupo
alquinil-alquilo en el que el alquinilo y el alquilo
son como se describen anteriormente y que está unido al resto
principal es a través del alquilo; y
"heteroarilquilo" es un grupo
heteroaril-alquilo en el que el heteroarilo y
alquilo son como se describen anteriormente y que está unido al
resto principal es a través del alquilo;
con las siguientes condiciones: (i) cuando R es
un fenilo no sustituido, entonces R^{2} no es alquilo,
-C(O_{2})R^{6}, arilo o cicloalquilo, y (ii)
cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces
R^{2} solamente es halógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es un fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más
restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado
cada resto por separado a partir del grupo que consiste en
halógeno, CN, -OR^{5}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-SO_{3}H, CH_{2}OR^{5}, S(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6} -CF_{3}, -OCF_{3} y
heterocicliclo;
R^{2} es halógeno, CF_{3}, CN, alquilo
inferior y cicloalquilo;
R^{3} es H, arilo no sustituido, heteroarilo
no sustituido, arilo sustituido con uno o más restos seleccionados
del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3},
-OCF_{3}, cicloalquilo y alquilo inferior, heterociclilo,
heteroarilo sustituido con uno o varios restos seleccionados del
grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo y cicloalquilo,
R^{4} es H o alquilo inferior;
R^{5} es H o alquilo inferior;
m es de 0 a 2; y
n es 1 ó 2, donde alquilo inferior es un alquilo
que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es un fenilo no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es fenilo sustituido con uno o varios restos seleccionados
del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, -SO_{3}H,
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-S(O_{2})CH_{3}, -NR^{5}R^{10}, -OH,
hidroximetilo, CF_{3} y morfolinilo.
5. El compuesto de la reivindicación, en el que
R^{2} es la F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior y
cicloalquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{3} es H, alquilo inferior, arilo no sustituido, arilo
sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose cada resto independientemente del grupo
que consiste en F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior, metoxi y CN,
o
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que dicho alquilo inferior es metilo, etilo, isopropilo o
terc-butilo.
8. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{4} es H.
9. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{5} es H.
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que m es 0.
11. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R es 4-(metilsulfonil)fenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{2} es Cl, Br, isopropilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo
o ciclopentilo.
13. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con
-S(O_{2})NR^{5}R^{6}.
14. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} es terc-butilo o isopropilo.
15. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} es 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo,
2-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
16. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{3} es 3-(trifluorometil)fenilo.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{3} es:
18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que R^{8} es (CH_{2})_{n}OH o
(CH_{2})_{n}OCH_{3}, donde n es 1 ó 2.
19. Un compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o su
solvato.
\newpage
20. Un compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o su
solvato.
21. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento
para inhibir una o varias quinasas dependientes de ciclina, que
comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al
menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 20 a un paciente que
necesite tal inhibi-
ción.
ción.
22. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento
para tratar una o varias enfermedades asociadas a quinasas
dependientes de ciclina, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 20 a un paciente que necesite tal
tratamiento.
23. Uso de la reivindicación 22, en el que
dicha quinasa dependiente de ciclina es CDK2.
24. Uso de la reivindicación 22, en el que
dicha enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste en:
cáncer de vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de
células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago,
cerviz, tiroides, próstata, y piel, carcinoma de células escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda,
linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins,
linfoma no de Hodgking, linfoma de células pilosas, linfoma de
Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome
mielodisplásico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma,
rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma
pigmentoso, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular y Sarcoma
de Kaposi.
25. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de un medicamento
para tratar una o varias enfermedades asociadas a quinasas
dependientes de ciclina, que comprende administrar a un mamífero
que necesite tal tratamiento
una cantidad de un primer compuesto, que es un
compuesto de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal
farmacéuticamente aceptable o su solvato;
y
una cantidad de al menos un segundo compuesto,
siendo dicho segundo compuesto un agente anticáncer,
donde las cantidades del primer compuesto y
dicho segundo compuesto dan como resultado un efecto
terapéutico.
26. Uso de la reivindicación 25, que además
comprende terapia de radiación.
27. Uso de la reivindicación 25, en el que
dicho agente anticáncer se selecciona a partir del grupo que
consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina,
taxotere, taxol, etopósida, irinotecan (o CPT-11),
camptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilona, tamoxifen,
5-fluorouracil, metoxtrexato,
5-Fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida,
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-i1-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida,
tipifarnib, L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína
transferasa), BMS 214662 (inhibidor de farnesil proteína
transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR, Gleevec,
intrón, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina,
mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil,
Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán,
Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina, Floxuridina,
Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, oxaliplatin,
leucovirin, oxaliplatin, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina,
Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina,
Epirubicin, Idarubicin, Mitramicina, Deoxicoformicina,
Mitomicina-C, L-Asparaginasa,
Teniposido 17\alpha-Etinilestradiol,
Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona,
propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianisena, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida,
Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatin,
Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona,
Levamisol, Navelbine, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina,
Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.
28. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 1, en combinación con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
29. La composición farmacéutica de la
reivindicación 28, que comprende además a uno o varios agentes
anticáncer seleccionados a partir del grupo que consiste en agente
citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósida,
CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecán,
paclitaxel, docetaxel, epotilona, tamoxifen,
5-fluorouracil, metoxtrexato,
5-fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida,
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-i1-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida,
Zarnestra® (tipifarnib), L778,123 (un inhibidor de farnesil
proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil
proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR,
Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan,
gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan,
Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina,
Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina,
Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina,
6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina,
Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina,
Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicina,
Deoxicoformicina, Mitomicina-C,
L-Asparaginasa, Teniposido
17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestribestrol,
Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de
Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol,
Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona,
Clorotrianisena, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida,
Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolída,
Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatin,
Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona,
Levamisol, Navelbine, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina,
Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.
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