WO2002040485A1 - Medicaments preventifs ou therapeutiques contre le diabete, contenant des composes a heterocycle fusionne ou leurs sels - Google Patents

Medicaments preventifs ou therapeutiques contre le diabete, contenant des composes a heterocycle fusionne ou leurs sels Download PDF

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WO2002040485A1
WO2002040485A1 PCT/JP2001/010061 JP0110061W WO0240485A1 WO 2002040485 A1 WO2002040485 A1 WO 2002040485A1 JP 0110061 W JP0110061 W JP 0110061W WO 0240485 A1 WO0240485 A1 WO 0240485A1
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substituted
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heterocyclic
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PCT/JP2001/010061
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Fuminori Kato
Hirohiko Kimura
Masato Omatsu
Kazuhiro Yamamoto
Ryuji Miyamoto
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus containing a specific fused heterocyclic compound or a salt thereof as an active ingredient. Further, some of the condensed heterocyclic compounds described later or salts thereof are novel substances.
  • the preventive or therapeutic drug for diabetes of the present invention has a glucose uptake-promoting action and a hypoglycemic action; diabetes; impaired glucose tolerance; hyperlipidemia, vascular disorders, retinopathy, nephropathy, nephropathy, and neuropathy associated with diabetes. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various complications such as hypertension; and obesity. Background art
  • insulin preparations and oral hypoglycemic agents are mainly used as antidiabetic drugs having hypoglycemic action.
  • Oral hypoglycemic agents include insulin secretagogues typified by sulfonyliderea agents, hepatic gluconeogenesis inhibitors typified by biquanide agents, and insulin sensitizers typified by thiazolidine derivatives.
  • these therapeutic agents do not work effectively, and it is not easy to control blood sugar with these therapeutic agents alone, and at present, various diabetic complications are caused.
  • muscle is the most important tissue responsible for glycemic processing when blood sugar rises, and the decrease in glucose uptake of muscle cells is one of the major causes of hyperglycemia in diabetic patients. Is considered one.
  • Antidiabetic drugs whose main effect is to directly promote glucose uptake in muscle tissue without relying on insulin are new types of hypoglycemic agents, and are described in JP-A-6-345647 and JP-A-8-12579. Some have been proposed, but have not been put into practical use. Both publications describe that it takes as long as 24 hours to treat a test compound into muscle cells, but does not disclose the effect when treated for about 1 hour.
  • the present inventors have reported that a compound represented by the following formula (I) having a structure completely different from those described in both publications can be directly added to muscle cells. It was found that the sugar uptake promoting action was exhibited by the time treatment. In addition, it was confirmed that the compound of the formula (I) described below exhibited a hypoglycemic effect and an ameliorating effect on impaired glucose tolerance several hours after administration of the compound to KK-Ay mice and the like, which are diabetes disease models.
  • the present inventors have found that when a specific condensed heterocyclic compound or a salt thereof is treated for a short period of time on muscle cells, they exert a sugar uptake promoting effect, and have led to the present invention.
  • the present invention provides a compound of the formula (I):
  • A is a nitrogen atom or C—G ⁇ G is CN, N 0 2 , S ⁇ 2 R 3 (R 3 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted good ⁇ Rukiniru group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted a cycloalkyl Kenyir group, an optionally substituted Ariru group or an optionally substituted heterocyclic group), C0 2 R 4 (R 4 Is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an alkynyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, a cycloalkenyl group which may be substituted, An aryl group or an optionally substituted heterocyclic group), CHO, SO 2 NR a R b (R a and b are each independently a hydrogen atom, a
  • Y and Z are each independently a nitrogen atom or a C-R 8
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group
  • B 2 is CO, COO , 0, OCO, OS 0 2 , S, is SO or a S 0 2
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group
  • X is a nitrogen atom or C 1 R 1 Q (R 1 () is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, one B 2 —R 9 group (B 2 and R 9 are as defined above), an optionally substituted amino group, a cyano group or a nitro group. There is);
  • Y is C- R 8, including X is C- if R ID or Z is C- R 8, R 8 and R l fl or two R 8 are hetero atoms together such connection Or a ring may be formed without such a compound] or a salt thereof as an active ingredient.
  • the salt of the condensed heterocyclic compound of the formula (I) may be a pharmaceutically acceptable salt, for example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate; p-toluenesulfonate, propanesulfone Acid salts, organic acid salts such as methanesulfonate; alkaline metal salts such as potassium salts and sodium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; triethanolamine salts, tris (hydroxy Organic amine salts such as methyl) amino methane salt. Some of these salts have water of crystallization.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate
  • p-toluenesulfonate propanesulfone Acid salts
  • organic acid salts such as methanesulfonate
  • alkaline metal salts such as potassium salts and sodium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts
  • the alkyl moiety of the alkyl group which may be used generally has 1 to 18 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl flower, a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group And nonadecyl groups and the like, including those having structural isomers of linear or branched aliphatic chains.
  • the alkenyl part of the alkenyl group which may be optionally substituted, and the alkynyl part of the alkynyl group which may be substituted generally include those having 2 to 18 carbon atoms, and those having a linear or branched aliphatic chain having structural isomerism. Including.
  • a cycloalkyl portion of a cycloalkyl group, or The cycloalkenyl moiety of the cycloalkenyl group which may be substituted generally has 3 to 10 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentenyl group. And a monocyclic group such as a cyclohexenyl group, a condensed polycyclic group, a crosslinked polycyclic group and the like.
  • aryl group of the aryl group which may be substituted represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , RR a and R b And a phenyl group, and a condensed polycyclic group such as a naphthyl group.
  • heterocyclic groups represented by R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R a and R b in formula (I)
  • the heterocyclic moiety include a pyrrolyl group, a pyrrolinyl group, a pyrrolidinyl group, a furanyl group, a dihydrofuranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a phenyl group, a dihydrophenyl group, a tetrahydrophenyl group, a pyrazolyl group, a pyrazolinyl group, and a virazolidinyl group.
  • the optionally substituted alkyl group As the secondary substituent of the optionally substituted alkyl group, the optionally substituted alkenyl group and the optionally substituted alkynyl group, a halogen atom, a 7JC acid group, a mercapto group, a substitutable alkoxy group, a substitutable alkylthio group, Substituted alkenyloxy group, substituted alkenyloxy group, substituted alkynyloxy group, substituted alkynylthio group, substituted cycloalkyl group, substituted cycloalkenyl group, substituted cycloalkoxy group, substituted cycloalkylthio group, Substitutable cycloalkenyloxy group, Substitutable cycloalkenylthio group, Substitute
  • the optionally substituted cycloalkyl group the optionally substituted cycloalkenyl group, the optionally substituted aryl group and the optionally substituted heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group , A substituted alkyl group, a substituted alkenyl group, a substituted alkynyl group, a substituted alkoxy group, a substituted alkylthio group, a substituted alkenyloxy group, a substituted alkenylthio group, a substituted alkynyloxy group, a substituted alkynyl group Thio group, substitutable cycloalkyl group, substitutable cycloalkenyl group, substitutable cycloalkoxy
  • the secondary substituent of the optionally substituted amino group represented by R 1 R 2 , R 8 and R lfl in the formula (I) includes a 7-acid group, a substitutable alkyl group, a substitutable alkenyl group, Substitutable alkynyl group, substitutable alkoxy group, substitutable alkenyloxy group, substitutable alkynyloxy group, substitutable cycloalkyl group, 'substitutable cycloalkenyl group, substitutable cycloalkoxy group, substitutable cycloalkenyloxy group , Substituted alkoxyl group, Substituted alkylcarbonyl group, Substituted alkenyloxycarbonyl group, Substituted alkenylcarbonyl group, Substituted alkynyloxycarbonyl group, Substituted alkynylcarbonyl group, Substituted cycloalkoxy group Carbonyl, substitutable cyclo
  • the tertiary substituent of each substitutable group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an amino group, Alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heterocyclic group, alkoxy group, alkenyloxy group, alkynyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy Si group, heterocyclic oxy group, alkylthio group, alkenylthio group, alkynylthio group, cycloalkylthio group, cycloalkenylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, alkylsulfonyl group, alkenylsulfonyl group, Alkynyl
  • these substituents may be the same or different.
  • the secondary substituent is an amino group substituted by two tertiary substituents
  • the tertiary substituents may together form a ring with or without a hetero atom.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and heterocyclic moieties of these tertiary substituents further include a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a nitro group, Carboxyl group, amino group, alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, alkylthio group, haloalkylthio group, alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, alkylaminocarbonyl group, dialkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, alkyl Aminosulfonyl group, dialkylaminosulfonyl group, alkylamino group, dialkylamino group, alkyl propylonylamino group, alkylsulfonylamino group, cycloalky
  • G is CN, N0 2, C 0 2 R 4 (R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl kill group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, a substituted are also good cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl be group, an unsubstituted or good I Ariru group or an optionally substituted heterocyclic group), C HO, S 0 2 N a R (R a and R b are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted An alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, or R a and R b together To form a
  • R 1 is a halogen atom, _0_R 5 group (R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group An optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group) or —S—R 5 group (R 5 is as defined above);
  • R 2 is a halogen atom, —O—R 5 group (R 5 is as defined above) or an optionally substituted amino group;
  • R 8 and R lfl are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group], or a salt thereof is a novel compound.
  • the compound of the formula (I) and the compound of the formula (II) included therein are useful as active ingredients for a preventive or therapeutic agent for diabetes, and are useful, for example, as drugs listed below.
  • a drug for preventing or treating at least one complication associated with diabetes selected from the group consisting of hyperlipidemia, vascular disorder, retinopathy, nephropathy, neuropathy and hypertension.
  • the following compounds are useful as preventive or therapeutic drugs for diabetes. Excellent as an active ingredient.
  • A is C— G ⁇ is 1 ⁇ , N ⁇ 2 , C0 2 R 4 (R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or an optionally substituted Arukini group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted with good cycloalkenyl group, an optionally substituted Ariru group or an optionally substituted heterocyclic group), C HO, S0 2 NR a R b (R a and R b are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, or an optionally substituted A cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R a and R b together form
  • Y and Z are each independently a nitrogen atom or C-R 8 (R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, one B 2 _R 9 group (B 2 is CO, COO, ⁇ , ⁇ _CO, ⁇ _S0 2, S, SO or is S_ ⁇ 2, R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group), an optionally substituted amino group, a cyan
  • X is a nitrogen atom or C—R 1D ⁇ R lfl is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cyclo
  • Y and Z are each independently a nitrogen atom or C_R 8 (R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, one B 2 ′ —R 9 group (B 2 'Is C ⁇ , COO, 0, OCO, S, and R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, An optionally substituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted complex ring group), or an optional
  • the compounds of the formula (I) are more excellent as active ingredients for a preventive or therapeutic drug for diabetes.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the formula (1 ′) has not been conventionally known.
  • the compounds of the formula (1 ′) more desirable compounds are listed below.
  • R 2 is an amino group which may be substituted
  • an optionally substituted amino group represented by R 2 is represented by -NR ⁇ : R d group (wherein Rc and R d are each independently a hydrogen atom, 10-R 5 group (wherein And R 5 are a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group Is an aryl group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted (Ii) a aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, or R e and R d are taken together to form a ring.
  • G is CN, C0 2 R 4 (R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted A cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group), CH ⁇ , SO 2 NR a R (R a and A hydrogen atom, a 7j acid group, an alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and an optionally substituted A good cycloalkenyl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R a and R b together form a ring) or CONR a 'R b ' (R a 'and R b ' are each Independently
  • (V) G is CN, N0 2, C0 2 R 4 (R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, substituted Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), CHO, CS 0 2 NR a R b (R a and R b each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R a and R b are ⁇ to form a ring) or C ON R to
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, An optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group) or one S—R 5 group (R 5 is an optionally substituted alkyl group, An optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted complex A compound of the formula (I ′) wherein
  • an alkyl group which may be substituted an alkenyl group which may be substituted, and an alkynyl which may be substituted in each of the substituents represented by R e and R d
  • the definition of the group, the optionally substituted cycloalkyl group, the optionally substituted cycloalkenyl group, the optionally substituted aryl group or the optionally substituted heterocyclic group is defined as each substituent in the compound of the formula (I) The same as defined for the group.
  • NR e R d groups a substitutable alkylamino group, a substitutable dialkylamino group, an alkylcarbonylamino group, a substitutable alkynylamino group, a cycloalkylamino group, and a substitutable arylamino group are preferable. Alkylamino groups or substituted arylamino groups are more desirable.
  • Substitutable alkylamino groups include benzylamino group, 4-nitrobenzylamino group, 4-pyridylmethylamino group, 3-pyridylmethyl Examples include a cylamino group, a 2-pyridylmethylamino group, a dioxolanylmethylamino group, a pyranylmethylamino group, a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group.
  • Substituted arylamino groups include phenylamino, 4-cyanophenylamino, 3-cyanophenylamino, 4-chlorophenylamino, 2-chlorophenylamino, and 4-methylphenylamino. Group, 3-methylphenylamino group, 2-methylphenylamino group, 4-nitrophenylamino group, 3-nitrophenylamino group and the like.
  • the preventive or therapeutic agent for diabetes of the present invention is usually used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • This pharmaceutical preparation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • Various forms of pharmaceutical preparations can be selected depending on the purpose of treatment. Tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, injections (solutions, suspensions) Preparations), sprays, aerosols, creams, ointments, lotions, transdermal preparations (patch preparations, matrix preparations, tapes) and the like.
  • a wide variety of carriers known in the art can be used as tablets in the form of tablets, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and caic acid.
  • Excipient water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dried starch, sodium alginate, agar powder, Laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., syrup breakers, sucrose, stearin, cocoa butter, Disintegration inhibitor such as oil added with oil, quaternary ammonium base, absorption promoter such as sodium lauryl sulfate, humectant such
  • a wide variety of carriers conventionally known in the art can be used as a carrier, for example, excipients such as pudose sugar, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, power oil, and talc; Binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol and the like, and disintegrants such as laminaran pentene can be exemplified.
  • conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, and semi-synthetic glycerides.
  • the liquid, emulsion, and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood bleeding solution.
  • these solutions, emulsions, and suspensions Can be used as diluents, all of which are commonly used in this field, such as water, aqueous lactic acid, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. And the like.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent and the like may be used. It may be added.
  • a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be included in the pharmaceutical preparation.
  • the amount of the compound of the formula (I) to be contained in the antidiabetic agent of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight of the whole composition, preferably. In a preferred embodiment, the content is 5 to 50% by weight.
  • the method for administering the preventive or therapeutic agent for diabetes of the present invention is not particularly limited, and is administered orally or parenterally by a method according to various formulation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like. You. For example, when administered orally, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules and the like are mentioned as desirable embodiments. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal, nasal, pulmonary, suppository, etc. In the case of injections, they are intravenously administered alone or mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids, and if necessary alone intramuscularly, intradermally, It is a desirable embodiment to administer subcutaneously or intraperitoneally. In the case of suppositories, it is a desirable embodiment to administer rectally.
  • the dose of the preventive or therapeutic drug for diabetes of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the disease, and the like.
  • the weight is preferably about 0.05 to 5 Omg per kg of body weight per day, which can be administered once or in several divided doses.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced by a known method for producing a similar compound or a method analogous thereto.
  • R is R 1 or R 2 in the formula (I)
  • A is as described above
  • D is a cyano group or an alkoxycarbonyl group
  • L is a leaving group.
  • the reaction of Production Method 1 can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, heptane and petroleum petroleum.
  • Aliphatics such as tell, rig mouth-in, petroleum benzine Hydrocarbons; ethers such as getyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitol; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; phosphoric amides such as hexamethylphosphoramide; halogenated carbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Hydrogens and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • a base In Production Method 1, it may be desirable to carry out the reaction in the presence of a base.
  • the base used include decylamine, pyridine, piperidine, dimethylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] _7-indene, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline.
  • Organic bases such as lithium, sodium and potassium; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Hydrides of alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; and ⁇ -butyllithium, lithium diisopropylamide, and sodium amide.
  • the reaction of Production Method 1 is generally performed at a reaction temperature of 0 to 150 ° C, preferably at a reaction temperature of 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 48 hours.
  • the compound of the formula (III) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents to 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the reaction conditions in Production Method 1 can be appropriately combined with each other. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
  • examples of the leaving group represented by L ′ include various groups, and a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a paratoluenesulfonyloxy group is preferable.
  • the reaction of Production Method 2 can be performed in the presence of a suitable solvent.
  • the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, rig-mouth, petroleum benzine, and the like.
  • Ethers such as getyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; dimethylformamide, dimethylacetamide and the like Acid amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; phosphoric amides such as hexamethylphosphoramide; halogenated forms such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include hydrocarbons and a mixed solvent thereof.
  • the base used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, and N, N-dimethylaniline; lithium Alkali metals such as sodium, sodium and potassium; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate; Hydrides of alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; and n-butyllithium, lithium disopropylamide, and sodium amide.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, and N, N-dimethylaniline
  • lithium Alkali metals such as sodium, sodium and potassium
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • the reaction of Production Method 2 is generally carried out at a reaction temperature of 170 to 200 ° C, preferably at a reaction temperature of -10 to 150 ° C.
  • the reaction time is generally between 0.1 and 48 hours.
  • the compound of the formula (IV) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 5 equivalents to 1 mol of the compound of the formula (I-11).
  • the reaction conditions in Production Method 2 can be appropriately combined with each other. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
  • Examples of the halogenating agent used in the reaction of Production method 3 include phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, and phenylphosphonic dichloride.
  • the amount is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 mol of the compound of the formula (I-12).
  • the reaction of Production Method 3 can be performed in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, lignin, petroleum benzine; Ethers such as tyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane and mixtures thereof. Solvents can be mentioned.
  • the reaction is desirably performed in a system free of water.
  • bases to be used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-dedecene, and N, N-dimethylaniline. Can be mentioned.
  • the reaction of Production Method 2 is generally carried out at a reaction temperature of 130 to 200, preferably at a reaction temperature of 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 48 hours.
  • the reaction conditions in Production Method 3 can be appropriately combined with each other.
  • the reaction conditions include a normal range of reaction conditions and a desired range of reaction conditions. Those having but: these also suitably mutually be selected combined '(
  • R 1 '''or R 2''', - B 1 '''- R 5'' group (B 1' '' is ⁇ , OS_ ⁇ 2, S, or a S0 2
  • R ′′ —B ′ ′′ wherein R ′′ is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, and B ′ ′′ represents an amino group, OH, SH
  • R ′′ is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • B ′ ′′ represents an amino group, OH, SH
  • the reaction of Production Method 4 can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, lignin, petroleum benzine; Ethers such as mono-ter, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; nitriles such as acetate nitrile and propionitrile; dimethylformamide, dimethylacetamide Acid amides; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; sulfones such as sulfolane; phosphoric amides such as hexamethylphosphoramide; chromatoform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Examples thereof include halogenated hydrocarbons and a
  • bases include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, and N, N-dimethylaniline; lithium Alkali metals such as lithium, sodium and potassium carbonates; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate Salts; hydrides of alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; and n-butyllithium, lithium disopropylamide, and sodium amide.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, and N, N-dimethylaniline
  • lithium Alkali metals such as lithium, sodium and potassium carbonates
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium
  • the reaction of Production Method 4 is generally performed at a reaction temperature of ⁇ 70 to 150 ° C., preferably at a reaction temperature of ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 48 hours.
  • the compound of the formula (V) can be used in a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, per 1 mol of the compound of the formula (I-13).
  • the reaction conditions in Production Method 3 can be combined with one another as appropriate. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
  • the reaction of Production Method 5 can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; pentane, hexane, heptane, petroleum ether, and rig ports.
  • Aliphatic hydrocarbons such as petroleum benzine, petroleum benzine; ethers such as getyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; dimethylformamide, dimethylacetamide and the like Acid amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoramide; chromatoform, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Halo of Emissions of hydrocarbons and can be mixtures of these solvents.
  • bases used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-indene, N, N-dimethylaniline; Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, and potassium carbonate; and lithium metal bicarbonate such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, bicarbonate and the like.
  • the reaction of Production Method 5 is generally carried out at a reaction temperature of 130 to 150 ° C, preferably at a reaction temperature of 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 0.1 to 48 hours.
  • the compound of the formula (VI) is used in an amount of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1 mol per 1 mol of the compound of the formula (I-13). 1.5 equivalents can be used.
  • the reaction conditions in Production Method 5 can be appropriately combined with each other. Some of these reaction conditions have a normal range of reaction conditions and a desirable range of reaction conditions, and these can be appropriately selected and combined with each other.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced by the production method described in the above [1] to [5] or a combination thereof.
  • the compound of the formula (I) can form a salt by a usual method. Further, the compound of the formula (I) may form an intramolecular salt.
  • the compounds having a carboxyl group in the molecular structure or salts thereof are produced by hydrolyzing the corresponding ester under acid or alkaline conditions. Can be.
  • the compound of the formula (1 ′) or a salt thereof is prepared according to the above-mentioned Production Methods 1 to 5, and is a production method described in the following [A] to [G] or a combination of these production methods Can be manufactured.
  • R 1 , R 8 , R 1 Q and G are as defined in the above formula ( ⁇ ), or a salt thereof, represented by the formula (VII):
  • R 1 and G are as described above; D is an alkoxycarbonyl group;
  • L is a halogen atom, an OR 5 group, —SR 5 group or a dialkylamino group (R 5 is as described above)], and a compound represented by the formula (VIII):
  • the production method [A] is based on the production method 1, and the reaction conditions of the production method 1 can be applied.
  • R 1 R 8 and R 1 Q are as defined in the above formula ( ⁇ );
  • G ′ is CN, N 0 2 , S 0 2 N R a R b (R a and R b are as defined above.
  • C ONR a R b (R a and R b are as described above)] or a salt thereof is represented by the formula (VI ⁇ )
  • R 1 and G ′ are as defined above;
  • L is a halogen atom, —OR 5 , one SR 5 or dialkylamino group (R 5 is as defined above).
  • R 5 is as defined above.
  • R 8 ′ and Rl fl are as defined above].
  • the production method [B] is based on the production method 1, and the reaction conditions of the production method 1 can be applied.
  • R 1 R 8 , R 10 and G are as defined in the above formula ( ⁇ )]
  • a salt thereof is produced by the method described in the production method [ ⁇ ]
  • the compound can be produced by reacting the compound of the formula (I′-I) with a halogenating agent.
  • Production method [C] is based on Production method 3, and the reaction conditions of Production method 3 can be applied.
  • R 5 ′ is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group An optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the compound represented by or a salt thereof is produced by the method described in the production method (A).
  • the production method [D] is based on the production method 2, and the reaction conditions of the production method 2 can be applied.
  • RR 8 , R ] 0 and G are as defined in the above formula ( ⁇ ); Q is a substituted amino group.
  • the production method [E] is based on the production method 4, and the reaction conditions of the production method 4 can be applied.
  • the compound of the formula (1′-I-5) or a salt thereof is a compound of the formula (1′-I-4) produced by the method described in the production method [D] and a compound of the formula (IV-1). It can also be produced by reacting.
  • the production method [F] is based on the production method 4, and the reaction conditions of the production method 4 can be applied.
  • G ′ is as defined in the above formula (I′1-2)) or a salt thereof, a compound of the formula ( ⁇ 1-2) produced by the method described in the production method [ ⁇ ] , Formula (IV-2): L'_J [wherein J is the substitution of a substituted amino group represented by Q
  • L ′ is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group].
  • Production method [G] is based on Production method 2, and the reaction conditions of Production method 2 can be applied.
  • the crude crystals are purified by silica gel column chromatography, and the melting point of 153 to 154 ° C is determined by 7- (4-pyridylmethyl) amino-5-methylthiopyrazo opening [1,5-a] pyrimidine-6-caprolitolitrile (compound No. 3) 970 mg was obtained.
  • the test compound was allowed to act on L6 cells (rat skeletal muscle-derived cells) by the following method, and the effect of promoting sugar uptake was measured. That is, L6 cells are suspended in a-Minim-suited Essential Medium (hereinafter abbreviated as MEM) containing 10% fetal bovine serum (hereinafter abbreviated as FBS), and 5 ⁇ 10 4 wells are added to a 96-cm plastic plastic plate. Sow incubator (5% CO2
  • the cells were cultured until they grew on the aerial surface. Then switch the medium to MEM containing 2% FBS. The cells were cultured for 10 days (replace the medium every two days) and differentiated into muscle cells. Subsequently, the culture solution was replaced with FBS-free MEM and cultured for 3 hours. Then, a test compound (diluted in MEM without FBS) adjusted to the treatment concentration was reacted with the muscle cells at 37 ° C. for 1 hour. Krebs- Hensel e it-Ringer (hereinafter abbreviated as KHR buffer) buffer the cells were washed with, in KHR buffer, 2- de oxy- [3 H] The _glucose was added to the cells 37 ° C, 10 minutes Processed. After removing the treatment solution and washing the cells with KHR buffer, lyse the cells with an appropriate amount of 1N sodium hydroxide solution, and emit [ 3 H].
  • KHR buffer Krebs- Hensel e it-Ringer
  • the sugar uptake% was expressed as the radioactivity of the control compound (treated only with the MEM solvent) as 100%, and the test compound treated as 100%.
  • the compounds shown in Table 27 were treated with lOg / ml and lOOig / ml to test the effect of promoting glucose uptake. As a result, it was confirmed that all the compounds tested had a sugar uptake promoting effect of at least 115% in the range of 10 g / ml to 100 g / ml.
  • KK-Ay / Ta mice of type I diabetes model animals purchased from CLEA Japan
  • the hypoglycemic effect of the test compound was confirmed by the following method. 60
  • mice Male KK-Ay / Ta mice, which had been sufficiently reared and acclimated, were divided into 6 animals in each group, and the test compound was administered.
  • the test compound was suspended in 0.5% carboxymethylcellulose (Nacalai), and each compound was orally administered once at 50 mg / kg (10 ml / kg) using an oral probe.
  • 0.5% carboxymethylcellulose was administered in the same volume (10ffll / kg) as the test compound administration group.
  • Blood was collected by the following method before and after the administration of the test compound and control solvent and at the times shown in Table 28 after administration. Cut the tail vein of the mouse shallowly with a razor blade and bleed 10-equivalents of blood, and collect it with a micropipette. Immediately mix the collected blood with the same volume of heparin solution (20 ⁇ / ⁇ 1) (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) and centrifuge at 100 ° C for 5 minutes at 100 ° C. The plasma after centrifugation was used as a sample for measuring blood sugar level.
  • the blood glucose level was measured by the glucose oxidase method, and measured using a commercially available measurement kit (Glucose C Testcoco, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The measurement was performed the day after blood collection, during which time the collected plasma was stored at -20 ° C.
  • the results were calculated by calculating the blood glucose level at the time of blood collection as 100% of the blood glucose level before administration of the test compound, and comparing it with the change in blood glucose (100%) of the vehicle control group at the time of blood collection to lower the blood glucose level of the test compound.
  • the effects were evaluated and are shown in Table 28.
  • the results of the evaluation of hypoglycemic effect can be evaluated as significant by the Wilcoxon rank sum test (P ⁇ 0.05). Table 28
  • the preventive or therapeutic agent for diabetes of the present invention exhibits a glucose uptake-promoting effect only by treating muscle cells for a short period of time, and is particularly useful for diabetes; impaired glucose tolerance; hyperlipidemia associated with diabetes; It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, hypertension, and obesity.

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Description

明細 ΐ 縮合複素環化合物またはその塩を含有する糖尿病の予防または治療薬 技術分野
本発明は、 特定の縮合複素環化合物またはその塩を有効成分として含有する糖 尿病の予防または治療薬に関する。 また、 後記縮合複素環化合物またはその塩の 一部は新規物質である。 本発明の糖尿病の予防または治療薬は、 糖取り込み促進 作用及び血糖降下作用を有し、 糖尿病；耐糖能異常；糖尿病に伴う高脂血症、 血 管障害、 網膜症、 腎症、 ノイロパチ一、 高血圧等種々の合併症；ならびに肥満症 等の予防または治療薬として有用である。 背景技術
一般に血糖降下作用を有する糖尿病治療薬として、 主にインスリン製剤と経口 血糖降下剤が利用されている。 経口血糖降下剤には、 スルホニルゥレア剤を代表 とするインスリン分泌促進剤、 ビクアナイド剤を代表とする肝糖新生阻害剤、 チ ァゾリジン誘導体を代表とするィンスリン抵抗性改善剤等がある。 しかしながら 、 これらの治療剤が有効に作用しない患者も多く、 また、 これらの治療剤だけで は血糖をコントロールすることは容易でなく、 種々の糖尿病性合併症を招いてい るのが現状である。 生体内の末梢組織の中で筋肉は、 血糖上昇時の糖処理を担う 最も重要な組織であり、 その筋肉細胞の糖取り込み能の低下は、 糖尿病患者に高 血糖状態をもたらす大きな原因の'一つと考えられている。 インスリンに依存する ことなく筋肉組織での糖取り込み能を直接促進することを主作用とする糖尿病治 療薬は新しいタイプの血糖降下剤であり、 特開平 6- 345647および特開平 8-12579に 記載のものが提案されているが、 実用化には至っていない。 両公報には、 供試化 合物を筋肉細胞に処理するのに 24時間も要することが記載されており、 1時間程 度処理した場合の効果発現については記載されていない。 本発明者らは、 両公報 に記載のものと全く構造が異なる後記式 （I ) で表される化合物を筋肉細胞へ短 時間処理することにより、 糖取り込み促進作用が発現されることを見出した。 ま た、 後記式 （I) の化合物が、 糖尿病病態モデルである KK- Ayマウス等に対して、 化合物投与後数時間で血糖降下作用や耐糖能異常の改善効果を示すことを確認し た。
後記式 （I) の化合物と化学構造が類似の化合物としては、 WO 97ノ 355 50、 W099X60858および WO 00/44754に記載の化合物が挙げ られる。 しかしながら、 これら公報には、 筋肉細胞への糖取り込み促進剤として の作用は記載されていない。 発明の開示
本発明者らは、 特定の縮合複素環ィヒ合物またはその塩を筋肉細胞へ短時間処理 したとき、 糖取り込み促進作用を発現することを見出し、 本発明を提案するに至 つた。
本願発明者等は、 より優れた糖尿病治療薬を見出すべく種々検討した結果、 本 発明を完成した。 すなわち本発明は、 式 （I) ；
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは窒素原子または C— G {Gは CN、 N02、 S〇2R3 (R3は、 置換 されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいァ ルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアル ケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である ) 、 C02R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよ いアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基ま たは置換されてもよい複素環基である） 、 CHO、 S02NRaRb (Raおよび： b はそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換され てもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基であるかまたは Raおよび R bがー緖になって環を形成する） または C O NRa Rb (Raおよび Rbは前述の通り である） } であり ；
R jおよび R2はそれぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置 換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換 されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素環基、 —B 1— R5基 （B〗は C O 、 C O O、 o、 O C〇、 O S〇2、 S、 S Oまたは S 02であり、 R5は、 水素原子 、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されても よいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシク 口アルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよい複素環基 である） 、 置換されてもよいアミノ基または _N = C R6 R7 (R6および R7はそ れぞれ独立に、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置 換されてもよい複素環基である） であり ；
Yおよび Zはそれぞれ独立に、 窒素原子または C一 R8 (R8は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素 環基、 一 B2— R9基 （B2は C O、 C O O、 0、 O C O、 O S 02、 S、 S Oまた は S 02であり、 R9は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基 または置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ 基またはニトロ基である） であり、 Yおよび Zが同時に C— R8をとるとき 2つの R8は同一でも異なっていてもよく ；
Xは窒素原子または C一 R 1 Q (R 1 ()は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基 、 一 B 2— R9基 （B 2および R9は前述の通りである） 、 置換されてもよいアミノ 基、 シァノ基またはニトロ基である） であり ；
さらに Yが C— R8であり、 Xが C— R I Dまたは Zが C— R8である場合、 R8およ び Rl flあるいは 2つの R8が一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成 してもよい]で表される縮合複素環化合物またはその塩を有効成分として含有する 糖尿病の予防または治療薬に関する。
前記式 （I ) の縮合複素環化合物の塩は、 薬学的に許容される塩であればよく 、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩などの鉱酸塩； p—トルエンスルホン酸塩、 プロパンスルホン酸塩、 メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；カリウム塩、 ナト リゥム塩などのようなアル力リ金属塩；カルシウム塩のようなアル力リ土類金属 塩； トリエタノールアミン塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のよ うな有機アミン塩などが挙げられる。 また、 これらの塩の中で結晶水をもつもの もある。
式 （I ) 中の R '、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 1 G、 Raおよ び Rbで表される置換されてもよいアルキル基のアルキル部分としては、 一般に炭 素数 1〜1 8のもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル華、 ペン チル基、 へキシル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ノナデシル基などが挙 げられ、 それらは直鎖または枝分かれ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
式 （I ) 中の R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0 , Raおよ び Rbで表される置換されてもよいアルケニル基のアルケニル部分、 また置換され てもよいアルキニル基のアルキニル部分としては、 一般に炭素数 2〜1 8のもの が挙げられ、 それらは直鎖または枝分かれ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
式 （I ) 中の R 1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R l Raおよ び Rbで表される置換されてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分、 また 置換されてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル部分としては、 一般に 炭素数 3〜 1 0のものが挙げられ、 シクロプロピル基、 シク口ブチル基、 シク口 ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基など の単環式基の他、 縮合型多環式基、 架橋型多環式基なども挙げられる。
式 （I ) 中の; 1 R2、 R3、 R4 , R 5、 R6、 R7、 R8、 R Raおよび Rbで 表される置換されてもよいァリール基のァリール部分としては、 フエニル基の他 、 ナフチル基のような縮合型多環式基が挙げられる。
式 （I ) 中の R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Raおよび Rbで 表される置換されてもよい複素環基の複素環部分としては、 ピロリル基、 ピロリ ニル基、 ピロリジニル基、 フラニル基、 ジヒドロフラニル基、 テトラヒドロフラ ニル基、 チェニル基、 ジヒドロチェニル基、 テトラヒドロチェニル基、 ピラゾリ ル基、 ピラゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリル基、 イミダゾリニル基 、 イミダゾリジニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリニル基、 ォキサゾリジニル 基、 イソォキサゾリル基、 イソォキサゾリニル基、 イソォキサゾリジニル基、 チ ァゾリル基、 チアゾリニル基、 チアゾリジニル基、 イソチアゾリル基、 イソチア ゾリニル基、 イソチアゾリジニル基、 ォキサジァゾリル基、 ォキサジァゾリニル 基、 ォキサジァゾリジニル基、 チアジアゾリル基、 チアジアゾリニル基、 チアジ ァゾリジニル基、 トリァゾリル基、 卜リアゾリニル基、 トリアゾリジニル基、 テ トラゾリル基、 テトラゾリニル基、 テトラゾリジニル基、 ジォキソリル基、 ジォ キソラニル基、 ジチォリル基、 ジチオラニル基、 ピリジル基、 ジヒドロピリジル 基、 テトラヒドロピリジル基、 ピペリジニル基、 ピリミジル基、 ジヒドロピリミ ジル基、 テトラヒドロピリミジル基、 へキサヒドロピリミジル基、 ピリダジニル 基、 ジヒドロピリダジニル基、 テトラヒドロピリダジニル基、 へキサヒドロピリ ダジニル基、 ビラジニル基、 ジヒドロピラジニル基、 テトラヒドロピラジニル基 、 ピペラジニル基、 ピラニル基、 ジヒドロピラエル基、 テトラヒドロピラニル基 、 ジォキシニル基、 ジォキセニル基、 ジォキサニル基、 ジチア二ル基、 モルホリ ニル基などの単環式複素環基；チエノチェ二ル基、 ジヒドロシクロペン夕チェ二 ル基、 インドリル基、 テトラヒドロインドリル基、 イソインドリル基、 テトラヒ ：ル基、 テトラヒド口べンゾチェニル基、 ベ ンゾフラニル基、 'ニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 テト
Figure imgf000008_0001
ダゾリル基、 テトラヒドロべンゾイミダゾリル基、 ベンゾジォキソリル基、 ベン ゾジチォリル基、 ベンゾジォキサニル基、 ベンゾジチアニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フ夕ラジニル基、 ナフ チリジニル基、 プリニル基などのような縮合型多環式複素環基；キヌクリジニル 基などのような架橋型多環式複素環基などが挙げられる。
式 （I ) 中の R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0 , Raおよ ぴ Rbで表される置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基お よび置換されてもよいアルキニル基の二次置換基としては、 ハロゲン原子、 7JC酸 基、 メルカプト基、 置換可アルコキシ基、 置換可アルキルチオ基、 置換可ァルケ ニルォキシ基、 置換可ァルケ二ルチオ基、 置換可アルキニルォキシ基、 置換可ァ ルキニルチオ基、 置換可シクロアルキル基、 置換可シクロアルケニル基、 置換可 シクロアルコキシ基、 置換可シクロアルキルチオ基、 置換可シクロアルケニルォ キシ基、 置換可シクロアルケ二ルチオ基、 置換可アルコキシカルポニル基、 置換 可アルキルカルボニル基、 置換可アルキルカルボニルォキシ基、 置換可ァルケ二 ルォキシカルポニル基、 置換可ァルケ二ルカルポニル基、 置換可アルケニルカル ポニルォキシ基、 置換可アルキニルォキシカルボ二ル基、 置換可アルキニルカル ポニル基、 置換可アルキニルカルポニルォキシ基、 置換可シクロアルコキシカル ポニル基、 置換可シクロアルキルカルボニル基、 置換可シクロアルキルカルボ二 ルォキシ基、 置換可シクロアルケニルォキシカルボ二ル基、 置換可シクロアルケ 二ルカルポニル基、 置換可シクロアルケ二ルカルポニルォキシ基、 置換可ァリー ル基、 置換可ァリールォキシ基、 置換可ァリールチオ基、 置換可ァリールォキシ カルボ二ル基、 置換可ァリールカルポニル基、 置換可ァリールカルポニルォキシ 基、 置換可複素環基、 置換可複素環ォキシ基、 置換可複素環チォ基、 置換可複素 環ォキシカルボ二ル基、 置換可複素環カルポニル基、 置換可複素環力ルポニルォ キシ基、 置換可ァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 置換可ァミノ カルポニル基、 置換可アルキルスルホニル基、 置換可ァルケニルスルホニル基、 置換可アルキニルスルホニル基、 置換可シクロアルキルスルホニル基、 置換可シ クロアルケニルスルホニル基、 置換可ァリ一ルスルホニル基、 置換可複素環スル ホニル基、 置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、 それら置換基の数は 1個 であっても 2個以上であってもよく、 置換基の数が 2個以上の場合には、 それら の置換基は同一であっても異なっていてもよい。
式 （I ) 中の R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1 0 , Raおよ び Rbで表される置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロア ルケニル基、 置換されてもよぃァリ一ル基および置換されてもよい複素環基の二 次置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換可アルキル基、 置換可アルケニル基、 置換可アルキニル基、 置換可アルコキシ基、 置換可アルキ ルチオ基、 置換可アルケニルォキシ基、 置換可ァルケ二ルチオ基、 置換可アルキ ニルォキシ基、 置換可アルキニルチオ基、 置換可シクロアルキル基、 置換可シク ロアルケニル基、 置換可シクロアルコキシ基、 置換可シクロアルキルチオ基、 置 換可シクロアルケニルォキシ基、 置換可シクロアルケ二ルチオ基、 置換可アルコ キシカルボ二ル基、 置換可アルキルカルポニル基、 置換可アルキル力ルポニルォ キシ基、 置換可アルケニルォキシカルボ二ル基、 置換可ァルケ二ルカルポニル基 、 置換可ァルケ二ルカルポニルォキシ基、 置換可アルキニルォキシ力ルポニル基 、 置換可アルキニルカルポニル基、 置換可アルキニルカルポニルォキシ基、 置換 可シクロアルコキシカルボ二ル基、 置換可シクロア^/キルカルボ二ル基、 置換可 シクロアルキルカルポニルォキシ基、 置換可シクロアルケニルォキシカルポニル 基、 置換可シクロアルケ二ルカルポニル基、 置換可シクロアルケ二ルカルポニル ォキシ基、 置換可ァリール基、 置換可ァリールォキシ基、 置換可ァリ一ルチオ基 、 置換可ァリールォキシカルポニル基、 置換可ァリ一ルカルポニル基、 置換可ァ リールカルボニルォキシ基、 置換可複素環基、 置換可複素環ォキシ基、 置換可複 素環チォ基、 置換可複素環ォキシカルボ二ル基、 置換可複素環カルポニル基、 置 換可複素環カルボニルォキシ基、 置換可ァミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルポ キシル基、 置換可ァミノカルポニル基、 置換可アルキルスルホニル基、 置換可ァ ルケニルスルホニル基、 置換可アルキニルスルホニル基、 置換可シクロアルキル スルホニル基、 置換可シクロアルケニルスルホニル基、 置換可ァリールスルホニ ル基、 置換可複素環スルホニル基、 置換可アミノスルホニル基などが挙げられ、 それら置換基の数は 1個であっても 2個以上であつてもよく、 置換基の数が 2個以 上の場合には、 それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
式 （I ) 中の R1 R2、 R8および Rl flで表される置換されてもよいアミノ基の 二次置換基としては、 7酸基、 置換可アルキル基、 置換可アルケニル基、 置換可 アルキニル基、 置換可アルコキシ基、 置換可アルケニルォキシ基、 置換可アルキ ニルォキシ基、 置換可シクロアルキル基、'置換可シクロアルケニル基、 置換可シ クロアルコキシ基、 置換可シクロアルケニルォキシ基、 置換可アルコキシ力ルポ ニル基、 置換可アルキルカルポニル基、 置換可アルケニルォキシカルポニル基、 置換可ァルケ二ルカルポニル基、 置換可アルキニルォキシカルボ二ル基、 置換可 アルキニルカルポニル基、 置換可シクロアルコキシカルポニル基、 置換可シクロ アルキルカルボニル基、 置換可シクロアルケニルォキシカルポニル基、 置換可シ クロアルケニルカルポニル基、 置換可ァリール基、 置換可ァリールォキシ基、 置 換可ァリールォキシカルポニル基、 置換可ァリールカルボ二ル基、 置換可複素環 基、 置換可複素環ォキシ基、 置換可複素環ォキシカルポニル基、 置換可複素環力 ルポニル基、 置換可ァミノカルボニル基、 置換可アルキルスルホニル基、 置換可 ァルケニルスルホニル基、 置換可アルキニルスルホニル基、 置換可シクロアルキ ルスルホニル基、 置換可シクロアルケニルスルホニル基、 置換可ァリールスルホ ニル基、 置換可複素環スルホニル基、 置換可アミノスルホニル基などが挙げられ 、 それら二次置換基の数は 1個であっても 2個であってもよく、 2個の場合、 そ れらは同一であっても異なっていてもよい。 また、 2個の二次置換基が一緒にな つてへテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
上記二次置換基のうち、 置換可である各基の三次置換基としては、 ハロゲン原 子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケ二 ル基、 ァリール基、 複素環基、 アルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 アルキニル ォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアルケニルォキシ基、 ァリールォキ シ基、 複素環ォキシ基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 アルキニルチオ基 、 シクロアルキルチオ基、 シクロアルケ二ルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 複素環チ ォ基、 アルキルスルホニル基、 ァルケニルスルホニル基、 アルキニルスルホニル 基、 シクロアルキルスルホニル基、 シクロアルケニルスルホニル基、 ァリールス ルホニル基、 複素環スルホニル基、 アルキルカルポニル基、 アルケニルカルポ二 ル基、 アルキニルカルポニル基、 シクロアルキルカルポニル基、 シクロアルケ二 ルカルポニル基、 ァリ一ルカルポニル基、 複素環カルポニル基、 アルキルォキシ カルボ二ル基、 アルケニルォキシカルポニル基、 アルキニルォキシカルボニル基 、 シクロアルキルォキシカルポニル基、 シクロアルケニルォキシカルポニル基、 ァリールォキシカルポニル基、 複素環ォキシカルポニル基、 アミノカルポニル基 、 アルキルアミノカルポニル基、 ジアルキルアミノカルポニル基、 アルケニルァ ミノカルボ二ル基、 アルキニルァミノカルボエル基、 シクロアルキルアミノカル ポニル基、 シクロアルケニルァミノカルボ二ル基、 ァリ一ルァミノ力ルポニル基 、 複素環ァミノカルボ二ル基、 アミノスルホニル基、 アルキルアミノスルホニル 基、 ジアルキルアミノスルホニル基、 アルケニルアミノスルホニル基、 アルキニ ルアミノスルホニル基、 シクロアルキルアミノスルホニル基、 シクロアルケニル アミノスルホニル基、 ァリールアミノスルホニル基、 複素環アミノスルホニル基 、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルケニルァミノ基、 アルキニルァ ミノ基、 シクロアルキルアミノ基、 シクロアルケニルァミノ基、 ァリールァミノ 基、 複素環ァミノ基、 アルキル力ルポニルァミノ基、 アルケニルカルポニルアミ ノ基、 アルキニルカルポニルァミノ基、 シクロアルキル力ルポニルァミノ基、 シ クロアルケニルカルボニルァミノ基、 ァリ一ルカルポニルァミノ基、 複素環カル ポニルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ァルケニルスルホニルァミノ基 、 アルキニルスルホニルァミノ基、 シクロアルキルスルホニルァミノ基、 シクロ ァルケニルスルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 複素環スルホ二 ルァミノ基などが挙げられ、 それら三次置換基の数は 1個であっても 2個以上で あってもよく、 2個以上の場合、 それら置換基は同一であっても異なっていても よい。 さらに、 二次置換基が 2個の三次置換基により置換されたァミノ基である 場合、 その三次置換基が一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成レ てもよい。
また、 これら三次置換基のアルキル部分、 アルケニル部分、 アルキニル部分、 シクロアルキル部分、 シクロアルケニル部分、 ァリール部分、 複素環部分は、 さ らにハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ.基、 ニトロ基、 カルボキシル 基、 アミノ基、 アルキル基、 ハロアルキル基、 アルコキシ基、 ハロアルコキシ基 、 アルキルチオ基、 ハロアルキルチオ基、 アルコキシカルポニル基、 ァミノカル ポニル基、 アルキルアミノカルポニル基、 ジアルキルアミノカルポニル基、 アミ ノスルホニル基、 アルキルアミノスルホニル基、 ジアルキルアミノスルホニル基 、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 アルキル力ルポニルァミノ基、 アル キルスルホニルァミノ基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 複素環基などの四次 置換基で置換されていてもよく、 それら置換基の数は 1個であっても 2個以上で あってもよく、 置換基の数が 2偭以上の場合には、 それらの置換基は同一であって も異なっていてもよい。
前記式 （I ) の縮合複素環化合物またはその塩の中でも、 式 （Γ) ：
Figure imgf000012_0001
[式中、 Gは C N、 N02、 C 02 R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアル キル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換さ れてもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 C HO、 S 02 N a R (Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよ いアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロ アルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基で あるかまたは Raおよび Rbが一緒になつて環を形成する） または C〇NRaRb ( Raおよび Rbは前述の通りである） であり ；
R1はハロゲン原子、 _0_R5基 （R5は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換され てもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されて もよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） または— S— R5基 （ R5は前述の通りである） であり ；
R2はハロゲン原子、 — O— R5基 （R5は前述の通りである） または置換されても よいアミノ基であり ；
R8および Rlflは、 それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子またはアルキル基であ る]で表される縮合複素環化合物またはその塩は、 新規化合物である。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明の望ましい実施形態のいくつかを記載するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
前記式 （I) の化合物ならびにそれに包含される式 （Γ) の化合物は、 糖尿病 の予防または治療薬の有効成分として有用な化合物であり、 例えば以下に列記し たような薬剤として有用である。
(1) 筋肉細胞への糖取り込み促進剤。
(2) 血糖降下剤。
(3) 耐糖能異常に対する予防または治療薬。
(4) 糖尿病に伴う合併症の予防または治療薬。
(5) 高脂血症、 血管障害、 網膜症、 腎症、 ノイロパチ一および高血圧から成る 群から選ばれる少なくとも一つの糖尿病に伴う合併症の予防または治療薬。
(6) 肥満症の予防または治療薬。
前記式 （I) の化合物の中でも、 下記の化合物が糖尿病の予防または治療薬の 有効成分として優れている。
(1) Aが C— G { が 1^、 N〇2、 C02R4 (R4は、 水素原子、 置換されて もよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニ ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル 基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 C HO、 S02NRaRb (Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アル コキシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよい 複素環基であるかまたは Raおよび Rbが一緒になつて環を形成する） または CO NRaRb (Raおよび Rbは前述の通りである） } であり ；
Yおよび Zはそれぞれ独立に、 窒素原子または C一 R8 {R8は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素 環基、 一 B2_R9基 （B2は CO、 COO、 〇、 〇CO、 〇S02、 S、 SOまた は S〇2であり、 R9は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基 または置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ 基またはニトロ基である } であり、 Yおよび Zが同時に C— R8をとるとき 2つの R8は同一でも異なっていてもよく ；
Xは窒素原子または C— R1D {Rlflは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基 、 一 B2— R9基 2および R9は前述の通りである） 、 置換されてもよいアミノ 基、 シァノ基またはニトロ基である } である化合物。
(2) R1および R2がそれぞれ独立に、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換され. てもよぃァリール基、 置換されてもよい複素環基、 — B 1 ' — R5基 （B 1 'は Oま たは Sであり、 R5は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよ いアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基ま たは置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基または一 N = C R6 R7 (R6および R7はそれぞれ独立に、 水素原子、 置換されてもよいアル キル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換さ れてもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） であり ；
Yおよび Zがそれぞれ独立に、 窒素原子または C _ R8 { R8は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基、 置換されてもよい複素 環基、 一 B2 ' —R9基 （B2 'は C〇、 C O O、 0、 O C O、 Sであり、 R9は、 水 素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換さ れてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよ ぃシクロアルケニル基、 置換されてもよぃァリ一ル基または置換されてもよぃ複 素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ基またはニトロ基である } である化合物。
前記式 （I ) の化合物の中でも、 前記式 （Γ ) の化合物が糖尿病の予防また は治療薬の有効成分としてより優れている。 なお、 式 （1 ' ) の化合物を含有す る医薬組成物は、 従来、 知られていなかった。 式 （1 ' ) の化合物の中でも、 さ らに望ましい化合物を以下に列挙する。
( i ) R2が置換されてもよいアミノ基である式 （1 ' ) の化合物。
(i i) R2が置換されてもよいアミノ基であり、 R8および が水素原子である 式 （ I ' ) の化合物。 (iii) R2で表される置換されてもよいアミノ基が、 -NR<:Rd基 {式中、 Rcお よび Rdはそれぞれ独立に水素原子、 一 0— R5基 （式中、 R5は、 水素原子、 置換 されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいァ ルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアル ケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である
) 、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されて もよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシ クロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環 基であるか、 あるいは Reと Rdが一緒になつて環を形成する } である （ii) の化 合物。
(iv) Gが CN、 C02R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置 換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよ ぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよい ァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 CH〇、 S02NRaR ( Raおよぴ はそれぞれ独立に、 水素原子、 7j酸基、 アルコキシ基、 置換されて もよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニ ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル 基、 または置換されてもよい複素環基であるかまたは Raおよび Rbが一緒になつ て環を形成する） または CONRa' Rb' (Ra' および Rb' はそれぞれ独立に
、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置 換されてもよい複素環基であるかまたは Ra' および R15' が一緒になつて環を形 成する） である式 （Γ ) の化合物。
(V) Gが CN、 N02、 C02R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換され てもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 CHO、 C-S 02 N Ra Rb (Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコキシ基 、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されても よいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシク ロアルケニル基、 または置換されてもよい複素環基であるかまたは Raおよび Rb がー緖になって環を形成する） または C ON Ra ' Rb ' ( a > および Rb ' はそ れぞれ独立に、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換され てもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシク 口アルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリー ル基または置換されてもよい複素環基であるかまたは Ra ' および Rb ' がー緒に なって環を形成する） であり ；
^が—0— R5基 （R5は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されて もよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロ アルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール 基または置換されてもよい複素環基である） または一 S— R5基 （R5は、 置換さ れてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアル キニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケ ニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよい複素環基である） である式 （I ' ) の化合物。
上記（i i i)の一 NRe Rd基中、 Reおよび Rdで表される各置換基中の置換されて もよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニ ル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル 基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基の定義は、 式 ( I ) の化合物中の各置換基で定義したものと同様である。 また、 一 NRe Rd基 の中では、 置換可アルキルアミノ基、 置換可ジアルキルアミノ基、 アルキルカル ポニルァミノ基、 置換可アルキニルァミノ基、 シクロアルキルアミノ基、 置換可 ァリールァミノ基が望ましく、 置換可アルキルァミノ基または置換可ァリールァ ミノ基がさらに望ましい。 置換可アルキルアミノ基としては、 ベンジルァミノ基 、 4一二トロベンジルァミノ某、 4一ピリジルメチルァミノ基、 3—ピリジルメ チルァミノ基、 2—ピリジルメチルァミノ基、 ジォキソラニルメチルァミノ基、 ピラニルメチルァミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基 などが挙げられる。 置換可ァリールアミノ基としては、 フエニルァミノ基、 4一 シァノフエニルァミノ基、 3—シァノフエニルァミノ基、 4一クロ口フエニルァ ミノ基、 2—クロ口フエニルァミノ基、 4—メチルフエニルァミノ基、 3—メチ ルフエニルァミノ基、 2—メチルフエニルァミノ基、 4—ニトロフエニルァミノ 基、 3—ニトロフエニルァミノ基などが挙げられる。
本発明の糖尿病の予防または治療薬は通常、 一般的な医薬製剤の形態で用いら れる。 この医薬製剤は通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤 、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。 医薬製剤 としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、 錠剤、 丸剤、 散剤、 粉剤、 顆 粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 ス プレー、 エアロゾル、 クリーム、 軟膏、 ローション、 経皮剤 （パッチ剤、 マトリ クス剤、 テープ） 等が一例として挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で公知のものを広く使 用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸 カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキ シメチルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 リン酸カリウム、 ポリビニ ルピロリドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソル ビ夕ン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壌剤、 白糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油 等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促 進剤、 グリセリン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナ イト、 コロイド状ケィ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレンダリコール等の滑沢剤等が例示できる。 更に錠剤は必要に応じ通常 の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコー ティング錠あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来公知のものを広 く使用でき、 例えばプドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力オリ ン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノール 等の結合剤、 ラミナラン力ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として従来公知のものを広く使用でき 、 例えばポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコール のエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライド等を挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、 液剤、 乳剤及び懸濁剤は殺菌され、 かっ血 液と等張であるのが好ましく、 これら液剤、 乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに 際しては、 希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、 例えば水、 乳酸水溶液、 エチルアルコール、 プロピレングリコール、 エトキシ化 イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキ シエチレンソルピタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。 なお、 この場 合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブドウ糖あるいはグリセリンを医 薬製剤中に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を 添加してもよい。 更に必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や 他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
本発明の糖尿病治療剤中に含有されるべき前記式 （I ) の化合物の量は、 特に 限定されず広範囲に適宜選択されるが、 通常全組成物中 1〜7 0重量％、 好まし くは 5〜5 0重量％とするのが望ましい態様である。
本発明の糖尿病の予防または治療薬の投与方法は特に制限はなく、 各種製剤形 態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じた方法で経口的または 非経口的に投与される。 例えば経口的に投与される場合には、 錠剤、 丸剤、 液剤 、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。 非 経口的には、 局所投与剤、 注射剤、 経皮剤、 経鼻剤、 経肺剤、 坐剤等の形で投与 することができる。 注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、 アミノ酸等の通 常の補液と混合して静脈内投与され、 更には必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与されるのが望ましい態様である。 また、 坐剤の場合には 直腸内投与されるのが望ましい態様である。
本発明の糖尿病の予防または治療薬の投与量は用法、 患者の年齢、 性別その他 の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通常有効成分である前記式 （I ) の化合物の量は 1日当り体重 1 k g当り約 0 . 0 5〜5 O m gとするのがよく 、 1回または数回に分けて投与することができる。 また、 投与単位形態中に有効 成分を 1〜1 0 0 O m g含有せしめるのが望ましい態様である。
前記式 （I ) の化合物またはその塩は、 公知の類似化合物の製造方法またはそ れらに準じた方法によって製造できるが、 望ましい実施態様として下記 〔1〕 〜
〔5〕 の製法を例示する。
Π Ί 製法 1
式 （II) ：
Figure imgf000020_0001
[式中、 Rは式 （I ) 中の R1または R2であり、 Aは前述の通りであり、 Dはシァ ノ基、 アルコキシカルボニル基であり、 Lは脱離基である]で表される化合物と、 式 （III) ：
Figure imgf000020_0002
[式中、 X、 Yおよび Zは前述の通りである]で表される化合物とを反応させるこ とにより、 前記式 （I ) の化合物を製造する方法。 なお、 式 （Π) 中、 Lで表さ れる脱離基としては、 種々のものが挙げられるが、 ハロゲン原子、 一 OR5基、 一 S R5基またはジアルキルァミノ基が望ましい （R5は前述の通りである） 。
製法 1の反応は、 適当な溶媒の存在下で行うことができる。 具体的に使用され る溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノ一ル、 ブ夕ノールなどのァ ルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン , へキサン， ヘプタン， 石油ェ一テル， リグ口イン， 石油ベンジンなどの脂肪族 炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジプロピルエーテル、 ジブチルェ一テル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル類；ァセトニトリル、 プロピオ二卜 リルなどの二トリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミドなどの酸 アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスル ホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素 類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
製法 1において、 塩基の存在下で反応を行うのが望ましい場合もある。 具体的 に使用される塩基としては、 ト ύェチルァミン、 ピリジン、 ピぺリジン、 Ν—メ チルモルホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5， 4 , 0〕 _ 7—ゥンデセン、 Ν , Ν—ジメチルァニリンなどの有機塩基；リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど のアルカリ金属；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ 金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど のアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥムなどのアルカリ金属の水素化物； η—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロ ピルアミド、 ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
製法 1の反応は、 一般に 0〜1 5 0 °Cの反応温度で行われ、 望ましくは 1 0〜 1 0 0 °Cの反応温度で行われる。 反応時間は、 一般に 0 . 1〜4 8時間である。 製法 1において、 前記式 (II)の化合物 1モルに対して式（III)の化合物は、 0 . 8〜 2当量望ましくは 1〜 1 . 5当量の割合で使用することができる。
製法 1における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。 また 、 これら反応諸条件の中には、 通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を 有するものがあるが、 これらも適宜相互に選択し、 組み合わせることができる。
「21 製法 2
式 （I 一 1 ) ：
Figure imgf000022_0001
[式中、 R1' または R2' のどちらか一方がアミノ基、 OHまたは SHであり ；も う一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基 、 置換されてもよい複素環基、 一 B1— R5基 （B1および R5は前述の通りである ) 、 置換されてもよいアミノ基または— N==CR6R7 (R6および R7は前述の通 りである） であり、 ； A、 X、 Yおよび Zは前述の通りである]で表される化合物 と、 式 （IV) ： R'-L' [式中、 R'は、 置換されてもよいアルキル基、 置換され てもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシク 口アルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリー ル基、 置換されてもよい複素環基または—B1' ' -R5'基 （B1' 'は Cひまたは S02であり、 R5'は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニ ル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置 換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換さ れてもよい複素環基である） であり ； L'は脱離基である]で表される化合物とを 反応させることにより、 前記式 （I) の化合物を製造する方法。 なお、 式 （IV) 中、 L'で表される脱離基としては種々のものが挙げられるが、 ハロゲン原子、 メ タンスルホニルォキシ基、 またはパラトルエンスルホニルォキシ基が望ましい。 ' 製法 2の反応は、 適当な溶媒の存在下で行うことができる。 具体的に使用され る溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペン タン， へキサン， ヘプタン， 石油ェ一テル， リグ口イン， 石油ベンジンなどの脂 肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオ 二トリルなどの二トリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなど の酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどの スルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロ口ホルム 、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化 水素類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
製法 2において、 反応を効率的に行うためには、 塩基の存在下で反応を行うの が望ましい。 具体的に使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 , 4 , 0〕 一 7—ゥンデセ ン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基； リチウム、 ナトリウム、 力リウ ムなどのアルカリ金属；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのァ ルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物； n—プチルリチウム、 リチウムジィ ソプロピルアミド、 ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
製法 2の反応は、 一般に一 7 0〜2 0 0 °Cの反応温度で行われ、 望ましくは— 1 0〜 1 5 0での反応温度で行われる。 反応時間は、 一般に 0 . 1〜 4 8時間で ある。
製法 2において、 前記式（ I一 1 )の化合物 1モルに対して式（IV)の化合物は、 0 . 8〜2当量望ましくは 5当量の割合で使用することができる。 製法 2における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。 また 、 これら反応諸条件の中には、 通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を 有するものがあるが、 これらも適宜相互に選択し、 組み合わせることができる。
L3j m
式 （I 一 2 ) ：
Figure imgf000023_0001
[式中、 R1 ' ' または R2 ' 'のどちらか一方が〇Ηであり、 もう一方が、 水素原子 、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基 、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換さ れてもよぃシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換されてもよ い複素環基、 一 B 1— R5基 （B 1および R5は前述の通りである） 、 置換されても よいアミノ基または一 N= C R6 R7 は6および R7は前述の通りである） であり ; A、 X、 Yおよび Zは前述の通りである]で表される化合物とハロゲン化剤とを 反応させることにより、 前記式 （I ) の化合物を製造する方法。
製法 3の反応で使用するハロゲン化剤としては、 例えば五塩化リン、 ォキシ塩 化リン、 三塩化リン、 塩化チォニル、 ォキサリルクロライド、 二塩化フエニルホ スホン酸を挙げることができ、 その使用量は、 前記式（I一 2 )の化合物 1モルに 対して 1〜1 0当量、 望ましくは 1〜5当量である。
製法 3の反応は、 適当な溶媒の存在下で行うことができる。 具体的に使用され る溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペン タン， へキサン， ヘプタン， 石油エーテル， リグ口イン， 石油ベンジンなどの脂 肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、 ジクロロメ 夕ン、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類および これらの混合溶媒を挙げることができる。 反応は、 水の存在しない系内で行うの が望ましい。
製法 3において、 反応を効率的に行うためには、 塩基の存在下で反応を行うの が望ましい。 具体的に使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , .8—ジァザビシクロ 〔5 , 4 , 0〕 一 7—ゥンデセ ン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基を挙げることができる。
製法 2の反応は、 一般に一 3 0〜2 0 0での反応温度で行われ、 望ましくは 0 〜1 5 0 °Cの反応温度で行われる。 反応時間は、 一般に 0 . 1〜4 8時間である 製法 3における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。 また 、 これら反応諸条件の中には、 通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を 有するものがあるが、 ：れらも適宜相互に選択し、 '組み合わせることができる (
Γ4Ί 製法 4
Figure imgf000025_0001
[式中、 R1' ' 'または R2' ' 'のどちらか一方がハロゲン原子、 — B1' ' ' — R5' '基 （B1' ' 'は〇、 OS〇2、 S、 または S02であり、 R5' 'は、 置換されても よいアルキル基または置換されてもよいァリール基である） またはジアルキルァ ミノ基であり、 もう一方が水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換され てもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されて もよぃァリール基、 置換されてもよい複素環基、 — B1— R5基 （B1および R5は 前述の通りである） 、 置換されてもよいアミノ基または一 N = CR6R7 (R6およ び R7は前述の通りである） であり ； A、 X、 Yおよび Zは前述の通りである]で 表される化合物と、 式 （V) ： R''— B''' [式中、 R''は、 置換されてもよいアル キル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換 されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換さ れてもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基であり、 B'''は、 ァミノ 基、 OH、 SHである]で表される化合物とを反応させることにより、 前記式 （I ) の化合物を製造する方法。
製法 4の反応は、 適当な溶媒の存在下で行うことができる。 具体的に使用され る溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペン タン， へキサン， ヘプタン， 石油エーテル， リグ口イン， 石油ベンジンなどの脂 肪族炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジプロピルエーテル、 ジブチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセ卜二トリル、 プロピオ 二トリルなどの二トリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなど の酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどの スルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロ口ホルム 、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化 水素類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
製法 4において、 反応を効率的に行うためには、 塩基の存在下で反応を行うの が望ましい。 具体的に使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 , 4 , 0〕 一 7—ゥンデセ ン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基； リチウム、 ナトリウム、 力リウ ムなどのアルカリ金属；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのァ ルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥ ムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素 化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物； n—ブチルリチウム、 リチウムジィ ソプロピルアミド、 ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
製法 4の反応は、 一般にー7 0〜1 5 0 °Cの反応温度で行われ、 望ましくは— 1 0〜 1 0 0 °Cの反応温度で行われる。 反応時間は、 一般に 0 . 1〜 4 8時間で める。
製法 4において、 前記式（I 一 3 )の化合物 1モルに対して式 (V)の化合物は、 0 . 8〜2当量望ましくは 1〜1 . 5当量の割合で使用することができる。
製法 3における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。 また 、 これら反応諸条件の中には、 通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を 有するものがあるが、 これらも適宜相互に選択し、 組み合わせることができる。
Γ 51 製法 5
式 （1—4 ) ：
Figure imgf000026_0001
[式中、 R1 ' ' ' ' または R2 ' ' ' ' のどちらか一方がアミノ基であり、 もう一方が 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基、 置換さ れてもよい複素環基、 — B 1— R5基 （B 1および R5は前述の通りである） 、 置換 されてもよいアミノ基または— N = C R6 R7 (R6および R7は前述の通りである ) であり ； A、 X、 Yおよび Zは前述の通りである]で表される化合物と、 式 （VI ) ： : 6 R7 C = 0 [式中、 R6および R7は前述の通りである]で表される化合物と を反応させることにより、 前記式 （I ) の化合物を製造する方法。
製法 5の反応は、 適当な溶媒の存在下で行うことができる。 具体的に使用され る溶媒としては、 メタノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 プタノールなどのァ ルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン , へキサン， ヘプタン， 石油エーテル， リグ口イン， 石油ベンジンなどの脂肪族 炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジプロピルエーテル、 ジプチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、 プロピオニト リルなどの二トリル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドなどの酸 アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスル ホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロ口ホルム、 ジ クロロメタン、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素 類およびこれらの混合溶媒を挙げることができる。
製法 5において、 反応を効率的に行うためには、 塩基の存在下で反応を行うの が望ましい。 具体的に使用される塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5， 4 , 0〕 一 7—ゥンデセ ン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム 、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナト リゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属の炭酸水素塩などを挙げることが できる。
製法 5において、 反応を効率的に行うためには、 モレキュラーシブスなどの脱 水剤の存在下で反応を行うのが望ましい。 また、 適当な溶媒を使用し、 共沸によ り生成した水分を反応系外に除くこともできる。
製法 5の反応は、 一般に一 3 0〜1 5 0 °Cの反応温度で行われ、 望ましくは 0 〜1 0 0 °Cの反応温度で行われる。 反応時間は、 一般に 0. 1〜4 8時間である 製法 5において、 前記式（I一 3 )の化合物 1モルに対して式 (VI)の化合物は、 0. 8〜2当量望ましくは 1〜1 . 5当量の割合で使用することができる。 製法 5における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。 また 、 これら反応諸条件の中には、 通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を 有するものがあるが、 これらも適宜相互に選択し、 組み合わせることができる。 前記式 （I ) の化合物またはその塩は、 前記 〔1〕 〜 〔5〕 に記載の製法また はその組み合わせにより製造することができる。
前記式 （I ) の化合物は、 通常の方法により塩を形成することができる。 また 、 前記式 （I ) の化合物は、 分子内塩を形成する場合もある。
前記式 （I ) の化合物またはその塩のうち、 分子構造中にカルボキシル基を有 する化合物またはその塩は、 対応するエステル体を酸またはアル力リ条件下に加 水分解することにより製造することができる。
前記式 （I ) の化合物またはその塩のうち、 式 （1 ' ) の化合物またはその塩 は、 前記製法 1〜5に準じ、 下記 〔A〕 〜 〔G〕 に記載の製法またはこれら製法 の組み合わせにより製造できる。
ΓΑ)
前記式 （I ' ) の化合物またはその塩のうち、 式 （1 ' 一 1 ) ：
Figure imgf000028_0001
[式中、 R1 , R 8 、 R1 Qおよび Gは前記式 (Γ )中で定義された通りである]で表 される化合物またはその塩は、 式 （VII) ：
Figure imgf000029_0001
[式中、 R1および Gは前述の通りであり ； Dはアルコキシカルボニル基であり ；
Lはハロゲン原子、 一 OR5基、 —SR5基またはジアルキルアミノ基である （R5 は前述の通りである） ]で表される化合物と、 式 （VIII) ：
Figure imgf000029_0002
[式中、 R8および R1 flは前述の通りである]で表される化合物とを反応させること により、 製造できる。 なお、 製法 〔A〕 は、 製法 1に準じたものであり、 製法 1 の反応諸条件が適用できる。
ΓΒ1
前記式 （1' ) の化合物またはその塩のうち、 式 （Γ —2) ：
Figure imgf000029_0003
[式中、 R1 R8 および R1 Q は前記式 (Γ )中で定義された通りであり ； G' は 、 CN、 N02、 S02NRaRb (Raおよび Rbは前述の通りである） または、 C ONRaRb (Raおよび Rbは前述の通りである） である]で表される化合物または その塩は、 式 (VI Γ )
Figure imgf000029_0004
[式中、 R1および G' は前述の通りであり ； Lはハロゲン原子、 —OR5基、 一 S R5基またはジアルキルアミノ基である （R5は前述の通りである） ]で表される化 合物と、 式 (VIII) ：
Figure imgf000030_0001
[式中、 R8'および Rl flは前述の通りである]で表される化合物とを反応させること により、 製造できる。 なお、 製法 〔B〕 は、 製法 1に準じたものであり、 製法 1 の反応諸条件が適用できる。
ίθ
前記式 （Γ ) の化合物またはその塩のうち、 式 （1 ' — 3 ) ：
Figure imgf000030_0002
[式中、 R1 R 8 、 R1 0 および Gは前記式 (Γ )中で定義された通りである〕 で 表される化合物またはその塩は、 製法 〔Α〕 記載の方法により製造される式 （I ' 一 1 ) の化合物と、 ハロゲン化剤とを反応させることにより、 製造できる。 な お、 製法 〔C〕 は、 製法 3に準じたものであり、 製法 3の反応諸条件が適用でき る。
「D， ·
前記式 （I ' ) の化合物またはその塩のうち、 式 （I ' 一 4 ) ：
Figure imgf000030_0003
[式中、 R1 , R 8 、 R1 0 および Gは前記式 (Γ )中で定義された通りであり ； R5 ' は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換され てもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよい シクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよぃ複素 環基である〕 で表される化合物またはその塩は、 製法 〔A〕 記載の方法により製 造される式 （ —1) の化合物と、 式 （IX) ： R5'— L' [式中、 R5'は前述の 通りであり ； L'は、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基またはパラトルェ ンスルホニルォキシ基である]で表される化合物とを反応させることにより、 製造 できる。 なお、 製法 〔D〕 は、 製法 2に準じたものであり、 製法 2の反応諸条件 が適用できる。 ' 前記式 （1' ) の化合物またはその塩のうち、 式 （1 ' 一 5) ：
Figure imgf000031_0001
[式中、 R R8 、 R] 0および Gは前記式 (Γ )中で定義された通りであり； Q は置換されたァミノ基である〕 で表される化合物またはその塩は、 製法 〔C〕 記 載の方法により製造される式 （ —3) の化合物と、 式 （IV— 1) ： H-Q [ 式中、 Qは置換されたァミノ基である〕 で表される化合物とを反応させることに よっても、 製造できる。 なお、 製法 〔E〕 は、 製法 4に準じたものであり、 製法 4の反応諸条件が適用できる。
m
また、 前記式 （1 ' 一 5) の化合物またはその塩は、 製法 〔D〕 記載の方法に より製造される式 （1 ' 一 4) の化合物と、 式 （IV— 1) の化合物とを反応させ ることによつても、 製造できる。 なお、 製法 〔F〕 は、 製法 4に準じたものであ り、 製法 4の反応諸条件が適用できる。
CG)
さらに、 前記式 （Γ 一 5) の化合物またはその塩のうち、 式 （1 ' — 5' )
Figure imgf000032_0001
[式中、 R R 8 、 R 1 Gおよび Qは前記式 (Γ 一 5 )中で定義された通りであり
； G ' は前記式 （I ' 一 2 ) で定義された通りである〕 で表される化合物または その塩は、 製法 〔Β〕 記載の方法により製造される式（Γ 一 2 )の化合物と、 式 （ IV- 2 ) ： L ' _ J [式中、 Jは Qで表される置換されたァミノ基の置換であり
； L 'はハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基またはパラトルエンスルホニル ォキシ基である〕 で表される化合物とを反応させることにより、 製造できる。 な お、 製法 〔G〕 は、 製法 2に準じたものであり、 製法 2の反応諸条件が適用でき る。
「実施例」
次に本発明に係わる実施例 （合成例および試験例） を記載するが、 本発明はこ れらに限定されるわけではない。
合成例 1
7 -べンジルアミノ- 5 -ヌチルチオピラゾ口 Π. -alピリミジン - -力ルポ二トリル （ 化合物 No. 2 ) の合成
(1) ビスメチルチオメチレンプロパンジニトリル 10. 3g、 3-アミノビラゾール 5. Og およびエタノール 250mlを加熱還流下に約 6時間攪拌した後室温まで冷却し、 析出 した結晶をろ取した。 ろ取した結晶はエタノールで洗浄した後乾燥して、 融点 240 °C以上の 7-アミノ- 5-メチルチオピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル （ 化合物 No. 1 ) 10. 9g を得た。
(2) 7-アミノ- 5 -メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6 -力ルポ二トリル 500mg 、 8niLの DMF中に水素化ナトリウム （60 ) lOOmgを加え、 室温下で約 10分攪拌しだ 後、 臭化べンジル 420mgを加え、 約 50°Cで約 2時間攪拌した。 反応終了後、 室温ま で冷却し、 約 50mLの水を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗、 乾燥して粗結晶を得 た。 粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 融点 165°Cの 7 -べ ンジルァミノ- 5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル （化合 物 No. 2 ) 570mgを得た。
合成例 2
7 -ベンジルォキシ- 5-メチルチオピラゾ口 Π. 5-alピリミジン- 6 -カルボ二トリル （ 化合物 No. 5 1 ) の合成
(1) 2-シァノ -3, 3-ビスメチルチオ -2-プロペン酸メチルエステル 3. 0g、 3-ァミノ ピラゾール 1. 3gおよびエタノール 20mlを加熱還流下に約 2. 5時間攪拌した後室温ま で冷却し、 析出した結晶をろ取した。 ろ取した結晶はエタノールで洗浄した後乾 燥して、 融点 25(TC以上の 7-ヒドロキシ- 5-メチルチオピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジ ン -6 -力ルポ二トリル （化合物 No. 4 9 ) 1. 69g を得た。
(2) 7-ヒドロキシ- 5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル 40 0mg、 6mLの DMF中に水素化ナトリウム （60%) 80mgを加え、 室温下で約 10分攪拌し た後、 臭化べンジル 350mgを加え、 約 50°Cで一夜攪拌した。 反応終了後、 室温まで 冷却し、 約 50mLの水を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗、 乾燥して粗結晶を得た
。 粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 融点 194°Cの 7-ベン ジルォキシ- 5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル （化合物 No. 5 1 ) 490mgを得た。
合成例 3
7 - (4-ピリジル チル）アミノ- 5 - チルチオピラゾ口门. -alピリミジン- fi-力ルポ ニト ηル （ィ 合物 No. 3 ) の合成
(1) 7-ヒドロキシ- 5-メチルチオピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル （ 化合物 No. 4 9 ) 2. 15g、 N，N -ジメチルァニリン 1. 3g、 ォキシ塩ィ匕リン 5mLの混合物 を加熱還流下に約 3時間攪拌した。 反応終了後、 室温まで冷却し、 氷水中に注入し て攪拌した。 析出した結晶をろ取、 水洗、 乾燥して粗結晶を得た。 粗結晶をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 融点 201〜202tの 7-ク口口- 5-メチ ルチオピラゾ口 [1， 5 - a]ピリミジン- 6 -力ルポ二トリル (化合物 No. 6 2 ) 2. 17gを 得た。
(2) 7 -クロ口- 5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6 -力ルポ二トリル 950mg 、 20mLのァセトニトリル中に氷冷下、 4-ピコリルアミン 460mg、 トリェチルァミン 430mg、 ァセトニトリル lmLの混合物を滴下し、 約 1時間攪拌した。 反応終了後、 約 80mLの水を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗、 乾燥して粗結晶を得た。 粗結晶を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 融点 153〜154°Cの 7- (4-ピリジ ルメチル）ァミノ- 5-メチルチオピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル （ 化合物 No. 3 ) 970mgを得た。
合成例 4
7 -フルフリルアミノ- 5- チルチオピラゾ口「1. 5 - alピリミジン- 6 -力ルポ二トリル (化合物 No. 7 8 ) の 成
7 -クロ口- 5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二トリル (化合物 N 0. 6 2 ) 200mg、 フルフリルァミン lOOmgを l lOmgのトリエチルァミン存在下 5mLの T HF中で約 30分反応させた後、 約 30mLの水を加え、 析出した結晶をろ取、 水洗、 乾 燥して粗結晶を得た。 粗結晶をエーテル洗浄して、 融点 110°Cの 7-フルフリルアミ ノ -5-メチルチオピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン- 6-力ルポ二卜リル （化合物 No. 7 8 ) 180mgを得た。
合成例 1〜4および前記製法 1〜5に準じた方法で製造した前記式 （I ) の化合 物を以下の表 1 ~ 2 6に示す。
Figure imgf000035_0001
差替え用紙 （規則 26) 33/1
Figure imgf000036_0001
差替え用紙 （規則 26) 34
表 2
Figure imgf000037_0001
差替え用紙 （規則 26) 34/1
Figure imgf000038_0001
差替え用紙 （規則 26) 35 表 3
Figure imgf000039_0001
差替え用紙 （規則 26) 35/1
Figure imgf000040_0001
差替え用紙 （規則 26) 36 表 4
Figure imgf000041_0001
差替え用紙 （規則 26) 36/1
Figure imgf000042_0001
差替え用紙 （規則 26) 37
表 5
Figure imgf000043_0001
差替え用紙 （規則 26) 37/1
Figure imgf000044_0001
差替え用紙 （規則 26) 38 表 6
Figure imgf000045_0001
差替え用紙 （規則 26) 38/1
Figure imgf000046_0001
差替え用紙 （規則 26) 39
表 7
Figure imgf000047_0001
差替え用紙 （規則 26) 39/1
Figure imgf000048_0001
差替え用紙 （規則 26) 40 表 8
Figure imgf000049_0001
差替え用紙 （規則 26) 40/1
Figure imgf000050_0001
差替え用紙 （規則 26) 41 表 9
Figure imgf000051_0001
差替え用紙 （規則 26) 41/1
Figure imgf000052_0001
差替え用紙 （規則 26) 42 表 1 0
Figure imgf000053_0001
差替え用紙 （規則 26) 42/1
Figure imgf000054_0001
差替え用紙 （規則 26) 43
Figure imgf000055_0001
差替え用紙 （規則 26) 43/1
Figure imgf000056_0001
差替え用紙 （規則 26) 44 表 1 2
Figure imgf000057_0001
差替え用紙 （規則 26) 44/1
Figure imgf000058_0001
差替え用紙（規則 26) 45 表 1 3
Figure imgf000059_0001
差替え用紙 （規則 26) 45/1
Figure imgf000060_0001
差替え用紙 （規則 26) 46
表 1 4
Figure imgf000061_0001
差替え用紙 （規則 26) 123 融点 84.5〜85.5°C
Figure imgf000062_0001
124 固形物
Figure imgf000062_0002
SMe
125 融点 136.5〜138.5°C
SMe
126 融点 154〜155°C
差替え用紙 （規則 26) 47 表 1 5
Figure imgf000063_0001
差替え用紙 （規則 26) 47/1
Figure imgf000064_0001
差替え用紙 （規則 26) 48
表 1 6
Figure imgf000065_0001
差替え用紙 （規則 26) 48/1
Figure imgf000066_0001
差替え用紙 （規則 26) 49 表 1 7
Figure imgf000067_0001
差替え用紙 （規則 26) 49/1
Figure imgf000068_0001
差替え用紙 （規則 26) 50
表 1 8
Figure imgf000069_0001
差替え用紙 （規則 26) 50/1
Figure imgf000070_0001
差替え用紙 （規則 26) 51 表 1 9
Figure imgf000071_0001
差替え用紙 （規則 26) 51/1
Figure imgf000072_0001
差替え用紙 （規則 26) 52
表 2 0
Figure imgf000073_0001
差替え用紙 （規則 26) 52/1
Figure imgf000074_0001
差替え用紙 （規則 26) 53
表 2 1
Figure imgf000075_0001
差替え用紙 （規則 26) 53/1
Figure imgf000076_0001
差替え用紙 （規則 26) 54 表 2 2
Figure imgf000077_0001
差替え用紙 （規則 26) 54/1
Figure imgf000078_0001
差替え用紙 （規則 26) 55 表 2 3
Figure imgf000079_0001
差替え用紙 （規則 26) 55/1
Figure imgf000080_0001
差替え用紙 （規則 26) 56 表 2 4
Figure imgf000081_0001
差替え用紙 （規則 26) 56/1
Figure imgf000082_0001
差替え用紙 （規則 26) 57 表 2 5
Figure imgf000083_0001
差替え用紙 （規則 26) 57/1
Figure imgf000084_0001
差替え用紙 （規則 26) 58
表 2 6
Figure imgf000085_0001
試験例 1
薬理試験方法
L6細胞による糖取り込み試験
以下の方法により供試化合物を L6細胞 （ラット骨格筋由来細胞） に作用させ、 その糖取り込み促進効果を測定した。 即ち、 L6細胞を 10%牛胎児血清 (以下 FBSと略 す）を含む a - Minim服 Essent ial Medium (以下 MEMと略す）に懸濁し、 96ゥ工ルブラ スチックプレートに 5 X 104個ノウエルずつ播きィンキュベ一ター内 （5%炭酸ガス
差替え用紙 （規則 26) 58/1
、 37で） にてゥエルー面に増殖するまで培養した。 その後培地を 2%FBS含有 MEMに 切り替え更に？〜 10日間培養 （2日置きに培地交換） して、 筋肉細胞へ分化させた 。 続いて、 培養液を FBS不含 MEMに置換し 3時間培養した後、 処理濃度に調製した供 試化合物 （FBS不含 MEM希釈） を筋肉細胞に 37° 1時間反応させた。 Krebs- Hensel e it-Ringer緩衝液 (以下 KHR緩衝液と略す)で細胞を洗浄し、 KHR緩衝液中で、 2- de oxy- [3 H] _glucoseを細胞に添加し 37°C、 10分間処理した。 処理液を除いて細胞を K HR緩衝液洗浄後、 適当量の 1N水酸化ナトリウム溶液にて細胞を溶解し、 [3 H]放射
59
活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した （cpm) 。 糖取り込み％は、 コ ントロール （MEM溶媒のみを処理） の放射活性を 100%とし、 供試化合物を処理した 時の放射活性％として表した。 表 2 7に示した化合物を lO g/mlおよび 100 i g/ml で処理し、 糖取り込み促進効果を試験した。 その結果、 供試したすべての化合物 に少なくとも 10 g/ml〜100 g/mlの範囲で 115%以上の糖取り込み促進作用がある ことが認められた。
表 2 7
Figure imgf000087_0001
試験例 2
薬効試験方法
血糖降下作用確認試験
Π型糖尿病モデル動物の KK- Ay/Taマウス（日本クレアより購入）を用い、 以下の ような方法で供試化合物の血糖降下作用を確認した。 60
十分予備飼育し馴化させた雄性 KK- Ay/Taマウスを各群 6例ずつに分け、 供試化合物 を投与した。 供試化合物は 0. 5%のカルボキシメチルセルロース（ナカライ）に懸濁 し、 各化合物とも経口ゾンデを使って 50mg/kg (10ml/kg)を単回経口投与した。 同 時に溶媒対照群として、 0. 5%のカルポキシメチルセルロースを供試化合物投与群 と同じ容量 (10ffll/kg)投与した。
採血は、 供試化合物および対照溶媒の投与前および投与後の表 2 8に示した時 間の後に以下の方法によって行った。 マウスの尾静脈を力ミソリの刃で浅く切り 、 血液 10- 相当を出血させ、 マイクロピペットでこれを採取する。 採った血 液はすぐに採血量と同量のへパリン溶液 (20ϋ/πι1) (持田薬品）に混和し、 冷却遠心 器で 4°C下 5分間遠心（lOOOOrpm)する。 遠心後の血漿を血糖値測定のサンプルとし た。
血糖値の測定はグルコースォキシダ一ゼ法により行い、 市販の測定用キット（グ ルコース C Πテストクヮコ一,和光純薬）を用いて測定した。 測定は採血の翌日に行 い、 その間採取した血漿は- 20°Cに保管した。
結果は、 採血時点の血糖値を供試化合物投与前の血糖値に対する 100分率として 算定し、 採血時点における溶媒対照群の血糖変化量 (100分率）との比較により供試 化合物の血糖降下作用を評価し、 表 2 8に示した。 なお、 この血糖降下作用の評 価結果は、 いずれも Wilcoxonの順位和検定により、 有意差ありと評価できるもの である (P≤0. 05) 。 表 2 8
供試化合物 採血時間 血糖変化率 溶媒対象の
血糖変化率
化合物 No. 3 3時間後 78% 93%
化合物 No. 8 6時間後 68% 88¾
化合物 No. 50 3時間後 74% 96¾
化合物 No. 186 3時間後 80% 96%
化合物 No. 200 3時間後 79¾ 96% 61 産業上の利用可能性
本発明の糖尿病の予防または治療薬は、 筋肉細胞へ短時間処理しただけで糖取 り込み促進作用が発現されるため、 特に糖尿病；耐糖能異常；糖尿病に伴う高脂 血症、.血管障害、 網膜症、 腎症、 ノイロパチ一、 高血圧等種々の合併症；ならび に肥満症等の予防または治療薬として有用である。

Claims

62
請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000090_0001
[式中、 Αは窒素原子または C一 G { は 1^、 N02、 S02R3 (R3は、 置換 されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいァ ルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアル ケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である ) 、 C〇2R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよ いアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアル キル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基ま たは置換されてもよい複素環基である） 、 CHO、 S02NRaRb (Raおよび Rb はそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換され てもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基であるかまたは Raおよび R bがー緖になって環を形成する） または CONRaRb (Raおよび Rbは前述の通り である） } であり ；
R1および R2はそれぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置 換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換 されてもよいァリール基、 置換されてもよい複素環基、 一 B1— R5基 （B1は CO 、 COO、 0、 OCO、 OS〇2、 S、 SOまたは S〇2であり、 R5は、 水素原子 、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されても よいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシク 63
ロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基 である） 、 置換されてもよいアミノ基または一 N=CR6R7 (R6および R7はそ れぞれ独立に、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルケニ^/基、 置換されてもよいァリール基または置 換されてもよい複素環基である） であり ；
Yおよび Zはそれぞれ独立に、 窒素原子または C_R8 {R8は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基、 置換されてもよい複素 環基、 一 B2— R9基 （B2は CO、 COO, 〇、 OCO、 OS〇2、 S、 SOまた は S02であり、 R9は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基 または置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ 基またはニトロ基である } であり、 Yおよび Zが同時に C— R8をとるとき 2つの R8は同一でも異なっていてもよく ；
Xは窒素原子または C一 R1Q {Rinは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基 、 一 B2— R9基 （B2および R9は前述の通りである） 、 置換されてもよいアミノ 基、 シァノ基またはニトロ基である } であり ；
さらに Yが C— R8であり、 Xが C_R1Dまたは Zが C— R8である場合、 R8およ び R111あるいは 2つの R8が一緒になつてへテロ原子を含むか含まずして環を形成 してもよい]で表される縮合複素環化合物またはその塩を有効成分として含有する ことを特徴とする糖尿病の予防または治療薬。
2. Aが C一 G {Gが CN、 N〇2、 C〇2R4 (R4は、 水素原子、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル 64
基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基 、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよい複素環基である） 、 C H 〇、 S 02 NRa Rb (Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコ キシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換さ れてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよ ぃシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複 素環基であるかまたは Raおよび Rbが一緒になつて環を形成する） または C ON Ra R (Raおよび Rbは前述の通りである） } であり ；
Yおよび Zはそれぞれ独立に、 窒素原子または C _ R8 { R8は、 7 素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基、 置換されてもよい複素 環基、 一 B2— R9基 （B2は C O、 C O O, 0、 O C〇、 O S 02、 S、 S Oまた は S 02であり、 R9は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されても よいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基 または置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ 基またはニトロ基である } であり、 Yおよび Zが同時に C一 R8をとるとき 2つの R8は同一でも異なっていてもよく ；
Xは窒素原子または C— Rl fl { R1 ()は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されても よいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル 基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基 、 — B2— R9基 （B2および R9は前述の通りである） 、 置換されてもよいアミノ 基、 シァノ基またはニトロ基である } である請求項 1に記載の糖尿病の予防また は治療薬。
3. R1および R2がそれぞれ独立に、 ハロゲン原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換され てもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されて 65
もよぃァリール基、 置換されてもよい複素環基、 — B i ' — R5基 （B 1 'は 0また は Sであり、 R5は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよい アルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキ ル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基また は置換されてもよい複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基または— N = C R6 R7 (R6および R7はそれぞれ独立に、 水素原子、 置換されてもよいアルキ ル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換さ れてもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換され てもよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） であり ；
Yおよび Zがそれぞれ独立に、 窒素原子または C一 R8 { R8は、 7j素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換 されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されても よいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基、 置換されてもよい複素 環基、 — B2 ' — R9基 （B2 'は C O、 C O O、 〇、 O C Oまたは Sであり、 R9は 、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置 換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されて もよぃシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよ い複素環基である） 、 置換されてもよいアミノ基、 シァノ基またはニトロ基であ る } である請求項 1に記載の糖尿病の予防または治療薬。
4. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴 とする筋肉細胞への糖取り込み促進剤。
5. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴 とする血糖降下剤。
6. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴 とする耐糖能異常に対する予防または治療薬。
7. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴 とする糖尿病に伴う合併症の予防または治療薬。
8. 糖尿病に伴う合併症が、 高脂血症、 血管障害、 網膜症、 腎症、 ノイロパチ一 66
および高血圧から成る群から選ばれる少なくとも一つである請求項 7の予防また は治療薬。
9. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴 とする肥満症の予防または治療薬。
Figure imgf000094_0001
[式中、 Gは、 C N、 N02、 C 02 R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいァ ルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置 換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換 されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 C HO、 S 〇2 NRa Rb (Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 7_Κ酸基、 アルコキシ基 、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されても よいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシク 口アルケニル基、 置換されてもよいァリ一ル基または置換されてもよい複素環基 であるかまたは Raおよび Rbが一緒になつて環を形成する） または C〇N Ra Rb
(Raおよび Rbは前述の通りである） であり ；
R1はハロゲン原子、 — O— R5基 （R5は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル 基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換され てもよぃシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されて もよぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） または— S— R5基 （ R5は前述の通りである） であり ；
； 2はハロゲン原子、 —O— R5基 （R5は前述の通りである） または置換されても よいアミノ基であり ；
R8および R1 Dは、 それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子またはアルキル基であ る]で表される縮合複素環化合物またはその塩。 67
11. R2が置換されてもよいアミノ基である請求項 1 0に記載の化合物またはそ の塩。
12. R2が置換されてもよいアミノ基であり、 R 8 および R1 Qが水素原子である 請求項 1 0に記載の化合物またはその塩。
13. R2で表される置換されてもよいアミノ基が、 — NRc Rd基 （ および Rd はそれぞれ独立に、 水素原子、 一 O— R5基 （R5は、 水素原子、 置換されてもよ いアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 置換さ れてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアル キニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケ ニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複素環基であるか 、 あるいは Reと Rdがー緖になって環を形成する） である請求項 1 2に記載の化 合物またはその塩。
14. Gが、 C N、 C 02 R4 (R4は、 水素原子、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されても よいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよ ぃァリール基または置換されてもよい複素環基である） 、 CH〇、 S 02 NRa Rb
(Raおよび Rbはそれぞれ独立に、 水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換され てもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキ ニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケ二 ル基、 または置換されてもよい複素環基であるかまたは Raおよび Rbが一緒にな つて環を形成する） または C〇NRa ' Rb ' (Ra 'および； b 'はそれぞれ独立に 、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアル ケニル基、 置換されてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基 、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置 換されてもよい複素環基であるかまたは Ra 'および Rb 'が一緒になつて環を形成 する） である請求項 1 0に記載の化合物またはその塩。 68
15. 請求項 10に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有することを特 徵とする医薬組成物。
Figure imgf000096_0001
[式中、 R R8 、 R10および Gは前記請求項 10で定義したものである]で表 される縮合複素環ィ匕合物またはその塩の製造方法であって、 式 （VII) ：
Figure imgf000096_0002
[式中、 R1および Gは前述の通りであり ； Dはアルコキシカルポニル基であり ；
Lはハロゲン原子、 —OR5基、 一 SR5基またはジアルキルアミノ基である （R5 は前記請求項 10で定義したものである） ]で表される化合物と、 式 （VIII) ：
Figure imgf000096_0003
[式中、 R8および R は前述の通りである]で表される化合物とを反応させること を特徴とする前記縮合複素環ィヒ合物またはその塩の製造方法。
Figure imgf000096_0004
[式中、 R1 R8 、 R10 は前記請求項 10で定義したものであり、 G' は、 CN 、 N02、 S02NRaRb (Raおよび Rbは前記請求項 10で定義したものである ) または、 CONRaRb (Raおよび Rbは前述の通りである） である]で表される 69
縮合複素環化合物またはその塩の製造方法であって、 式 （ΉΓ )
Figure imgf000097_0001
[式中、 R1および G' は前述の通りであり、 Lはハロゲン原子、 —OR5基、 一 S
R5基またはジアルキルアミノ基である （式中、 R5は前述の通りである） ]で表さ れる化合物と、 式 (VIII) ：
Figure imgf000097_0002
[式中、 R8および R1 Dは前述の通りである]で表される化合物とを反応させること を特徴とする前記縮合複素環化合物またはその塩の製造方法。 。
Figure imgf000097_0003
[式中、 R R8 、 R10および Gは前記請求項 10で定義したものであり、 Hal はハロゲン原子である〕 で表される縮合複素環化合物またはその塩の製造方法で あって、 前記請求項 16に記載の方法によって製造される式 （1 ' 一 1) の化合 物と、 ハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする前記縮合複素環化合物また はその塩の製造方法。 .
Figure imgf000097_0004
[式中、 R1 R8 、 R10および Gは前記請求項 10で定義したものであり ； R5'は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換さ 70
れてもよいアルキニル基、 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよ ぃシクロアルケニル基、 置換されてもよいァリール基または置換されてもよい複 素環基である]で表される縮合複素環化合物またはその塩の製造方法であって、 前 記請求項 16に記載の方法によって製造される式 （1' 一 1) の化合物と、 式 （IX) ： R5' — L' [式中、 R5' は前述の通りであり ； L'は、 ハロゲン原子 、 メタンスルホニルォキシ基またはパラトルエンスルホニルォキシ基である]で表 される化合物とを反応させることを特徴とする前記縮合複素環化合物またはその 塩の製造方法。
5)
Figure imgf000098_0001
[式中、 R1 R8 、 R10 および Gは前記請求項 10で定義したものであり ； Qは 置換されたァミノ基である]で表される縮合複素環ィ匕合物またはその塩の製造方法 であって、
(1) 前記請求項 18に 載の方法によって製造される式 （1 ' 一 3) の化合物 と、 式 （IV—1) ： H-Q [式中、 Qは前述の通りである]で表される化合物と を反応させるかあるいは
(2) 前記請求項 19に記載の方法によって製造される式 （Γ 一 4) の化合物 と、 式 （IV— 1) の化合物とを反応させることを特徴とする前記縮合複素環化合 物またはその塩の製造方法。
5' )
Figure imgf000098_0002
[式中、 R1 R8 、 R10 は前記請求項 10で定義したものであり ； G' は、 CN 71
、 N〇2、 S02NRaRb (Raおよび Rbは前記請求項 10で定義したものである ) または、 CONRaRb (Raおよび Rbは前述の通りである） であり ； Qは置換 されたアミノ基である]で表される縮合複素環化合物またはその塩の製造方法であ つて、 前記請求項 17に記載の方法によって製造される式 （1 ' —2) の化合物 と、 式 （IV— 2) ： L' - J [式中、 Jは Qで表される置換されたァミノ基の二 次置換基であり ； L'はハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基またはパラトル エンスルホニルォキシ基である]で表される化合物とを反応させることを特徴とす る前記縮合複素環化合物またはその塩の製造方法。
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