ES2528371T3 - Inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I,**Fórmula** en la que: es un enlace sencillo o un doble enlace; X es N; R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-C6; R2 es -C(>=O), -C(>=O)O, -C(>=O)NR2', -NHC(>=O)O, -C(R2')2, -O, -S, -C(>=NH)NR2' o -S(>=O)2; cada R2' es con independencia H o alquilo C1-C6; R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6,)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo C1-C6)- amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1- C4)-amino, di(alquilo C1-C6)-amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoílo C1-C6, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi C1-C6, heterocicloalquilo o haloalquilo C1-C6; dos grupos alquilo C1-C6 juntos pueden formar un anillo; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6; Y4c es cicloalquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, alcoxi alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
E11746518
20-01-2015
Los compuestos son además útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferación de células B aberrante tal como artrítis reumatoide. Se describen también composiciones que contienen compuestos y por lo menos un vehículo, diluent o excipiente.
5 La US2009/306041 describe derivados de 5-fenil-1H-piridin-2-ona y 6-fenil-2H-piridazin-3-ona que inhiben la Btk. Los compuestos que se describen son útiles para modular la actividad de la Btk y tratar enfermedades asociadas con actividad de la Btk excesiva. Los compuestos son también utiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferación de células B aberrante tal como artritis reumatoide. Asimismo se describen composiciones que contienen estos compuestos y por lo menos un vehículo, diluente o excipiente.
10 La presente solicitud proporciona los compuestos de fórmula I inhibidores de la Btk, métodos de empleo, como se describe a continuación.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I:
O
H
N N
OH
N
X
Y4
I
15 en la que:
es un doble enlace; X es N; R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3;
20 R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior; R2 es –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR2’, –NHC(=O)O, –C(R2’)2, –O, –S, –C(=NH)NR2’ o –S(=O)2; cada R2’ es con independencia H o alquilo inferior;
25 R3 es H o R4; R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo inferior)-amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo
30 bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior, heterocicloalquilo o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo;
35 Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por 40 alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxialquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La solicitud proporciona un método para tratar un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune que consiste en
45 administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de la fórmula I, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
50 Tal como se emplea aquí, el término “un” o “una” entidad indica una o más de una entidad; p.ej., un compuesto indica uno o más compuestos o por lo menos un compuesto. Como tales, los términos “un” (o “una”), “uno o más” y “por lo menos uno” pueden utilizarse indistintamente.
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La frase “tiene el significado definido antes” indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en la descripción o en la reivindicación más amplia. En todas las demás formas de ejecución que se indican a continuación, los sustituyentes, que pueden estar presentes en cada forma de ejecución y que no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia que se indica en la descripción.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase transitiva, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos “comprende(n)” y “comprender” deberán interpretarse como provistos de un significado abierto. Es decir, los términos deberán interpretarse como sinónimos de las frases “tienen por lo menos” o “incluyen por lo menos”. Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término “comprender” significa que el proceso incluye por lo menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos adicionales. Cuando se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término “comprender” significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede incluir también otras características o componentes adicionales.
Tal como se emplea aquí, a menos que se indique explícitamente otra cosa, la conjunción “o” se emplea en el sentido “inclusivo” de “y/o” y no en el sentido “exclusivo” de “el uno, o el otro”.
El término “con independencia” se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso, con independencia de la presencia o la ausencia de otra variable que tenga el mismo significado o un significado distinto dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto, en el que R” aparece dos veces y se define como “con independencia carbono o nitrógeno”, los dos R” pueden ser carbonos, los dos R” pueden ser nitrógenos, o un R” puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si cualquier variable aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que represente y describa a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en las demás apariciones. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente son permisibles si tales compuestos dan lugar a compuestos estables.
Los símbolos “*” en el extremo de un enlace o “-----” trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo:
Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de dicho anillo.
Los términos “opcional” u “opcionalmente” aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo “opcionalmente sustituido” indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
Por ejemplo “enlace opcional” indica que el enlace puede estar presente o no y que la descripción incluye a los enlaces sencillo, doble y triple. Si un sustituyente se designa como “enlace” o “ausente”, entonces los átomos unidos a los sustituyentes estarán unidos directamente entre sí.
El término “aproximadamente” aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término “aproximadamente” en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término “aproximadamente” se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una variación del 20 %.
Ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en dos
o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido con enlace covalente de un primer átomo a un segundo. Normalmente los tautómeros están en equilibrio, los intentos de aislar un tautómero individual producen por lo general una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, como puedan ser el acetaldehído, predomina la forma ceto, mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son especialmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterociclilo y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de estos compuestos.
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OH
OH
N
X
I La frase “tiene el significado definido antes” indica la definición más amplia de cada grupo que se indica en el resumen de la invención, en la descripción detallada de la invención o en la reivindicación más amplia. En todos los demás aspectos, variantes y formas de ejecución que se indican a continuación, los sustituyentes, que pueden estar presentes en cada forma de ejecución y que no se definen explícitamente, conservan la definición más amplia que se indica en el resumen de invención, en la descripción detallada de la invención o en la reivindicación más amplia.
Los compuestos de la fórmula general I inhiben la tirosina-quinasa de Bruton (Btk). La activación de la Btk por quinasas situadas en una posición anterior (upstream) setraduce en la activación de la fosfolipasa Cγ, que, a su vez, estimulación la liberación de los mediadores pro-inflamatorios. Los compuestos de la fórmula general I, que incorporan cadenas laterales en forma de sistema cíclicos
OF
,
despliegan una actividad inhibidora inesperadamente intensa, si se compara con los análogos que carecen de dichas cadenas laterales. Es notable que los sustituyentes flúor en las cadenas laterales produzcan un aumento inesperado, aproximadamente de 50-100 veces, de la potencia en la sangre humana total. Además, la cadena lateral fluorada proporciona un aumento de la potencia, al tiempo que, en combinación con el núcleo de piridazinona de las moléculas, dichas moléculas tengan un perfil de seguridad inesperadamente mejor, si se compara con el que tienen los núcleos de piridinona. De modo específico, las moléculas con núcleo de piridazinona no sufren niveles inaceptables de enlace covalente, debidos a los metabolitos reactivos durante el metabolismo. Los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de la artritis y otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Los compuestos de la fórmula I son, pues, útiles para el tratamiento de la artritis. Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir la Btk en las células y para modular el desarrollo de las células B. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I mezclados con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I,
I
en la que:
es un doble enlace; X es N; R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3; R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente
sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino,
amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior; R2 es –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR2’, –NHC(=O)O, –C(R2’)2, –O, –S, –C(=NH)NR2’ o –S(=O)2; cada R2’ es con independencia H o alquilo inferior; R3 es H o R4;
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R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo inferior)-amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior, heterocicloalquilo o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo;
Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxialquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se da por supuesto además de cualquier forma de ejecución relativa a un resto específico R, X y Y4 aquí descrito, puede combinarse con cualquier otra forma de ejecución de otro resto R, X y Y4 aquí descrito.
R1 es piridilo, R2 es –C(=O), –C(R2’)2, -O-, -S-, -S(=O)2, R3 es R4 e Y es Y4b
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que
- es un doble enlace; y X es N.
- Se describe también un compuesto de la fórmula I, en la que
- es un enlace sencillo; y X es CH2.
- Se describe también un compuesto de la fórmula I, en la que
- es un doble enlace; y X es CH.
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que
- es un doble enlace; X es N; y R es –R1–R3 .
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es piridilo.
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R3; y
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R3 .
- es un doble enlace; X es N; y R es –R1–R2–
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que y R1 es piridilo.
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3;
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es piridilo y R3 es R4 .
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R3; R1
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es piridilo y R3 es R4 .
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3;
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es piridilo, R3 es R4 e Y es Y4b .
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R3; R1
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es piridilo, R3 es R4 e Y es Y4b .
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3;
- La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que
- es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3;
.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo, R2 es –C(=O), R3 es R4 e Y es Y4b.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R3; R1 es piridilo, R3 es R4 e Y4b es tert-butilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo, R3 es R4 e Y4b es tert-butilo.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2-R3; R1 es piridilo; R3 es R4; y R2 es –S(=O)2, dicho R4 es alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo; R2 es –C(CH3)2; R3 es R4; y R4 es (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior.
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La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; R es –R1–R2–R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es –C(=O); R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; e Y4 es tertbutilo.
Se describe también un compuesto de la fórmula I, en la que es un enlace sencillo; X es CH2; e
*
Y4 es
en el que Y5 e Y6 son con independencia H, alquilo inferior, o haloalquilo inferior.
Se describe también un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es CH; e
*
Y4 es
en el que Y5 y Y6 son con independencia H, alquilo inferior, o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; e Y4 es
Y5
*
en el que Y5 es H, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; e Y4 es
* Y6
en el que Y5 y Y6 son con independencia H o alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; Y4 es tert-butilo; R es –R1–R3; R1 es piridilo o pirazolopirazina; R3 es R4; y R4 es alquilo inferior, heterocicloalquilo o alquil-heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; Y4 es tert-butilo; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo; R2 es –C(CH3)2; R3 es R4; y R4 es (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo inferior.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; Y4 es tert-butilo; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo; R2 es –C(=O); R3 es R4; y R4 es heterocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo bicíclico opcionalmente sustituidos.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que es un doble enlace; X es N; Y4 es tert-butilo; R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo; R2 es –C(=O); R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina opcionalmente sustituidas.
La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I elegido entre el grupo formado por: 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona; 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;
5
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La solicitud proporciona un uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de un trastorno inflamatorio. La solicitud proporciona un uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno autoinmune.
La solicitud proporciona un uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento de la artritis reumatoide. La solicitud proporciona un uso del compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del asma.
La solicitud proporciona un uso del compuesto descrito previamente para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune. La solicitud proporciona un uso del compuesto descrito previamente para el tratamiento de la artritis reumatoide.
La solicitud proporciona un uso del compuesto descrito previamente para el tratamiento del asma. La solicitud proporciona un compuesto descrito previamente para el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.
La solicitud proporciona un compuesto descrito previamente para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. La solicitud proporciona un compuesto descrito previamente para el uso en el tratamiento del asma. La solicitud proporciona un compuesto, método o composición aquí descritos. La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I’
I'
en la que:
o –R2–R3
R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3,;
R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior;
R2 es –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR2’, –NHC(=O)O, –C(R2’)2, –O, -C(=NH)NR2’ o –S(=O)2; cada R2’ es con independencia H o alquilo inferior; R3 es H o R4; R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, arilo,
arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior, o haloalquilo inferior; dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo;
Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, o Y4d; Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y4c es cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxialquilo inferior;
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La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I’ para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La solicitud proporciona el uso del compuesto de la fórmula I’ para la fabricación de un medicamento destinado al 5 tratamiento de un trastorno autoinmune.
La solicitud proporciona un compuesto, método o composición aquí descritos.
En la tabla siguiente se recogen ejemplos de compuestos representativos contemplados por la presente invención y
10 abarcados por el alcance de la invención. Estos ejemplos y las obtenciones que siguen se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.
En general, en esta aplicación se emplea la nomenclatura basada en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema
15 computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, p.ej. con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
20 En la tabla I se recogen ejemplos de compuestos de piridazinona que se ajustan a la fórmula general I:
Tabla I
- compuesto
- nomenclatura estructura
- F
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5(1-etilamino-1-metil-
- HO O N NO
- I-1
- etil)-piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro- N NHN
- piridazin-3-il}-2-
- N
- hidroximetil-fenil)-8
-
imagen27
- fluor-2H-ftalazin-1-ona
- N H
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- N NO N HO
- I-2
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-(morfolina-4carbonil)-piridin-2- HN N N O F
- ilamino]-6-oxo-1,6
-
imagen28
- dihidro-piridazin-3-il}
-
imagen29
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- O N
- O
- I-3
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(5metanosulfonil-piridin-2ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-fenil}-2H-ftalazin-1ona N N HN O N S N N HO O F O O
- 16
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- I-4
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(3metoxi-azetidin-1ilmetil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-fenil)-2H-ftalazin-1ona N N N N N NO HN F O O HO
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- N NO OH O
- 5-[5-(8-metil-3,8-diaza-
- N NH N
- I-5
- biciclo[3.2.1]oct-3ilmetil)-piridin-2-il- N
- amino]-6-oxo-1,6
-
imagen30
- dihidro-piridazin-3-il}fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N H
- N
- H
- I-6
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5(2-dimetilamino-1,1dimetil-etoxi)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)8-fluor-2H-ftalazin-1ona N N HO O F N NO HN N O N
- F
- 2-{3-[5-(5-azetidin-1ilmetil-piridin-2-il-
- N NO OHO
- I-7
- amino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3- N NHN
- il]-2-hidroximetil-fenil}-
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2H
-
imagen31
- ftalazin-1-ona
-
imagen32
- N
- 17
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- I-8
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(5dimetilaminometilpiridin-2-ilamino)-1meti-l-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-2hidroximetil-fenil}-8fluor-2H-ftalazin-1-ona N N N N N NO HN F OHO
- FO
- 6-tert-butil-2-(3-{5[(1R,5S)-5-(3,8-diaza-
- N N N
- I-9
- biciclo[3.2.1]oct-8-il)piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro- N HOO NH
- piridazin-3-il}-2
-
imagen33
- hidroximetil-fenil)-8fluor-2H-ftalazin-1-ona
- N N
- HN
- I-10
- 6-{6-[3-(6-tert-butil-8fluor-1-oxo-1H-ftalazin2-il)-2-hidroximetilfenil]-2-metil-3-oxo-2,3dihidro-piridazin-4ilamino}-N,N-dimetilnicotinamida N N O F HO N NO HN N O N
- N NO N HO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil-
- HN N
- I-11
- 6-oxo-5-(5-tri-fluormetilpirazin-2-il-amino)-1,6dihidro-piridazin-3-il]- FO N
- fenil}-2H-ftalazin-1-ona
- N F F F
- 18
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- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(3{5-[5-(2-hidroxi-1,1-
- HO ONNO
- I-12
- dimetil-etoxi)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo- N NHN
- 1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)-
- N
- 2H-ftalazin-1-ona
-
imagen34
- O
- OH
- F
- 2-(3-{5-[5-(2-azetidin-1il-1,1-dimetil-etoxi)-
- HO ONNO
- I-13
- piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-6-tert- N NHN N
- butil-8-fluor-2H-ftalazin
-
imagen35
- 1-ona
-
imagen36
- O
- N
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(2-
- HO ONNO
- I-14
- hidroxi-2-metil-propoxi)piridin-2-il-amino]-1- N NHN
- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-
- N
- ftalazin-1-ona
-
imagen37
- O
- OH
- F N
- 2-[8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-
- HO ONNO
- I-15
- (morfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino]-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3- NHN
- il}-fenil)-1-oxo-1,2-
- N
- dihidro-isoquinolin-6-il]
-
imagen38
- 2-metil-propionitrilo
- NO O
- 19
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- I-16
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(3{5-[5-((S)-2-hidroxi-3metoxi-propoxi)-piridin2-ilamino]-1-metil-6oxo-1,6-di-hidro- NNO N HN N N O HO F quiral
- piridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-2Hftalazin-1-ona
- O O HO
- I-17
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(3{5-[5-((R)-2-hidroxi-3metoxi-propoxi)-piridin2-ilamino]-1-metil-6oxo-1,6-di-hidro- NNO N HN N N O HO F
- piridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-2Hftalazin-1-ona
- O O HO quiral
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO NHO
- I-18
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6- N HN N O F
- dihidro-piridazin-3-il}
-
imagen39
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO NHO
- I-19
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6- N HN N O F
- dihidro-piridazin-3-il}
-
imagen40
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- 20
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- I-20
- 6-{6-[3-(6-tert-butil-8fluor-1-oxo-1H-ftalazin2-il)-2-hidroximetilfenil]-2-metil-3-oxo-2,3dihidro-piridazin-4ilamino}-N,N-dimetilnicotinamida N N O F HONNO HN N O N
- OHNNNO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(4-
- NHN
- I-21
- hidroxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)piridin-2-ilamino]-1- O FN
- metil-6-oxo-1,6-di-hidro
- piridazin-3-il}-fenil)-2H
- ftalazin-1-ona
- NO
- OH
- I-22
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil5-[5-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)piridin-2-ilamino]-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-fenil)-2H-ftalazin-1ona OH N N O F NNO HN N N N
- I-23
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(5etanosulfonil-piridin-2ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-2-hidroximetil-fenil}8-fluor-2H-ftalazin-1ona N N O F OHNNO HN S N OO
- 21
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- I-24
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil6-oxo-5-[5-(propano-2sulfonil)-piridin-2ilamino]-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2Hftalazin-1-ona N N O F OHNNO HN S N OO
- N N NO OH
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(3{5-[5-(2-hidroxi-
- HN N
- I-25
- etilsulfanil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo- N O F
- 1,6-dihidro-piridazin-3
-
imagen41
- il}-2-hidroximetil-fenil)
-
imagen42
- 2H-ftalazin-1-ona
- S
- OH
- N N NO OH
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(3{5-[5-(2-hidroxi-
- HN N
- I-26
- etanosulfonil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo- N O F
- 1,6-dihidro-piridazin-3
-
imagen43
- il}-2-hidroximetil-fenil)
-
imagen44
- 2H-ftalazin-1-ona
- S OO
- OH
- ClH
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO NHO
- hidroximetil-3-{5-[5-(4isopropil-piperazin-1-il)-
- HN N
- I-27
- piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro- N O F
- piridazin-3-il}-fenil)-2H
-
imagen45
- ftalazin-1-ona
- N N
- 22
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- HO NNNO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- HN N
- I-28
- 5-[5-(1-metil-pirrolidin3-il)-piridin-2-ilamino]-6- N O F
- oxo-1,6-dihidro
-
imagen46
- piridazin-3-il}-fenil)-2H
- ftalazin-1-ona
- N
- HO NNNO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(1’-
- HN N
- I-29
- isopropil-1’,2’,3’,4’,5’,6’hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-1- N O F
- metil-6-oxo-1,6-dihidro
- piridazin-3-il]-fenil}-2H
-
imagen47
- ftalazin-1-ona
- N
- N NHONO
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(1’etil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-
- HN N
- I-30
- hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro- N O F
- piridazin-3-il]-2
- hidroximetil-fenil}-8
-
imagen48
- fluor-2H-ftalazin-1-ona
- N
- I-31
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(1,5dimetil-1H-pirazol-3ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-2-hidroximetil-fenil}8-fluor-2H-ftalazin-1ona N HN N N O HO F NO N N
- 23
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- N NHONO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- HN N
- I-32
- 5-[5-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-piridin-2- O FN
- ilamino]-6-oxo-1,6
-
imagen49
- dihidro-piridazin-3-il}
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
-
imagen50
- N
- N NHONO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- HN N
- I-33
- 5-[5-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-piridin-2- O FN
- ilamino]-6-oxo-1,6
-
imagen51
- dihidro-piridazin-3-il}
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
-
imagen52
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil-
- NNO HN OH N N
- I-34
- 5-(4-metil-3,4,5,6tetrahidro-2H[1,2’]bipirazinil-5’- N N O F
- ilamino)-6-oxo-1,6
-
imagen53
- dihidro-piridazin-3-il]-
- N
- fenil}-2H-ftalazin-1-ona
- N
- I-35
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(5ciclobutilaminometilpirazin-2-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il]-2hidroximetil-fenil}-8fluor-2H-ftalazin-1-ona NNO HN N N HN OH N N O F
- 24
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- NNO OHN
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5(2-dimetilamino-etoxi)-
- HN N
- I-36
- pirazin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-2- N N O F
- hidroximetil-fenil)-8fluor-2H-ftalazin-1-ona
- O
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO OHN
- hidroximetil-3-{1-metil-
- HN N
- I-37
- 5-[5-(4-metil-piperazin1-ilmetil)-pirazin-2- N O F
- ilamino]-6-oxo-1,6-
- N
- dihidro-piridazin-3-il}
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- N
- I-38
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5(2-dimetilamino-1,1dimetil-etoxi)-pirazin-2ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)8-fluor-2H-ftalazin-1ona NNO HN N N O OH N O F N N
- I-39
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[6(2-dimetilamino-1,1dimetil-etoxi)-piridazin3-ilamino]-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-8fluor-2H-ftalazin-1-ona N N HN NNO O N N N O F HO
- 25
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- NNO OH N
- I-40
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil5-[6-(1-metil-piperidin4-il)-piridazin-3ilamino]-6-oxo-1,6- N N HN N O F
- dihidro-piridazin-3-il}
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO OHO
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-(4-metil-piperazin-
- N NHN
- I-41
-
1-ilmetil)-piridin-2
imagen54
- ilamino]-6-oxo-1,6-
- N
- dihidro-piridazin-3-il}
-
imagen55
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N N
- I-42
- 6-tert-butil-8-fluor-2-[2hidroximetil-3-(5-{5-[(2metoxi-etilamino)-metil]piridin-2-il-amino}-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-fenil]-2Hftalazin-1-ona N H N N N NNO HN F OHO O
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- NNO OHO
- 5-[5-((1S,4S)-5-metil2,5-diaza-bi-
- N NHN
- I-43
- ciclo[2.2.1]hept-2-il- N
- metil)-piridin-2-il
-
imagen56
- amino]-6-oxo-1,6-
- H
- dihidro-piridazin-3-il}fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- N
- H
- 26
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- I-44
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(5-{[(2metoxi-etil)-metilamino]-metil}-piridin-2ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-fenil}-2H-ftalazin-1ona N N N N NNO HN F OHO O
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO OHO
- hidroximetil-3-{1-metil5-[6-(4-metil-piperazin-
- N NHN
- I-45
- 1-il)-piridazin-3ilamino]-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}- N N
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- N
- N
- F
- I-46
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil- NNO OHO
- 5-[6-((1S,4S)-5-metil2,5-diaza-bi-
- HN N N
- ciclo[2.2.1]hept-2-il)-
- N
- piridazin-3-ilamino]-6oxo-1,6-dihidro-
- N
- piridazin-3-il}-fenil)-2H-
- N H
- ftalazin-1-ona
-
imagen57
- NH
- 2-(3-{5-[5-(azetidina-1-
- NH ONNO
- carbonil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo-
- NH N
- I-47
- 1,6-dihidro-piridazin-3- O FN
- il}-2-hidroximetil-fenil)-
-
imagen58
- 6-tert-butil-8-fluor-2H
- ftalazin-1-ona
- O N
- 27
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- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-
- NHONNO
- I-48
- (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-di-hidro- N O F HN N
- piridazin-3-il}-2
- hidroximetil-fenil)-8fluor-2H-ftalazin-1-ona
- O N S O
- O
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NHONNO
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-(2-oxa-6-aza-
- NHN
- I-49
- espiro[3.3]heptano-6carbonil)-piridin-2- O FN
- ilamino]-6-oxo-1,6
-
imagen59
- dihidro-piridazin-3-il}
- fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- O N
- O
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- OHNNNO
- hidroximetil-3-{1-metil5-[5-(6-metil-2,6-diaza-
- NHN
- I-50
- espiro[3.3]-heptano-2carbonil)-piridin-2- O FN
- ilamino]-6-oxo-1,6
- dihidro-piridazin-3-il}fenil)-2H-ftalazin-1-ona
- NO
- N
- I-51
- 6-{6-[3-(6-tert-butil-8fluor-1-oxo-1H-ftalazin2-il)-2-hidroximetilfenil]-2-metil-3-oxo-2,3dihidro-piridazin-4-ilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)nicotinamida N N O F HONNO HN N O NH N
- I-52
- 6-{6-[3-(6-tert-butil-8fluor-1-oxo-1H-ftalazin2-il)-2-hidroximetilfenil]-2-metil-3-oxo-2,3dihidro-piridazin-4ilamino}-N-(2-hidroxietil)-N-metilnicotinamida N N O F H ONNO H N N O N OH
- 28
20-01-2015 E11746518
- 1-(6-{6-[3-(6-tert-butil-
- NHONNO
- I-53
- 8-fluor-1-oxo-1Hftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3oxo-2,3-dihidro- N O F HN N
- piridazin-4-ilamino}
- piridina-3-carbonil)azetidina-3-carbonitrilo
- O N
- N
- I-54
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(3hidroxi-pirrolidina-1carbonil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-fenil)-2H-ftalazin-1ona N N O F HONNO HN N O N OH
- I-55
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(4hidroxi-piperidina-1carbonil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-fenil)-2H-ftalazin-1ona N N O F HONNO HN N O N OH
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-
- NNO HN N N HO
- I-56
- 5-[5-(4-metil-piperazin1-il)-piridin-2-ilamino]-6- FON
- oxo-1,6-dihidro
- piridazin-3-il}-fenil)-2H-
- N
- ftalazin-1-ona
- N
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-
- NNO N HO
- I-57
- ((S)-1,2-dihidroxi-etil)pirazin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-di-hidro- HN N FON
- piridazin-3-il}-2-
- N
- hidroximetil-fenil)-8
-
imagen60
- fluor-2H-ftalazin-1-ona
- HO
- HO
- 29
20-01-2015 E11746518
- 2-{3-[5-(5-azetidin-1-
- NNO N HO
- ilmetil-1-metil-1Hpirazol-3-ilamino)-1-
- HN N
- I-58
- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il]-2- N FO
- hidroximetil-fenil}-6-tert-
- N
- butil-8-fluor-2H-ftalazin
-
imagen61
- 1-ona
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(5-metil-4,5,6,7-
- NN HN O N N HO
- I-59
- tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin-2-ilamino)-6- N FO
- oxo-1,6-dihidro-
- N
- piridazin-3-il]-fenil}-2H
-
imagen62
- ftalazin-1-ona
- N
- I-60
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(5-oxetan-3-il-4,5,6,7tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin-2-ilamino)-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-2Hftalazin-1-ona NN HN N O N N FO HO N N O
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{3[5-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-
- N FO NN
- I-61
- hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-dihidro- NHOO NH
- piridazin-3-il]-2
-
imagen63
- hidroximetil-fenil}-2H-
- N
- ftalazin-1-ona
- HN
- I-62
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(1’metanosulfonil1’,2’,3’,4’,5’,6’hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-2Hftalazin-1-ona N N FO HO NN O NH N NSO O
- 30
20-01-2015 E11746518
- FO
- 2-{3-[5-(1’-acetil1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexa-
- NNN
- I-63
- hidro-[3,4’]bipiridinil-6ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3- NHOO NH
- il]-2-hidroximetil-fenil}-
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2H
- ftalazin-1-ona
- NO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(4-
- N FO NN
- I-64
- hidroxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-6’-ilamino)-1- NHOO NH
- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il]-fenil}-2H-
- NN
- ftalazin-1-ona
- HO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[5-(4-
- N FO NN
- I-65
- hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-6’-ilamino)-1- NHOO NH
- metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-2H-
- NN
- ftalazin-1-ona
-
imagen64
- HO
- I-66
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil5-[5-((1R,5S)-3-metil3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)piridin-2-ilamino]-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-fenil)-2H-ftalazin-1ona N N FO HO NN O NH NN N H H
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-
- FO
- hidroximetil-3-[1-metil5-(1’-metil-
- NNN
- I-67
- 1’,2’,3’,4’,5’,6’hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-6- NHOO NH
- oxo-1,6-dihidro-
- N
- piridazin-3-il]-fenil}-2H
- ftalazin-1-ona
- N
- 31
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- I-68
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[1((R)-2,3-dihidroxipropil)-1H-pirazol-3ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)8-fluor-2H-ftalazin-1ona NNO HN N N OH OH N N FO HO
- NNO N HO
- 6-tert-butil-2-(3-{5-[5(4-etil-piperazin-1-il)piridin-2-ilamino]-1-
- HN N FON
- I-69
-
metil-6-oxo-1,6-di-hidro
imagen65
- piridazin-3-il}-2
-
imagen66
- hidroximetil-fenil)-8-
- N
- fluor-2H-ftalazin-1-ona
- N
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[1-(2-
- NNO N HO
- I-70
- hidroxi-2-metil-propil)1H-pirazol-3-ilamino]-1- HN N FO
- metil-6-oxo-1,6-dihidro-
- N
- piridazin-3-il}-fenil)-2Hftalazin-1-ona
- N OH
- I-71
- 2-(8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(1’metil-1’,2’,3’,4’,5’,6’hexa-hidro[3,4’]bipiridinil-6ilamino)-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il]fenil}-1-oxo-1,2-dihidro- N HO O F NNO HN N N
- isoquinolin-6-il)-2-metilpropionitrilo
-
imagen67
- (compuesto de referencia)
- N
- 32
20-01-2015 E11746518
- I-72
- 2-(2-{3-[5-(5-azetidin-1ilmetil-1-metil-1Hpirazol-3-ilamino)-1metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il]-2hidroximetil-fenil}-8fluor-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il)-2-metilpropionitrilo HONNO HN N N N O F N
- (compuesto de referencia)
- N
- I-73
- 2-[2-(3-{5-[5-(2azetidin-1-il-1,1-dimetiletoxi)-piridin-2-ilamino]1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-8fluor-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il]-2-metilpropionitrilo (compuesto de referencia) HONNO HN N O N N O F N
- I-74
- 2-(8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(5-metil-4,5,6,7tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin-2-ilamino)-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il)-2-metilpropionitrilo (compuesto de referencia) HONNO HN N N N N O F N
- I-75
- 6-(6-{3-[6-(cianodimetil-metil)-8-fluor-1oxo-1H-isoquinolin-2-il]2-hidroximetil-fenil}-2metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)N,N-dimetilnicotinamida (compuesto de referencia) HONNO HN N NO N O F N
- 33
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- I-76
-
2-[8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5((S)-1-metil-pirrolidin-2il)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-1oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il]-2-metilpropionitrilo
HONNO HN N
N O F
imagen68 N
- (compuesto de referencia)
- N
- I-77
-
2-[8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5((S)-1-metil-pirrolidin-3il)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-1oxo-1,2-dihidro-iso-
HONNO HN
N O F
imagen69 N
- quinolin-6-il]-2-metilpropionitrilo
- N
- (compuesto de referencia)
- N
- I-78
-
2-[2-(3-{5-[5-(2azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)8-fluor-1-oxo-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6il]-2-metil-propionitrilo
HONNO HN N
N O F
imagen70 N
- (compuesto de referencia)
- O N
- I-79
- 2-(8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(5-oxetan-3-il-4,5,6,7tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin-2-ilamino)-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il)-2-metilpropionitrilo (compuesto de referencia) O N N N NN HN O OH N O F N
- 34
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- NNO NHO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(1’-oxetan-3-il-
- N HN N O F
- I-80
-
1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6
imagen71
- ilamino)-6-oxo-1,6
-
imagen72
- dihidro-piridazin-3-il]
- fenil}-2H-ftalazin-1-ona
- N
- O
- I-81
- 2-(8-fluor-2-{2hidroximetil-3-[1-metil5-(1’-oxetan-3-il1’,2’,3’,4’,5’,6’hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-fenil}-1oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il)-2-metilpropionitrilo N N HN OH N O NNO F N
- (compuesto de referencia)
- O
- I-82
- 6-tert-butil-2-{3-[5-(5etil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-2-hidroximetil-fenil}8-fluor-2H-ftalazin-1ona N N N NN HN O N N O HO F
- I-83
- 2-(2-{3-[5-(5-etil4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3il]-2-hidroximetil-fenil}8-fluor-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-6-il)2-metil-propionitrilo (compuesto de referencia) OH N O F NNO HN N N N N
- 35
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- F
- 6-tert-butil-2-[3-(5-{5-
- NNO OHO
- [(1S,4S)-1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)metil]-
- N NHN
- I-84
- piridin-2-il-amino}-1-metil-6- N
- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)
-
imagen73
- 2-hidroximetil-fenil]-8-fluor-
- H
- 2H-ftalazin-1-ona
- N NH H
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{5-[5-(4-
- NNO HN N N HO
- I-85
- hidroxi-4-metil-piperidin-1ilmetil)-piridin-2-ilamino]-1- N O F
- metil-6-oxo-1,6-dihidro
-
imagen74
- piridazin-3-il}-fenil)-2H
- ftalazin-1-ona
- N
- OH
- I-86
- 4-(6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroxi-metil-fenil]-2-metil-3oxo-2,3-dihidro-piridazin-4ilamino}-piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de etilo N N FO HO NN O NH NN NO O
- I-87
- 8-fluor-6-(2-fluor-1,1-dimetiletil)-2-(2-hidroximetil-3-{1metil-5-[5-(morfolina-4carbonil)-piridin-2-ilamino]-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}fenil)-2H-isoquinolin-1-ona (compuesto de referencia) HO N F ONNO HN N NO O F
- F
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-
- NNO OHO
- hidroximetil-3-{1-metil-5-[5((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-
- HN N N
- I-88
- biciclo-[2.2.1]hept-2-il)- N
- pirazin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-
- N
- dihidro-piridazin-3-il}-fenil)
-
imagen75
- 2H-ftalazin-1-ona
- N NH H
- 36
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- N
- I-89
-
2-[8-fluor-2-(2-hidroxi-metil3-{1-metil-5-[5-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-6-il]-2metil-propionitrilo (compuesto de referencia)
N HO ONNO HN N F N
imagen76
- imagen77
- FO
- 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-6-oxo-
- HO NN O N N
- I-90
- 5-[1’-(2,2,2-trifluor-etil)1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro- NH
- [3,4’]bipiridinil-6-ilamino]-1,6-
- N
- dihidro-piridazin-3-il}-fenil)2H-ftalazin-1-ona
-
N
imagen78
- F FF
Síntesis Esquemas generales de síntesis Esta solicitud guarda relación con la solicitud de patente U.S. que lleva el número de serie 12/711,312, depositada con fecha 24 de febrero de 2010, cuya descripción se incorpora a la presente en su totalidad como referencia.
NaNO2
Esquema I H2SO4 H MeI, DMF
HOAc
H2N
Cl
Br Br
Cl producto comercial
Pd(dba) Esquema II
Xphos K3PO4
10 En los que Y4 puede ser Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a puede ser H o halógeno; Y4b puede ser alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y4c puede ser cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; y Y4d puede ser amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidro
15 xialquilo inferior.
5
10
15
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Esquema III R2'MgI MeCN
Cl imagen85 ClHOAc HOAc
BMS Na2CO3 N
R2'
NaOH RR2'2' N
R2' OH H
2-(diciclohexyl-Xantphos fosfino)bi-
Cs2CO3 O imagen91 NN
fenilo RNH2 +
Cl
tris(dibencil-R
idenoacetona) dipaladio(0) bis(tri-metilsilil)
amida de litio Y4
ON O
N
O B
NN
NN
HN NN HNO RR
Xantphos
fosfato potásico tribásico
tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0)
En el que R puede ser H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3; R1 puede ser arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior; R2 puede ser –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR2’, –NHC(=O)O, –C(R2’)2, -O, -S, –C(=NH)NR2’ o –S(=O)2; cada R2’ puede ser con independencia H o alquilo inferior; R3 puede ser H o R4; R4 puede ser alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo inferior)-amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo bicíclico, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, halógeno, (alquilo inferior)-amino, di(alquilo inferior)-amino, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo inferior, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi inferior, heterocicloalquilo o haloalquilo inferior, dos grupos alquilo inferior juntos pueden formar un anillo.
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Esquema V imagen100 O
Br R2' Cl
O
Cl
R2' NN
Cs2CO3 O OOH O
R2' imagen112 R2'O
N imagen115 NH2 Cl Xantphos
Cs2CO3
Cl N
+
R2'
N
Br
Clbis(trimetilsilil)-
R2'
O tris(dibencil-N(R2')2H
R2' amida de litio N O
R2' imagen119 R2'
Nimagen120 R2' idenoacetona) O imagen121 Rimagen122 2' R2' imagen123 R2'
dipaladio(0) NR2'
R2' R2'
Y4
NO
ON OO NO NO NHN
NN
B HNNNO
N N
R2'
R2' NaOH O O NR2'
N R2' R2'
Xantphos
R2' R2' R2'
fosfato potásico
tribásico tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
En el que cada R2’ puede ser con independencia H o alquilo inferior; Y4 puede ser Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a puede ser H
o halógeno; Y4b puede ser alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; Y4c puede ser cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi inferior; y Y4d puede ser amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxi alquilo inferior o hidroxialquilo inferior.
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piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), isopropilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pir), temperatura ambiente (RT o t.amb.), tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA o Et3N), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (TEMPO), triflato o CF3SO2- (Tf), ácido trifluoracético (TFA), 1,1’-bis-2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6diona (TMHD), tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía de capa fina
5 (CCF), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional, que incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec-), terciario (tert-) y neo tiene sus significados habituales cuando se aplica a un resto alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford).
10 Obtención del compuesto I-1
Cl imagen136 Cl
NN
OCl imagen139 OH imagen140 HH
O imagen142 NN
HN
N N
N
H
N
N
N
HN
N
N
H
I-1
Paso 1. Obtención del 2-(6-cloropiridin-3-il)propan-2-ol.
15 Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución del cloruro de 6-cloronicotinoílo (38,037 g, 216 mmoles, 1,00 equiv.) en éter de dietilo anhidro (200 ml) a una solución agitada 3 M de yoduro de metilmagnesio (158 ml, 475 mmoles, 2,2 equiv.). Después de la adición se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. Se trata la mezcla reaccionante vertiéndola sobre una mezcla agitada de hielo en 200 ml de ácido acético; se le añade bicarbo20 nato sódico hasta pH 8; se extrae con éter de dietilo; se lava con salmuera; se seca con sulfato sódico; se filtra y se concentra, obteniéndose un sólido amarillo (30,15 g, 0,175 moles), EM (H+) = 172,1.
Paso 2. Obtención de la N-(2-(6-cloropiridin-3-il)propan-2-il)-acetamida.
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Paso 5. Obtención de la 6-cloro-4-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
HNN N
N
H N
H
Se lleva a cabo esta reacción en condiciones similares a las descritas en el paso 6 de la obtención del I-6. Después
5 de la separación se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de metanol del 2 al 8% en cloruro de metileno. Se obtiene el producto deseado en forma de polvo amarillo (328 mg). (M+H)+ = 322 m/e.
Pd(dba) Xphos K3PO4
O
ON
10 En un vial de reacción de microondas se introducen el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-clorobencilo (329 mg, 0,818 mmoles), el bis-pinaco-diboro (416 mg, 1,637 mmoles), el KOAc (241 mg, 2,454 mmoles), el Xphos (39 mg, 0,0818 mmoles) y el dioxano (4 ml). Se hace burbujear argón a través del contenido durante 15 min y se le añade Pd(dba)2 (24 mg, 0,0409 mmoles). Se sella el tubo y se calienta a 60ºC durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (5 ml) y se lava con NaHCO3 (solución concentrada) (1 X 10 ml) y agua (10 ml). Se
15 concentra la fase orgánica y se purifica a través de una columna de gel de sílice con EtOAc al 25% en hexano, obteniéndose acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencilo en forma de aceite amarillo (330 mg, 81%).
Paso 6.
20 Obtención del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-{5-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-bencilo.
Se lleva a cabo esta reacción en condiciones similares a las del paso 7 de la obtención del I-6. Después de la sepa
25 ración se purifica el producto por CCF preparativa (3 placas), eluyendo con metanol al 10% en cloruro de metileno. Se obtiene el producto deseado (junto con algo de producto des-acetilado) en forma de espuma amarilla-anaranjada (303 mg). (M+H)+ = 654 (612) m/e.
30 Ejemplo 1 Paso 7. Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(1-etilamino-1-metil-etil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
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HO
N N NHN N I-1N
H H
Se lleva a cabo esta reacción en condiciones similares a las del paso 8 de la obtención del I-6. Después de la sepa
5 ración se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de metanol* del 2 al 10% en cloruro de metileno (* el metanol contiene un 2% de hidróxido amónico). Se recoge el producto y se purifica de nuevo por cristalización en acetato de isopropilo caliente en hexanos. Se recoge un producto cristalino por filtración, obteniéndose el producto deseado en forma de polvo ligeramente amarillo-blanco (341 mg); p.f. = 229
– 233ºC. (M+H)+ = 612 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,05 (t, J = 7,18 Hz, 3 H) 1,32 - 1,59 (m, 15
10 H) 2,38 (q, J =7,20 Hz, 2 H) 3,81 - 4,05 (m, 4 H) 4,43 (s, 2H) 6,93 (d, J =8,31 Hz, 1 H) 7,39 - 7,82 (m, 6 H) 8,28 (d, J = 2,64 Hz, 2 H) 8,40 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-2
15 6-cloro-2-metil-4-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-2H-piridazin-3-ona Se suspenden la 6-aminopiridin-3-il-morfolino-metanona (800 mg, 3,86 mmoles, 1,00 equiv.), la 4-bromo-6-cloro-2metilpiridazin-3(2H)-ona (1 g, 4,48 mmoles, 1,16 equiv.), el carbonato de cesio (4,4 g, 13,5 mmoles, 3,5 equiv.) y el xantphos (335 mg, 579 µmoles, 0,15 equiv.) en dioxano (40 ml). Se desgasifica la suspensión con argón. Finalmente
20 se le añade Pd2(dba)3 (265 mg, 290 µmoles, 0,075 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 90ºC durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido ligeramente marrón. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (110 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en (una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano), obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (408 mg, 1,17 mmoles). EM (H+) = 350,0 RMN-H1
25 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 3,60 - 3,80 (m, 8 H) 3,83 (s, 3 H) 6,96 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 8,50, 2,45 Hz, 1 H) 8,35-8,44 (m, 2 H) 8,47 (d, J = 2,27 Hz, 1 H).
Ejemplo 2
N N
N
N
O N I-2
O
30 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
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Cl
N
H
O
O
O
N
N
Cl
N
O
O O
Paso 1. Obtención del 2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-2-metil-propanoato de etilo.
5 A una solución del 6-cloropiridin-3-ol (5 g, 38,6 mmoles) y el 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (6,01 ml, 40,5 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se le añade el carbonato de cesio (27 g, 83 mmoles). Se agita vigorosamente el material durante 48 horas. Se recoge la mezcla en agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), se introduce en un embudo de separación y se agita. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de 10 etilo (2 X 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa (columna de 50 g de gel de sílice), eluyendo con acetato de etilo del 5 al 30% en hexanos, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite móvil ligeramente blanco-amarillo (6,78 g). (M+H)+ = 244 m/e.
15 Paso 2. Obtención del 2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-2-metilpropan-1-ol.
En atmósfera de nitrógeno se enfría a –20ºC (acetonitrilo en un baño de hielo seco) una solución de 2-(6-cloropiridin
20 3-iloxi)-2-metilpropanoato de etilo (6,093 g, 25,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (80 ml). Se le añade por goteo durante 10 minutos una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 35 ml). Se agita la mezcla a –20ºC durante 1 hora. Se trata cuidadosamente la mezcla reaccionante con la adición de agua (0,73 ml). Se agita la mezcla
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N N
A una solución de la 2-(6-cloropiridin-3-iloxi)-N,N,2-trimetilpropano-1-amina (255 mg, 1,11 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6,6 ml) se le añaden el 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (78 mg, 0,22 mmoles) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (102 mg, 0,11 mmoles). Se desgasifica la mezcla con vacío y se somete a una atmósfera de argón. Se le añade una solución 1 M de la bis(trimetilsilil)amida de litio (3,34 ml, en tetrahidrofurano), se sella el tubo y se calienta a 75ºC (baño de aceite) con agitación vigorosa durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte el contenido en un embudo de separación, que contiene una solución acuosa saturada de cloruro amónico (25 ml). Se le añade diclorometano (30 ml) y se agita la mezcla. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con cloruro de metileno (4 X 50 ml). Se reúnen las fases del cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el material por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas), eluyendo con metanol al 8% en diclorometano. Se recoge la banda polar, obteniéndose el producto en forma de aceite viscoso rojo-marrón (229 mg). Se emplea el material “tal cual” en el paso siguiente.
Paso 6. Obtención de la 6-cloro-4-(5-(1-(dimetilamino)-2-metil-propan-2-iloxi)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
N N
ClHN N
O N O N
Se desgasifica con vacío una solución de la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (282 mg, 1,26 mmoles), la 5(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-iloxi)piridina-2-amina (203 mg, 0,97 mmoles), el xantphos (84 mg, 0,15 mmoles) y el carbonato de cesio (1,11 g, 3,39 mmoles) en dioxano seco (6,6 ml) y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (67 mg, 0,073 mmoles) y se repite el ciclo de desgasificación con vacío. Se calienta el material a 90ºC (baño de aceite) con agitación vigorosa durante una noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se filtra su contenido a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con dioxano. Se concentran las fracciones volátiles y se purifica el material en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (4 placas), eluyendo en primer lugar con metanol al 6% y eluyendo de nuevo con metanol al 8% en diclorometano. Se recoge la banda del producto, obteniéndose el producto deseado en forma de polvo ligeramente marrón (196 mg). (M+H)+ = 352 m/e.
Xphos
O
B
ON
Oimagen200 O imagen201 N B N
OFdioxano
En un vial de reacción de microondas se introducen el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-clorobencilo (329 mg, 0,818 mmoles), el bis-pinaco-diboro (416 mg, 1,637 mmoles), el KOAc (241 mg, 2,454 mmoles), el Xphos (39 mg, 0,0818 mmoles) y dioxano (4 ml). Se hace burbujear argón a través del vial durante 15 min y se le añade Pd(dba)2 (24 mg, 0,0409 mmoles). Se sella el tubo y se calienta a 60ºC durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (5 ml) y se lava con NaHCO3 (solución concentrada) (1 X 10 ml) y agua (10 ml). Se concentra la fase orgánica y se purifica a través de una columna de gel de sílice con EtOAc al 25% en hexano, obteniéndo
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se el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencilo en forma de aceite amarillo (330 mg, 81%).
Paso 7. Obtención del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-{5-[5-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoxi)-piridin2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-bencilo.
N B
O N NO
O
N
Se introducen en un matraz el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)bencilo (391 mg, 0,55 mmoles), la 6-cloro-4-(5-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-iloxi)piridin-2ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (150 mg, 0,43 mmoles), el x-phos (31 mg, 0,06 mmoles) y fosfato potásico tribásico (199 mg, 0,94 mmoles). Se recoge la mezcla en n-butanol (2,8 ml) y agua (0,67 ml), se desgasifica con vacío y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el bis(di-bencilidenoacetona)paladio (17 mg, 0,03 mmoles) y se repite el ciclo de desgasificación con vacío. En atmósfera de argón se calienta el material a 110ºC (baño de aceite) con agitación vigorosa durante 2,5 horas. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se recoge el contenido en agua (35 ml) y acetato de etilo (35 ml). Se introduce el contenido en un embudo de separación y se agita. Se recoge la fase orgánica y se lava con agua (35 ml). Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2 x 30 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran. Se purifica el resto por cromatografía de capa fina preparativa (3 placas), eluyendo con metanol al 8% en diclorometano, obteniéndose el producto deseado (junto con un poco de producto desacetilado) en forma de aceite marrón dorado (312 mg). (M+H)+ = 684 (642) m/e.
Ejemplo 6 Paso 8. Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2-dimetil-amino-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
A una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(1-(dimetilamino)-2-metil-propan-2iloxi)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-bencilo (292 mg, 0,43 mmoles) en dioxano (1,5 ml) se le añade una solución 2 N de hidróxido sódico (2,5 ml, 5 mmoles). En atmósfera de argón se calienta el matraz a 50ºC (baño de aceite) con agitación vigorosa durante 3 horas. Se enfría el material a temperatura ambiente, se recoge el contenido en agua (25 ml) y cloruro de metileno (50 ml), se introduce en un embudo de separación y se agita. Se recoge la fase orgánica y se lava con una solución de salmuera diluida al 50% (25 ml). Se extraen de nuevo las fases acuosas con cloruro de metileno (2 x 40 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran. Se purifica el resto por cromatografía de capa fina preparativa (3 placas), eluyendo con metanol al 6% en diclorometano y eluyendo de nuevo las placas en primer lugar con metanol al 8% y después con metanol al 11% en diclorometano. Se recoge la banda del producto, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo-blanco (72 mg); p.f. = 136-144ºC; (M+H)+ = 642 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloro
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Obtención del compuesto I-9
N
N
N N
NN
F N
N NNN N N
O NNNN N
BOC
NBOC
OF N
N N NO imagen235
HO NH
N
5 8-(6-nitropiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tert-butilo
Oimagen239 imagen240 +imagen241 N
O N
Nimagen247 N O
NO imagen248 OO
A una solución agitada de la 5-fluor-2-nitropiridina (700 mg, 4,93 mmoles) y el (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octano3-carboxilato de tert-butilo (1,05 g, 4,93 mmoles) en 8 ml de DMSO se le añade a temperatura ambiente la trietilami10 na (6,87 ml, 49,3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro amónico y agua (3x), se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 1,21 g (73,5%) del 8-(6-nitropiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo.
15 8-(6-aminopiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tert-butilo
OOimagen249 imagen250 +imagen251 N
A una solución del 8-(6-nitropiridin-3-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tert-butilo (330 mg, 987 µmoles) en 10 ml de metanol se le añade paladio al 10% sobre carbón (10 mg). Se hidrogena la mezcla reaccionante con una presión de 50 psi de hidrógeno durante 2 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y
20 se concentra, obteniéndose 300 mg (100%) del 8-(6-aminopiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro. Se emplea este producto en los pasos siguientes sin más purificación.
8-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il-amino)piridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de (1R,5S)-tert-butilo
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Se tritura el material en bruto con DCM y se enfría. Se filtra el sólido marrón y se lava con una cantidad mínima de DCM frío. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose 158 mg de un sólido ligeramente marrón, en un rendimiento del 48%. El análisis RMN-H1 en DMSO-d6 es consistente con el producto deseado. EM (m+1) = 295,0.
5 Paso 2.
N + O OFNOF
En un vial de microondas de 15 ml de capacidad se introducen el 6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4
10 ilamino)nicotinato de metilo (153 mg, 519 µmoles, 1,00 equiv.), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencilo (334 mg, 675 µmoles, 1,3 equiv.), el Cs2CO3 (592 mg, 1,82 mmoles, 3,5 equiv.), el dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml). Se le añade el PdDCl2(DPPF) (42,4 mg, 51,9 µmoles, 0,1 equiv.) y se purga la suspensión con argón. Se sella el vial y se calienta en el sintetizador de microondas a 120ºC durante 30 min. El análisis LC-EM a t = 30 min indica que la reacción es completa. Se diluye con DCM y se
15 filtra a través de Celite. Se concentra el líquido filtrado amarillo con vacío, formándose un sólido marrón. El material no es muy soluble en DCM. Se emplea el material en bruto tal cual en la hidrólisis siguiente.
Paso 3.
N HN
OF NN O OHOO
20 En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-(6-(2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)nicotinato de metilo (325 mg, 519 µmoles, 1,00 equiv.), dioxano (10 ml) y LiOH 1 M (3 ml), formándose una solución amarilla, que contiene una pequeña cantidad de finos gránulos insolubles. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 17 h. El análisis LC-EM a t = 17 h
25 indica que la reacción es completa. Se trata con una pequeña cantidad de HCl 1 M (se acidifica a pH ~1) y se diluye con EtOAc. Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, formándose un sólido ligeramente marrón. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose 34 mg de un polvo ligeramente marrón, en un rendimiento = 12%. El análisis RMN-H1 en CDCl3 es consistente con el producto deseado. EM (m-1) = 569.
30 Ejemplo 10 6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino}N,N-dimetil-nicotinamida
NN N
N
H HN
HN
O F+
O F NN
O OH
Paso 4. En un matraz de fondo redondo de 50 ml de capacidad se introducen el ácido 6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo
5 ftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)nicotínico (34 mg, 59,6 µmoles, 1,00 equiv.), la dimetilamina 2 M en THF (38,7 µl, 77,5 µmoles, 1,3 equiv.), la base de Hunig (23,1 mg, 31,2 µl, 179 µmoles, 3 equiv.) y DMF (1 ml), formándose una solución amarilla. Se le añade el HATU (27,2 mg, 71,5 µmoles, 1,2 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 21 h. El análisis LC-EM a t = 21 h indica que la reacción es completa. Se diluye la mezcla reaccionante con H2O y DCM. Se filtra la mezcla bifásica y se extrae de nuevo la fase
10 acuosa con DCM (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, formándose un sólido color melocotón. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (25 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 5% en DCM). Se seca el producto con vacío, obteniéndose 11 mg de un sólido cristalino blanco en un rendimiento = 31%. El análisis RMN-H1 en CDCl3 es consistente con el producto deseado. EM (m+1) = 598.
15 Obtención del compuesto I-11
Ejemplo 11
HO
N
N
N N
F I-11FF
20 A una solución de la 5-(trifluormetil)pirazin-2-amina (146 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin3(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y la 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantina (77,7 mg, 0,13 mmoles) en dioxano (10,0 ml) se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,5 mg, 0,07 mmoles), se purga la mezcla reaccionante con argón (3X) y se calienta a 90ºC durante 18 h. Se enfría la mez
25 cla, se diluye con diclorometano y agua (50 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO4. Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía flash automatizada (Analogix, columna SF15 de 24 g, gradiente de metanol del 1 al 10% en diclorometano), obteniéndose la 6-cloro-2-metil-4-(5-trifluormetil-pirazin-2-ilamino)-2H-piridazin-3-ona (197 mg, 72%) en forma de sólido amarillo: LC-EM m/e calculado para C10H7ClF3N5O [M]+ = 305,03, hallado = 305,9.
30 Se hace burbujear argón gas durante 10 min a través de una solución de la 6-cloro-2-metil-4-(5-(trifluormetil)-pirazin2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (109 mg, 0,36 mmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (264 mg, 0,54 mmoles), el fosfato potásico (189 mg, 0,89 mmoles) y el 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenilo (17,0 mg, 0,04 mmoles) en n-butanol (4 ml) y agua (1 ml). A esta
35 solución se le añade el bis(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (10,3 mg, 0,02 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 100ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla y se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla resultante con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO4. Se filtra la mezcla, se concentra y se disuelve el residuo en dioxano (10 ml). A esta solución se le añade lentamente una solución 2 M de hidróxido de litio (0,5 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche.
40 Se vierte la mezcla resultante sobre una solución saturada de cloruro amónico. Se extrae la mezcla con cloruro de metileno (2 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO4. Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía flash automatizada (Analogix, columna SF15 de 24 g, gradiente de metanol del 1 al 10% en diclorometano), obteniéndose un sólido ligeramente amarillo que se recristaliza en metanol/diclorometano, obteniéndose la 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-6-oxo-5-(5-trifluormetil-pirazin-2
45 ilamino)-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona (65 mg, 31%) en forma de sólido blanco: p.f. = 250-254ºC; LC-EM m/e calculado para C29H25F4N7O3 [M+H]+ = 596,20, hallado = 596,3; RMN-H1 (DMSO-d6) δ ppm = 10,38 (s, 1H), 8,71 - 9,08 (m, 2H), 8,43 - 8,66 (m, 2H), 7,68 - 8,02 (m, 2H), 7,38 - 7,65 (m, 3H), 4,54 - 4,76 (m, 1H), 4,40 (ancha s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Esquema A Obtención del compuesto I-12
Oimagen281 N
Oimagen282 NNimagen283 NH2 Nimagen284 NH2
Br
Oimagen288 N
N OOH
O O O
HN N
N NN OO
Este ejemplo ilustra la síntesis de la “6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-il-amino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroxi-metil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona”.
10 Paso 1. Obtención del 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-2-metil-propionato de etilo.
N NH Br
En un matraz, que contiene bromhidrato del 6-amino-piridin-3-ol (2 g, 10,5 mmoles) y el 2-bromo-2-metilpropanato
15 de etilo (2,04 g, 10,5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se introduce el carbonato de cesio (10,7 g, 33 mmoles) y se agita el material en atmósfera de argón durante 16 horas. Se le añaden agua (60 ml) y acetato de etilo (60 ml) y se agita el material en un embudo de separación. Se recoge la fase orgánica y se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido marrón dorado (1,626 g); (M+H)+ = 225 m/e.
20 Paso 2. Obtención del 2-[6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)-piridin-3-iloxi]-2-metil-propionato de etilo.
Oimagen303 N Nimagen304 NH2
N O O
O O
O
Se somete a vacío un matraz que contiene el 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-2-metil-propionato de etilo (1,365 g, 6,09
25 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1,77 g, 7,91 mmoles), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (528 mg, 0,913 mmoles) y el carbonato de cesio (6,94 g, 21,3 mmoles) en dioxano seco (60 ml) y se rellena con argón (se repite 3 veces). Se añade el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0) (418 mg, 0,457 mmoles), se somete el matraz a vacío y se rellena con argón (se repite 3 veces). Se coloca el matraz en un baño de aceite, se
N NN
Se obtiene la 2-(3-{5-[5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona aplicando el procedimiento general descrito en el paso 8 de la 5 obtención del I-6. Después de la separación se purifica el producto por CCF preparativa a través de gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% en cloruro de metileno y eluyendo de nuevo con metanol al 5%, al 8% y finalmente al 11% en cloruro de metileno. Se obtiene el producto deseado en forma de polvo ligeramente marrón (96 mg). (M+H)+ = 654 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,21 (s, 6 H) 1,40 (s, 9 H) 2,11 (quin, J = 7,20 Hz, 2 H) 2,58 (s, 2 H) 3,35 (t, J = 6,99 Hz, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 4,40 (s, 2 H) 6,90 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 8,88, 2,83 Hz, 1 H)
10 7,39 - 7,69 (m, 5 H) 8,04 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H).
Esquema C Obtención del compuesto I-14
Oimagen320 N imagen321 NH2 imagen322 NH2
N
HN
ClN
HN Br
N OOH
OH O OH
N NN
O
O OHOH
15 Este ejemplo ilustra la síntesis de la “6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona”.
Paso 1. 20 Obtención del 1-(6-amino-piridin-3-iloxi)-2-metil-propan-2-ol
25 NH2
H Br
30
En un matraz de microondas, que contiene el bromhidrato del 6-aminopiridin-3-ol (700 mg, 3,66 mmoles) y 1-cloro-235 metil-2-propanol (597 mg, 5,5 mmoles) en dimetilformamida anhidra (17 ml), se introduce el carbonato de cesio (3,7
Se enfría en un baño de hielo una solución del 2-[8-fluor-2-(2-formil-3-{1-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il]-2-metil-propionitrilo (224 mg, 0,35 5 mmoles) en metanol (2,8 ml) y diclorometano (4,3 ml). A esta se le añade lentamente por goteo una solución de borhidruro sódico (65 mg, 1,7 mmoles) en agua (0,75 ml). Se agita la mezcla durante 10 minutos y se le añade borhidruro sódico dos veces más (tal como se describe anteriormente) durante 20 minutos. Se elimina cuidadosamente la fase acuosa anterior de la solución reaccionante bifásica. Se le añade metanol (1 ml) y con una rápida agitación se le añade borhidruro sódico acuoso 3 veces más (del modo descrito anteriormente) durante unos 25 10 minutos. Se le añaden agua (60 ml) y diclorometano (60 ml), se transfiere el material a un embudo de separación y se recoge la fase orgánica. Se lava esta con un volumen igual de una solución diluida de salmuera al 50% y se recoge la fase del diclorometano. Se extraen de nuevo las fases acuosas con diclorometano (2 x 40 ml). Se reúne las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC a través de gel de sílice, eluyendo con metanol del 1 al 8% en diclorometano, obteniéndose el producto 15 deseado que se purifica más por cristalización en una mezcla caliente de diclorometano y hexano, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (120 mg). (M+H)+ = 650 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,81 (s, 6 H) 3,53 - 3,81 (m, 8 H) 3,83 - 3,91 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,26 - 4,45 (m, 2 H) 6,62 (dd, J = 7,55, 1,89 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 12,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,18 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 7,93, 1,51 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 7,57 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,65 - 7,70 (m, 1 H) 7,78 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H) 8,41
20 8,47 (m, 2 H) 8,70 (s, 1 H).
Esquema E Obtención del compuesto I-16
Cl
Cl
N
Cl
+
O O
O
HO
OH O
O
O
Oimagen349 N
N
OH
NN
N
N
Cl
HN
N
HN
HN
N
N
N
O O
O
TBDMSO HO
O
25 Este ejemplo ilustra la síntesis de la “6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroxi-metil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona”.
30 Paso 1. Obtención de la 2-cloro-5-((S)-1-oxiranilmetoxi)-piridina.
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Cl
Cl
+ O imagen363 O
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-cloropiridin-3-ol (2,116 g, 16,3 mmoles), la trifenilfosfina (5,14 g, 19,6 mmoles), el (R)-oxiran-2-ilmetanol (1,21 g, 1,08 ml, 16,3 mmoles) y THF (75,0 ml), formándose una solución incolora. Se enfría a 0ºC. Se le añade el DEAD (3,41 g, 3,1 ml, 19,6 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25ºC y se agita durante 30 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 25% en hexanos) y después por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 0,5 al 1% en DCM), obteniéndose el producto deseado (1,8 g, 59%) en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 186 m/e.
Paso 2. Obtención del (S)-1-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-3-metoxi-propan-2-ol.
ClCl NN Oimagen366 O
En un matraz de fondo redondo y 125 ml de capacidad se introducen la (S)-2-cloro-5-(oxiran-2-ilmetoxi)piridina (1,8 g, 9,7 mmoles) y MeOH (5,88 ml), formándose una solución incolora. Se enfría a 0ºC. Se le añade eterato de trifluoruro de boro (138 mg, 123 µl, 970 µmoles). Se deja calentar a t.amb. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 60% en hexanos), obteniéndose el producto deseado (1,37 g, 68%) en forma de aceite. (M+H)+ = 218 m/e.
Paso 3. Obtención de la 5-[(S)-2-(tert-butil-dimetil-silanil-oxi)-3-metoxi-propoxi]-piridin-2-ilamina
Oimagen374 O imagen375
Se mezclan el (S)-1-(6-cloropiridin-3-iloxi)-3-metoxi-propan-2-ol (1,37 g, 6,29 mmoles), el imidazol (857 mg, 12,6 mmoles) y la DMF (20 ml). Se les añaden la DMAP (115 mg, 944 µmoles) y el TBDMS-Cl (1,23 g, 8,18 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 150 ml de H2O y se extrae con éter de dietilo (4 x 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 15% en hexanos), obteniéndose 1,81 g de la (S)-5-(2-(tert-butildimetilsilil-oxi)-3-metoxipropoxi)-2cloropiridina (5,4 mmoles), que se disuelven en 14 ml de THF en un tubo sellado. Se le añade a esta mezcla el 2(diciclohexilfosfino)bifenilo (380 mg, 1,08 mmoles), formándose una solución ligeramente amarilla. Se desgasifica esta solución con argón. Se le añaden el tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0) (497 mg, 542 µmoles) y el LiHMDS (16,3 ml de una solución 1 M en THF, 16,3 mmoles). Se coloca la mezcla reaccionante en atmósfera de argón y se sella el tubo que la contiene. Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC y se agita durante 15 h. La reacción es completa según el análisis LC-EM. Se enfría la mezcla y se diluye con EtOAc. Se vierte la mezcla reaccionante
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sobre 150 ml de una solución saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc (4 x 75 ml). Se secan las fases orgánicas con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash con un gradiente paso a paso (80 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 70% en hexanos), obteniéndose el producto deseado (1,09 g). (M+H)+ = 313 m/e.
Paso 4. Obtención de la 4-{5-[(S)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propoxi]-piridin-2-ilamino}-6-cloro-2-metil-2Hpiridazin-3-ona.
N ClHN
NO
En un matraz de fondo redondo de 50 ml de capacidad se introducen la (S)-5-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxipropoxi)-piridina-2-amina (340 mg, 1,09 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (292 mg, 1,31 mmoles), el carbonato de cesio (1,06 g, 3,26 mmoles) y el dioxano (25 ml), formándose una suspensión anaranjada. Se le añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (94,4 mg, 163 µmoles) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (49,8 mg, 54,4 µmoles). Se desgasifica la solución reaccionante con argón durante 10 min y se calienta a 95-105ºC durante 48 h. Se diluye la mezcla reaccionante resultante con 200 ml de DCM. Se le añade MgSO4. Se filtra la suspensión y se lava varias veces con DCM. Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g gel de sílice, EtOAc del 10 al 25% en hexanos), obteniéndose el producto deseado (451 mg, 91%) en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 455 m/e.
Paso 5. Obtención de la 6-tert-butil-2-[3-(5-{5-[(S)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-metoxi-propoxi]-piridin-2-il-amino}-1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-2-hidroxi-metilfenil]-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
Oimagen384 N N
O
En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la (S)-4-(5-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxipropoxi)piridin-2-ilamino)-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (178 mg, 391 µmoles) y el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)bencilo (332 mg, 469 µmoles) en n-butanol (4 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añade 1 ml de agua y se purga la mezcla reaccionante con argón. Se le añaden el X-PHOS (18,6 mg, 39,1 µmoles) y fosfato potásico tribásico (166 mg, 782 µmoles). Se hace burbujear argón a través de la mezcla reaccionante durante 5 min. Se le añade el bis(dibencilidenoacetona)-paladio (0) (11,2 mg, 19,6 µmoles). Se calienta la suspensión resultante en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. No queda nada de (S)-4-(5-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxipropoxi)-piridin-2-ilamino)-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona según el análisis LC-EM. Se observan dos productos principales según el análisis LC-EM, productos acetilados y desacetilados. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 25ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante hasta un volumen pequeño, se vierte sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc (3 x 75 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 60% en hexanos), obteniéndose 2 picos de producto. Se reúnen estos y se concentran, obteniéndose 290 mg de una mezcla 1:1 de producto acetilado y desacetilado. Se recoge esta mezcla en 15 ml de THF y se trata con 2 ml de NaOH 1 N. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC y se agita
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durante 20 h. La reacción es casi completa según CCF. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de H2O y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 20 al 70% en hexanos), obteniéndose 217 mg del producto deseado (rendimiento = 75%). (M+H)+ = 745 m/e.
Ejemplo 16 Paso 6. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
N N imagen391 OF imagen392 O
En un matraz de fondo redondo de 100 ml de capacidad se introducen la (S)-6-tert-butil-2-(3-(5-(5-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-3-metoxipropoxi)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-8fluorftalazin-1(2H)-ona (214 mg, 287 µmoles, 1,00 equiv.) y THF (6,0 ml), formándose una solución amarilla. Se le añade TBAF (500 µl de una solución 1 M en THF, 500 µmoles) y se agita la solución resultante a 25ºC durante 1 h. La reacción es completa según el análisis LC-EM. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc (1 x 75 ml). Se forma una emulsión. Se le añade una solución saturada de NaCl y se separa la fase del EtOAc. Se extrae 2 veces con DCM. No queda producto en la fase acuosa según el análisis LC-EM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 0,5 al 4% en DCM), obteniéndose un vidrio. Se recoge el vidrio con EtOAc en hexano y se concentra, obteniéndose un semisólido, que se tritura con éter. Se lava el sólido blanco resultante con éter y hexanos, obteniéndose 112 mg de producto puro en forma de polvo blanco. (M+H)+ = 631 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,44 (s, 9 H) 3,44 (s, 3 H) 3,53 - 3,64 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,03 - 4,11 (m, 2 H) 4,13 - 4,22 (m, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 6,98 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 7,43 - 7,62 (m, 4 H) 7,64 - 7,69 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 3,02 Hz, 1 H) 8,27 - 8,32 (m, 2 H) 8,48 (s, 1 H)
Ejemplo 17 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
N N imagen394 OF imagen395 O O
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 16, salvo la sustitución del (R)-oxiran-2-ilmetanol por el (S)-oxiran-2-ilmetanol en el paso 1, se obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (107 mg) (M+H)+ = 631 m/e. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,44 (s, 9 H) 3,44 (s, 3 H) 3,53 - 3,63 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,024,12 (m, 2 H) 4,14 - 4,22 (m, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 6,99 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 9,03, 3,01 Hz, 1 H) 7,45 - 7,61 (m, 4 H) 7,64 - 7,69 (m, 1 H) 8,06 (d, J = 2,76 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H).
Esquema F Obtención del compuesto I-18
Oimagen398 N
N
Cl
N
HN
Cl
N
N
N
N
N
N
N
OH
N N
N
N
Este ejemplo ilustra la síntesis de la “6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona”.
Paso 1. Obtención de la 2-cloro-5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridina.
Cl
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se somete a una atmósfera de argón y se desgasifica con argón por vacío.
10 Se introducen en el matraz los disolventes (hexanos (4 ml) y tolueno 12 ml)). Se le añade la N,N-dimetiletanolamina (1,07 g, 1,21 ml, 12,0 mmoles). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se le añade el N-butil-litio (8,66 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 21,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a -20ºC. Se le añade la (S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-piridina (650 mg, 0,64 ml, 4,01 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -20ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a -78ºC y se le añade el hexaclo
15 roetano (3,8 g, 16,0 mmoles) en tolueno (8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante fría con una solución saturada de NaHCO3 (4 ml). El análisis por LC-EM indica que la mezcla
reaccionante contiene el regioisómero deseado en una relación de 6:1 respecto al producto no deseado 6-cloropiridina. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 ml de H2O y se extrae con DCM (3 x 125 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna
20 flash (40 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 55% en hexanos), obteniéndose el producto deseado (467 mg, 59%). RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,56 - 2,05 (m, 3 H) 2,16 - 2,40 (m y solapamiento s, 5 H) 3,09 (t, J = 8,31 Hz, 1 H) 3,17 - 3,29 (m, 1 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,12, 2,45 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 2,27 Hz, 1 H).
Paso 2. 25 Obtención de la 5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamina.
NN
N
En un tubo sellado de 75 ml de capacidad se introducen la (S)-2-cloro-5-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina (622 mg, 3,16 mmoles), el 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (222 mg, 633 µmoles) y el THF (15 ml), formándose una solución ligera30 mente amarilla. Se desgasifica la solución con argón. Se le añade la tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (290 mg, 316 µmoles). Se le añade el LiHMDS (9,49 ml de una solución 1 M en THF, 9,49 mmoles). Se coloca la mezcla reaccionante en atmósfera de argón y se sella el recipiente que la contiene. Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC y se agita durante 15 h. Según el análisis por CCF, la reacción es completa. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 150 ml de una solución satura5 da de NH4Cl y se extrae con EtOAc (4 x 75 ml). Se secan las fases orgánicas con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash con un gradiente gradual (40 g de gel de sílice, gradiente del 10 al 50% de una mezcla 60:10:1 de CH2Cl2:metanol:NH4OH) en CH2Cl2), obteniéndose el producto deseado (560 mg, 99%). RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,57 - 2,03 (m, 3 H) 2,04 - 2,39 (m y solapamiento s, 5 H) 2,92 (t, J = 8,12 Hz, 1 H) 3,14 - 3,29 (m, 1 H) 4,40 (ancha s, 2 H) 6,51 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J =
10 8,31, 2,27 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)
Paso 3. Obtención de la 6-cloro-2-metil-4-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-2H-piridazin-3-ona.
Oimagen416 N N
N N
N N
15 En un matraz de fondo redondo de 50 ml de capacidad se introducen la 5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-il-amina (560 mg, 3,16 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metil-piridazin-3(2H)-ona (847 mg, 3,79 mmoles), el carbonato de cesio (3,09 g, 9,48 mmoles) y el dioxano (25 ml), formándose una suspensión anaranjada. Se le añaden el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (274 mg, 474 µmoles, 0,15 equiv.) y el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (145 mg,
20 158 µmoles, 0,05 equiv.). Se desgasifica la mezcla reaccionante con Ar durante 10 min y se calienta a 95-105ºC durante 4 h. No queda anilina del material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con 200 ml de DCM. Se le añade MgSO4 y se agita. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava la torta del filtro varias veces con DCM. Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 1 al 2% en DCM), obteniéndose el producto deseado (522 mg,
25 52%). (M+H)+ = 320 m/e.
Ejemplo 18 Paso 4. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-6-oxo
30 1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
OH
N
N N
N
N
En un matraz de fondo redondo de 50 ml de capacidad se introducen la (S)-6-cloro-2-metil-4-(5-(1-metilpirrolidin-2il)piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (125 mg, 0,39 mmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencilo (331 mg, 468 µmoles) y el BuOH (4 ml), formándose una 35 solución anaranjada. Se le añade 1 ml de agua. Se purga con argón. Se le añaden el X-PHOS (18,6 mg, 39,0 µmoles) y fosfato potásico tribásico (166 mg, 780 µmoles). Se hace burbujear argón a través de la solución durante 10 min. Se le añade el bis(dibencilidenoacetona)-paladio (0) (11,2 mg, 19,5 µmoles). Se purga la mezcla reaccionante resultante con argón y se calienta en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. Se observan dos productos principales según el análisis LC-EM, productos acetilados y desacetilados. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 40 t.amb. durante una noche y se concentra a un volumen pequeño. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc (3 x 75 ml). Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 1 al 5% en DCM), obteniéndose 2 picos. Se reúnen los dos picos y se concentran, obteniéndose 238 mg de una mezcla 1:1 de producto acetilado y desacetilado. Se recoge esta mezcla en 15 ml de THF y se trata con 2 ml 45 de NaOH 1 N. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC y se agita durante 25 h. La reacción es casi completa según el análisis por CCF. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de H2O y se extrae con EtOAc (2 x 50 ml)
y DCM (1X). No queda producto en la fase acuosa. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 1 al 5% en DCM) dos veces y después se tritura con acetato de etilo en hexanos, obteniéndose 57 mg de producto puro. (M+H)+ = 610 m/e.
Ejemplo 19 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((R)-1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-il-amino]-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
OHimagen422 ON
N
N N
10 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 18, salvo la sustitución de la (S)-3-(1-metil-pirrolidin-2il)piridina por la (R)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina en el paso 1, se obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco (78 mg). (M+H)+ = 610 m/e.
15 Obtención del compuesto I-20 Paso 1. Obtención de la 6-azido-N,N-dimetil-nicotinamida.
N
N+
En un matraz de fondo redondo de 500 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-N,N-dimetilnicotinamida (8,15 g,
20 44,1 mmoles) y la DMF (50,0 ml), formándose una solución marrón. Se le añade la azida sódica (3,44 g, 53,0 mmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC y se agita durante 60 h. Se diluye la mezcla reaccionante con 100 ml de H2O y se extrae con EtOAc (2 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O (1 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (1 x 100 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío formándose un aceite amarillo. Se le añade MeOH y se concentra, solidificando la mezcla entera. Se seca el producto en bruto con vacío
25 durante una noche. Se recristaliza el sólido pastoso en EtOAc/hexano. Se filtra el sólido y se lava con una cantidad mínima de hexano. Se seca el polvo blanco con vacío a 45ºC durante 3 h, obteniéndose 2,23 g (26%) del compuesto epigrafiado. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,95 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 3,15 (ancha s, 6H).
30 Paso 2. Obtención de la 6-amino-N,N-dimetil-nicotinamida.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen la 6-azido-N,N-dimetilnicotinamida (2,26 g, 11,8 mmoles), el acetato de etilo (50 ml) y metanol (30 ml), formándose una solución amarilla. Se le añade Pd al 35 10% sobre C (200 mg, 1,88 mmoles), se somete la mezcla a vacío reaccionante y se rellena con H2 dos veces. Se agita la mezcla reaccionante con la presión de H2 del balón a 25ºC durante 17 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava la torta del filtro con MeOH. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se seca el sólido color crema con vacío a 45ºC durante 3 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo. (M+H)+ = 166 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H),
40 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,69 (ancha s, 2H), 3,08 (s, 6H).
Paso 3. Obtención del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-[5-(5-dimetilcarbamoil-piridin-2-il-amino)-1metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-bencilo.
O
NN N
ON
5 En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen la 6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)-N,N-dimetilnicotinamida (1,053 g, 3,42 mmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencilo (2,2 g, 4,45 mmoles), el Cs2CO3 (3,34 g, 10,3 mmoles), dioxano (20 ml) y agua (2,00 ml), formándose una suspensión marrón oscura. Se purga la suspensión con argón y
10 se le añade el PdCl2(DPPF) (83,8 mg, 103 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC y se agita durante 3
h. Se enfría a 25ºC y se diluye con DCM. Se le añade Na2SO4 y se filtra la mezcla a través de Celite. Se lava la torta del filtro con DCM hasta que se vuelve transparente y se concentra el líquido filtrado marrón con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (220 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 5% en DCM). Se aísla el producto impuro y se purifica de nuevo por cromatografía de columna flash (220 g de gel de sílice, EtOAc al 100%),
15 obteniéndose 1,1412 g (52%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido color crema. (M+H)+ = 640 m/e.
Ejemplo 20 Paso 4. Obtención de la 6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-di
20 hidropiridazin-4-ilamino}-N,N-dimetilnicotinamida.
NN N
N
ON
En un matraz de fondo redondo de 500 ml de capacidad se introduce el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(dimetilcarbamoil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (1,142 g, 1,79 mmoles), dioxano (25 ml) y LiOH 1 M (10 ml), formándose una suspensión ligeramente amarilla. Se agita la 25 mezcla reaccionante a 25ºC durante 17 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se reparte el residuo entre DCM y agua. Se forma una emulsión y se extrae la fase acuosa exhaustivamente con DCM. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (120 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 4% en DCM), obteniéndose 0,471 g (44%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 598 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,68 (s, 1H), 8,46
30 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 3H), 7,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 1,43 (s, 9H).
Obtención del compuesto I-21
35 Paso 1. Obtención de la 6-cloro-4-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el ácido 6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)nicotínico (195 mg, 695 µmoles), el 4-metilpiperidin-4-ol (80,0 mg, 695 µmoles), el HOBT (138 mg, 903 µmoles), la base de Hunig (269 mg, 364 µl, 2,08 mmoles) y la DMF (13 ml), formándose una suspensión 5 ligeramente amarilla. Se le añade el EDC (173 mg, 903 µmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se agita durante 24 h. Se le añaden más 4-metilpiperidin-4-ol (80,0 mg, 695 µmoles), HOBT (106 mg, 695 µmoles) y EDC (133 mg, 695 µmoles) con 2 ml de DMF. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se agita durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC y se trata con agua. Se extrae de nuevo la fase acuosa con EtOAc (3 x 75 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaCl (1 x 50 ml), se secan con Na2SO4 y
10 se concentran con vacío. Se recoge el residuo en DCM/MeOH = 9:1 y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose 0,033 g (13%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. (M+H)+ = 378/380 m/e.
15 Paso 2. Obtención del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-{5-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carbonil)piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-bencilo.
O
NN N
N
ON
OH
En un vial de microondas de 10 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidina-1
20 carbonil)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (33 mg, 87,3 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)bencilo (56,1 mg, 114 µmoles), el Cs2CO3 (99,6 mg, 306 µmoles), dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml). Se purga la suspensión amarilla con argón y se le añade PdCl2(DPPF) (7,13 mg, 8,73 µmoles). Se sella el vial y se calienta en el sintetizador de microondas a 125ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC y se diluye con DCM. Se le añade Na2SO4 y se filtra la mezcla a través de
25 Celite. Se lava la torta del filtro con DCM hasta que queda transparente y se concentra el líquido filtrado amarillo con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón en un rendimiento cuantitativo. (M-H)+ = 708 m/e.
Ejemplo 21
30 Paso 3. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
HN OF
N
ON
OH
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-(6-aminopiridin-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo (870 mg, 3,00 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (670 mg, 3,00 mmoles), el xantphos (260 mg, 449 µmoles), el Cs2CO3 (2,93 g, 8,99 mmoles), el Pd2(dba)3 (137 mg, 150 5 µmoles) y el dioxano (25,0 ml), formándose una solución marrón oscura. Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 100ºC y se agita durante 20 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC, se diluye con DCM y se le añade Na2SO4. Se filtra la mezcla a través de Celite, se lava la torta del filtro con DCM y se concentra el líquido filtrado con vacío, formándose un semisólido marrón oscuro. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (220 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 5% en DCM). Se purifica de nuevo el material impuro por cro
10 matografía de columna flash (220 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 4% en DCM), obteniéndose 0,320 g (25%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. (M+H)+ = 433/435 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 4H), 1,45 (s, 9H).
15 Paso 4. Obtención del 6-(6-{6-[2-acetoximetil-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino}-piridin-3-il)-2,6-diaza-espiro-[3.3]heptano-2-carboxilato de tert butilo.
O
NN N
N
N
N
Oimagen446 O
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro
20 piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]-heptano-2-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 693 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (445 mg, 901 µmoles), el Cs2CO3 (677 mg, 2,08 mmoles), dioxano (20 ml) y agua (2,00 ml), formándose una suspensión amarilla. Se somete el matraz a vacío, se rellena con argón y se le añade PdCl2(DPPF) (17,0 mg, 20,8 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC y se agita en atmósfera de argón durante 3 h. Se le añade más PdCl2(DPPF)
25 (17 mg, 20,8 µmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC y se agita durante 60 h. Se enfría a 25ºC y se diluye con DCM. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se seca el líquido filtrado con Na2SO4. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se emplea el sólido marrón en bruto para la siguiente reacción. (M+H)+ = 765 m/e.
30 Paso 5. Obtención del 6-(6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino}-piridin-3-il)-2,6-diaza-espiro-[3.3]heptano-2-carboxilato de tert butilo.
ON
N
N
N
Oimagen452 O
En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-(6-(6-(2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo (530 mg, 693 µmoles), el dioxano (15 ml) y LiOH 1 M (3 ml), formándose una
5 solución marrón oscura. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (220 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 4% en DCM), obteniéndose 0,169 g (34%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo. (M+H)+ = 723 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 - 7,69 (m, 6H), 6,84 - 6,94 (m, 1H), 6,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,96 (s, 4H),
10 3,85 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Paso 6. Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
NN N
HN OF
N
N
N
H
15 En un matraz de fondo redondo de 250 ml de capacidad se introducen el 6-(6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]-heptano-2carboxilato de tert-butilo (169 mg, 234 µmoles), el DCM (10 ml) y el TFA (2 ml), formándose una solución amarilla.
20 Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 21 h. Se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo. (M+H)+ = 623 m/e.
Ejemplo 22 Paso 7. 25 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(6-metil-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
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En un matraz de fondo redondo de 25 ml de capacidad se introducen la 2-(3-(5-(5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)30 piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-6-tert-butil-8-fluorftalazin-1(2H)-ona (146
mg, 234 µmoles), formaldehído al 30% (42,2 mg, 38,8 µl, 1,41 mmoles), el cianoborhidruro sódico (177 mg, 2,81 mmoles) y metanol (9 ml), formándose una solución anaranjada. Se agita la mezcla reaccionante a 25oC durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, se diluye con 10 ml de una solución de NaOH 0,1 M y se extrae con DCM (3 x 15 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el 5 material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 10% en DCM). Se seca el polvo ligeramente amarillo con vacío a 25ºC durante 3 h, obteniéndose 0,33 g (22%) del compuesto epigrafiado. (M+H)+ = 637 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,37 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,38
- 7,71 (m, 6H), 6,75 - 6,93 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
10 Obtención del compuesto I-23
Paso 1.
Obtención de la 5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]-azadisilolidin-1-il)-piridina.
15 En un matraz de tres bocas y 500 ml de capacidad se introducen la 5-bromopiridina-2-amina (5 g, 28,9 mmoles) y el THF (80 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se enfría a -78ºC y mediante una jeringuilla se le añade n-butil-litio en hexano (18,2 ml, 29,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h y se le añade por goteo durante 15 min el 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (6,22 g, 28,9 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 90 min se le añade n-butil-litio en hexano (18,2 ml, 29,2 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25ºC y se
20 agita durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con 50 ml de una solución saturada de NaCl y se extrae con éter de dietilo (2 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O (1 x 25 ml) y una solución saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el aceite marrón en bruto por destilación con vacío (1 mm de Hg, 170ºC). El producto solidifica al enfriarse, obteniéndose 4,89 g (54%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J =
25 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 0,83 (s, 4H), 0,24 - 0,38 (m, 12H).
Paso 2. Obtención de la 5-(etiltio)piridina-2-amina.
30 En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introducen la 5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina (519 mg, 1,65 mmoles), el etanotiol (102 mg, 122 µl, 1,65 mmoles), el xantphos (47,6 mg, 82,3 µmoles), la base de Hunig (425 mg, 575 µl, 3,29 mmoles) y el dioxano (10,0 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añade Pd2(dba)3 (37,7 mg, 41,1 µmoles), se somete la mezcla a vacío y se rellena con argón.
35 Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC y se agita en atmósfera de argón durante 17 h. Se enfría la mezcla a 25ºC y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre HCl 1 M y éter. Se separan las fases y se basifica la fase acuosa con NaOH 3 M. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 125 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con H2O (1 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, formándose un aceite anaranjado. Se seca el aceite con vacío a 25ºC durante una noche, obteniéndose una goma
40 anaranjada que se emplea en bruto para la siguiente oxidación. (M+H)+ = 155 m/e.
Paso 3. Obtención de la 5-(etanosulfonil)-piridina-2-amina.
En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen la 5-(etiltio)piridina-2-amina (254 mg, 1,65
mmoles), el TFA (376 mg, 254 µl, 3,29 mmoles), el m-CPBA (625 mg, 3,62 mmoles) y el DCM (6 ml), formándose
una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se trata la suspensión densa
con una solución acuosa de Na2SO3 y se diluye con DCM. Se separan las fases y se extrae de nuevo la fase acuosa
5 con DCM (2 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO3 (1 x 15 ml) y
una solución saturada de NaCl (1 x 15 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material
en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, EtOAc del 0 al 90% en heptano), obteniéndose
0,183 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. (M+H)+ = 187 m/e. RMN-H1 (300 MHz, clorofor
mo-d) δ ppm: 8,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,23 (ancha s, 2H), 10 3,09 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,29 (t, 3H).
Paso 4. Obtención de la 6-cloro-4-(5-etanosulfonil-piridin-2-ilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
15 En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen la 5-(etilsulfonil)piridina-2-amina (183 mg, 983 µmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (263 mg, 1,18 mmoles), el xantphos (85,3 mg, 147 µmoles), el Cs2CO3 (960 mg, 2,95 mmoles) y dioxano (10 ml), formándose una suspensión ligeramente marrón. Se somete el matraz a vacío y se rellena con argón. Se le añade el Pd2(dba)3 (45,0 mg, 49,1 µmoles) y en atmósfera de argón se
20 agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 20 h. Se enfría a 25ºC y se diluye con DCM. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava la torta del filtro con DCM hasta que se vuelve transparente. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 2% en DCM), obteniéndose 0,323 g (25%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo de color marrón. (M+H)+ = 329/331 m/e. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,18 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J
25 = 9,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Paso 5. Obtención del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-[5-(5-etanosulfonil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-bencilo.
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En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(5-(etilsulfonil)piridin-2-ilamino)-2metilpiridazin-3(2H)-ona (79 mg, 240 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (154 mg, 312 µmoles), el Cs2CO3 (235 mg, 721 µmoles), dioxano (10 ml) y
35 agua (1 ml), formándose una suspensión ligeramente amarilla. Se somete la mezcla a vacío y se rellena con argón. Se le añade el PdCl2(DPPF) (9,81 mg, 12,0 µmoles), se purga la mezcla reaccionante con argón y se calienta a 85ºC durante 60 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM y se filtra a través de Celite. Se lava la torta del filtro con DCM hasta que se vuelve transparente. Se seca el líquido filtrado con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite marrón oscuro. Se emplea el aceite marrón en bruto para la siguiente reacción. (M-H)+ = 659 m/e.
40 Ejemplo 23 Paso 6. Obtención de la 6-tert-butil-2-{3-[5-(5-etanosulfonil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2hidroximetil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
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En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(etilsulfonil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (159 mg, 241 5 µmoles) y el dioxano (5 ml) y LiOH 1 M (1 ml), formándose una solución marrón. Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se reparte el residuo entre agua y DCM. Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 4% en DCM), obteniéndose 0,039 g (54%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido color marrón. (M-H)+ = 617 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,85 10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,73 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 24 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-6-oxo-5-[5-(propano-2-sulfonil)-piridin-2-il-amino]-1,615 dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
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Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 23, salvo la sustitución del etanotiol por el propano-2-tiol en el paso 2, se obtienen 0,033 g (12%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido color canela. (M+H)+ = 633 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,73 - 8,79 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,29 (d, J =
20 2,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,70 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,59 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,21 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Obtención del compuesto I-25 Paso 1. 25 Obtención del 2-(6-aminopiridin-3-iltio)-etanol.
En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introducen la 5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1-il)piridina (502 mg, 1,59 mmoles), el 2-mercaptoetanol (124 mg, 112 µl, 1,59 mmoles), el xantphos (46,1 mg, 79,6 µmoles), la base de Hunig (411 mg, 556 µl, 3,18 mmoles) y el dioxano (10,0 ml), formándose una solución 30 ligeramente amarilla. Se le añade el Pd2(dba)3 (36,4 mg, 39,8 µmoles), se somete la mezcla a vacío y se rellena con argón. Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC y se agita en atmósfera de argón durante 17 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC, se concentra con vacío y se reparte entre HCl 1 M y EtOAc. Se separa y se basifica la fase acuosa con NaOH 3 M. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 125 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaCl (1 x 25 ml), se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío formándose
35 un sólido ligeramente amarillo. Se seca el sólido con vacío a 25ºC durante 21 h, obteniéndose 0,259 g (96%) del compuesto epigrafiado. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,03 - 6,20 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,37 - 3,51 (m, 2H), 2,67 - 2,76 (m, 2H).
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Ejemplo 25 Paso 2. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxietiltio)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
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En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen el 2-(6-aminopiridin-3-iltio)etanol (247 mg, 1,45 mmoles), el acetato de 2-(5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-6-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)bencilo (806 mg, 1,45 mmoles), el xantphos (126 mg, 218 µmoles), el Cs2CO3 (1,42 g, 4,35 mmoles) y el dioxano (20 ml), formándose una suspensión marrón. Se somete la mezcla reaccionante a vacío y se rellena con argón. Se le añade el Pd2(dba)3 (66,4 mg, 72,5 µmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC y se agita en atmósfera de argón durante 17 h. Se enfría a 25ºC y se diluye con DCM. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava la torta del filtro con DCM hasta que se vuelve transparente. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 3% en DCM). Se purifica de nuevo el material por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, acetona del 0 al 50% en heptano), se concentra con vacío formándose un polvo blanco y se seca con vacío a 25ºC durante una noche. Se recoge el producto en dioxano (15 ml) y se le añade LiOH 1 M (3 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 17 h. Se concentra con vacío la mezcla reaccionante en bruto. Se diluye el residuo con 15 ml de DCM y 15 ml de H2O. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, acetona del 0 al 50% en heptano), obteniéndose 0,061 g (7%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. (M+H)+ = 603 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,57 (m, 2H), 7,45 7,51 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 26 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxietanosulfonil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
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En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introduce la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-(5-(5-(2-hidroxietiltio)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)ftalazin-1(2H)-ona (45 mg, 74,7 µmoles) con DCM (4 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añaden el TFA (17,0 mg, 11,5 µl, 149 µmoles) y el m-CPBA (28,3 mg, 164 µmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 3
h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de Na2SO3 y NaOH 1 M. Se diluye con DCM (emulsión) y se separa. Se extrae de nuevo la fase acuosa con DCM (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaCl (1 x 15 ml), se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, acetona del 0 al 50% en heptano), obteniéndose 0,010 g (22%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. (M+H)+ = 634 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm: 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,68 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,01 - 4,09 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,34 - 3,42 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Obtención del compuesto I-27 Ejemplo 27 sal HCl de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
ClH
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Paso 1. A la 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,93 mmoles, 1,00 equiv.) en DMSO (10,0 ml) se le añade la 1-isopropilpiperazina (632 mg, 4,93 mmoles, 1,00 equiv.) y se calienta la solución resultante a 70ºC durante 18 horas. Se enfría
10 la solución a temperatura ambiente. Se diluye la solución con 50 ml de agua. Se filtra el sólido resultante. Se lava el sólido con agua y se seca con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, gradiente de MeOH del 0 al 3% en DCM), obteniéndose la 1-isopropil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (788 mg, 64%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 251.
15 Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen la 1-isopropil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (788 mg, 3,15 mmoles, 1,00 equiv.), EtOH (40 ml) y paladio sobre carbón (Degussa) (78,2 mg, 735 µmoles, 0,233 equiv.). Se somete la mezcla a vacío dos veces, se rellena con hidrógeno y se agita con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la solución a través de Celite, enjuagando el Celite con etanol fresco. Se evapora el disolvente a
20 presión reducida, obteniéndose la 5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridina-2-amina (425 mg, 61%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 221.
Paso 3. En un matraz de fondo redondo y 50 ml de capacidad se introducen la 5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridina-2-amina
25 (200 mg, 908 µmoles, 1,00 equiv.), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (243 mg, 1,09 mmoles, 1,2 equiv.), el carbonato de cesio (887 mg, 2,72 mmoles, 3 equiv.) y el dioxano (20 ml), formándose una suspensión anaranjada. Se le añade el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (78,8 mg, 136 µmoles, 0,15 equiv.). Se le añade el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (41,6 mg, 45,4 µmoles, 0,05 equiv.). Se desgasifica la solución con Ar durante 10 min. Se calienta la solución a 95-105ºC durante 48 h. Se diluye la solución con 200 ml de DCM. Se le añade
30 MgSO4 y se agita la suspensión durante 10 min. Se filtra el sólido y se lava varias veces con DCM. Se concentran las fases orgánicas con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 50 al 100% en hexanos), obteniéndose la 6-cloro-4-(5-(4-isopropil-piperazin-1il)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (273 mg, 83%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 363.
35 Paso 4. Se disuelven la 6-cloro-4-(5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (123 mg, 340 µmoles, 1,2 equiv.), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (140 mg, 283 µmoles, 1,00 equiv.), el fosfato potásico tribásico (180 mg, 850 µmoles, 3,00 equiv.) y el X-PHOS (13,5 mg, 28,3 µmoles, 0,10 equiv.) en dioxano (10 ml) y agua (1,0 ml). Se desgasifica la mez
40 cla reaccionante con Ar. Se le añade el Pd2(dba)3 (13,0 mg, 14,2 µmoles, 0,05 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante en el sintetizador de microondas a 125ºC durante 30 min. Se seca la solución con MgSO4 y se filtra. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de MeOH del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(5-(5-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-bencilo (153 mg, 78%). LC
45 EM-ESI hallado [M+H]+ = 695.
Paso 5. Al acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (153 mg, 220 µmoles, 1,00 equiv.) en THF (2,0 ml) se le añade una solución
50 acuosa de NaOH 1 N (2,0 ml, 2,00 mmoles, 9,08 equiv.). Se calienta la solución resultante a 60ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se diluye la solución con una solución saturada de NaHCO3 y DCM. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4. Se filtra la solución. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 0 al 50% en DCM), obteniéndose un sólido cremoso. Se tritura el sólido con Et2O. Se filtra el sólido y se disuelve en 2 ml de DCM. Se le añade una solución 1,0 M de HCl en Et2O (2 ml). Se forma un sólido. Se filtra el sólido y se seca con vacío, obte
5 niéndose la sal HCl de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (57,5 mg, 38%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 653. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,28 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 1,37 (s, 9 H) 3,08 (d, J = 11,33 Hz, 2 H) 3,46 (d, J = 10,20 Hz, 2 H) 3,76 (s, 5 H) 4,39 (d, J = 6,04 Hz, 2 H) 7,41 - 7,59 (m, 5 H) 7,73 (d, J = 13,97 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,06 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H)
10 Obtención del compuesto I-28 Ejemplo 28 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
NN N
N
N
15 Paso 1. En un matraz de tres bocas y 100 ml de capacidad se trata a -78ºC una solución del 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1 g, 5,24 mmoles, 1,00 equiv.) en THF (30,0 ml) con la bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (5,6 ml, 5,6 mmoles, 1,07 equiv.). Después de agitar durante 15 min a -78ºC, se le añade por goteo una solución de la N
20 fenilbis(trifluormetanosulfonimida) (2,27 g, 6,28 mmoles, 1,20 equiv.) en THF (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con éter de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (120 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 0 al 30% en hexano), obteniéndose el 3-trifluormetanosulfoniloxi-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (880
25 mg, 53%).
Paso 2. En un matraz de fondo redondo de 25 ml de capacidad se introducen el 3-trifluormetanosulfoniloxi-2,5-dihidro-pirrol1-carboxilato de tert-butilo (780 mg, 2,46 mmoles, 1,00 equiv.) y el THF (20 ml), formándose una solución incolora.
30 Se purga la solución con argón durante 10 min. Se le añaden el carbonato potásico (1,72 g, 12,3 mmoles, 5,0 equiv.), la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-amina (649 mg, 2,95 mmoles, 1,20 equiv.), el tetrakis(tri-fenilfosfina)paladio(0) (28,4 mg, 24,6 µmoles, 0,01 equiv.) y agua (200 μl). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC y se agita durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con Et2O. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío.
35 Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH al 50% en DCM), obteniéndose el 3-(6-amino-piridin-3-il)-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato de tertbutilo (538 mg, 84%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 262.
Paso 3.
40 Se disuelve el 3-(6-amino-piridin-3-il)-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (538 mg, 2,06 mmoles, 1,00 equiv.) en metanol (20 ml). Se coloca la solución en atmósfera de argón y se trata con paladio sobre carbón activado (43,8 mg, 20,6 µmoles, 0,01 equiv.). Se purga la suspensión con hidrógeno y se agita con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de gel de sílice. Se concentra el líquido filtrado y se disuelve el residuo en metanol (12 ml). Se purga la solución con argón durante 10 min y se trata con paladio sobre carbón activado
45 (Degussa) (43,8 mg, 20,6 µmoles, 0,01 equiv.). Se purga la suspensión con hidrógeno y se agita con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de una frita de 45 μm. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el 3-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (422 mg, 78%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 264.
50 Paso 4. Se introducen el 3-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (422 mg, 1,6 mmoles, 1,00 equiv.), la 4bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (430 mg, 1,92 mmoles, 1,20 equiv.), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (139 mg, 240 µmoles, 0,15 equiv.), el carbonato de cesio (1,57 g, 4,81 mmoles, 3 equiv.), el tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (73,4 mg, 80,1 µmoles, 0,05 equiv.) y el dioxano (10 ml). Se desgasifica la
55 solución con Ar durante 10 min. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 18 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de DCM. Se lavan las fases orgánicas con agua y se secan con MgSO4. Se filtra la solución. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 50 al 100 en hexano), obteniéndose el 3-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin4-ilamino)piridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (325 mg, 50%) LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 406.
5 Paso 5. Se disuelve el 3-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo (160 mg, 394 µmoles, 1,00 equiv.) en una mezcla disolvente de ácido fórmico (6,0 ml) y formaldehído al 37% (12,0 ml). Se agita la solución a 70ºC durante 18 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se le añade agua.
10 Se extrae la mezcla reaccionante una vez con DCM. Se añade lentamente K2CO3 sólido a la fase acuosa hasta un pH de 14. Se forma un sólido, que después se filtra. Se seca el sólido, obteniéndose la 6-cloro-2-metil-4-(5-(1metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (70 mg, 55%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 320.
Paso 6.
15 En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-2-metil-4-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2ilamino)piridazin-3(2H)-ona (69 mg, 216 µmoles, 1,00 equiv.), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencilo (128 mg, 259 µmoles, 1,20 equiv.) y el BuOH (4 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añaden agua (1,0 ml), X-PHOS (10,3 mg, 21,6 µmoles, 0,1 equiv.) y fosfato potásico tribásico (91,6 mg, 432 µmoles, 2 equiv.). Se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (6,2 mg, 10,8
20 µmoles, 0,05 equiv.). Se purga la solución con argón. Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc. Se concentra la fase orgánica con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 50 al 100% en DCM), obteniéndose una mezcla de los productos acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin
25 2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo y la 6-tert-butil-8fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il}-fenil)2H-ftalazin-1-ona (relación 1:7, 109 mg en total, total del 75%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ 652, 610.
Paso 7.
30 A una mezcla del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo y la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(1-metilpirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (106 mg, 163 µmoles, 1,00 equiv.) en THF (2,0 ml) se le añade una solución acuosa 1 N de NaOH (1,95 ml, 1,95 mmoles, 12,0 equiv.). Se calienta la solución a 60ºC durante 18 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se diluye la solución con una
35 solución saturada de NaHCO3 y DCM. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con DCM y se secan con Na2SO4. Se concentra con vacío. Se tritura el sólido resultante con Et2O. Se filtra el sólido. Se concentran las aguas madres, obteniéndose un sólido blanco. Se seca el sólido a presión reducida a 50ºC durante 18 h, obteniéndose la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (41 mg, 41%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ 610. RMN-H1 (300 MHz,
40 cloroformo-d) δ ppm = 1,45 (s, 9 H) 1,86 (dd, J = 13,03, 6,99 Hz, 1 H) 2,23 - 2,60 (m, 5 H) 2,76 (ancha s, 2 H) 3,00 (ancha s, 1 H) 3,24 - 3,42 (m, 1 H) 3,91 (s, 4 H) 4,43 (d, J = 6,04 Hz, 2 H) 6,92 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,40 - 7,78 (m, 6 H) 8,26 (dd, J = 12,65, 2,83 Hz, 3 H) 8,62 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-29
45 Ejemplo 29 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[5-(1’-iso-propil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-il-amino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona
Paso 1.
50 En un matraz de fondo redondo y 50 ml de capacidad se introducen la 5-bromo-2-nitropiridina (3,28 g, 16,2 mmoles, 1 equiv.), el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (5 g, 16,2 mmoles, 1,00 equiv.) y el dioxano (80,0 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añaden el Cs2CO3 (10,5 g, 32,3 mmoles, 2 equiv.) y 3 ml de H2O. Se desgasifica la solución con Ar y se le añade el dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ii) (1,13 g, 1,62 mmoles, 0,1 equiv.). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC y se agita durante
= 6,42 Hz, 6 H) 1,43 (s, 9 H) 1,84 (ancha m, 5 H) 2,28 (ancha m, 2 H) 2,50 (ancha m, 1 H) 2,79 (ancha s, 1 H) 3,03 (d, J = 10,20 Hz, 2 H) 3,90 (s, 4 H) 4,42 (d, J = 6,80 Hz, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,40 - 7,73 (m, 6 H) 8,17 -8,32 (m, 4 H) 8,60 (s, 2 H).
Obtención del compuesto I-30 Obtención del (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)trifluorborato potásico:
En un matraz de fondo redondo equipado con un burbujeador, un termómetro y un agitador magnético se introducen el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-clorobencilo (10 g, 24,8 mmoles, 1,00 equiv.), el 10 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (9,46 g, 37,2 mmoles, 1,5 equiv.), el Pd(OAc)2 (69,7 mg, 310 µmoles, 0,0125 equiv.), el x-phos (296 mg, 621 µmoles, 0,025 equiv.) y el acetato potásico (5,29 g, 53,9 mmoles, 2,17 equiv.). Se desgasifica la mezcla reaccionante (3 veces). Se le añade el MeTHF y se vuelve a desgasificar (3 veces). Se calienta la mezcla a 60ºC durante una noche. La reacción no ha finalizado. Se incrementa la temperatura de la mezcla reaccionante a 65ºC y se agita durante 3 horas. El análisis por HPLC indica que la reacción se ha 15 completado. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añade HCl 2 N (31,0 ml, 62,1 mmoles, 2,5 equiv.). Se agita la mezcla durante media hora y se pasa a través de un cartucho de Celite para separar el material negro. Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con agua (60,0 g, 60,0 ml) y se concentra, formándose un aceite denso. Se disuelve el aceite en MeOH (79,2 g, 100 ml) y se trata con una solución de hidrogenofluoruro potásico 3 M (20,7 ml, 62,1 mmoles, 2,5 equiv.). El análisis LC indica que la reacción no ha finalizado durante una noche. Se le añade otro
20 0,5 equivalente de KHF2. Se calienta la suspensión resultante a 45ºC durante 3 horas. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se aísla el producto por filtración. Se lava la torta del filtro con metanol. Después de secar con vacío, se obtiene el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)trifluor-borato potásico (11,26 g, 23,7 mmoles, rendimiento = 95,6 %).
25 Ejemplo 30 Obtención de la 6-tert-butil-2-{3-[5-(1’-etil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
N N
OF
Paso 1.
30 En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-2-metil-4-(5-(piperidin-4-il)piridin-2ilamino)piridazin-3(2H)-ona (179 mg, 560 µmoles, 1,00 equiv.), el acetaldehído (247 mg, 316 µl, 5,6 mmoles, 10,0 equiv.) y el THF (5,0 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añade ácido acético (33,6 mg, 32,0 µl, 560 µmoles, 1,00 equiv.). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (178 mg, 840 µmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la
35 mezcla reaccionante sobre agua y a la solución se le añade una solución saturada de NaHCO3 hasta que se basifica. Se extrae la solución dos veces con EtOAc, se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido. Se tritura el sólido con éter, obteniéndose la 6-cloro-4-(5-(1etilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-2-metil-piridazin-3(2H)-ona (121 mg, 62%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 348.
40 Paso 2. En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(5-(1-etilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-2metilpiridazin-3(2H)-ona (121 mg, 348 µmoles, 1,00 equiv.), el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)fenil)trifluorborato potásico (165 mg, 348 µmoles, 1,00 equiv.) y el BuOH (4 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añade agua (1,00 ml). Se le añaden el X-PHOS (16,6 mg, 34,8 µmoles, 0,1 equiv.) y fosfato potá
45 sico tribásico (148 mg, 696 µmoles, 2 equiv.). Se le añade el bis(di-bencilidenoacetona)paladio (10,0 mg, 17,4 µmoles, 0,05 equiv.). Se purga la mezcla reaccionante con argón. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 1,5 horas, se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H2O y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla
60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 50 al 100% en DCM), obteniéndose un sólido. Se tritura el sólido con Et2O,
obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(1-etilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-15 metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (147 mg, 62%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 680.
Paso 3. Al acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(1-etilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (147 mg, 216 µmoles, 1,00 equiv.) en MeOH (15 ml) se le añade carbonato potásico
10 (59,8 mg, 432 µmoles, 2,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 1 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente. Se concentra con vacío. Se recoge el residuo en DCM/agua y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla
60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 25 al 75% en DCM), obteniéndose la 6-tert-butil-2-{3-[5-(1’-etil-1’,2’,3’,4’,5’,6’
15 hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-il-amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroxi-metil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1ona (108 mg, 78%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 638. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,16 (ancha s, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 1,84 (ancha s, 4 H) 2,06 (ancha s, 2 H) 2,51 (ancha s, 3 H) 3,11 (ancha s, 2 H) 3,69 - 4,09 (m y singulete solapado, 4 H) 4,42 (d, J = 6,80 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,37 - 7,77 (m, 6 H) 8,11 - 8,36 (m, 3 H) 8,60 (s, 1 H).
20 Obtención del compuesto I-31 Ejemplo 31 6-tert-butil-2-{3-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il-amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroxi-metil-fenil}-8fluor-2H-ftalazin-1-ona
NN N
N N
25 Paso 1. Se mezclan la 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (400 mg, 3,6 mmoles, 1,00 equiv.) y la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (965 mg, 4,32 mmoles, 1,20 equiv.) con el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (312 mg, 540 µmoles, 0,15 equiv.), el carbonato de cesio (3,52 g, 10,8 mmoles, 3 equiv.), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
30 (165 mg, 180 µmoles, 0,05 equiv.) y el dioxano (10,0 ml). Se desgasifica la solución con Ar. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se diluye la solución con 100 ml de DCM. Se lava la fase orgánica con agua. Se seca la fase orgánica con MgSO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 10 al 50% en DCM), obteniéndose la 6-cloro-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-2
35 metilpiridazin-3(2H)-ona (408 mg, 45%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 235.
Paso 2. En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 394 µmoles, 1,00 equiv.), el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)
40 il)fenil)trifluorborato potásico (224 mg, 473 µmoles, 1,2 equiv.) y el BuOH (4,00 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añade agua (1,00 ml). Se le añaden el X-PHOS (18,8 mg, 39,4 µmoles, 0,1 equiv.) y fosfato potásico tribásico (167 mg, 788 µmoles, 2 equiv.). Se le añade el bis(di-bencilidenoacetona)paladio (11,3 mg, 19,7 µmoles, 0,05 equiv.). Se purga la mezcla reaccionante con argón. Se calienta la solución en un baño de aceite a 100ºC durante 1,5 horas. Se deja enfriar la solución a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml
45 de H2O y se extrae con DCM. Se concentra la fase orgánica con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (25 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 0 al 30% en DCM), obteniéndose un sólido. Se tritura el sólido con Et2O, obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(1,5-di-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)bencilo (186 mg, 81%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 586.
50 Paso 3. Al acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)bencilo (186 mg, 318 µmoles, 1,00 equiv.) en MeOH (15,0 ml) se le añade carbonato potásico (87,8 mg, 635 µmoles, 2,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 2 h. Se enfría la solución a tem
55 peratura ambiente. Se concentra con vacío. Se recoge el residuo en DCM/agua. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla
60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 0 al 35% en DCM), obteniéndose la 6-tert-butil-2-{3-[5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona (75 mg, 44%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 544. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H) 2,28 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,40 (s, 2 H) 5,92 (s, 1 H) 7,41 - 7,60 (m, 4 H) 7,62 - 7,69 (m, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H)
Obtención del compuesto I-32 Ejemplo 32 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
NN N
N
10 Paso 1. En un matraz de tres bocas y 500 ml de capacidad se trata a -78ºC una solución del 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (4,5 g, 23,6 mmoles, 1,00 equiv.) en THF (180 ml) con la bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (25,2 ml, 25,2 mmoles, 1,07 equiv.). Después de agitar a -78ºC durante 15 min se le añade una solución de la N-fenilbis(tri15 fluormetanosulfonimida) (10,2 g, 28,3 mmoles, 1,20 equiv.) en THF (60,0 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con éter de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (300 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 0 al 30% en hexanos), obteniéndose el 3-trifluormetanosulfoniloxi-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 20 31%).
Paso 2. En un matraz de fondo redondo y 250 ml de capacidad se introducen el 3-trifluormetanosulfoniloxi-2,5-dihidro-pirrol1-carboxilato de tert-butilo (2,3 g, 7,25 mmoles, 1,00 equiv.) y el THF (60 ml), formándose una solución incolora. Se
25 purga la solución con argón durante 10 min. Se le añaden el carbonato potásico (5,06 g, 36,2 mmoles, 5,0 equiv.), la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-amina (1,91 g, 8,7 mmoles, 1,20 equiv.), el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (83,8 mg, 72,5 µmoles, 0,01 equiv.) y agua (1,2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC y se agita durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NaHCO3 y se extrae dos veces con Et2O. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el
30 material en bruto por cromatografía de columna flash (60 g de gel de sílice, (mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH al 50% en DCM), obteniéndose el 3-(6-aminopiridin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (1,03 g, 54%) . LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 262.
Paso 3.
35 Se disuelve el 3-(6-aminopiridin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 5,74 mmoles, 1,00 equiv.) en MeOH (60 ml). Se purga la solución con argón y se trata con paladio sobre carbón activado (Degussa) (6,11 mg, 57,4 µmoles, 0,01 equiv.). Se purga la suspensión con hidrógeno y se agita con presión de hidrógeno durante 48 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de una frita de 45 μm. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el 3-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,63 g). Se separan los enantió
40 meros mediante HPLC quiral SFC.
Condiciones de la HPLC preparativa: columna: DAICEL AD 2x25; temperatura del horno: 40ºC modificador: MEOH; % de modificador: 15
45 caudal: 70 ml; peso del compuesto: 1610 mg solubilidad: buena en MeOH; solubilidad: 40 mg/ml cantidad inyectada: 10 mg; volumen de la inyección: 0,3 ml longitud de onda: 220 nM; método de recogida: ventana de tiempo forzado tiempo del ciclo: 6 min; número de ciclos: 161
50 Se obtienen los enantiómeros (S)-3-(6-amino-piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (307 mg, 20%) y el (R)-3-(6-amino-piridin-3-il)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (399 mg, 26%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 264 para ambos enantiómeros.
55 Paso 4.
Se mezclan el (S)-3-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (307 mg, 1,17 mmoles, 1,00 equiv.), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (313 mg, 1,4 mmoles, 1,20 equiv.), el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (101 mg, 175 µmoles, 0,15 equiv.), el carbonato de cesio (1,14 g, 3,5 mmoles, 3 equiv.), el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (53,4 mg, 58,3 µmoles, 0,05 equiv.) y el dioxano (8,0 ml). Se desgasifica la solución
5 con Ar. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 18 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de DCM. Se lava la fase orgánica con agua y se seca con MgSO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc del 50 al 100% en hexano), obteniéndose el (S)-3-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo (456 mg, 96%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 405.
10 Paso 5. Se disuelve el (S)-3-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (456 mg, 1,12 mmoles, 1,00 equiv.) en una mezcla de ácido fórmico (20,0 ml) y formaldehído al 37% (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 18 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se le
15 añade agua. Se extrae la solución acuosa una vez con DCM. Se ajusta la fase acuosa a pH 14 con K2CO3 sólido. Se forma un sólido, que se filtra, obteniéndose la (S)-6-cloro-2-metil-4-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)piridazin3(2H)-ona (408 mg, rendimiento cuantitativo). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 320.
Paso 6.
20 En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la (S)-6-cloro-2-metil-4-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)-piridin-2ilamino)piridazin-3(2H)-ona (100 mg, 313 µmoles, 1,00 equiv.), el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)fenil)trifluorborato potásico (163 mg, 344 µmoles, 1,1 equiv.) y el BuOH (4,0 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añade agua (1,0 ml). Se le añaden el X-PHOS (14,9 mg, 31,3 µmoles, 0,10 equiv.) y fosfato potásico tribásico (133 mg, 625 µmoles, 2,0 equiv.). Se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (8,99 mg, 15,6
25 µmoles, 0,05 equiv.). Se purga la mezcla reaccionante con argón y se calienta en un baño de aceite a 100ºC durante 18 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con MgSO4. Se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (12 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH) del 50 al 100% en DCM)), obteniéndose una mezcla del acetato de (S)-2-(6-tert-butil-8-fluor-1
30 oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metil-pirrolidin-3-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)bencilo y la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (105 mg en total, 52% del total). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 652 y 610.
Paso 7.
35 A una mezcla del acetato de (S)-2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metil-pirrolidin-3il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)bencilo y la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (105 mg, 161 µmoles, 1,00 equiv.) en MeOH (10 ml) se le añade carbonato potásico (44,5 mg, 322 µmoles, 2,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 1,5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con DCM/agua. Se
40 separan las fases. Se extrae la fase acuosa una vez con DCM. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se concentra con vacío. Se tritura el sólido resultante con Et2O, obteniéndose la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2Hftalazin-1-ona (80 mg, 81%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 610. El RMN-H1 en CDCl3 es consistente con el producto deseado.
45 Obtención del compuesto I-33 Ejemplo 33 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
NN N
N
N
50 Paso 1. Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 4 de la obtención del ejemplo 32. (R)-3-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (555 mg, 90%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 405. 55
5
10
15
20
25
30
35
Oimagen518 N
N Cl
N
En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad (se seca con calor y argón), se introduce una solución de aminopirazina (280 mg, 1,45 mmoles, 1,00 equiv.) en dioxano (7 ml) con burbujeo de argón. A esta solución se le añaden la bromocloropiridazinona (421 mg, 1,88 mmoles, 1,3 equiv.), el Cs2CO3 (1,3 g, 3,99 mmoles, 2,75 equiv.), el xantphos (126 mg, 217 µmoles, 0,15 equiv.) y el bis(dibencilidenoacetona)-paladio (62,5 mg, 109 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el vial que contiene la mezcla reaccionante, se calienta en un baño de aceite a 105ºC (temperatura del baño) durante 7 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un embudo con frita y se lava con dioxano (20 ml). Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran a sequedad. Se recoge el residuo en MeOH al 10% en DCM y se purifica por CCF preparativa (9X) en (NH4OH al 10% en MeOH) al 10% en DCM, obteniéndose 71 mg (15%) de un sólido amarillo.
Ejemplo 34 Paso 4. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bi-pirazinil-5’ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona
F F imagen522
F
Cl N
K B
N
F
OF
F
OF
En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-2-metil-4-(4-metil-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinil-5’-ilamino)-2H-piridazin-3-ona (71 mg, 211 µmoles, 1,00 equiv.), 7 ml de n-butanol y 1,4 ml de agua. Se hace burbujear argón a través de la suspensión. A la suspensión se le añaden con agitación el (2(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)trifluorborato potásico (149 mg, 211 µmoles, 1,00 equiv.) y el X-PHOS (15,1 mg, 31,7 µmoles, 0,15 equiv.). A esta mezcla se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (9,12 mg, 15,9 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el tubo, se calienta a 110ºC (temperatura del baño) durante 3 h y se enfría a temperatura ambiente. Se le añade una solución de NaOH (84 mg, 2,11 mmoles, 10 equiv.) en agua (1,5 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 días.
Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con EtOAc y se reúne con la fase orgánica previa. Se reúnen los extractos, se concentran hasta 4-5 ml. Se purifica el material en bruto por CCF preparativa (11X) con (NH4OH al 10% en MeOH) al 11% en una mezcla 1/1 de EtOAc y heptano, obteniéndose 50 mg (36%) de un sólido ligeramente amarillo; p.f. = 235-240ºC. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 2,36 (s, 3 H), 2,51 (t, J = 5,0Hz, 4 H), 3,50 (t, J = 5,0Hz, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 3,95 (t, J = 6,2Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,2Hz, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 5 H), 7,88 (d, J = 1,13 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,25 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,5, 1 H). LC-EM(ES) =626 (M+H), RT = 1,94 min.
Obtención del compuesto I-35
Ejemplo 35 Paso 4. Obtención de la 6-tert-butil-2-{3-[5-(5-ciclobutil-aminometil-pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]2-hidroximetil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona
NN N
N N
HN
En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(5-ciclobutilaminometilpirazin-2-ilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (71 mg, 221 µmoles, 1,00 equiv.) en 7 ml de n-butanol y 1,4 ml de agua. 10 Se hace burbujear argón a través de la mezcla reaccionante. A la mezcla reaccionante se le añade el acetato de 2(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencilo (218 mg, 309 µmoles, 1,39 equiv.), el fosfato potásico tribásico (103 mg, 487 µmoles) y el X-PHOS (15,8 mg, 33,2 µmoles, 0,15 equiv.). Se purga la mezcla con argón y se le añade el (dibencilidenoacetona)-paladio (9,55 mg, 16,6 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el tubo y se calienta a 110ºC (temperatura del baño) durante 3 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a 15 temperatura ambiente, se le añade una solución de NaOH (189 mg) en agua (1,5 ml) y se agita la mezcla en un baño de aceite a 37ºC durante 3 h. Se diluye la mezcla reaccionante en bruto con agua (10 ml) y se extrae con diclorometano (3 X 10 ml). Se concentra la fase orgánica y se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 5 al 10% en una mezcla 1/1 de EtOAc/n-heptano, obteniéndose una fracción pura (amarillo pálido) y una mezcla de fracciones (amarilla). Se concentra la fracción pura y se disuelve en DCM. Se le
20 añade metanol para conseguir una mezcla de disolventes de MeOH al 10% en DCM. Se le añade heptano, lo cual provoca la precipitación inmediata de los sólidos. Se deja en reposo la suspensión a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el sólido resultante, se lava con n-heptano y se seca, obteniéndose 35 mg (25%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate; p.f. = 163-167ºC. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 1,70-1,72 (m, 4H), 2,19-2,22 (m, 2 H), 3,28-3,31(m, 1H),
25 3,75 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,40 (d, J = 6,2Hz, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 5 H), 8,28 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J = 2,5, 1 H), 8,36 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H). LC-EM(ES) = 611(M+H), RT = 2,511 min.
Obtención del compuesto I-36
30 Paso 1. Obtención de la dimetil-[2-(5-nitro-pirazin-2-iloxi)-etil]-amina.
A un matraz de fondo redondo seco y 100 ml de capacidad se le introducen la bromonitropirazina (300 mg, 1,47
mmoles, 1,00 equiv.) y el CH3CN (10 ml). En atmósfera de argón a la mezcla se le añade el K2CO3 (203 mg, 1,47 35 mmoles, 1,00 equiv.), formándose una suspensión ligeramente amarilla. A la suspensión se le añade por goteo el
N,N-dimetilaminoetanol (131 mg, 148 µl, 1,47 mmoles, 1,00 equiv.). Se convierte la mezcla reaccionante en una
suspensión anaranjada y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se
lava la torta del filtro con CH3CN (3X20 ml). Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados, se concentran con vacío y
se purifica por cromatografía de columna eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 5 al 10% en una mezcla 1/1 40 de EtOAc/hexano, obteniéndose 270 mg (87%) del compuesto epigrafiado.
Paso 2. Obtención de la 5-(2-dimetilamino-etoxi)-pirazin-2-il-amina.
NH2
En un matraz de fondo redondo de 500 ml de capacidad que contiene la N,N-dimetil-2-(5-nitropirazin-2-iloxi)etanamina (270 mg, 1,27 mmoles, 1,00 equiv.) se le añaden el MeOH (20 ml) y Pd al 10% sobre C (60 mg). Se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno durante 2 h y se mantiene a 0ºC durante 3 días. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava con MeOH. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 209 mg, (90%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido gomoso.
Paso 3. Obtención de la 6-cloro-4-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-pirazin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
10 En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introduce en atmósfera de argón una solución de la 5-(2-(dimetilamino)etoxi)pirazin-2-amina (190 mg, 1,04 mmoles, 1,00 equiv.) en dioxano (7 ml). Se le añaden la 4bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (303 mg, 1,36 mmoles, 1,3 equiv.), el Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmoles, 3 equiv.), el xantphos (90,5 mg, 156 µmoles, 0,15 equiv.) y el bis(di-bencilidenoacetona)paladio (45,0 mg, 78,2 µmoles, 15 0,075 equiv.), se calienta el tubo de reacción en un baño de aceite a 105ºC (temperatura del baño) durante 7 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con dioxano (20 ml) y DCM (5 ml). Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía LC eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 0 al 10% en una mezcla 1/1 de EtOAc/heptano, obteniéndose 339 mg (67%) del compuesto epigrafiado. 20 Ejemplo 36 Paso 4. Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2-dimetil-amino-etoxi)-pirazin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
NN N
N N
O
25
En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-[5-(2-dimetilamino-etoxi)pirazin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona (89 mg, 274 µmoles, 1,00 equiv.), 7 ml de n-butanol y 1,4 ml de agua. A la solución se le añaden con agitación y burbujeo de argón el fosfato potásico tribásico (128 mg, 603 µmoles), el x30 phos (19,6 mg, 41,1 µmoles, 0,15 equiv.) y el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencilo (279 mg, 395 µmoles, 1,44 equiv.). A esta mezcla se le añade el bis(dibencilideno-acetona)paladio (11,8 mg, 20,6 µmoles, 0,075 equiv.) y se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con una solución de NaOH (220 mg) en agua (1,5 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye la mezcla reac35 cionante con DCM (50 ml) y agua (50 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con agua (30 ml) y se concentra. Se
purifica el residuo a través de gel de sílice con (NH4OH al 10% en MeOH) del 0 al 10% en una mezcla 1/1 de EtOAc/hexano. Se concentran las fracciones puras y se disuelve en DCM. Se le añade heptano para precipitar el producto. Se decanta el líquido, obteniéndose 81 mg (46%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate;
p.f. = 185-190ºC.
5 RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 2,37 (s, 6 H), 2,74(t, J = 5,5Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,40 (m, 4H), 7,43 - 7,65 (m, 5 H), 7,95 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J = 1,51, 1 H), 8,26-8,35 (m, 3H). LC-EM (ES): 615(M+H), RT= 1,925 min.
10 Ejemplo 37 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirazin-2-il-amino]-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
N
15 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 35, salvo la sustitución de la ciclobutilamina por la metilpiperazina en el paso 1, se obtienen 107 mg (53%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco después de la cromatografía LC y la posterior recristalización en DCM/heptano; p.f. = 215-218ºC. RMN-H1 (300 MHz, cloroformod) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 2,30 (s, 3H), 2,40-2,61 (m, 8H), 3,67(s, 3H), 3,80 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,45 (d, J = 6,2Hz, 2H), 7,43-7,65 (m, 5 H), 8,30 (d, J = 2,5, 1 H), 8,33 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) ,8,36 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,43 (s,
20 1 H), 8,65 (s, 1H). LC-EM (ES) = 640 (M+H), RT = 2,104 min.
Ejemplo 38 Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2-dimetil-amino-1,1-dimetil-etoxi)-pirazin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
NN N
N N
O
N
25 Por la síntesis mediante un procedimiento similar al del ejemplo 36, salvo la sustitución del N,N-dimetilamino-etanol por el 1-dimetilamino-2-metil-propan-2-ol en el paso 1, se obtienen 100 mg (50%) del compuesto epigrafiado; p.f. = 235-240ºC. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 1,56 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 3,80 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,45 (d, J = 6,2Hz, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 5 H), 7,89 (d, J = 1,13 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 30 8,24 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 2,5, 1 H), 8,35 (s, 1H). LC-EM (ES) = 643 (M+H), RT = 2,516 min.
Obtención del compuesto I-39 Paso 1. Obtención de la [2-(6-bromo-piridazin-3-iloxi)-2-metil-propil]-dimetil-amina.
En un matraz de fondo redondo y 100 ml de capacidad se introducen el 1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-ol (1,48 g, 12,6 mmoles, 1,5 equiv.), el THF y la 3,6-dibromopiridazina (2 g, 8,41 mmoles, 1,00 equiv.). Se enfría el matraz a 0ºC y se le añade NaH en una porción (572 mg, 14,3 mmoles, 1,7 equiv.). Se deja calentar la mezcla reaccionante turbia a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se absorbe la mezcla reaccionante negra resultante a través de gel de sílice y se purifica por cromatografía LC eluyendo con MeOH del 0 al 5% en una mezcla 1/1 de EtOAc/hexano, obteniéndose 1,5 g (65%) del compuesto epigrafiado.
Paso 2. Obtención de la benzhidrilideno-[6-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoxi)-piridazin-3-il]-amina.
10 En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen la 2-(6-bromopiridazin-3-iloxi)-N,N,2trimetilpropano-1-amina (500 mg, 1,82 mmoles, 1,00 equiv.) y el tolueno (7 ml). Se hace burbujear argón a través de la mezcla. A esta mezcla se le añaden el (R)-(+)-2,2’-bis(di-fenilfosfino)-1,1’-binaftilo (170 mg, 274 µmoles, 0,15 equiv.), el Cs2CO3 (2,38 g, 7,3 mmoles, 4 equiv.) y el Pd(OAc)2 (30,7 mg, 137 µmoles, 0,075 equiv.). Se calienta la
15 mezcla reaccionante a 120ºC en un baño de aceite durante 7 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se decanta la solución roja del sólido gris. Se lava el sólido con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía LC eluyendo con una mezcla 1/1 de EtOAc/hexano, obteniéndose 380 mg (56%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
20 Paso 3. Obtención de la 6-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoxi)-piridazin-3-ilamina.
N
En un matraz con forma de pera y 10 ml de capacidad se introducen la 6-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-iloxi)-N
25 (difenilmetileno)piridazin-3-amina (200 mg, 534 µmoles, 1,00 equiv.) y el MeOH (5,34 ml). A la mezcla se le añaden el clorhidrato de la hidroxilamina (66,8 mg, 961 µmoles, equiv. 1,8) y acetato sódico (105 mg, 1,28 mmoles, 2,4 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 25 min. Se absorbe la mezcla reaccionante a través de gel de sílice y se purifica por cromatografía LC eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 0 al 5% en una mezcla 1/1 de EtOAc/hexano, obteniéndose 110 mg (98%) del compuesto epigrafiado.
30 Paso 4. Obtención de la 6-cloro-4-[6-(2-dimetilamino-1,1-di-metil-etoxi)-piridazin-3-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
En atmósfera de argón, en un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introduce una solución de la 6-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-iloxi)piridazin-3-amina (110 mg, 523 µmoles, 1,00 equiv.) en dioxano (5 ml). A la solución se le añaden la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (152 mg, 680 µmoles, 1,3 equiv.), el Cs2CO3 5 (511 mg, 1,57 mmoles, 3 equiv.), el xantphos (45,4 mg, 78,5 µmoles, 0,15 equiv.) y el bis(dibencilidenoacetona)paladio (22,6 mg, 39,2 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el tubo de reacción y se calienta en un baño de aceite a 110ºC (temperatura del baño) durante 7 h, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con THF (20 ml). Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran con vacío. Se absorbe la mezcla reaccionante en gel de sílice y se purifica por cromatogra
10 fía LC eluyendo con (MeOH) del 0 al 5% en una mezcla 1/1 de EtOAc/heptano, obteniéndose 130 mg (70%) del compuesto epigrafiado.
Ejemplo 39 Paso 5. 15 Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[6-(2-dimetil-amino-1,1-dimetil-etoxi)-piridazin-3-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
N N
N N
O
En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-4-(6-(1-(dimetilamino)-2
20 metilpropan-2-iloxi)piridazin-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (75 mg, 213 µmoles, 1,00 equiv.), el n-BuOH (6 ml) y agua (1,5 ml). A la mezcla se le añade en atmósfera de argón el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)fenil)trifluorborato potásico (101 mg, 213 µmoles, 1,00 equiv.). Se le añaden el X-PHOS (10,6 µl, 31,9 µmoles, 0,15 equiv.), el fosfato potásico tribásico (99,3 mg, 468 µmoles, 2,2 equiv.) y el bis(dibencilidenoacetona)paladio (9,17 mg, 15,9 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el tubo en atmósfera de argón, se
25 calienta en un baño de aceite a 115ºC durante 3 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. A esta mezcla se le añaden 100 mg de NaOH en 1 ml de agua destilada. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 3 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante en bruto con agua (20 ml) y se extrae con DCM (2x30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se concentran y se absorben en gel de sílice. Se purifica el material en bruto por cromatografía LC eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 0 al 5%
30 en una mezcla 1/1 de EtOAc/heptano, obteniéndose 67 mg (47%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo pálido; p.f. = 140-145ºC. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H), 1,67 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,80 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,45 (d, J = 6,2Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9Hz, 1H), 7,43 - 7,65 (m, 5 H), 8,20 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 2,5, 1 H), 8,55 (s, 1H). LC-EM (ES) = 643 (M+H), RT = 1,942 min.
35 Obtención del compuesto I-40 Paso 1. Obtención de la 6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridazin-3-ilamina.
40 En un vial de reacción de microondas de 15 ml de capacidad se introducen el fosfato potásico tribásico (1,43 g, 6,74 mmoles), la 6-bromopiridazin-3-amina (335 mg, 1,93 mmoles), el cloruro de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridinio (500 mg, 1,93 mmoles), el x-phos (138 mg, 289 µmoles), el bis(dibencilidenoacetona)paladio (83 mg, 144 µmoles), 7 ml de n-butanol y 1,4 ml de H2O. Se sella el tubo en atmósfera de argón, se calienta a 115ºC en un baño de aceite durante 3 h y se agita a temperatura ambiente durante una
45 noche. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (10 ml). Se le añade agua (20 ml) a la fase acuosa residual y se extrae con DCM (3 x 10 ml). Se reúnen los extractos con la fase orgánica de EtOAc. Se absorbe la solución resultante en gel de sílice y se purifica por cromatografía LC eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) del 0 al 10% en una mezcla 1/1 de EtOAc/hexano, obteniéndose 300 mg (82%) del compuesto epigrafiado.
Paso 2. Obtención de la 6-(1-metil-piperidin-4-il)-piridazin-3-ilamina.
Se disuelve la 6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridazin-3-amina (300 mg, 1,58 mmoles, 1,00 equiv.) en EtOH (30 ml). Se hidrogena la solución reaccionante en un aparato H-Cube (60 psi) a temperatura ambiente con Pd sobre 10 C pasando dos veces de la mezcla a través del ciclo hasta que la reacción es completa según determina el análisis por CCF. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 270 mg (89%) del compuesto epigrafiado.
Paso 3. Obtención de la 6-cloro-2-metil-4-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-piridazin-3-ilamino]-2H-piridazin-3-ona.
15
En un vial de reacción de 15 ml de capacidad se introduce una solución de la 6-(1-metilpiperidin-4-il)piridazin-3amina (190 mg, 988 µmoles, 1,00 equiv.) y el dioxano (7 ml). Se hace burbujear argón a través de la solución y se le añaden la 6-cloro-2-metil-4-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridazin-3-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (160 mg, 430 µmoles, 20 rendimiento = 43,5%) y el Cs2CO3 (966 mg, 2,96 mmoles, 3 equiv.). A esta mezcla se le añaden el xantphos (86 mg, 148 µmoles, 0,15 equiv.) y el bis(dibencilidenoacetona)paladio (42,6 mg, 74,1 µmoles, 0,075 equiv.). Se sella el tubo en atmósfera de argón, se calienta en un baño de aceite a 115ºC (temperatura del baño) durante 7 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con THF (10 ml), se filtra y se lava el sólido con THF (3 X 10 ml). Se reúnen los lavados, se concentran y se purifican por la carga de sólidos en una
25 columna de 40 g de gel de sílice y eluyendo con (NH4OH al 10% en MeOH) al 10% en una mezcla 1/1 de EtOAc/ hexano, obteniéndose 160 mg (44%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado.
Ejemplo 40 Paso 3. 30 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-piridazin-3-il-amino]-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
OH
NN N
N N
N
N
N NN N N
Cl N N
N
6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-ilamina: se disuelve la 6-cloro-piridazin-3-ilamina (2,0 g, 15,4 mmoles, 1,00 equiv.) en 1-metilpiperazina (15,5 g, 154 mmoles, 10,0 equiv.) y se calienta en un baño de arena a 165ºC durante 4 horas. Se calienta la mezcla reaccionante en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 2 horas. Se purifica el
5 producto en bruto por cromatografía empleando metanol (que lleva aproximadamente un 2% de hidróxido amónico) al 10% en DCM. Al producto todavía impuro se le añaden bicarbonato sódico acuoso y DCM y se separan las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran, se trituran con acetato de isopropilo, se filtran y se secan, obteniéndose 730 mg (24,5%) de un sólido amarillo.
10 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona: se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona aplicando el procedimiento general descrito en el ejemplo 41, sustituyendo el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo por el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)
15 il)fenil)trifluorborato potásico (1,2 equiv.). Después de eliminar el grupo protector acetato con carbonato potásico en metanol, se purifica el producto por CCF preparativa empleando metanol al 20% en DCM, obteniéndose 30 mg del producto final. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,38 (s, 9 H) 2,21 (s, 3 H) 2,34 - 2,44 (m, 4 H) 3,44 - 3,53 (m, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 4,41 (ancha s, 1 H) 4,50 - 4,61 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 9,82 Hz, 1 H) 7,44 - 7,60 (m, 3 H) 7,66 (d, J = 9,82 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 13,22 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H). EM:
20 (M+H)+ = 626.
Obtención del compuesto I-46
Esquema H
H
N
H
N
HOimagen576 O
N
HN N
N
Nimagen584 NH2 HN N
N N
N
N N imagen585 NHN N
N
NH
25 Paso 1 . (1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tert-butilo: se disuelve el (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tert-butilo (2,5 g, 12,6 mmoles, 1,00 equiv.) en 126 ml de metanol. Se le añaden el formaldehído (23,5 ml de una solución acuosa al 37%) y ácido acético (2,17 ml). Se le añade en porciones el triacetoxiborhidruro sódico (4,01 g, 18,9 mmoles, 1,50 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura am
30 biente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en el rotavapor. Al residuo se le añaden DCM y bicarbonato sódico y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con bicarbonato diluido, se concentra y se emplea sin más purificación.
Paso 2.
35 (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano: se disuelve el (1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato de tert-butilo (2,5 g, 11,8 mmoles) en una mezcla al 50% de DCM y TFA. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporan los disolventes. Al residuo se le añaden DCM e hidróxido sódico acuoso y se separan las fases. Se extrae de nuevo la fase acuosa dos veces más con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y se emplea el producto en bruto sin purificación.
Paso 3.
5 6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridazin-3-ilamina: en un matraz pequeño de fondo redondo se introducen la 6-cloropiridazin-3-amina (200 mg, 1,54 mmoles, 1,00 equiv.) y el (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (693 mg, 6,18 mmoles, 4,00 equiv.) y se calientan a 200ºC durante 2 horas. Se disuelve el residuo cristalino oscuro en DCM y se purifica por cromatografía empleando un gradiente de metanol del 0 al 25% (con hidróxido amónico al 2,5%) en DCM, obteniéndose unos 100 mg (31,6%) de un aceite viscoso marrón.
10 Paso 4. Acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-{1-metil-5-[6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]hept-2il)-piridazin-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-bencilo: en un vial para microondas se introducen la 6((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridazin-3-ilamina (100 mg, 0,487 mmoles, 1,00 equiv.), el acetato
15 de 2-(5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-6-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-bencilo (284 mg, 0,512 mmoles, 1,05 equiv.), el xantphos (42,3 mg, 0,073 mmoles, 0,15 equiv.), el tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio
(0) (33,5 mg, 0,036 mmoles, 0,075 equiv.) y el carbonato de cesio (476 mg, 1,46 mmoles, 3,00 equiv.). Se sella el vial y se purga. Con una jeringuilla se le añade dioxano desgasificado (unos 5 ml), se vuelve a purgar el vial y se rellena con nitrógeno. Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de arena a 100ºC durante una noche. Se filtra
20 la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía empleando un gradiente de metanol del 0 al 25% en DCM. Los análisis LC-EM y RMN indican sus principales impurezas. Se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 46
25 Paso 5. 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridazin-3ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona: Se disuelve la mezcla impura de la reacción anterior en metanol, se le añade carbonato potásico y se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 1 hora. Se le añade agua y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido formado y se
30 seca. Se purifica el producto en bruto por CCF preparativa con metanol al 10% en DCM. Se eluyen las placas dos veces, obteniéndose 5 mg de un sólido ligeramente amarillo que tiene una pureza aproximada del 85%. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,40 (s, 9 H) 1,70 - 1,79 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,26 (s, 3 H) 2,42 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) 2,70 - 2,85 (m, 1 H) 3,37 - 3,55 (m, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 4,33 - 4,66 (m, 3 H) 7,06 (d, J = 9,82 Hz, 1 H) 7,44 - 7,57 (m, 3 H) 7,64 (d, J = 9,44 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J = 13,41, 1,70 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,52
35 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H). EM: (M+H)+ = 638.
Obtención del compuesto I-47
Ejemplo 47
N
N N
HN OF
N
ON
40 Paso 1. Obtención del 6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)-nicotinato de metilo
45 Se disuelven con calentamiento el 6-aminonicotinato de metilo (2 g, 13,1 mmoles, 1,00 equiv.), la 4-bromo-6-cloro-2metilpiridazin-3(2H)-ona (2,94 g, 13,1 mmoles, 1 equiv.) y la (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis-(difenilfosfina) (400
durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano y agua y se extrae con diclorometano, obteniéndose un sólido en bruto después de la concentración. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de 12 g de gel de sílice eluyendo con metanol del 0 al 10% en acetato de etilo, obteniéndose la 2-(3-{5-[5-(azetidina-1carbonil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalazin-1
5 ona en forma de sólido ligeramente amarillo (16 mg). (M+H)+ = 610,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,42 (s, 9 H) 2,38 (quin, J = 7,70 Hz, 2 H) 3,79 (ancha s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,25 (ancha s, 2 H) 4,43 (ancha s, 4 H) 6,99 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,44 - 7,70 (m, 5 H) 8,00 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H).
10 Obtención del compuesto I-48 Ejemplo 48
N N
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el 1,1-dióxido
15 de tiomorfolina en el paso 3, se obtiene la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-piridin-2ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona. (M+H)+ = 687,9 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H) 3,12 (ancha s, 4 H) 3,76 (ancha s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,13 (ancha s, 4 H) 4,44 (s, 2 H) 7,04 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,44 - 7,67 (m, 5 H) 7,78 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H).
20 Obtención del compuesto I-49 Ejemplo 49
N N
N
N
ON
O
25 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano en el paso 3, se obtiene la 2-(3-(5-(5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-carbonil)piridin-2-ilamino)1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroxi-metil)fenil)-6-tert-butil-8-fluorftalazin-1(2H)-ona. (M+H)+ = 652,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H) 3,92 (s, 3 H) 4,29 - 4,61 (m, 6 H) 4,83 (s, 4 H) 7,00 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,45 - 7,68 (m, 5 H) 7,98 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,50
30 (s, 1 H) 8,58 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-50
Ejemplo 50
NN N
N
ON
N
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 1, salvo la sustitución de la azetidina por el 2-metil-2,6diaza-espiro[3.3]heptano en el paso 3, se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(6-metil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carbonil)piridin-2-il-amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona.
5 (M+H)+ = 665,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,38 - 1,47 (m, 9 H) 2,38 (s, 3 H) 3,52 (ancha s, 4 H) 3,91 (s, 3 H) 4,26 (ancha s, 2 H) 4,44 (s, 4 H) 6,96 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,41 - 7,78 (m, 5 H) 7,95 (dd, J = 8,50, 2,08 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,57 (d, J = 1,89 Hz, 1 H) 8,68 - 8,71 (m, 1 H).
Obtención del compuesto I-51 10 Ejemplo 51
N
N N
HN OF
N
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por la N,N-dimetiletano-1,2-diamina en el paso 3, se obtiene la 6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroxi-metil)fenil)2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)nicotinamida.
15 (M+H)+ = 641,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,41 (s, 9 H) 2,35 (s, 6 H) 2,62 (ancha t, J = 1,00, 1,00 Hz, 2 H) 3,56 (t, J = 4,90 Hz, 2 H) 3,84 (m, J = 7,20 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,44 (ancha s, 2 H) 6,98 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,46 - 7,71 (m, 5 H) 8,14 (d, J = 9,44 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,72 - 8,82 (m, 2 H).
Obtención del compuesto I-52 20 Ejemplo 52
N
N N
N
ON
OH
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el 2-metilaminoetanol en el paso 3, se obtiene la 6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)-fenil)-2-metil-3
25 oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilnicotinamida. (M+H)+ = 628,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,39 - 1,47 (m, 9 H) 3,15 (s, 3 H) 3,59 - 3,90 (m, 4 H) 3,91 (s, 3 H) 4,43 (d, J = 5,67 Hz, 2 H) 6,99 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,45 - 7,69 (m, 5 H) 7,81 (dd, J = 8,69, 2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-53 Ejemplo 53
N N
ON
N
5 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el azetidina-3carbonitrilo en el paso 3, se obtiene el 1-(6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroxi-metil)fenil)-2metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-ilamino)-nicotinoil)azetidina-3-carbonitrilo. EM (m-1) = 633,2. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,44 (s, 9 H) 3,54 - 3,68 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,44 (s,
10 2 H) 4,49 - 4,71 (m, 2 H) 7,01 (d, J = 8,69 Hz, 1 H) 7,45 - 7,70 (m, 5 H) 7,98 (dd, J = 1,00 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,73 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-54 Ejemplo 54
N N
N
ON
OH
15 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el pirrolidin-3-ol en el paso 3, se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)piridin-2ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona.
20 (M-H) = 640,1 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,41 (s, 9 H) 1,99 (ancha s, 2 H) 3,38 - 4,00 (m, 9 H) 4,42 (ancha s, 2 H) 4,48 - 4,60 (m, 1 H) 6,93 - 7,07 (m, 1 H) 7,39 - 7,72 (m, 5 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 8,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,43 - 8,61 (m, 2 H) 8,70 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-55 25 Ejemplo 55
N
N N
HN OF
N
ON
OH
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 47, salvo la sustitución de la azetidina por el 1-metilaminopentan-3-ol en el paso 3, se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4-hidroxi-piperidina-1
30 carbonil)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona. (M+H)+ = 654,0 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,42 (s, 9 H) 1,58 (ancha s, 3 H) 1,87 - 2,02 (m, 2 H) 3,29 - 3,45 (m, 2 H) 3,65 (s, 1 H) 3,81 (t, J = 1,00 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,43 (d, J = 6,42 Hz, 2 H) 6,99 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,45 - 7,69 (m, 5 H) 7,76 (dd, J = 8,31, 2,27 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,41 - 8,45 (m, 2 H) 8,69 (s, 1 H).
5
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30
Obtención del compuesto I-56
N Pd/C, H2 ON
+ N
Cl
N
N
CsCO3 Xantphos dioxano
OH
Oimagen625 N imagen626 imagen627 ON
O 1) Pd2(pda)2 N
Ejemplo 56 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
HN OF
N
N
A una solución de la 1-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (500 mg, 2,25 mmoles) en etanol (20 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (80 mg, 0,75 mmoles) y se agita la mezcla resultante con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se lava con etanol y se concentra, obteniéndose la 5-(4metilpiperazin-1-il)piridina-2-amina.
Se hace burbujear argón a través de una solución de la 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-2-amina (172 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (77,7 mg, 0,13 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,5 mg, 0,07 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con metanol y diclorometano, se filtra, se lava con éter y se seca, obteniéndose la 6-cloro-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3ona (223 mg, 74%) en forma de sólido amarillo.
Se hace burbujear argón a través de una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (221 mg, 0,45 mmoles), la 6-cloro-4-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,30 mmoles), el fosfato potásico (159 mg, 0,75 mmoles) y la diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (14,2 mg, 0,03 mmoles) en butanol (4 ml) y agua (1 ml), se le añade el (bis[dibencilidenoacetona]dipaladio) (8,59 mg, 0,01 mmoles) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla resultante, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 100 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y
se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en dioxano (10 ml), se trata con una solución de hidróxido de litio (0,5 ml, 2,0 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 50 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se purifica el 5 residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 1 al 14% en diclorometano) y se cristaliza de nuevo en diclorometano y acetato de isopropilo, obteniéndose la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(4-metil-piperazin1-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona (45 mg, 24%) en forma de sólido ligeramente amarillo: p.f. = 260-264ºC; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,38 (s, 9 H) 2,20 (s, 3 H) 2,33 - 2,46 (m, 4 H) 2,98 - 3,19 (m, 4 H) 3,77 (s, 3 H) 4,27 - 4,69 (m, 3 H) 7,24 - 8,07 (m, 8 H) 8,32
10 8,74 (m, 2 H) 9,23 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-57
N Br N
O
+ N
O imagen644 Cl O
Xantphos KH2PO4 dioxano OH
X-Phos NOimagen647 N
HN
2) LiOH, THF
Cl
O O
O O
HN OF
N N
HO OH
15 Ejemplo 57 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetilfenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona
OH
N N
N
N N
20 Se hace burbujear argón a través de una solución de la (S)-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazin-2-amina (obtenida del modo descrito en WO 2004/052869, ejemplo 54, 175 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin3(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (77,7 mg, 0,13 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0)
25 (61,5 mg, 0,07 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (50 ml) y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclo
5
10
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30
rometano (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se aísla el precipitado formado por filtración, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose la 6-cloro-4-[5-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3-ona (150 mg, 50%) en forma de sólido amarillo.
Se hace burbujear argón a través de una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (307 mg, 0,62 mmoles), la (S)-6-cloro-4-(5-(2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il)pirazin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (150 mg, 0,44 mmoles), el fosfato potásico (236 mg, 0,01 mmoles) y la diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (21,2 mg, 0,04 mmoles) en butanol (4 ml) y agua (1 ml), se le añade el (bis[dibencilidenoacetona]dipaladio) (12,8 mg, 0,02 mmoles) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla resultante, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 100 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en dioxano (10 ml) y se trata con una solución de hidróxido de litio (0,5 ml, 2,0 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 150 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 1 al 7% en diclorometano), obteniéndose la (S)-6-tert-butil-2-(3-(5-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-8-fluorftalazin-1(2H)-ona (99 mg, 36%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
A una solución de la (S)-6-tert-butil-2-(3-(5-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)fenil)-8-fluor-ftalazin-1(2H)-ona (99 mg, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añade ácido clorhídrico (1,0 N, 4 ml) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla, se concentra y se cristaliza de nuevo el residuo en diclorometano y acetato de isopropilo, obteniéndose la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-((S)1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1ona (15,4 mg, 17%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 218-224ºC; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,37 (s, 10 H) 3,44-3,95 (m, 5 H) 4,32-4,82 (m, 4 H) 5,40 (d, J = 4,91 Hz, 1 H) 7,22-7,99 (m, 5 H) 8,16-8,65 (m, 3 H) 8,78 (s, 1 H) 9,81 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-58
1) SOCl2
MeOH
2) K2CO3 LAH MeI, DMF
CO2Me imagen663 O2N OHNN imagen664 NNimagen665 NN
H
CHCl3
NN
Pd10%/C N
+N N N DIPEA NNN EtOH
THF Cl
Ejemplo 58 acetato de 2-[5-(5-azetidin-1-ilmetil-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-6-(6-tertbutil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-bencilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
N N
N
HN imagen678 OF N N
N
A una solución del ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,13 g, 7,19 mmoles) en metanol anhidro (20 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de tionilo (2,23 g, 1,37 ml, 18,7 mmoles). Se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se concentra la solución enfriada a sequedad, obteniéndose el 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,17 g, 95%) en forma de sólido blanco.
A una solución del 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,87 g, 10,9 mmoles) en dimetil-formamida anhidra (20 ml) se le añaden el carbonato potásico (3,02 g, 21,9 mmoles) y el yoduro de metilo (2,02 g, 0,89 ml, 14,2 mmoles) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla resultante con agua (1 x 150 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 75 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (25 g de gel de sílice, diclorometano del 20 al 60% en hexanos), obteniéndose una mezcla del 2-metil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo y el 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,64 g, 81%) en forma de sólido blanco.
A una solución del 2-metil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo y el 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,18 g, 6,37 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de hidruro de litio y aluminio (1,0 M en tetrahidrofurano, 7,65 ml, 7,65 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 20 min. A esta solución se le añaden acetato de etilo (1 ml) y unos pocos cristales de sulfato sódico decahidratado. Se agita la mezcla resultante durante 30 min, se filtra, se lava la torta del filtro con acetato de etilo y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (80 g de gel de sílice, acetato de etilo del 50 al 70% en hexanos), obteniéndose el 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (496 mg, 50%) en forma de sólido blanco. A una solución del (1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)-metanol (496 mg, 3,16 mmoles) en cloroformo (10 ml) se le añade por goteo con una jeringuilla a 0ºC el tribromuro de fósforo (854 mg, 0,30 ml, 3,16 mmoles). Se calienta la solución resultante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se enfría la solución resultante a 0ºC y se diluye con diclorometano (50 ml). Se basifica la solución resultante (pH 8,5) con una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (20 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 40% en hexanos), obteniéndose el 5-(bromo-metil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol (436 mg, 63%) en forma de sólido blanco.
A una solución del 5-(bromometil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol (436 mg, 1,98 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añaden por goteo la azetidina (141 mg, 0,17 ml, 2,48 mmoles) y la diisopropiletil-amina (307 mg, 0,42 ml, 2,38 mmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la solución, se disuelve el residuo en diclorometano (50 ml) y se lava con agua (50 ml). Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (40 g, metanol del 1 al 5% en diclorometano), obteniéndose el 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol (349 mg, 90%) en forma de aceite incoloro.
Se trata una solución del 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol (349 mg, 1,78 mmoles) en etanol (20 ml) con paladio al 10 % sobre carbón (50 mg). Se agita la mezcla resultante con presión de hidrógeno (1 atm) durante 48 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con etanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose la 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina (292 mg, 99%) en forma de aceite ligeramente amarillo.
Se hace burbujear argón a través de una solución de la 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina (292 mg, 1,76 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (393 mg, 1,76 mmoles), el carbonato de cesio (2,00 g, 6,15 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (152 mg, 0,26 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (121 mg, 0,13 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18
h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano (50 ml) y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se aísla el precipitado formado por filtración, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose la 4-(5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-cloro-2metilpiridazin-3(2H)-ona (272 mg, 50%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
5
10
15
20
25
30
Obtención del compuesto I-59
K2CO3
acetona LiBH4
BrCH2CH2Br THF SOCl2
MeOH O2N
CO2Me imagen684 O2N
HH
H2
EtOH THF O O2N
N N N
N Br Cl Pd2(pda)3 1) Pd2(pda)2 CsCO3 KH2PO4 Xantphos dioxano X-Phos H2O, BuOH OH
O imagen703 N imagen704 2) LiOH, THF imagen705 O NNO
HN Cl
N N
O NOF
N
Ejemplo 59 acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-[1-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]-pirazin-2ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-bencilo
N N
N
HN OF N N
N
A una solución del ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (2,0 g, 12,7 mmoles) en metanol anhidro (20 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de tionilo (3,94 g, 2,42 ml, 33,1 mmoles). Se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se concentra la solución enfriada a sequedad y se trata el residuo con metanol (20 ml). Se concentra la solución resultante a sequedad, obteniéndose el 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,97 g, 90%) en forma de sólido blanco.
A una solución del 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1 g, 5,84 mmoles) en acetona (30 ml) se le añaden el carbonato potásico (4,04 g, 29,2 mmoles) y el 1,2-dibromoetano (3,29 g, 1,51 ml, 17,5 mmoles) y se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla resultante a 0ºC, se filtra, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (60 g de gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 40% en hexanos), obteniéndose el 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,03 g, 63%) en forma de sólido blanco.
Se enfría a 0ºC una solución del 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (500 mg, 1,8 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se le añade en porciones el borhidruro de litio (78,3 mg, 3,6 mmoles). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla resultante se le añade acetato de etilo (20 ml) y agua (50 ml). Se separa la mezcla bifásica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice, sistema AnaLogix con una columna SF25 de 40 g, acetato de etilo del 20 al 60% en hexanos), obteniéndose el (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (158 mg, 35%) en forma de aceite ligeramente amarillo.
Se enfría la solución del (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (482 mg, 1,93 mmoles) en cloroformo (20 ml) y se le añade por goteo mediante una jeringuilla a 0ºC el tribromuro de fósforo (522 mg, 0,18 ml, 1,93 mmoles). Se
Obtención del compuesto I-60
SOCl2 MeOH O2N
CHCl3EtOH imagen729 O
+ N N N N
THF Br Cl Pd2(pda)3
N
1) Pd2(pda)2Xantphos
KH2PO4dioxano X-Phos
OHOimagen743 N
N NClHN
N N
O NOF
N
O O
Ejemplo 60 acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-[1-metil-5-(5-oxetan-3-il-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5
a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-bencilo
HN
N N
N
O O
O
10 A una solución del ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (4,88 g, 31,1 mmoles) en metanol anhidro (50 ml) se le añade por goteo a 0ºC el cloruro de tionilo (9,61 g, 5,9 ml, 80,8 mmoles). Se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se concentra la solución enfriada a sequedad, obteniéndose el 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxilato de metilo (4,58 g, 86%) en forma de sólido blanco mate.
15 A una solución del 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (5,97 g, 34,9 mmoles) en acetona (100 ml) se le añaden el carbonato potásico (24,1 g, 174 mmoles) y el 1,2-dibromo-etano (19,7 g, 9,02 ml, 105 mmoles), se calienta la solución resultante a reflujo durante 2 h y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla resultante, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (400 g de gel de sílice, SF65, acetato de etilo del 20 al 70% en hexanos), obteniéndose el 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
20 (4,86 g, 50%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
A una suspensión de borhidruro de litio (755 mg, 34,7 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución del 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (4,82 g, 17,3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Se mantiene en agitación la solución resultante a tem25 peratura ambiente durante 2 h. A la mezcla resultante se le añaden lentamente acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separa la mezcla bifásica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases
Obtención del compuesto I-61 Esquema I
N
+ H2N
ONH
O
N N
HN
NBOC
5 Paso 1. Obtención del 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
- imagen774
- BOC N
- imagen775
- BOC
Se hidrogena el 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (3 g, 9,83 mmoles) en metanol (50 ml) 10 con una presión de 50 psi con Pd al 10% sobre C (314 mg, 295 µmoles) durante una noche. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un aceite incoloro 2,73 g. (M+H)+ = 278 m/e.
Paso 2. Obtención del 4-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert15 butilo.
+ N O HN imagen779 N
O N imagen780 Br
BOC N
Se lleva a cabo esta reacción en condiciones similares a las descritas en el paso 6 de la obtención del compuesto I
6.
20 Se desgasifica con vacío una solución de la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (2,42 g, 10,8 mmoles), el 4(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (2,73 mg, 9,83 mmoles), el Xantphos (853 mg, 1,47 mmoles) y el carbonato de cesio (9,61 g, 29,5 mmoles) en dioxano seco (80 ml) y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (203 mg, 197 µmoles) y se repite el ciclo de des
25 gasificación con vacío. Se calienta el material a 90ºC (baño de aceite) con agitación vigorosa durante una noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente, se filtra su contenido a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con dioxano, se concentra el líquido filtrado y se tritura el residuo resultante con éter/acetato de etilo en una relación
1:1. Se obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco mate (2,73 g, 71,2%). (M+H)+ = 420,2 m/e.
30 Paso 3. Obtención del 4-(6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-ftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
OF NN
Nimagen783 N ClN N
O O imagen785 NHO
HN imagen787 N N
N
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 7 de la obtención del ejemplo 6. Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una solución del 4-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,35 dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 357 µmoles), el acetato de 2-(6tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (177 mg, 357 µmoles), el xPhos (17 mg, 35,7 µmoles) y fosfato potásico (190 mg, 893 µmoles) en 10 ml de dioxano/agua (9:1) y se le añade el bis-(dibencilidenoacetona)paladio (0) (10,3, 17,9 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 h. Después de la separación, se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un
10 gradiente de acetato de etilo del 5 al 70% en hexano, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (220 mg, 81,9%).
Paso 4. Obtención del 4-(6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-ftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-metil-3-oxo-2,315 dihidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
OF N
N N
NN N O
HO N
NHO
O NH
N
O NN
BOC
NBOC
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 8 de la obtención del compuesto I-6. Después de la separación, se obtiene el producto deseado (85 mg, 40,9%). (M+H)+ = 710,5 m/e.
20 Ejemplo 61 Paso 5. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroxi-metil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-1,6dihidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona.
N
O N
N
N
25
Se desprotege el 4-(6-(6-(3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-2-(hidroximetil)fenil)-2-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (85 mg, 120 µmoles) por el tratamiento con ácido trifluoracético al 50% en diclorometano (10 ml) durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y 30 se reparte entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica más el producto en bruto resultante por cristalización en una mezcla caliente de acetato de isopropilo/hexanos. Se recoge un producto cristalino por filtración, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (48 mg, 65,7%). (M+H)+ = 610 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 8,63 (s, 1H), 8,27 - 8,33 (m, 2H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,72 (m, 6H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H),
35 3,88 - 3,96 (m, 3H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 1H), 1,83 - 1,97 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Obtención del compuesto I-62 Ejemplo 62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroxi-metil)-3-(1-metil-5-(5-(1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)-piridin-2-ilamino)6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)-ftalazin-1(2H)-ona.
OF
NOF N
N N
NN N O
NHO imagen817 HO
N ON
S HN
O
En un matraz de fondo redondo de 10 ml de capacidad se introduce la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(1metil-6-oxo-5-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-1,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona (35,03 mg, 57,5 µmoles, 1,00 equiv.) y el DCM (3 ml) y se enfrían a 0ºC. Se les añaden la DIPEA (8,91 mg, 12,0 µl, 68,9 µmoles, 1,2 equiv.) y el cloruro de metanosulfonilo (6,58 mg, 4,48 µl, 57,5 µmoles, 1 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante de 0ºC a temperatura ambiente durante 1 h. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (4 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 5% en EtOAc al 50% en hexano), obteniéndose un sólido blanco (16 mg, 45%). (M+H)+ = 688,4 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 8,56 (s, 1H), 8,48 (ancha s, 1H), 8,29 (ancha s, 1H), 8,20 (ancha s, 1H), 7,42 - 7,70 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 (ancha s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,74 - 2,81 (m, 2H), 2,62 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77 - 1,99 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Obtención del compuesto I-63 Paso 1. Obtención de la 4-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
Oimagen820 +imagen821 O imagen822 imagen823 imagen824 Oimagen825 N
O +O NN
NN
N
N
En un matraz de fondo redondo y 50 ml de capacidad se introducen el 4-(6-nitropiridin-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)carboxilato de tert-butilo (250 mg, 819 µmoles, 1,00 equiv.) y el DCM (2,5 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añade el TFA (5 ml) y se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Hasta que la reacción finalice según el análisis LC-EM. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío, se disuelve el residuo resultante en DCM y se enfría a 0ºC. Se le añaden por goteo la TEA (228 µl, 1,64 mmoles, 2,00 equiv.) y el cloruro de acetilo (58 µl, 819 µmoles, 1,00 equiv.). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se separa la mezcla reaccionante después de media hora por extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de NH4Cl, se seca con Na2SO4 y se concentra a sequedad, obteniéndose un producto en bruto (187 mg) en forma de sólido blanco mate. (M+H)+ = 247,9 m/e.
Se disuelve este producto en metanol (15 ml) y se somete a hidrogenación con una presión de 50 psi con Pd al 10% sobre C (87,2 mg, 819 µmoles) durante una noche. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado resultante con vacío y se emplea en la reacción siguiente sin más purificación.
Se desgasifica con vacío una solución de la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (201 mg, 901 µmoles), la 1(4-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-1-il)etanona (180 mg, 819 µmoles), el Xantphos(35,5 mg, 61,4 µmoles) y el carbonato de cesio (801 mg, 2,46 mmoles) en dioxano seco (6 ml) y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (8,48 mg, 8,19 µmoles) y se repite el ciclo de desgasificación con vacío. Se calienta el material con agitación vigorosa a 90ºC (baño de aceite) durante una noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se filtra su contenido a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con dioxano. Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados, se concentran y se tritura el residuo resultante con una mezcla 1:1 de éter/acetato de etilo. Se obtiene el producto deseado en forma de polvo blanco mate (66 mg, 22%). (M+H)+ = 362, 364 m/e
Ejemplo 63 Paso 2.
5
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Obtención de la 2-(3-(5-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2(hidroximetil)fenil)-6-tert-butil-8-fluorftalazin-1(2H)-ona.
O
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 7 de la obtención del ejemplo 6. Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una solución de la 4-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)piridin2-ilamino)-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (66 mg, 182 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-bencilo (90,2 mg, 182 µmoles), el xPhos (8,7 mg, 18,2 µmoles) y el fosfato potásico (96,8 mg, 456 µmoles) en 10 ml de dioxano/agua (9:1) y se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (5,24 mg, 9,12 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 h. Después de la separación, se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de metanol del 0 al 5% en acetato de etilo. Se obtiene una mezcla 1:1 del compuesto deseado y el acetato de 2-(5-(5-(1acetilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-6-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)bencilo. Se disuelve la mezcla resultante en metanol (4 ml) y se le añade NaOH 2 N (468 µl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 56 h. Se elimina el metanol por evaporación, se acidifica la solución resultante con HCl 1 N y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash (4 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 50% en EtOAc al 50% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (61 mg, 26,2 %). (M+H)+ = 652,5, 653,7 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 8,57 (s, 1H), 8,41 (ancha s, 1H), 8,28 (ancha s, 1H), 8,19 (ancha s, 1H), 7,40 - 7,71 (m, 6H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,41 (ancha s, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 - 3,99 (m, 3H), 3,18 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,52 - 2,83 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 1,60 (ancha s, 2H), 1,38 - 1,46 (m, 9H).
Obtención del compuesto I-64 Paso 1. Obtención del 4-metil-1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-ol
Oimagen833 O Oimagen834 O
H Nimagen835 N
N
HO imagen837 Br N
HO
Se calienta a 120ºC durante 18 h el 4-metilpiperidin-4-ol (2,72 g, 23,6 mmoles), la 5-bromo-2-nitropiridina (3,2 g, 15,8 mmoles) y el yoduro de tetrabutilamonio (72 mg, 195 µmoles) en DMSO (20 ml). Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x 20 ml). Se concentra la fase orgánica y se tritura con éter, obteniéndose el 4-metil-1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-ol en forma de sólido amarillo (2,55 g, 68,2%). (M+H)+ = 327,9 m/e.
Paso 2. Obtención de la 6-cloro-4-(5-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona.
O
O
N N
OH OH
Se hidrogena una solución del 4-metil-1-(6-nitro-piridin-3-il)piperidin-4-ol (807 mg, 3,67 mmoles) en metanol (15 ml) con una presión de 50 psi con Pd al 10% sobre C (117 mg, 110 µmoles) durante una noche. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado resultante con vacío, obteniéndose el 1-(6-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-ol. Se emplea el producto en la siguiente reacción sin más purificación.
5 Se desgasifica con vacío una solución de la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (902 mg, 4,04 mmoles), el 1(6-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin-4-ol (761 mg, 3,67 mmoles), el xantphos (159 mg, 275 µmoles) y el carbonato de cesio (3,59 g, 11 mmoles) en dioxano seco (10 ml) y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (38 mg, 36,7 µmoles) y se repite el ciclo de desgasificación con
10 vacío. Se calienta el material con agitación vigorosa a 90ºC (baño de aceite) durante una noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente, se filtra su contenido a través de un cartucho de Celite, se enjuagan bien con dioxano y se concentran. Se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de acetato de etilo del 5 al 70% en hexano. Se obtiene el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (807 mg, 62,9%). (M+H)+ = 350, 352 m/e.
15 Ejemplo 64 Paso 3. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(3-(5-(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)-fenil)-ftalazin-1(2H)-ona.
OF NN
Nimagen846 N ClN N
N
N N imagen853 HO
OH
20
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 7 de la obtención del ejemplo 6. Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una solución de la 6-cloro-4-(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (150 mg, 429 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-125 oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)bencilo (212 mg, 429 µmoles), el xPhos (20,4 mg, 42,9 µmoles) y el fosfato potásico (228 mg, 1,07 mmoles) en 10 ml de dioxano/agua (9:1) y se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (12,3 mg, 21,4 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 h. Después de la separación, se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de metanol del 0 al 5% en acetato de etilo. Se obtiene una mezcla 1:1 del compuesto deseado y el acetato 30 de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(5-(5-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)bencilo. Se disuelve la mezcla reaccionante en metanol (4 ml) y se le añade NaOH 2 N (600 µl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el metanol por evaporación, se acidifica la solución resultante con HCl 1 N y se extrae con DCM. Se seca el extracto orgánico resultante con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se tritura el sólido amarillo resultante con éter, obteniéndose el producto
35 deseado en forma de sólido amarillo (40 mg, 45,8 %). (M+H)+ = 640,4 m/e. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 1,31 - 1,48 (m, 12 H) 1,64 (ancha s, 2 H) 2,35 - 2,68 (m, 2 H) 3,31 (ancha s, 2 H) 3,52 - 3,62(m, 1 H) 4,41 (d, J = 11,29 Hz, 2 H) 7,33 - 7,60 (m, 7 H) 7,75 (d, J = 13,30 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,44 (ancha s, 1 H) 8,52 (ancha s, 1 H).
40 Obtención del compuesto I-65 Ejemplo 65
OF N
N N N
O imagen854
HO NH
N
N
HO
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 64, salvo la sustitución del 4-metilpiperidin-4-ol por el
45 piperidin-4-ol en el paso 1, se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(5-(5-(4-hidroxi-piperidin-1-il)piridin-2ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona en forma de sólido amarillo (65 mg, 38,7 %).(M+H)+ = 626,4 m/e. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,41 (s, 9 H) 1,64 - 1,77 (m, 2 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2,91 (t, J = 9,77 Hz, 2 H) 3,39 - 3,53 (m, 2 H) 3,80 - 3,91 (m, 3 H) 3,97 - 4,04 (m, 1 H) 4,40 (d, J = 6,64 Hz, 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
6,89 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) 7,28 (ancha s, 1 H) 7,42 - 7,59 (m, 3 H) 7,62 - 7,67 (m, 1H) 8,03 (ancha s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-66 Paso 1. Obtención del (1R,5S)-3-metil-8-(6-nitropiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
Se calienta a 80ºC durante 2 h una solución del diclorhidrato del (1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (981 mg, 4,93 mmoles), la 5-fluor-2-nitropiridina (100 mg, 4,93 mmoles) y la trietilamina (4,99 g, 49,3 mmoles) en DMSO (8 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con una solución saturada de cloruro amónico y agua. Se concentra la fase orgánica y se tritura con éter, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido amarillo (1 g, 81,8%).
Paso 2. Obtención de la 6-cloro-2-metil-4-(5-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilamino)-piridazin3(2H)-ona.
N O
+O
N N
N N
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en la obtención de la 6-cloro-4(5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-ilamino)-2-metil-piridazin-3(2H)-ona. Se hidrogena el (1R,5S)-3-metil-8-(6nitropiridin-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (500 mg, 2,01 mmoles) en metanol (15 ml) con una presión de 50 psi con Pd al 10% sobre C (42,9 mg, 40,3 µmoles) durante una noche. Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado resultante con vacío, obteniéndose la 5-(3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)piridina-2-amina. Se emplea el producto en la siguiente reacción sin más purificación.
Se desgasifica con vacío una solución de la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (492 mg, 2,20 mmoles), la 5(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridina-2-amina (437 mg, 2,0 mmoles), el Xantphos (86,8 mg, 150 µmoles) y el carbonato de cesio (1,95 g, 6,00 mmoles) en dioxano seco (10 ml) y se somete a una atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (31,1 mg, 30 µmoles) y se repite el ciclo de desgasificación con vacío. Se calienta la mezcla reaccionante con agitación vigorosa a 90ºC (baño de aceite) durante una noche. Se enfría el matraz a temperatura ambiente y se filtra su contenido a través de un cartucho de Celite, enjuagando bien con dioxano. Se reúnen los líquidos filtrados y sus lavados y se concentran. Se tritura el residuo en bruto resultante con éter, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (345 mg, 47,8%). (M+H)+ = 361,0, 363 m/e.
Ejemplo 66 Paso 3. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((1R,5S)-3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
OF NN
Nimagen867 N ClN N
HO O
N Nimagen873 imagen874 N imagen875 N
Se lleva a cabo esta reacción con condiciones similares a las descritas anteriormente en el paso 7 de la obtención del ejemplo 6. Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una solución de la 6-cloro-2-metil-4-(5-((1R,5S)-3metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)piridin-2-ilamino)-piridazin-3(2H)-ona (150 mg, 416 µmoles), el acetato de 2-(65 tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (206 mg, 416 µmoles), el xPhos (19,8 mg, 41,6 µmoles) y el fosfato potásico (221 mg, 1,04 mmoles) en 10 ml de una mezcla 9:1 de dioxano/agua y se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (12,0 mg, 20,8 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 h. Después de la separación, se purifica el producto por HPLC preparativa a través de gel de sílice, empleando un gradiente de metanol del 10 al 20% en diclorometano, obteniéndose el acetato de 2
10 (6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)piridin-2-ilamino)-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo en forma de sólido ligeramente amarillo (69 mg, 24%). (M+H)+ = 693, 694 m/e. Se disuelve el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)bencilo (55 mg, 79 µmoles) en MeOH (3 ml) y se le añade NaOH 2 N (794 µl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extrae la
15 mezcla reaccionante en bruto con DCM. Se seca el extracto orgánico resultante con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se tritura con éter, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido amarillo (10,3 mg, 20%). (M+H)+ = 651,5, 652,6 m/e. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,41 (s, 9 H) 1,59 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) 1,93
- 2,07 (m, 2 H) 2,16 - 2,35 (m, 2 H) 3,88 (s, 3H) 3,95 - 4,04 (m, 1 H) 4,09 - 4,20 (m, 2 H) 4,40 (d, J = 7,03 Hz, 2 H)
5,17 - 5,40 (m, 3 H) 6,90 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,98, 2,73 Hz, 2 H) 7,41 - 7,59 (m, 10 H) 7,65 (d, J = 7,81 20 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 2,73 Hz, 2 H) 8,12 (s, 2 H) 8,25 - 8,31 (m, 2 H) 8,40 (s, 2 H).
Obtención del compuesto I-67 Paso 1. Obtención de la 6-cloro-4-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-ona.
N OO
N HNOimagen881 N
O
25
Se disuelve el 4-(6-(6-cloro-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de tertbutilo, que se obtiene del modo descrito en el ejemplo 29, pasos 1-3 (1,8 g, 4,3 mmoles), en 15 ml de DCM y se trata con 7,5 ml de TFA. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla
30 reaccionante en bruto con vacío. Se diluye el residuo resultante con DCM y una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Se secan los extractos con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 620 mg del producto deseado que se emplea tal cual en el paso siguiente.
Paso 2. 35 Obtención de la 6-cloro-2-metil-4-(1’-metil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-2H-piridazin-3-ona.
O
O NH NH
N
5
10
15
20
25
30
35
40
En un matraz de fondo redondo y 25 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-2-metil-4-(5-(piperidin-4-il)piridin-2ilamino)piridazin-3(2H)-ona (620 mg, 1,94 mmoles, 1,00 equiv.), el formaldehído (1,57 g, 1,44 ml, 19,4 mmoles, 10 equiv.) y el THF, formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añade ácido acético (116 mg, 111 µl, 1,94 mmoles, 1,00 equiv.). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (616 mg, 2,91 mmoles, 1,5 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis LC-EM indica que la reacción es completa. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua. Se le añade una solución saturada de NaHCO3 basificarla y se extrae la mezcla resultante con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se tritura el sólido resultante con éter, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco mate (580 mg). (M+H)+ = 334 m/e. Se reúne con los lotes previos, obteniéndose 1,06 g de la 6-cloro-2-metil-4-(1’-metil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-2H-piridazin-3-ona, que se emplea tal cual en la siguiente reacción.
Ejemplo 67 Paso 3. Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(1’-metil-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bi-piridinil-6ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona.
K+Oimagen888 N N
HN Cl
+F
NF N O
HO NH O N
O
N N
Se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos una mezcla de la 6-cloro-2-metil-4-(5-(1-metilpiperidin-4-il)-piridin2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (1,06 g, 3,18 mmoles), el (2-(acetoximetil)-3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)fenil)trifluorborato potásico (1,51 g, 3,18 mmoles), el xPhos (227 mg, 476 µmoles), el fosfato potásico (1,48 g, 6,99 mmoles) y 60 ml de butanol/agua (5:1) y se le añade el bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (137 mg, 238 µmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC durante 3 h. Se extrae la mezcla reaccionante en bruto con DCM, se lava con agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra, formándose un sólido a raíz de la concentración. Se tritura este sólido con éter, obteniéndose 1,67 g del producto en bruto. Se reúne con 300 mg del material en bruto de un lote previo y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3il)bencilo (1,6 g) en forma de sólido blanco.
Se disuelve el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6-(1-metil-5-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (1,6 g) en 20 ml de THF. A la solución reaccionante se le añaden 12 ml de NaOH 2 N. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. La reacción no es completa. Se le añaden 10 equiv. más de NaOH 2 N y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se le añade THF hasta que la mezcla reaccionante sea homogénea y se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 30 min. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Según indica el análisis LC-EM la reacción ha finalizado. Se concentra la mezcla reaccionante a un volumen reducido para eliminar la mayor parte del THF. Se forma un sólido que se recoge por filtración. Se disuelve de nuevo el sólido en DCM, se filtra a través de un lecho de Celite, se lava con agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco (1,27 g). (M+H)+ = 624 m/e. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,45 (s, 9 H) 1,80 - 1,92 (m, 5 H) 2,31 - 2,58 (m, 3 H) 3,03 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 3,92 (s y multiplete solapado, 4 H) 4,45 (d, J = 6,53 Hz, 2 H) 6,93 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 7,45 - 7,63 (m, 5 H) 7,65 - 7,71 (m, 1 H) 8,22 - 8,32 (m, 3 H) 8,61 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
Obtención del compuesto I-68
O
Cl 1) Pd2(pda)2 KH2PO4
X-Phos Xantphos H2O, BuOH dioxano 2) LiOH, THF
Oimagen899 N imagen900 imagen901 imagen902 imagen903 NNOHON O
N NHN Cl
O OO O
THF HCl
HN imagen912 OF N N
Ejemplo 68 Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[1-((R)-2,3-di-hidroxi-propil)-1H-pirazol-3-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
HN OF N N
Se hace burbujear argón a través de una solución de la (R)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-pirazol-3-amina (obtenida del modo descrito en WO 2009/127546(A1), ejemplo 49, 177 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2metilpiridazin-3(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y el 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (77,7 mg, 0,134 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,5 mg, 0,07 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18
h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose la (R)-6-cloro-4-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4il)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (249 mg, 82%) en forma de sólido amarillo.
Se hace burbujear argón a través de una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (247 mg, 0,50 mmoles), la 6-cloro-2-metil-4-(5-oxetan-3-il-4,5,6,7tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-2H-piridazin-3-ona (100 mg, 0,29 mmoles), el fosfato potásico (156 mg, 0,74 mmoles) y la diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina (14,0 mg, 0,03 mmoles) en butanol (4 ml) y agua (1 ml), se le añade el (bis[dibencilidenoacetona]dipaladio) (8,46 mg, 0,01 mmoles) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla resultante, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 100 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en dioxano (10 ml), se trata con una solución de hidróxido de litio (1 ml, 2,0 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 150 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (40 g de gel de sílice, metanol del 2 al 10% en diclorometano), obteniéndose el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-6-[1-metil-5-(5-oxetan-3-il-4,5,6,7
5 tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]pirazin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-bencilo (138 mg, 72%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
A una solución de la (R)-6-tert-butil-2-(3-(5-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-(hidroximetil)-fenil)-8-fluorftalazin-1(2H)-ona (135 mg, 0,21 mmoles) en tetrahidrofu10 rano (4 ml) se le añade una solución de ácido clorhídrico (1,0 N, 4 ml) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante sobre una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla, se concentra y se cristaliza el residuo en diclorometano y acetato de isopropilo. Se lavan los cristales con éter y se secan, obteniéndose la 6-tert-butil-2-(3-{5-[1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-ilamino]-1-metil-6-oxo
15 1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona (52 mg, 41%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 245-250ºC; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,38 (s, 9 H) 3,67 - 4,24 (m, 6 H) 4,27 - 5,06 (m, 5 H) 6,19 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,18 - 7,96 (m, 7 H) 8,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-69
ON N Pd/C, H2
EtOH N
+
N
CsCO3 Xantphos dioxano Oimagen932 N
OH
HN Cl
O OF N
N
Ejemplo 69 Obtención de la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona.
OH
N
HN OF
N
N
A una solución de la 1-etil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (500 mg, 2,12 mmoles) en etanol (20 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (113 mg, 0,11 mmoles) y se agita la mezcla resultante con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se lava con etanol y se concentra, obteniéndose la N-[(E)-2-(4-etilpiperazin-1-il)-penta-2,4-dien-(Z)-ilideno]-metanodiamina (377 mg, 86%) en forma de sólido gris.
Se hace burbujear argón a través de una solución de la 5-(4-etilpiperazin-1-il)piridina-2-amina (185 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (77,7 mg, 0,13 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,5 mg, 0,07 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18 h. Se
5 enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con metanol y diclorometano, se filtra, se lava con éter y se seca, obteniéndose la 6-cloro-4-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3ona (138 mg, 44%) en forma de sólido amarillo.
10 Se hace burbujear argón a través de una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (241 mg, 0,49 mmoles), la 6-cloro-4-(5-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-2ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,29 mmoles), el fosfato potásico (152 mg, 0,72 mmoles) y la diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (13,7 mg, 0,03 mmoles) en butanol (4 ml) y agua (1 ml), se le añade el
15 (bis[dibencilidenoacetona]dipaladio) (8,24 mg, 0,01 mmoles) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla resultante, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 100 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en dioxano (10 ml), se trata con una solución de hidróxido de litio (0,5 ml, 2,0 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante
20 sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 50 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 1 al 14% en diclorometano) y se cristaliza de nuevo en diclorometano y acetato de isopropilo, obteniéndose la 6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(4-etil-piperazin-1il)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona (47 mg, 26%)
25 en forma de sólido ligeramente amarillo: p.f. = 245-247ºC; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,02 (t, J = 7,18 Hz, 4 H) 1,38 (s, 10 H) 2,13 - 2,42 (m, 2 H) 3,09 (ancha s, 5 H) 3,77 (s, 3 H) 4,16 - 4,72 (m, 3 H) 7,20 - 8,10 (m, 9 H) 8,28 - 8,64 (m, 2 H) 9,23 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-70
30 Ejemplo 70 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-ilamino]-1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.
OH
N N
HN OF N N OH
Se hace burbujear argón a través de una solución del 1-(3-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (obtenida del
35 modo descrito en US 7,935,699 B2, ejemplo 74, 139 mg, 0,90 mmoles), la 4-bromo-6-cloro-2-metilpiridazin-3(2H)ona (200 mg, 0,90 mmoles), el carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (77,7 mg, 0,13 mmoles) en dioxano (10 ml), se le añade el tris(di-bencilidenoacetona)dipaladio(0) (61,5 mg, 0,07 mmoles) y se calienta la solución resultante a 90ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano.
40 Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla resultante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 0 al 10% en diclorometano), obteniéndose la 6-cloro-4-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-ilamino]-2-metil-2H-piridazin-3ona (156 mg, 59%) en forma de sólido ligeramente amarillo.
45 Se hace burbujear argón a través de una solución del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (282 mg, 0,57 mmoles), la 6-cloro-4-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1Hpirazol-3-ilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (100 mg, 0,34 mmoles), el fosfato potásico (178 mg, 0,84 mmoles) y la diciclohexil(2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (16,0 mg, 0,03 mmoles) en butanol (4 ml) y agua (1 ml), se le añade el (bis[dibencilidenoacetona]dipaladio) (9,66 mg, 0,02 mmoles) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 2
50 h. Se enfría la mezcla resultante, se vierte sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 100 ml). Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en dioxano (10 ml), se trata con una solución de hidróxido de litio (0,5 ml, 2,0 M) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla resultante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con cloruro de metileno (2 X 150 ml). Se separan
55 las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, metanol del 1 al 10% en diclorometano), obteniéndose la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-ilamino]-1-metil-6-oxo
en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 637 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,81 (s, 6 H) 2,90 (t, J = 5,48 Hz, 2 H) 3,55 - 3,71 (m, 2 H) 3,77 - 3,86 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,17 (t, J = 5,48 Hz, 2 H) 4,26 - 4,42 (m, 2 H) 4,66
- 4,87 (m, 4 H) 5,83 (s, 1 H) 6,62 (dd, J = 7,55, 1,89 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 12,28, 1,70 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 7,18 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 7,74, 1,32 Hz, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,63 - 7,72 (m, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-80 Ejemplo 80 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(1’-oxetan-3-il-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona.
OH
N
N N
HN OFN
N
O
10 Paso 1. A una solución de la 6-cloro-2-metil-4-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (639 mg, 2,00 mmoles, 1,00 equiv.) y la oxetan-3-ona (288 mg, 4,00 mmoles, 2,0 equiv.) en THF (10 ml) se le añade ácido acético (360 mg, 343 µl, 5,99 mmoles, 3,0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de N2 a 55ºC durante 1 h. Se le
15 añade el triacetoxiborhidruro sódico (847 mg, 4,00 mmoles, 2,0 equiv.) y se agita la mezcla a 65ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre DCM y una solución saturada de NaHCO3. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, gradiente de una mezcla 60:10:1 de DCM:MeOH:NH4OH del 0 al 40% en DCM)), obteniéndose la 6
20 cloro-2-metil-4-(1’-oxetan-3-il-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexa-hidro-[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-2H-piridazin-3-ona (453 mg, 60%). LC-EM-ESI hallado [M+H]+ = 376. La RMN-H1 en CDCl3 es consistente con el producto deseado.
Paso 2. En un tubo de ensayo de 50 ml de capacidad se introducen la 6-cloro-2-metil-4-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)
25 piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona (120 mg, 319 µmoles), el acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)-il)6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (271 mg, 383 µmoles) y el BuOH (4 ml), formándose una solución anaranjada. Se le añade 1 ml de agua. Se purga con argón. Se le añaden el X-PHOS (15,2 mg, 31,9 µmoles) y fosfato potásico tribásico (136 mg, 639 µmoles). Se hace burbujear argón a través de la solución durante 5 min. Se le añade el bis(dibencilidenoacetona)-paladio (0) (9,18 mg, 16,0 µmoles), se coloca la mezcla reaccionante en at
30 mósfera de argón y se calienta en un baño de aceite a 110ºC durante 1,5 horas. No queda 6-cloro-2-metil-4-(5-(1(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-piridin-2-ilamino)piridazin-3(2H)-ona según indica el análisis LC-EM. Se observan dos productos principales según el análisis LC-EM, productos acetilados y desacetilados. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se concentra hasta un volumen pequeño. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H2O y se extrae con EtOAc (3 x 75 ml). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran
35 con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 1 al 6% en DCM). Se reúnen los productos puros acetilados y desacetilados y una mezcla de fracciones y se concentran, obteniéndose 162 mg de la mezcla. Se disuelve esta mezcla del acetato de 2-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxoftalazin-2(1H)il)-6-(1-metil-5-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)bencilo (162 mg, 229 µmoles, 1,00 equiv.) y la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-5-(5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)piridin-2
40 ilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona (152 mg, 229 µmoles) en 8 ml de THF. Se le añaden 2 ml de NaOH 1 N. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 6 h y a 60ºC durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 ml de H2O y se extrae con EtOAc (2 x 75 ml) y DCM (1 x 75 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (24 g de gel de sílice, MeOH del 0 al 4% en DCM) y por CCF preparativa (elu
45 yente: MeOH al 3% en DCM), obteniéndose el producto deseado (78 mg) en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 666 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,43 (s, 9 H) 1,58 (ancha s, 1 H) 1,72 - 2,06 (m, 3 H) 2,89 (ancha s, 1 H) 3,75 - 4,09 (m, 4 H) 4,43 (d, J = 6,80 Hz, 2 H) 4,69 (d, J = 6,42 Hz, 3 H) 6,92 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,42 - 7,62 (m, 5 H) 7,63 - 7,71 (m, 1 H) 8,17 - 8,35 (m, 3 H) 8,61 (s, 1 H).
50 Obtención del compuesto I-81 Ejemplo 81 de referencia Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-5-(1’-oxetan-3-il-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro[3,4’]bipiridinil-6-ilamino)-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona.
Obtención del compuesto I-84
Ejemplo 84
F
N NHN N
N
H
N NH H
5 Se obtiene la 6-tert-butil-2-[3-(5-{5-[(1S,4S)-1-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)metil]-piridin-2-ilamino}-1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-2-hidroximetil-fenil]-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona aplicando el procedimiento general descrito en el ejemplo 41, sustituyendo la 1-metil-piperazina por el (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tertbutilo. En el penúltimo paso de la síntesis de este compuesto, se emplea NaOH 1 M para eliminar el grupo protector acetato en lugar del carbonato potásico, empleando THF como disolvente, se calienta a 60ºC durante dos horas y se
10 agita a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el grupo protector BOC con 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2propanol empleando el alcohol como disolvente, se calienta en un sintetizador de microondas a 140ºC durante 30 minutos y a 150ºC durante 45 minutos más. Después de la purificación por cromatografía empleando un gradiente de metanol del 5 al 25% en DCM se obtienen 50 mg de producto en forma de polvo blanco mate. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 9,39 (s, 1 H) 8,49 - 8,56 (m, 2 H) 8,19-8,50 (m, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,71-7,76 (m, 1 H) 7,54-7,61
15 (m, 1 H) 7,44-7,51 (m, 4 H) 4,56 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 4,42 (ancha s, 2 H) 3,91 (s, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,52 - 3,64 (m, 4 H) 3,06 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 2,71 (d, J = 9,4 Hz, 2 H) 2,38 (d, J = 9,1 Hz,1H) 1,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) 1,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 1,38 (s, 9 H). EM: (M+H)+ = 637; p.f. > 250ºC.
Obtención del compuesto I-85 20 Ejemplo 85
NN N
HN imagen968 OF
N
N OH
25 Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 41, salvo la sustitución de la 1-metilpiperazina por el 4metil-piperidin-4-ol en el paso 1, se obtiene la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidin1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona (83 mg) en forma de sólido blanco. (M+H)+ = 654 m/e. RMN-H1 (300 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,26 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 1,60 (d, J = 13,97 Hz, 4 H) 3,91 (s y multiplete solapado, 4 H) 4,43 (d, J = 7,18 Hz, 2 H) 6,94 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,42 - 7,71 (m, 5 H)
30 8,23 - 8,34 (m, 3 H) 8,65 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-86 Ejemplo 86
NN N
HN imagen970 OFN
Por la síntesis con un procedimiento similar al del ejemplo 56, salvo la sustitución de la 1-metil-4-(6-nitropiridin-3
5 il)piperazina por el 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina-1-carboxilato de etilo en el paso 1, se obtiene el 4-(6-{6-[3-(6-tertbutil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-il-amino}-piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de etilo (43 mg) en forma de sólido amarillo. (M+H)+ = 654 m/e. RMN-H1 (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm = 1,22 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 1,36 (s, 9 H) 3,10 (ancha s, 4 H) 3,66 (ancha s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,11 (q, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,29 - 4,30 (m, 1 H) 4,35 (s, 2 H) 7,03 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 7,34 - 7,64 (m, 6 H) 8,00 (ancha s, 1 H)
10 8,22 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-87 (Ejemplo de referencia) Esquema F
OF
O
FF
F F
HN Cl N OFF F
F HO
N NHN
ON O
15 Obtención de la 8-fluor-6-(2-fluor-1,1-dimetil-etil)-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona.
20 Paso 1. Obtención del 2-(8-fluor-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il)-2-metilpropanal.
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1,37 (s, 9 H) 1,66 - 1,92 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 3,41 (d, J = 10,20 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,28 - 4,58 (m, 4 H) 7,39 - 7,55 (m, 3 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H) 7,85 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,35 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,49 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
Obtención del compuesto I-89 Ejemplo 89 de referencia
Se obtiene el 2-[8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-fenil)-1-oxo-1,2-dihidro-iso-quinolin-6-il]-2-metil-propionitrilo aplicando el procedimiento general descrito para el compuesto I-15, pero sustituyendo la 6-cloro-2-metil-4-(5-morfolina-4-carbonil)piridina-2-ilamino)piridazin3(2H)-ona por la 6-cloro-2-metil-4-[5-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-piridin-2-ilamino]-2H-piridazin-3-ona en el paso 11, obteniéndose 32 mg del producto final en forma de polvo ligeramente amarillo. (M+H)+ = 620 m/e.
Obtención del compuesto I-90 Ejemplo 90 Obtención de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-6-oxo-5-[1’-(2,2,2-trifluor-etil)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro[3,4’]bipiridinil-6-ilamino]-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona
OF NN N Nimagen992 O
HO NH
N
N imagen994 CF3
A una solución de la 6-tert-butil-8-fluor-2-(2-(hidroximetil)-3-(1-metil-6-oxo-5-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-ilamino)-1,6dihidropiridazin-3-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona (10 mg, 16,4 µmoles) en DMF (1 ml) se le añaden a temperatura ambiente el carbonato potásico (6,8 mg, 49,2 µmoles) y el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (3,81 mg, 2,36 µl, 16,4 µmoles). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 8 h. A la mezcla reaccionante se le añade EtOAc (10 ml) y se vierte la mezcla sobre agua (10 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con agua (4 x 5 ml), se seca (Na2SO4), y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por CCF preparativa (CH2Cl2:MeOH:NH4OH =
90:9,5:0,5), obteniéndose 8 mg del producto puro (rendimiento = 70%); m/z = 692 [M+H]+.
Datos de los ensayos Ensayo de inhibición de la tirosina-quinasa de Bruton (Btk) Este ensayo es una captura del producto fosforilado radiactivo P33 por filtración. Las interacciones de la Btk, el sustrato peptídico SH2 biotinilado (homología Src) y el ATP conducen a la fosforilación del sustrato peptídico. El producto biotinilado se fija sobre las esferillas de estreptavidina-Sepharose. Todos los productos radiomarcados, fijados, se detectan con un contador de centelleo.
Las placas empleadas para el ensayo son placas de polipropileno de 96 hoyos (Greiner) y placas filtro PVDF hidrófilas de 1,2 µm de 96 hoyos (Millipore). Las concentraciones que aquí se indican son concentraciones finales del ensayo: compuestos 10-100 µM en DMSO (Burdick y Jackson), enzima Btk 5–10 nM (marcada con His, de longitud completa), sustrato peptídico 30 µM (biotina-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), ATP 100 µM (Sigma), imidazol 8 mM (Sigma, pH = 7,2), glicerina-2-fosfato 8 mM (Sigma), EGTA 200 µM (Roche Diagnostics), MnCl2 1 mM (Sigma), MgCl2 20 mM (Sigma), 0,1 mg/ml de BSA (Sigma), DTT 2 mM (Sigma), ATP-P33 1 µCi (Amersham), esferillas del 20% de estreptavidina-Sepharose (Amersham), EDTA 50 mM (Gibco), NaCl 2 M (Gibco), NaCl 2 M p/1% de ácido fosfórico (Gibco), Microscint-20 (Perkin Elmer).
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula I,OH
imagen1 NRNN OHimagen2 imagen3 OF NX Y4I5 en la que:es un enlace sencillo o un doble enlace; X es N; R es H, –R1, –R1–R2–R3, –R1–R3 o -R2–R3;10 R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-C6; R2 es –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR2’, –NHC(=O)O, –C(R2’)2, –O, –S, –C(=NH)NR2’ o –S(=O)2; cada R2’ es con independencia H o alquilo C1-C6;15 R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6,)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo C1-C6)amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo20 bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1C4)-amino, di(alquilo C1-C6)-amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoílo C1-C6, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi C1-C6, heterocicloalquilo o haloalquilo C1-C6; dos grupos alquilo C1-C6 juntos pueden formar un anillo;25 Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d; Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado porhaloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6; Y4c es cicloalquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por 30 alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6; y Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, alcoxi alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es –R1–R2-R3; R1 es piridilo; R3 es R4; y R2 es –S(=O)2, dicho R4 35 es alquilo C1-C6.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es –R1–R2–R3; R1 es piridilo; R2 es –C(CH3)2; R3 es R4; y R4 es (alquilo C1-C6)-amino, di(alquilo C1-C6)-amino, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6.40
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es –R1–R2–R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es –C(=O); R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6.
- 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y4 es tert-butilo. 45
- 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y4 esY5
imagen4 en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; o- 157imagen5 imagen6 imagen7
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