HU201526B - Process for producing new fluoromethoxy phenyl dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new fluoromethoxy phenyl dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU201526B
HU201526B HU885711A HU571188A HU201526B HU 201526 B HU201526 B HU 201526B HU 885711 A HU885711 A HU 885711A HU 571188 A HU571188 A HU 571188A HU 201526 B HU201526 B HU 201526B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dimethyl
dihydro
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
HU885711A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48591A (en
Inventor
Gerhard Franckowiak
Juergen Stoltefuss
Martin Bechem
Rainer Gross
Michael Kayser
Siegbert Hebisch
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT48591A publication Critical patent/HUT48591A/hu
Publication of HU201526B publication Critical patent/HU201526B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új fluor-metoxifenil-dihidropiridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló pozitív inotróp hatású készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy az 1,4-dihidropiridinek értágító tulajdonsággal rendelkeznek, és koronária szerként és vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók (lásd az 1 173 062 és 1 358 951 számú nagy- britanniai szabadalmi leírásokat, és a 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokat.) Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridinek a sima- és szívizom összehúzódási erejét gátolják, és koszorúér betegségek kezelésére alkalmazhatók [lásd Fleckenstein, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)].
A dihidro-piridinek ezen tulajdonságainak ismeretében nem volt előrelátható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek összehúzódási erőt erősítő, a szívizomra pozitív inotróp hatást gyakorló tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerint új (I) általános képletű fluor-metoxifenil- dihidro-piridineket állítjuk elő, ahol
X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
R jelentése 2-12 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-8 szénatomos alkadienilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, fenil-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, piridil-, vagy piperidinocsoporttal, 3-6 szénatomos cikloakil-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi- csoporttal, ciano-, vagy benzil-amino-csoporttal, vagy (1-4 szénatomos)alkil-benzil-amino-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil- oxi-karbonil-amino-csoporttal, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)- fenil-oxi-csoporttal, fenil- és (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomosjalkoxikarbonil-amino-csoporttal szubsztituálva lehetnek, vagy 2-12 szénatomos alkoxi-alkil- vagy alkil-tio-alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátok és optikailag tiszta formában is előfordulhatnak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek ahol
X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, és amely hidroxilcsoporttal, ciano- vagy fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, piridil-, piperidil-, acetil-oxi- csoporttal vagy hordozhat, mégpedig legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal és benzilcsoporttal; helyettesített aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
R lehet még legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport is.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal, 4-metoxi-fenoxi-csoporttal, piridilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, benzil-metil- aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy lehet továbbá legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metilcsoport is.
Az (I) általános képletű vegyületeket racém formában - ahol
R és X jelentése a fenti úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol X jelentése a fenti - és a (III) képletű nitro-acetont vagy ezek (IV) általános képletű Knoevenagel-kondezációs termékét - ahol X jelentése a fenti - egy (V) általános képletű amino-krotonsav-észterrel - ahol R jelentése a fenti - adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy
b) egy (VI) általános képletű dihidropiridin-származékot vagy adott esetben egy (X) általános képletű diasztereomer vegyület hirdolízisével előállított, exantiomerjét - ahol X jelentése a fenti R* királis R észterezőcsoport - (VII) általános képletű alkohollal - ahol R jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatjuk.
Az enantiomertiszta formát úgy kapjuk például, hogy a (X) általános képletű dihidropiridinek diasztereomer elegyeit - ahol X jelentése a fenti és R* jelentése optikailag aktív észtercsoport - kristályosítással, kromatografálással vagy Craig- féle megosztással az egyes diasztereomerekké választjuk külön, majd ezt követően a (XI) általános képletű enantiomertiszta karbonsavakat állítjuk elő, majd ezeket (VII) általános képletű alkoholokkal észteresítve a megfelelő (I) általános képletű enantiomertiszta dihidropiridinekké alakítjuk.
Az a) eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük, a b) eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be. Az enantiomerek szétválasztását például a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, melyek vagy képként és tükörképként (enantiomerek) vagy nem képként és tükörképként (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed az antipódok és a racém fonnák, valamint a diasztereoizomer elegyek előállítására is. A racém formákat éppenúgy, mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk külön a sztereoizomer egységes komponensekké (lásd E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Királis észtercsoportként alkalmas valamennyi enantiomertiszta alkohol észtere, például 2-butanol, 1-fenil-etanol, tejsav, tejsavészter, mandulasav, mandulasav-észter, 2-amino-alkoholok, cukorszármazékok és sok más enantiomertiszta alkohol.
A diasztereomerek elválasztását általában frakcionált kristályosítással, oszlopkromatografálással vagy Craig-féle megosztással végezzük. Esetről esetre kell eldönteni, hogy melyik az optimális eljárás, néha célszerű az egyes eljárásokat kombibálni. Különösen megfelelő a kristályosítással vagy Craig- féle megolsztással történő elkülönítés, illetve ennek a két eljárásnak a kombinációja.
Oldószerként a ilyen eljáráshoz a szokásos oldószereket használhatjuk, előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt, n- illetve izopropanolt, étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikol-mono vagy -dietilétert, jégecetet, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamidot, toluolt, acetont, metilénkloridot, hexánt, formamidot, vizet, ecetsav-etil-észtert stb. használhatunk.
HU 201526 Β
A királis észtercsoportok lehasítását a királis észterek fajtája szerint savas vagy lúgos hidrolízissel végezhetjük, vagy pedig az ilyen eljárásoknál szokásos oldószerekben β-eliminálást is végrehajthatunk.
A hőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az enantiomertiszta (XI) általános képletű dihidropiridin- karbonsavak észteresítését (VII) általános képletű alkoholokkal, enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületekké ismert módon, adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül végezhetjük a szokásos észterezési oldószerekben, például előnyösen éterben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, dimetil- formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben, toluolban stb.
Az észterezés előnyös hőmérséklete 0 és 100 ’C között van.
Ezenkívül az enantiomertiszta karbonsavakat a racém karbonsavak elválasztásával is kinyerhetjük, és ezeket utána, mint a b) eljárásban leírtuk, (VII) általános képletű alkoholokkal reagáltathatjuk.
A kiindulási anyagként használt fluor-metoxi-benzaldihideket a fluorkémiában szokásos módszerrel szalicilaldehidből állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű nitro-aceton ismert [lásd N. Levy, C. W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100; C. D. Húrét, Μ. E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)].
A (IV) általános képletű ilidén-vegyületek újak, ismert módon azonban előállíthatók [lásd Domow és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)].
A (V) általános képletű amino-krotonsavészterek ismertek [lásd S. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
A (VI) általános képletű dihidropiridin-karbonsavak ismert módon előállíthatók például a 71 819 számú európai szabadalmi leírás szerint.
Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése királis csoport, az a)-b) eljárással állihatjuk elő.
Hígítószerként az a)-b) eljárásnál valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, például előnyösen alkoholokat, mint metanolt, etanolt, n- illetve izopropanolt, butanolt, étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikol-mono- vagy -dietil-étert, jégecetet, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy toluolt.
Az a)-b) eljárásnál a reakció hőmérsékletét tág határokon belül változhat, általában 10-200 ’C-on, előnyösen 20-150 ’C-on dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál a reakcióban résztvevő anyagok tetszőleges arányban alkalmazhatók, általában azonban a reagenseket moláris mennyiségben használjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehúzódási erejét és a simaizomtónust. Ezért gyógyszerként alkalmazhatók patológiailag megváltozott vérnyomás befolyásolására, koszorúérbetegségek gyógyítására és szívelégtelenség kezelésére. Ezenkívül alkalmazhatók a szívritmus zavarok kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának csökkentésére, és a szervezet só- és folyadékháztartásának befolyásolására.
A találmány szerint előállított vegyületek rövidszénláncúak alkilészterei (különösen a 6 szénatomosak) részben igen erős pozitív inotróp hatást mutatnak, ez azonban egyidejűleg érszűkítő hatással is együtt járhat.
A találmány szerint előállított vegyületek szívre és érrendszerre gyakorolt hatását tengerimalac izolált perfundált szívén vizsgáltuk.
Ehhez 250-350 g súlyú tengerimalacok szívét alkalmaztuk. Az állatokat a fejre gyakorolt egyetlen ütéssel elpusztítjuk, a mellüregüket felnyitjuk és a szabadon preparált aortában egy fémkanült kötünk. A szivet és a tüdőt elválasztjuk a mellüregből és egy aorta kanülön keresztül folyamatos perfúzió mellett a perfúziós készülékre csatlakoztatjuk. A tüdőket a tüdő gyökerénél elválasztjuk. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot használunk (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mmVl KC1 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgSO4, 25 mmól/1 NaHCO3, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), az elegy kaleium-klorid tartalma 1,2 mmól/1. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adunk hozzá. A perfuzió előtt az oldatot részecskementesre szűrjük. Az oldatot 95 % oxigént és 5 % széndioxidot tartalmazó karbogénnel gázosítjuk, a pH-érték 7,4-en történő fenntartásához. A szíveket 32 ’C hőmérsékleten egy hengerszivattyú segítségével 10 ml/perces állandó áramlással perfundáljuk.
A szívfunkció méréséhez egy folyadékkal töltött látex ballont, amely egy folyadékoszlopon keresztül egy nyomásfelvevővel van összekapcsolva, a bal pitvaron keresztül a bal kamrába vezetünk, és az izovolumetriás összehúzódásokat egy gyorsírón regisztráljuk [Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529-541.]. A perfúziós nyomást egy nyomásfelvevő segítségével regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen feltételek mellett a perfúziós nyomás süllyedése a koszorúér tágulására, a balkamrai kontrakciós amplitúdó növekedésére illetve csökkenésére és a szív összehúzódás csökkenésére illetve növekedésére utal. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban kevéssel az izolált szív előtt a perfúziós rendszerbe perfundáljuk.
A következő értékek példaszerűen mutatják be a találmány szerint előállított vegyületek izolált perfundált tengerimalac szívén mutatott hatását. A 100 %-os kiindulási értékhez képest a százalékos különbséget fejezünk ki.
Példaszám Koncentráció (g/1) Kamrai nyomás amplitúdó %-os változása
11. 10-3 + 45
12. ΙΟ3 + 45
25. ΙΟ'3 + 25
27. ΙΟ3 + 25
28. 10-3 + 56
36. ΙΟ’3 + 39
44. ΙΟ3 + 40
HU 201526 Β
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk ismert készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inért nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A gyógyhatású vegyületet 0,5-90 tömeg % koncentrációban alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi, hogy a megadott dózis teret elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hatóanyaggal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása közben, és például víz, mint hígítószer alkalmazása esetén adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként.
Példaképpen a segédanyagokra a következőket soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (például ásványolajfrakciók); növényi olajok (például földimogyoró, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin); hordozóanyagok, például természetes kőlisztek (például kaolinok, agyagföldek, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagydiszperzitású kovasavszilikátok); cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor); emulgeálószerek (például polioxi-etilén- zsírsavészter, polioxi-etilén-zsíralkohol-éter, alkilszulfonátok és arilszulfonátok); diszpergálószerek (például lignin, szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon) és csúszást elősgítő szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták természetesen a fenti hordozókon kívül tartalmazhatnak még adalékokat, például nátrium- citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző egyéb adalékokkal, mint például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal együtt. Továbbá alkalmazhatunk csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel együtt használhatjuk.
Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagokkal együtt használhatjuk.
Általában előnyösnek mutatkozott intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg mennyiséget, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kg mennyiséget alkalmazni jó eredmények elérése céljából, és orális alkalmazásnál a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg.
Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömeg, illetve az alkalmazásmód függvényében, továbbá a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni viselkedés függvényében, a gyógyszer forma fajtájától, és az alkalamzás időpontja, illetve intervalluma függvényében. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb mennyiséget alkalmazni, míg más esetekben a fenti felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet ezeket naponta több kisebb dózisban szétosztva adagolni.
Kísérleti rész
1. példa
4-(2-Difluor-metoxi-feníl)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-fenil- propil)-észter (1) képletű vegyület a) eljárás
3,4 g (20 mmól) 2-difluor-metoxi-benzaldehidet 30 ml etanolban 3,6 g (35 mmól) nitroacetonnal, 4,4 g (20 mmól) P-amino-krotonsav-(3-fenil-propil)-észteirel és 1,2 ml (20 mmól) ecetsavval forralunk 4 óra hosszat. Lehűtjük, bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel, nátrium- hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket kovasavgél oszlopon 360 ml toluol és etilacetát eleggyel tesztítjuk. A kapott olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Leszivatjuk, éterrel mosuk. 2,2 g (24 %) sárga kristályokat kapunk.
Op.: 162-164 ’C.
2. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-n-butil- észter (2) képletű vegyület a) eljárás
3,86 g (15 mmól) 2-difluor-metoxi-benzilidén-nitroacetont 25 ml etanolan 2,4 g (15 mmól) β-amino-krotonsav-butilészterrel és 0,9 ml (15 mmól) ecetsavval 4 óra hosszat forralunk. Lehűtjük, bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kevés éter hozzáadása mellett hexánban kristályosítjuk. Leszivatjuk és hexán és éter 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk. 5,1 g (85,9 %) narancssárga kristályokat kapunk.
Op.: 118-120 ’C.
3. példa
A tiszta enantiomerek előállítása királis észteren keresztül
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-l(S)-(l- izopropoxi-karbonil-etil)-észter (3) képletű vegyület
5.14 g (20 mmól) 2-difluor-metoxl-benzilidén-nitroacetont 25 ml etanolban 4,3 g (20 mmól) β-amino-krotonsav-1 (S)-(l-izopropoxi- karbonil-etil)-észterrel és 1,2 ml (20 mmól) etil-acetáttal forralunk 4 óra hosszat. Az elegyet bepároljuk, etil-acetátban oldjuk és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot kevés éterben feloldjuk, állni hagyjuk, miközben egy diasztereomer kikristályosodik. Leszivatjuk, éterrel mossuk, 2,13 g (23,5 %) sárga színű kristályokat kapunk.
Op.: 167-169 ’C.
4. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav [(-)-enantiomer] képletű vegyület
1.14 g (2,5 mmól) 3. példa szerint kapott kristályokat 40 ml dioxánban és 50 ml 1,5 n nátronlúgban
HU 201526 Β keverünk 48 óra hosszat. Kissé bepároljuk, kétszer kirázzuk metilén-kloriddal és a vizes fázist 10 %-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer kirázzuk etil- acetáttal, vízzel mossuk, szárítjuk és bepőároljuk. A terméket rövid kovasavgél oszlopon tisztítjuk. 245 mg (28,8 %) sárga színű habot kapunk, melynek forgatóképessége [α]2θ589 - - 17,6° (c - 0,512, aceton)
5. példa
A 4. példa analógiájára a másik diasztereomerböl kapjuk a (+)-4- (2-difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsavat.
[α]2θ589 - + 20,4° (c - 1,023, aceton)
6. példa b) eljárás
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(6-hidroxi- hexil)-észter [(-)-enantiomer] (5) képletű vegyület
1,5 g (4,4 mól) 5. példa szerinti vegyületet 10 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, majd 10 g hexándiol-l,6-tal, 0,44 g 4-dimetil-amino-piridinnel és 2,55 g (6 mmól) l-ciklohexil-3-(2- morfolino-etil)karbodiimid-p-metoxi-toluolszulfonáttal keverjük 44 óra hosszat. A kivált sót leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel, 5 %-os sósavval, vízzel, nátriumhidrongén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyorskromatografáljuk, ciklkohexán és toluol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, éterrel elkeverve kristályosítjuk, leszivatjuk és éterrel mossuk. 1,4 g (72 %) sárga kristályt kapunk.
Op.: 122-124 ’C.
[ct]20589 - - 24,64 (c - 0,9365, kloroform)
7. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-etil-észter (6) képletű vegyület
Op.: 92 ’C.
8. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- 5-dimeti!-3-nitro-piridin-5-karbonsav-izopropilészter (7) képletű vegyület
Op.: gyanta
9. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-cianoetil)-észter (8) képletű vegyület
Op.: 150 ’C.
10. példa
4-(2-difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3,3- dimetil-butil)-észter (9) képletű vegyület
Op.: gyanta
77. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-acetoxi- etil)-észter (10) képletű vegyület
Op.: 137 ’C.
72. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-N-piperidinil- etil)-észter
Op.: gyanta
13. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N- benzil-N-metil)amino-etil]-észter (12) vegyület
Op.: gyanta
14. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(2- piridil)-etil]-észter (13) képletű vegyület
Op.: 159 ’C.
75. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-oktil- észter (14) képletű vegyület
Op.: 99-100 ’C.
76. példa
4-(Difluor-metoxi-fenil)-l,4,-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(4-metoxi- fenoxi)etil]-észter (15) képletű vegyület
Op.: 115-118 ’C.
77. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-dodecil- észter (16) képletű vegyület
Op.: 88-90 ’C.
18. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-fenoxi- propil)-észter (17) képletű vegyület
Op.: 146-149 ’C
79. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-fenil- etil)-észter (18) képletű vegyület
Op.: 123 ’C.
20. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(5-fenil- pentil)-észter (19) képletű vegyület
Op.: 88-90 ’C.
27. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-nonil- észter (20) képletű vegyület
Op.: 96-97 ’C
HU 201526 Β
22. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(4-fenil- butil)-észter (21) képletű vegyület
Op.: 106 ’C.
23. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-heptil- észter (22) képletű vegyület
Op.: 78-80 ’C.
24. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-hexil- észter (23) képletű vegyület
Op.: 98-100 ’C.
25. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-pentil- észter (24) képletű vegyület
Op.: 98-100 ’C.
26. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-heptil- oxi-etil)-észter (25) képletű vegyület
Op.: 70-73 ’C.
27. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-hexil- oxi-etil)-észter (26) képletű vegyület
Op.: 85 ’C.
28. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-pentil- oxi-etil)-észter (27) képletű vegyület
Op.: 99-101 ’C.
29. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-butil- oxi-etil)-észter (28) képletű vegyület
Op.: 92-93 ’C.
30. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-etil- tio-etil)-észter (29) képletű vegyület
Op.: 84-85 ’C.
31. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(6-hidroxi- hexil)-észter (30) képletű vegyület
Op.: 127 ’C.
32. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-metoxi- karbonil-propil)-észter (31) képletű vegyület
Op.: 139-140 ’C.
33. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(l-etoxi- karbonil-etil)észter (A diasztereomer) (32) képletű vegyület
Op.: 140-141 ’C.
34. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-(l-etoxi- karbonil-etil)észter (B diasztereomer) (32) képletű vegyület
Op.: 125-126 ’C.
35. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-fenoxi- etil)-észter (34) képletű vegyület
Op.: 160-162 ’C.
36. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N-terc- butoxi-karbonil-amino-2-fenil)-etil]-észter (35) képletű vegyület
Op.: 115-119 ’C.
37. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[(l,l- dimetil-2-fenil)etil]-észter (36) képletű vegyület
Op.: 140-141 ’C.
38. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-terc- butoxi-karbonilamino-4-metil-pentil)-észter (37) képletű vegyület
Op.: 160-162 ’C.
39. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-benzil- észter (38) képletű vegyület
Op.: 120-122 ’C.
40. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-( 1 -fenil- etil)-észter (39) képletű vegyület
Op.: 165-169 ’C.
41. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-pikolil)- észter (40) képletű vegyület
Op.: 178-180 ’C.
42. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-ciklopropil- metil-észter (41) képletű vegyület
HU 201526 Β
Op.: 134-136 ’C.
43. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-terc- butoxi-karbonilamino-propil)-észter (42) képletű vegyület
Op.: 193 ’C.
44. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-l(S)-(l- izopropoxi-karbonil-etil)-észter (B diasztereomer) (43) képletű vegyület
Op.: 96-98 ’C.
45. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(a-metoxi- karbonil-1-fenil)-metilészter (A diasztereomer) (44) képletű vegyület
Rf = 0,63 (metilén-klorid: etil-acetát 10:1)
46. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(a-metoxi- karbonil-1-fenil)-metilészter (B diasztereomer) (44) képletű vegyület
Rf - 0,55 (metilén-klorid: etil-acetát 10:1)
47. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(a-metoxi- karbonil-1-fenil)-metilészter (A diasztereomer) (45) képletű vegyület
Rf - 0,63 (metilén-klorid: etil-acetát 10:1)
48. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l ,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(a-metoxi- karbonil-1-fenil)-metilészter (B diasztereomer) (45) képletű vegyület
Rf = 0,55 (metilén-klorid: etil-acetát 10:1)
49. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-allil- észter (46) képletű vegyület
Op.: 135-137 ’C.
50. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-cikIopentil- észter (47) képletű vegyület
Op.: 134-136 ’C.
51. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-cilohexil- metil-észter (48) képletű vegyület
Rf - 0,68 (toluol: etil-acetát 1:1)
52. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-ciklohexil- észter (49) képletű vegyület Op.: 171-173 ’C.
53. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-metalliI- észter (50) képletű vegyület Op.: 98-100 ’C.
54. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[(2-metoxi- 2-fenil)-etil]észter (diasztereomerelegy) (51) képletű vegyület
Op.:
55. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-oktil- észter [(-)-enantiomer] (52) képletű vegyület [α]2θ589 - - 26,65 (c - 1,076, kloroform)
56. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-fenil- etil)-észter [(-)enantiomer] (53) képletű vegyület
Op.: 147-149 ’C.
57. példa
4-(2-DifIuor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-benzil- észter [(-)-enantiomer] (54) képletű vegyület
Rf - 0,51 (toluol/etil-acetát 2:1) [a]20589 - - 49,9 (kloroform)
58. példa (az 1-3. példa analógjára)
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(10-hidroxi- decilészter) (55) képletű vegyület
Op.: 98 ’C.
59. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-pirídin-5-karbonsav-(10-hidroxi- decilészter) (55) képletű vegyület [a]20589 - - 27,92 (kloroform)
Op.: 123 ’C.
60. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-heptil- észter (56) képletű vegyület
Rf 61. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l ,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-oktil- észter (57) képletű vegyület
9,5 g (50 mmól) 2-trifluor-metoxi-benzaldehidet 75 ml etanolban 10,65 g (50 mmól) β-amino-krotonsav-oktil-észterrel, 9 g (87,5 mmól) nitro-acetonnal és 3 ml (50 mmól) ecetsavval elegyítünk, és 4 óra 7
HU 201526 Β hosszat forraljuk. Lehűtjük, bepároljuk, majd az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel, nátriumhidrogén- karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat 600 ml-es kovasavgél oszlopon toluol és etil-acetát elegyével tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, éterrel kristályosítjuk, leszivatjuk, éterrel mossuk. 6,7 g (28,5 %) sárga kristályos anyagot kapunk,
Op.: 120-122 ’C.
62. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metoxi-fenil)-piridin-5-karbonsav-n-butilészter (58) képletű vegyület
2,75 g, azaz 20 mmól 2-trifluormetoxi-benzilidénnitro-acetont 15 ml etanolban 10 mmól (1,53 g) b-amino-krotonsav-n-butilészterrel és 0,6 mmól jégecettel forraljuk 4 óra hosszat. Lehűtjük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat kovasavgél oszlopon toluol és etil-acetát eleggyel tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot hexán és éter elegyéből kristályosítjuk, leszivatjuk, hexánnal mossuk. 3,2 g (77,3 %) sárga kristályos anyagot kapunk.
Op.: 122 ’C.
A 61. és 62. példa analógiájára a következő vegyületeket állíjuk elő:
63. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-n-dodecil- észter (59) képletű vegyület
Op.: 109 ’C.
64. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-feníl)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(2- piridil)-etil]-észter (60) képletű vegyület
Op.: 170 ’C.
65. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)- l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3,3-dimetil- butil)-észter (61) képletű vegyület
Op.: 112 ’C.
66. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-acetoxi- etil)-észter (62) képletű vegyület
Op.: 113 ’C.
67. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-izopropil- észter (63) képletű vegyület
Op,: gyanta
68. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-(2-ciano- etil)-észter (64) képletű vegyület
Op.: gyanta
69. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N-benzil- N-metilamino)-etil]-észter (65) képletű vegyület Op.: gyanta
70. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N- piperidinil)-etil]észter (66) képletű vegyület
Op.: 150 ’C.
71. példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-nonil- észter (67) képletű vegyület
Rf 72. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-hexadién- 2,4-il-észter [()-enantiomer] (68) képletű vegyület
Op.: 162 ’C.
73. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-cinnamil- észter [(-)-enantiomer] (69) képletű vegyület
Op.: 218 ’C.
74. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N- benzil-N-metil)amino-etil]-észter [(-)-enantiomer] (70) képletű vegyület
Op.: 109 ’C.
75. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-[2-(N- benzil)-amino-etil]észter [(-)-enantiomer] (71) képletű vegyület
Op.: 141 ’C.
76. példa
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil3-nitro-piridin-5-karbonsav-( 1,1 -dietil- metil)-észter (33) képletű vegyület

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    R jelentése 2-12 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-8 szénatomos alkadietilcsoport, melyek hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, piridil- vagy piperidinocsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, cianocsoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, benzil- aminocsoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-benzilamino-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-81
    HU 201526 Β amino-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil-oxicsoporttal, fenil- és (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal vagy fenil- és (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituálva lehetnek,
    R lehet még 2-12 szénatomos alkil-oxi-alkil- vagy alkil-tio- alkil-csoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport is racemát vagy optikailag aktív formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű aldehidet - ahol X jelentése a fenti - és a (III) képletű nitro-acetont vagy ezek (IV) általános képletű Knoevenagel-kondenzációs termékét - ahol X jelentése a fenti - egy (V) általános képletű amino- krotonsavészterrel ahol R jelentése a fenti - adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy
    b) egy (VI) általános képletű dihidropiridin-származékot, vagy adott esetben (X) általános képletű diasztereomer vegyület hirolízisével előállított enantiomerjét - ahol X jelentése a fenti, R* királis R észterezőcsoport - egy (VII) általános képletű alkohollal - ahol R jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek racemát, vagy optikailag tiszta formában való előállítására, ahol X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-karbonil- csoporttal, piridil-, piperidino-, acetil-oxi-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkil- és benzilcsoporttal helyettesített aminocsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    R legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek racemát vagy optikailag tiszta formában való előállítására, ahol
    X jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    R jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal, etoxi-fenoxi-csoporttal, piridilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy benzil- metil-amino-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    R lehet továbbá egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklo-propil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklo- hexil-metil-csoport is azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ahol R és X jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos hordozókkal és segédanyagokkal összekeverünk és megfelelő gyógyszerformává alakítunk.
HU885711A 1987-11-04 1988-11-04 Process for producing new fluoromethoxy phenyl dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU201526B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873737340 DE3737340A1 (de) 1987-11-04 1987-11-04 Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48591A HUT48591A (en) 1989-06-28
HU201526B true HU201526B (en) 1990-11-28

Family

ID=6339713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885711A HU201526B (en) 1987-11-04 1988-11-04 Process for producing new fluoromethoxy phenyl dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5008279A (hu)
EP (1) EP0315018A3 (hu)
JP (1) JPH01151555A (hu)
KR (1) KR890008097A (hu)
CN (1) CN1040192A (hu)
AU (1) AU613101B2 (hu)
DD (1) DD283380A5 (hu)
DE (1) DE3737340A1 (hu)
DK (1) DK614088A (hu)
FI (1) FI885056A (hu)
HU (1) HU201526B (hu)
IL (1) IL88237A0 (hu)
NO (1) NO884671L (hu)
PT (1) PT88920B (hu)
ZA (1) ZA888234B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
EP0985667A4 (en) * 1997-04-25 2000-03-22 Ajinomoto Kk NEW DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
DE3737341A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3821334A1 (de) * 1988-06-24 1989-12-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK614088D0 (da) 1988-11-03
EP0315018A2 (de) 1989-05-10
DD283380A5 (de) 1990-10-10
FI885056A (fi) 1989-05-05
EP0315018A3 (de) 1990-07-18
ZA888234B (en) 1989-07-26
PT88920A (pt) 1988-12-01
IL88237A0 (en) 1989-06-30
AU613101B2 (en) 1991-07-25
DE3737340A1 (de) 1989-05-24
KR890008097A (ko) 1989-11-26
FI885056A0 (fi) 1988-11-02
DK614088A (da) 1989-05-05
US5008279A (en) 1991-04-16
HUT48591A (en) 1989-06-28
NO884671L (no) 1989-05-05
AU2457688A (en) 1989-05-04
JPH01151555A (ja) 1989-06-14
CN1040192A (zh) 1990-03-07
PT88920B (pt) 1993-01-29
NO884671D0 (no) 1988-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4822798A (en) Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
JPH0542431B2 (hu)
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
HU201526B (en) Process for producing new fluoromethoxy phenyl dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4565824A (en) Certain nitratoalkyl ester dihydropyridines having antihypertensive properties
US5380851A (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for their preparation
US4764516A (en) Mixtures of optically active nitrodihydropyridines active on the circulatory system
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
US4876255A (en) Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses
US5262429A (en) Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US4639522A (en) 1-benzyl-3,5-dimethyl-4-piperdyl ester of a Hantzsch dihydropyridine
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US4876254A (en) Circulation-active substituted 5-nitro-1,4-dihydropyridines
NO884672L (no) Nye fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner, fremgangsmaate tilderes fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
US4791122A (en) Circulation active novel 5-aryldihydropyridines
US5508406A (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments
US4732898A (en) 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders
US4772611A (en) Circulation-active 3-amino-dihydropyridines
US4558055A (en) Vaso-dilating 1,4-dihydropyridine lactams
EP0124777A1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee