HUT58072A - Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives - Google Patents

Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT58072A
HUT58072A HU896472A HU647289A HUT58072A HU T58072 A HUT58072 A HU T58072A HU 896472 A HU896472 A HU 896472A HU 647289 A HU647289 A HU 647289A HU T58072 A HUT58072 A HU T58072A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
trans
benzopyran
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
HU896472A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896472D0 (en
Inventor
Gilles Genain
Henri Pinhas
Original Assignee
Rech Syntex France Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rech Syntex France Sa filed Critical Rech Syntex France Sa
Publication of HU896472D0 publication Critical patent/HU896472D0/hu
Publication of HUT58072A publication Critical patent/HUT58072A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány uj Lenzopiranil-pirrolinon-származékokra vonatkozik, amelyek simaizoinlazitók, és igy esszenciális magasvérnyomás és fokozott kisvérköri nyomás, vértolulásos szívelégtelenség, angina, simaizomgörcs, különösen agyérgörcs, szivaritmia, roham, menstruációs zavar, veseelégtelcnség, perifériás érelzáródásos megbetegedés, instabil hólyag és vizeletvisszatartás, éjjeli asztma és emésztőrendszeri rendellenességek, különösen tulérzékeny bél szindróma kezelésére használhatók. További indikációk között a kopaszság kezelése említhető.
A szabadalmi irodalomban, például a 4 048 317 számú és a 4 647 670 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 076.075 és 172.352 számú európai szabadalmi bejelentésekben, valamint az 1 548 222 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású benzopirán-származékokat Írnak le. Jellegzetes példaként a
446 113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást emelhetjük ki, amelyben /A/ általános képlettel jellemezhető nagyszámú, magas vérnyomás ellen ható vegyületet ismertetnek.
A Képletben R^ és Rg egyike hidrogénatom és a másik alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-oxi-, alkil-hidroxi-metil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-szulfinil-, alkoxiszulfonil-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-karbonil-amino-, amino-szulfinil-, aminoszulfonil- vagy amino-karbonil-csoport, ezekben az aminocsoport adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal helyettesített, vagy alkil-szulfinil-amino-,
- 3 alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-szulfinil-amino- vagy alkoxi -szulfonil-amino-csoport, halogénatom vagy vinilcsoport, amely terminálisán alkil-karbonil-, nitro- vagy cianocsoporttal vagy -O/alkil/NOH vagy -C/alkil/NNHg általános képletü csoporttal helyettesített, és ezek az alkilcsoportok vagy az alkilcsoportot tartalmazó helyettesitők alkilrészei
1-6 szénatomosak;
Rj és R^ egyike hidrogénatom vagy 1-4- szénatomos alkilcsoport, és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rj és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroalkilcsoportot képez;
R^ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
1-8 szénatomos acilcsoport, n értéke 1 vagy 2, és a laktámcsoport az OR^ csoporthoz képest transz-helyzetű.
Hasonló, a pirrolidin-2-on-gyüriin hidroxilcsoporttal helyettesített vegyületeket ismertetnek a 274 821 számú európai szabadalmi leírásban.
Egyes betegállapotok kezelésére alkalmas uj gyógyszerek kutatásakor kívánatos cél, hogy olyan vegyületcsoportot találjanak, amellyel a betegállapot az adott időben alkalmazott gyógyszerénél alacsonyabb dózisszint esetében is hatásosan kezelhető, és/vagy amelynek hatása tartósabb. Azok a vegyületek, amelyek már kis dózisban kifejtik hatásukat, általában jobb terápiás indexszel jellemezhetők, azaz a kívánt hatás a nemkivánt mellékhatásoktól elkülönül, és amely vegyületek hosszabb ideig fejtik ki hatásukat, szükségtelenné teszik a gyógyszer gyakori és kényei4 metlen adagolását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a benzopiránvegyületek agy szerkezetileg megkülönböztethető csoportja kitűnő simaizomlazitó, különösen vérnyomáscsökkentő hatású. A benzopírán vegyületek ezen csoportját az jellemzi, hogy a 3-pirrolín-2-on-gyürü a 4-helyzetben étercsoporttal helyettesített. Ezekről a vegyületekről kiderült, hogy hatásosabbak és/vagy hosszabb ideig hatnak, mint az ismert benzopiranil-pirrolidin-2-on szerkezetű vegyületek,
A találmány egyrészt uj, /1/ általános képletü vegyületekre - a képletben cianocsoport vagy nitrocsoport;
R2 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és alkilcsoport; álkenilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-/kevés szénatomos/-alkil-csoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy hidroxicsoportal helyettesített; -/CHg/^ORg vagy -/CHg/2 általános képletü csoport, amelyben m 1-5 közötti egész szám és Rg jelentése a fenti vagy gyógyászatilag elfogadható észtereikre és sóikra vonatkozik.
A találmány további tárgyát az /1/ általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, az /1/ általános képletü vegyületek és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények alkalmazására vonatkozó módszerek képezik.
A találmány kiterjed az /1/ általános képletű vegyületek optikai izomerjeire is. A találmány körébe tartoznak továbbá azok az uj eljárások is, amelyekkel az /1/ általános képletű vegyületek optikai izomerek vagy racém elegyek formájában előállíthatok.
A leírásban használt fogalmak jelentése a következő:
Az alkilcsoport” egyenes vagy elágazó, telített,
1-12 szénatomos szénhidrogén-láncot jelent, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, η-hexil-, 2-metil-heptil-, η-decil-, n-dodecil- és hasonlók, ha másként nem adjuk meg.
A kevés szénatomos alkilcsoport” egyenes vagy elágazó, telitett, 1-4 szénatomos szénhidrogénláncra utal, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, n-butil- és hasonló csoport, ha másként nem adjuk meg.
Az alkenil-csoport” egyenes vagy elágazó, kettős kötést és 2-12 szénatomot tartalmazó szénhidrogénlánc, mint például a vinil-, allil-, but-3-en-l-il-, pent-2-en-l-il-,
4-metil-pent-2-en-l-il-, dodec-5-en-l-il- és hasonló csoportok.
A kevés szénatomos alkoxicsoport” az -O-/kevés szénatomos/-alkil-csoportot jelent, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoport jelentése a fenti.
A halogénaton fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra utal, ha másként nem határozzuk meg.
A fenilcsoport a leírásban minden lehetséges izomer fenilcsoportot magába foglal, amely adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoport6 tál, hidroxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal és halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített.
A fenil-/kevés szénatomos/-alkil-csoport olyan előzőleg meghatározott fenilcsoportot jelent, amely egy fentebb meghatározott kevés szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódik, ilyen például a benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil- és hasonló csoport.
Az adott esetben kifejezés arra utal, hogy az utána leirt esemény vagy körülmény bekövetkezhet, illetve elmaradhat, és hogy a leírás magába foglalja azokat az eseteket, amikor az esemény vagy körülmény bekövetkezik vagy kialakul, és azokat az eseteket is, amelyekben nem következik be vagy nem alakul ki. Péládul az adott esetben helyettesített fenilcsoport azt jelenti, hogy a fenilcsoport lehet helyettesitetlen vagy helyettesitett, és a leírás magába •'foglalja mind a helyettesített, mint a helyettesitetlen fenilcsoportot.
A közömbös oldószer olyan oldószerekre utal, amelyekben a reakció elvégezhető, és amely maga nem lép reakcióba a reaktánsokkal. Egy átlagos szakember meg tudja állapítani, hogy egy speciális reakció esetében mely oldószerek tekinthetők közömbösnek, ezek az oldószerek például benzol, toluol, xilol, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, alkoholok, éterek és hasonlók lehetnek.
A gyógyászatilag elfogadható észter meghatározást az /1/ általános képletű vegyület olyan nemtoxikus észterei esetében használjuk, amelyeket egy megfelelő karbonsavval vagy karbonsavszdtawazékkal állítunk elő. Jellemző észterek ··«······· *···*«· • · · · · · ·
- 7 például a hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, piválsavból, hexánsavból, adott esetben helyettesített benzoesavból, adott esetben helyettesített fenil-ecetsavból és hasonlókból vezethetünk le. Az észtereket a szakterületen jól ismert módszerekkel, például egy /1/ általános képletű vegyület és egy alkalmas sav savas katalizátor, például kénsav, sósav, p-toluolszulfonsav és hasonló jelenlétében, vagy más esetben dehidratálószer, például 1,3-diciklohexil-karbodiimid. jelenlétében végzett reakcióval állítjuk elő. Az észterekhez úgy is eljuthatunk, hogy az /1/ általános képletű vegyületet a megfelelő sav kloridjával vagy anhidrid. j ével bázis jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, például kb. -50 és 50 °C között, előnyösen azonban kb. 0 °C és szobahőmérséklet között reagálhatjuk.
Az észterket átészterezéssel is megkaphatjuk, a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával. Az átészterezéssel való észter előállítás esetén előnyösen az alacsonyebb szénatomszámu észterből állítjuk elő a magasabb szénatomszámu észtert, például a metil-észterből például az izoamilésztert. Azonban a több szénatomot tartalmazó észterből a kevesebb szénatomot t artalmazó alkohol jelentős feleslegének alkalmazásával kevesebb szénatomot tartalmazó észtert állíthatunk elő, például etanol feleslegének jelenlétében a hexilészter átészterezéssel etilészterré alakítható.
A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só” kifejezés azokra a sókra utal, amelyek megtartják a szabad bázis biológiai hatásosságát és tulajdonságait, és biológiai vagy egyéb szempontból nem sorolhatók a nemkívánatos anyagok közé, és amelyeket a vegyület szervetlen savakkal, pél8 ólául hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, és szerves savakkal, igy ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piroszólósavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, oitromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval, és hasonlókkal képez. T'agától értetődik, hogy a fenilt gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókban az ellenionok az említett szervetlen és szerves savakból vezethetők le. Az is nyilvánvaló, hogy az említett szervetlen és szerves anionok egy- vagy többértéküek lehetnek, attól függően, hogy milyen savból származnak.
Általában a szabad bázist közömbös szerves oldószer- > ben, például dietil-éterben, etil-acetátben, kloroformban, etanolban, metanolban vagy hasonló oldószerben oldjuk, és a savat ugyanezen oldószerek valamelyikében oldva adjuk az oldathoz. A hőmérsékletet 0 és -50 °C között tartjuk. A kapott só azonnal kiválik, vagy kevésbé poláros oldószerrel kicsapható.
A só formájában kapott terméket a szokásos módon is elkülöníthetjük. Például a reakcióelegyet szárazra párolhatjuk, és a sót a fentebb említett ismert módszerekkel tovább tisztíthatjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek savaddiciós sójából a szabad bázist legalább sztöchiometriai mennyiségű alkalmas bázissal, például kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, ammóniával és hasonlókkal felszabadit-9hatjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek sóit egymásba is átalakíthatjuk kihasználva a sók eltérő oldhatóságát, vagy a savak eltérő illékonyságát, vagy reakciókészségét, vagy oly módon, hogy a sókat megfelelő formában levő ioncserélő gyantával kezeljük. így például egy /1/ általános képletű vegyület sóját egy, a kiinduló só savkomponensénél alacsonyabb pKa értékű sav kis sztöchiometriai feleslegben vett mennyiségével uj sóvá alakíthatjuk. Az átalakítást kb. 0 °0 és a közegként alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetria centrumokat tartalmaznak, és igy sztereoizomerek elegye vagy tiszta szteroizomerek formájában állíthatók elő. Az egyes sztereoizomereket az /1/ általános képletű vegyület szintézisének egy megfelelő szakaszában kapott, racém vagy nem racém elegy formájában levő közbenső termék rezolválásával, vagy az /1/ általános képletű vegyület rezolválásával kaphatjuk meg. Nyilvánvaló hogy az egyes sztereoizomerek, valamint azok racém vagy nem racém elegyei a jelen találmány körébe tartoznak.
Az egyszerűség kedvéért a reakcióvázlatokban a bemutatás céljára csak egy sztereoizomert választunk ki. Azonban, természetesen, minden egyes sztereoizomert és azok racém vagy nem racém elegyeit a találmány magába foglalja.
< Az izomerek olyan vegyületek, amelyek azonos molekulaképlettel jellemezhetők.
A szteroizomerek csak az atomok térbeli elhelyez kedésében különböznek.
Az enantiomerek olyan sztereoizomer párt jelentenek, amelyek egymással fedésbe nem hozható tükörképe egymásnak. Az enantiomerek a polarizált fény síkját ellenkező irányba forgatják. A balraforgató enantiomert levo-izamernek nevezzük, és /-/ jellel jelöljük. A jobbraforgató izomert dextro-izomernek hívjuk, és /+/ jellel jelöljük.
A ”diasztereomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.
A racém elegy olyan keverékre utal, amely az egyes en<antiomereket azonos mennyiségben tartalmazza. A nem racém elegy-ben az egyes enantiomerek mennyisége különböző .
Az alfa és béta megjelölés a szóbanforgó kémiai szerkezetben levő aszimmetriás szénatom szubsztituenseinek speciális szterokémiai konfigurációját jelenti. így a szaggatott vonallal ábrázolt alfa helyzetű csoport a lerajzolt molekula sikja alatt, míg a megvastagított vonallal jelzett béta helyzetű csoport a lerajzolt molekula sikja felett helyezkedik el.
A kezelés kifejezés magába foglalja egy emlős, különösen az ember betegségének bármilyen kezelését, igy /1/ a betegség megelőzését olyan egyedien, amely a betegségnek ki lehet téve annak, hogy a betegséget megkapja, de a betegség eddig még nem volt diagnosztizálható:
/11/ a betegség gátlását, azaz a kifejlődésének megállítását;
··«· ·« /iii/ a betegség meggyógyitását, azaz a betegség megszűnését.
Az /1/ általános képletű vegyületek és a közbenső termékek atomjainak üzámozását az /1/ általános képleten tüntettük fel.
A végtermékben a Lenzopirángyűrű 3- és 4-helyzetében levő helyettesitők egymáshoz képest mindig transz-helyzetben vannak.
A következőkben néhány példát adunk az /1/ általános képletű vegyületek elnevezésére.
Egy olyan racém /1/ általános képletű vegyületet, amelyben R^ cianocsoport, Rg ®s ^5 egyaránt etilcsoport és metilcsoport, 6-ciano-3,4«dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránnak, és egy olyan optikailag aktiv /1/ általános képletű vegyületet amely balraforgató, és benne cianocsoport, Rg és egyaránt metilcsoport, és R^ etilcsoport, /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránnak nevezünk.
A jelen találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben R^ cianocsoport. Ezen a csoporton belül egy előnyös alcsoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyekben Rg és egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, különösen amelyekben Rg és egyaránt metilcsoport. Ennek az .alcsoportnak egy előnyös csoportját azok a •··« ·« • · · · • ·· ·
- 12 vegyületek képezik, amelyekben R^ alkilcsoport, különösen kevés szénatomos alkilcsoport, leginkább metil- vagy etilcsoport. Ezen alcsoport egy másik előnyös csoportjába azok a vegyületek tartoznak, amelyekben alkenilcsoport, különösen 2-6 szénatomos alkenilcsoport, leginkább allilcsoport, Ezen alcsoport egy harmadik előnyös csoportjába azok a vegyületek sorolhatók, amelyekben R^ fenil-/kevés szénatomos/alkil-csoportot, különösen benzilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben nitrocsoport. Ezen belül előnyös alcsoportot képeznek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben Rg ®s egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, és különösen azok, amelyekben mindkettő nietilcsoport. Az R^ helyén alkil-, különösen kevés szénatomos alkilcsoportot, leginkább metil- vagy etil csoportot tartalmazó vegyületek ezen alcsoport egy további előnyös csoportját képezik.
Jelenleg a következő vegyületek előnyösek:
a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán.
Az /1/ általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton látható módon a /2/ és /5/ általános képletű közbenső termékekből állíthatjuk elő, a képletekben R^, Rg, R^ és jelentése a fenti.
Az /1/ általános képletű vegyület előállításához a /2/ általános képletű vegyületet 1 mólekvivalens /3/ álta···* 99
- 15 lános képlett! vegyülettel kb. 1 mólekvivalens erős bázis, például kálium-terc-butoxid, litium-diizopropil-amid vagy alkálifém-hidrid, igy kálium-hidrid, litium-hidrid vagy előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében reagáltathatjuk. A reakciót aprotikus oldószerben, igy tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforgunidban vagy előnyösen dimetil-szulfoxidban, kb. 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-pn, 2-18 órás, előnyösen 5 órás reakcióidővel végezzük. Amikor a reakció teljesen végbemegy, az /1/ általános képletű vegyületet a szokásos módon különítjük el és előnyösen kromatográfiás módszerrel, majd alkalmas oldószerből vagy oldószerelegyből, például dietil-éter és pentán elegyéből való átkristályositással tisztítjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek egy másik előállítási eljárását a 2. reakciővázlaton mutatjuk be, ahol a képletekben R^, R2, R^ és jelentése a fenti.
Az olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelyben jelentése metilcsoport, az 1. reakcióvázlaton látható módon állítjuk elő, majd R^OH általános képletű alkohollal vagy fenollal savkatalizátor jelenlétében reagáltatjuk, igy olyan /1/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben megfelel a reakcióban alkalmazott R^OH általános képletü vegyület csoportjának. Általában úgy járunk el, hogy az R^ helyén metilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 4- mólekvivalens megfelelő, R^OH általános képletű alkohollal vagy fenollal keverünk, és katalitikus mennyiségű, például
0,1 mólekvivalens alkalmas savkatalizátort, például p-toluolszulfonsavat vagy előnyösen metánszulfonsavat adunk hozzá. A keveréket 50-150 °C, előnyösen 80 °C hőmérsékleten, csökkentett például 20-40 mbar nyomáson, kb. 1-10 órán át, előnyösen kb. 3 órán át melegítjük. Amikor a reakció lényegében végbement, az /1/ általános képletű vegyületet a szokásos módon, például kromatográfiásan elkülönítjük.
Más esetben a reakciót a fenti módon, de 3 angströmös molekulaszita jelenlétében is elvégezhetjük, ekkor nincs szükség csökkentett nyomás alkalmazására. Az elegyet kb. 1-6 órán át, előnyösen 2 óra hosszat forraljuk, és a terméket a szokásos módon elkülönítjük.
Természetesen olyan anyagokból is kiindulhatunk, amelyekben R^ jelentése metilcsoporttól eltérő, a reakció végbemeneteléhez azonban szükséges, hogy a helyettesítendő alkohol forráspontja a helyettesitő alkohol vagy fenol forráspontjánál alacsonyabb legyen.
A reakció optikailag aktív /1/ általános képletű vegyületek előállítására is alkalmas; például ha olyan optikailag aktív /1/ általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R^ metllcsoport, és azt olyan R^OH általános képletű vegyülettel reagálta!juk, amelyben R^ metilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor optikailag aktív, R^ helyén metilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyülethez jutunk.
Az /1/ általános képletű vegyület optikailag aktiv izomerjeit különböző módon kaphatjuk meg. Például, ha egy /1/ általános képletű racém elegyet királis izocianáttal,
- 15 például /R/-/+/-alfa-metil-benzil-izocianáttal reagáltatunk, olyan karbamát diasztereomer elegyet kapunk a 3-as helyzetű hidroxilcsoport reakciója folytán, amelyet kromatográfiásan vagy kristályosítással szétválaszthatunk, és viszszaalakithatunk az /1/ általános képletű vegyület egyes izomerjeivé. Ezt a megközelítést részletesen a 120 428 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Hasonlóképpen, egy /1/ általános képletű vegyületet királis savszármazékkal, például savkloriddal reagáltatva észtereket kapunk diasztereomer elegy formájában, amelyeket szintén elválaszthatunk, és az egyes /1/ általános képletű izomerekké visszaalakíthatunk. A királis savklorid jellemző példájaként az /S/-kamfánsav-kloridot említhetjük, amelynek alkalmazását részletesen a Circulation Research, 62, 679 /1988/ irodalmi helyen ismertetik.
A racém elegyeket királis oszlopon való kromatografálással is, például egy alfa-sav-glikoprbtein oszlopon foszfát pufferrel eluálva komponenseire választhatjuk.
Egy másik eljárás szerint először az 1. és 2. reakcióvázlaton látható közbenső termékek racém elegyét választjuk szét. Az igy kapott optikailag aktív közbenső termékeket aztán a reakcióvázlaton látható módon reagáltatva optikailag aktív /1/ általános képletű vegyületeket kapunk. Egy különösen alkalmas közbenső termék a /4/ általános képletű, amelynek a 4-amino-csoportja lehetővé teszi könnyen hozzáférhető optikailag aktiv savakkal a diasztereomer sók képzését, amelyeket aztán szokásos módon, például kristályosítással szétválaszthatunk. A szétválasztott tiszta dlasztereomer sókat aztán ismert módon, például bázissal kezelve hasítjuk, igy a /4/ általános képletű vegyület megfelelő enantiomerjelhez jutunk. Az egyszerűség kedvéért a /4/ általános képletű vegyület két enantiomerjét /4 A/ és/4E/ enantlomernek nevezzük.
Ez utóbbi eljárás láthatóan egyszerűbb, és könnyebben megvalósítható, mint a korábban ismertettek, mivel egy bázisból sót könnyebben lehet képezni, mint egy alkoholból királis észtert vagy karbamátot kémiai reakcióval előállitani, majd az elválasztott dlasztereomer sókat egyszerűbb az egyes izomerekké visszaalakítani, mint az észtereket vagy karbamátokat a szabad alkohollá hidrolizálni. Különösen a királis észterek vagy karbamátok hidrolízisénél kell nagy gonddal eljárni, mivel az alkalmazott erŐ3 bázis az optikailag aktív vegyület racemizációjához vezethet.
A fentiek mellett általában előnyös a szintézis egy korábbi lépésében elválasztani az optikai izomereket, mint később a végtermék izomerjeit elkülöníteni, különösen akkor, ha az egyik izomer hatástalan, mivel kényelmesebb és gazdaságosabb a nem kivánt izomert azelőtt eltávolítani, mielőtt drága reaktánsokkal visszük reakcióba. Még egy megjegyzés, a /4/ általános képletű vegyület esetében a /4A/ és /4B/ általános képletű optikai izomereket számtalan /5/ általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, igy. egy sor optikailag aktív /1/ általános képletű vegyületet kapunk, és nincs szükség nagyszámú vegyület rezolválására.
Az optikailag aktiv savakra példaként a kámfor-10-szulfonsav, 2-bróm-kámfor-lC-szulfonsav, kámforsav, ment- 17 oxi-ecetsav, borkősav, almasav, mandulasav, diacetil-borkősav, pirrolidln-5-karbonsav, abletinsav, aszparaginsav, deoxl-kólsav, di/p-toluil/-borkősav, glutaminsav, tejsav, piroglutaminsav és hasonlók optikailag aktiv formáit említhetjük. Az előnyös optikailag aktiv sav a dibenzoil-borkősav D- és L-formája. Általában a /4/ általános képletei vegyületet 1 mólekvivalens optikailag aktiv savval, például dibenzoil-L-borkősavval reagáltatjuk. A reakciót alkalmas oldószerben, igy metanolban, propanolban, 2-metoxi-etanolban, dimetil-formamidban, acetonitrllben és .hasonlóban, előnyösen etanolban, kb. 20 és 100 °C közötti, előnyösen 70 °C hőmérsékleten kb. 10 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 30 percig végezzük. A reakcióelegyet aztán kb. 0-40 °C-ra, előnyösen 25 °C-ra hagyjuk hülni és 1-8 órán át, előnyösen 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált sót aztán a szokásos módon bázissal kezelve kapjuk a /4A/ vagy /4B/ enantiomert.
Az ellentétes enantiomert is hasonló módon kapjuk, ekkor az ellenkező irányba forgató optikailag aktiv savat, például a dibenzoil-D-borkősavat használjuk. Más esetben az első izomer kivált sójának kiszűrése után oldatban maradt sót is szabad aminná alakíthatjuk, és az ellenkező irányba forgató optikailag aktiv savval, például dibenzoil-B-borkősavval kezeljük, igy a másik diasztereomer sót kapjuk, amelyből az ellentétes enantiomer felszabadítható.
A /4A/ és /4B/ általános képletű optikai izomereket /5/ általános képletű vegyűlettel reagáltatva, amelyben X és R jelentése a fenti, a /6/ általános képletű köz18 benső termékhez jutunk, amelyet a 3. reakcióvázlat A reakciőutja szerint /1/ általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy a B reakciőutnak megfelelően közvetlenül az /1/ általános képletű vegyületet kapjuk; a 3. reakcióvázlaton R-j-, Rg, R^ és R^ jelentése a fenti, X klór-, bróm- vagy jódatom és R kevés szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, ahol R^ jelentése metilcsoport, vagy egyébként etilcsoport.
Az A reakcióut szerint az /1/ általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először a királis /4A/ vagy /4E/ általános képletű vegyületet kb. 1-1,5 raólekvivalens, előnyösen kb. 1,3 mólekvivalens /5/ általános képletű vegyülettel, a képletben X és R jelentése a fenti, kb.
1-5 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 ekvivalens bázis, például valamely tercier amin, igy piridin, N,N-dimetil-anilin, diizopropil-etil-amin vagy előnyösen trietil-amin vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-hidroxid és hasonlók, előnyösen; kálium-karbonát, és kb. 0,5 - 1,5 mólekvivalens előnyösen 1 mólekvivalens alkálifém-jodid, előnyösen kálium-jodid jelenlétében reagálta!juk. A reakciót protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, 2-metoxi-etanolban és hasonlóban, előnyösen izopropanolban, 50-100 °C hőmérsékleten, előnyösen forralás közben kb. 30 perc és 8 óra közötti időtartamig, előnyösen 3 óra hosszat végezzük. Amikor a reakció lényegében végbement, a /6/ általános képletű vegyületet a szokásos módon elkülönítjük és előnyösen kromatográfiásan tisztijük. A /6/ általános képletű vegyületet aztán cikli-
- 19 záljuk, előnyösen melegítés közben, közömbös oldószerben, előnyösen xilolban, 80-140 °C-on, előnyösen forralással, 10-48, előnyösen 15 órán át. Amikor a reakció lényegében teljes, az /1/ általános képletű optikailag aktív vegyületet a szokásos módon elkülönítjük és előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.
Más esetben az /1/ általános képletű vegyületet a B reakcióutat követve állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy a /4A/ vagy /4B/ általános képletű királis vegyületet 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen kb. 1,5 mólekvivalens /5/ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben X és R jelentése a fenti, 1-5 mólekvivalens, előnyösenkkb. 2 mólekvivalens tercier amin, például piridin, Ν,Ν-dimetil-anilin, diizopropil-etil-amin vagy előnyösen trietil-amin jelenlétében. A reakciót aprotikus oldószerben, igy benzolban, xilolban és hasonlóban, előnyösen 50-120 °C-on, előnyösen a forrás hőmérsékletén, kb. 30 perc és 24 óra közötti ideig, előnyösen kb. 18 órán át végezzük. Amikor a reakció lényegében teljesen végbement, az optikailag aktiv /1/ általános képletű vegyületet a szokásos módon elkülönítjük és előnyösen kromatográfiásan tisztítjuk.
A 3. reakcióvázlaton részletezett eljárásokat természetesen az /1/ általános képletű vegyületek racém elegyeinek előállítására is felhasználhatjuk, ilyenkor a megfelelő /4/ általános képletű vegyület racém elegyéből indulunk ki, és/vagy a /6/ általános képletű közbenső terméken keresztül vagy közvetlenül állítjuk elő az /1/ általános képletű vegyületet.
• · · ·
- 20 A /2/ általános képletű vegyületek a szakterületen, például a 4 062 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból jd ismertek. Egy olyan /2/ általános képletű vegyületet például, amelyben cianocsoport és Rg és egyaránt metilcsoport, 4-ciano-fenolból kiindulva állítunk elő, amelyet 3-metil-3-klór-butinnal reagáltatunk, a terméket 6-ciano-kroménné ciklizáljuk, N-bróm-szukcinimiddel transz-3,4-bróm-hidrinné alakítjuk, és ezt a brómhidrint bázissal kezelve megkapjuk a kívánt, /2/ általános képletű epoxidot. Ezt a reakcióútat a 093 535 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti részletesen.
A /3/ általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertek. Az olyan /3/ általános képletű vegyületet, amelyben metilcsoport a J. A. C. S., 85, 1430 /1963/ irodalmi helyen, amelyben metil- vagy etil-csoport, a 216 324 számú európai szabadalmi bejelentésben, és amelyben R benzilcsoport, a 252 363 számú európai szabadalmi bejelentésben Írják le.
A /3/ általános képletű vegyületek a 4. reakcióvázlaton látható módon is előállithatók.
Az helyén metilcsoportot tartalmazó /3/ általános képletű vegyületből R^OH általános képletű alkohollal vagy fenollal, savkatalizátor jelenlétében olyan /3/ általános képletű vegyület állítható elő, amelyben jelentése metilcsoporttól eltérő. Általában úgy járunk el, hogy az helyén metilcsoportot tartalmazó /3/ általános képletü vegyületet 1-10 mólekvivalens, előnyösen kb. 2 mólekvivalens megfelelő R^OH általános képletű alkohollal
- 21 vagy fenollal és katalitikus mennyiségű, például kb. 0,1 mólekvivalens alkalmas savval, igy p-toluolszulfonsavval vagy előnyösen metánszulfonsavval keverjük. Az elegyet kb. 50-150, előnyösen kb. 100 °C-on csökkentett nyomáson, például kb. 40 mbar nyomáson, 1-10 órán át, előnyösen kb. 3 órán át melegítjük. Amikor a reakció lényegében végbement, a /3/ általános képletű vegyületet a szokásos módon elkülönítjük.
Más esetben a reakciót a fenti módon, de 3 angströmös molekula szita jelenlétében végezzük, ami szükségtelenné teszi a csökkentett nyomás alkalmazását. Az elegyet kb.
1-6, előnyösen 2 órán át forraljuk, és a terméket a szokásos módon elkülönítjük.
Természtesen más, R^ helyén metiltől eltérő csoportot tartalmazó vegyületből is kiindulhatunk. A helyettesítés végbemeneteléhez azonban az szükséges, hogy kiindulási alkohol alacsonyabb forráspontu legyen, mint a helyettesi téshez használt alkohol vagy fenol.
A /4/ általános képletű vegyületek például a
251 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 093 535 számú európai szabadalmi bejelentésből ismertek.
Az /5/ általános képletű vegyületek is ismertek, ld. például a 216 324 számú európai szabadalmi bejelentést.
A fentieket összefoglalva, a jelen találmány szerinti
1^t összefoglalva, a jelen találmány szea következőkben vázolt eljárásokkal állítjuk elő:
Eljárás /1/ általános képletű vegyületek - a képI letben
Rí cianocsoport vagy nitrocsoport,
Rg és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és
R^ alkilcsoport; alkenilcsoport; fenil- vagy fenil-/kevés szénatomos/-alkil-csoport, amelyekben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesitett; -/CHg/mORg vagy -/CHg/^g/g álta_ lános képletű csoport, amelyben m 1-5 közötti egész szám és Rg jelentése a fenti vagy gyógyászatilag elfogadható észterei vagy savaddiciós sói előállítására, oly módon, hogy a/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomerelegy formában lévő /11/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, Rg és R^ jelentése a fenti és R^ metil- vagy etilcsoport, egy R^OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése a fenti, de metil- vagy etilcsoporttól eltérő;
b/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formájában levő /2/ képletű vegyületet, amelyben R^, Rg és R^ jelentése a fenti, egy /3/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése a fenti; vagy c/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formában levő /6/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, Rg, R^ és R^ jelentése a fenti és R kevés szénatomos alkilcsoport, ciklizálunk; vagy • · » • ·
- 23 d/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formában levő /4/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, Rg és Rj jelentése a fenti, egy /5/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése a fenti és R kevés szénatomos alkilcsoport, X pedig klór-, bróm- vagy jódatom; vagy e/ valamely /I/z általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható észterévé vagy savaddiciós sójává alakítunk; vagy f/ az /1/ általános képletű vegyület észterét vagy savaddiciós sóját szabad /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy g/ az /1/ általános képletű vegyület valamely észterét vagy savaddiciós sóját az /1/ általános képletű vegyület egy másik, gyógyászatilag elfogadható észterévé vagy savaddiciós sójává alakítjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek sinnaizomlazitó biológiai hatást fejtenek ki, igy olyan emlősök kezelésére használhatók, ahol ilyen simaizomlazitók alkalmazása ajánlott. Az /1/ általános képletű vegyületek mint magas vérnyomás elleni szerek különösen jól használhatók az emlősök többek között az ember vérnyomásának csökkentésére.
Az uj, /1/ általános képletű vegyületek alkalmazhatók emellett vértolulásos szívelégtelenség, angina, simaizomgörcs, különösen agyérgörcs, szivar!tmia, roham, menstruációs zavar, veseelégtelenség, perifériás érelzáródásos megbetegedés, instabil hólyag és vizeletvisezatartás, éjjeli asztma és emésztőrendszeri rendellenességek, különö- 24 sen tulérzékeny bél szindróma kezelésére is. A további indikációk között a kopaszság kezelése említhető.
A találmány szerinti vegyületeket a fenti állapotok kezelésére bármely gyógyászatilag elfogadható formában, akár egyedül akár más gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal kombinálva, szilárd, félszilárd, folyékony vagy aeroszol dózisformában adagolhatjuk, ezek a dőzisformák például tabletták, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, aeroszolok vagy hasonlók lehetnek, amelyek előnyösen egyetlen pontos dózis adagolására alkalmas egységdózisok, vagy a vegyület egy előre meghatározott sebességgel való hosszabbá ideig tartó adagolására alkalma nyújtott vagy ellenőrzött hatóanyagieadásu dózisfoiroák. A készítmények általában hagyományos gyógyszerészeti hordozóból és /1/ általános képletű vegyttletből vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából állnak és emellett más hatóanyagot, gyógyszerészeti anyagokat, hordozókat, adjuvánsokat tartalmazhatnak.
A jelen találmány például olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az /1/ általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható észtereit vagy savaddiciós sóit más magas vérnyomás elleni szerekkel, igy például béta-blokkolókkal, például atenolollal és propranolollal, ACE-inhibitorokkal, például kaptoprillal, tiazidin diuretikumokkal és klór-talidon analógokkal, alfa^-blokkolókkel, Így prazozinnal, és kalcium-bejutást blokkolókkal, például nifedipinnel, diltiazemmel és verapamillal együtt tartalmazzák. A fenti uj gyógyszerkombináciő megjelenhet egyetlen készítményben, vagy a vérnyomás kezelésére egymást követően adagolva is alkalmazhatók, emellett más hordozókkal, adjuvánsokkal kombinálva is gyógyszerkészítménnyé alakíthatók.
Az említett gyógyászati készítmények közül előnyösek azok, amelyek a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt vagy gyógyászatilag elfogadható észtereit vagy savaddiciós sóját racém elegy vagy egyetlen enantiomer formájában más magas vérnyomás elleni szerekkel együtt tartalmazzák.
A hatóanyag beadandó mennyisége természetesen az egyéntől, a kezelendő betegségtől, annak súlyosságától, az adagolás módjától és a gyógyszert felíró orvos megítélésétől függ. Azonban a hatásos dózis általában 0,001 és 10 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01 és 1 mg/kg testtömeg között változik. Egy 70 kg tömegű ember esetében a dózis kb. 0,07-700 mg, vagy előnyösen 0,7-70 mg/nap.
A szilárd készítmények előállítására az általánosan ismert nemtoxikus hordozókat, például gyógyszerészeti minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, szacharin-nátriumsót, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és hasonlókat- használhatunk. A folyékony gyógyászati készítményeket például úgy készíthetjük, hogy a fentebb meghatározott hatóanyagot és adott esetben valamely gyógyszerészeti adjuvánst hordozóban, példáiul vizben, sóoldatban, vizes dextrózban, glicerinben, etanolban és hasonlókban feloldjuk vagy diszpergáljuk, és igy oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Kívánt esetben a gyógyászati ké-
- 26 szitmény nemtoxikus minor komponensként segédanyagokat, igy nedvesitőszereket, emulgeálŐszereket, puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. tartalmazhat. Az ilyen dózisformák előállítási módszerei ismertek, vagy a szakember számára nyilvánvalók, /ld. például a Remington’s Pharmaceutical Sciences/, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16th Edition, 1980/ cimü munkát/. Az adagolandó készítmény minden esetben a hatóanyag olyan mennyiségét tartalmazza amely a kezelt egyén szimptémáinak enyhítése szempontjából hatásos.
A dőzisformák vagy készítmények /1/ általános képletű hatóanyagtartalma 0,1 és 95 tömeg# között változhat, amely mellett nemtoxikus hordozóanyag van jelen a készítményben.
Orális adagolás céljára alkalmas gyógyászati készítmények előállítására bármely szokásosan használatos segédanyag, például gyógyszerészeti minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium-só, talkum, cellulóz, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, nyújtott hatóanyagieadásu formák lehetnek, és ezek 0,01 - 95 %, előnyösen 0,1 - 50 % hatóanyagot tartalmaznak.
A különösen előnyös, /1/ általános képletű vegyületeket tartalmazó orális készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet egy kevés szénatomos zsírsav propilénglikol-diészterében vagy egy gyűrűs karbonát-diészterben, például propilén-karbonátban oldjuk. A szilárd dózisforma előállítására az oldatot, például a propilén-karbonátban készült oldatot előnyösen lágy zselatinkapszulába foglaljuk. Az ilyen diészteroldatokat és azok kapszulázását a 4 328 245, 4 409 239 és 4 410 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Folyékony dózisforma készítésére az oldatot, például a propilén-karbonátban készült oldatot megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóval, igy vízzel hígíthatjuk, hogy az adagoláskor való mérést megkönnyítsük.
Más használható készítményeket a 28 819 számú újra kiadott és a 4 358 603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatunk meg.
A találmány szerinti készítményeket egyetlen dózisegység formájában folyamatos kezelés során adagolhatjuk vagy tetszés szerint adjuk be, amikor a szimptomák megszüntetése szükségessé válik.
A parenterális adagolás jellemző módon injektálás utján történik, amely lehet szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás. Az injektálható készítmények lehetnek folyékony oldatok vagy szuszpenziók, vagy olyan szilárd anyagok, amelyekből az injektálást megelőzően egy folyadékban oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk. Erre a célra alkalmas segédanyagok például a viz, sóoldat, dextrőz, glicerin, etanol és hasonlók. Emellett, kívánt esetben a gyógyászati készítmények kis mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, például nedvesítő vagy emulgeálószereket, pH-beállitó szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot és • c hasonlókat is tartalmazhatnak.
A parenterális adagolás újabban úgy is történhet, hogy egy lassú vagy nyújtott hatású rendszert ültetnek be a szervezetbe, amely egyenletes dózisszintet biztosit /ld. a 5 710 795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást/.
Az ilyen parenterális készítmény hatóanyagtartalma annak speciális természetétől, valamint a vegyület hatásosságától és az egyén szükségletétől függ. Azonban általában az ilyen implantátumok 0,01 - 10 % közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak oldatban, és ennél többet, ha a készítmény szilárd formájú, és később hígítják a fenti koncentrációjúra. A készítmény előnyösen 0,2 - 2 % hatóanyagot tartalmaz oldott állapotban.
A következő kiindulási anyag és végtermék előállítási példák a találmányt mutatják be és nem korlátozó jellegűek.
1. Köztitermék-előállitás
6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzopirán és származékainak /2/ általános képletű előállítása
A/ 201,3 g 4-ciano-fenol, 101,4 g nátrium-hidroxid,
353 g 40 %-os metanolos benzll-trimetil-ammónium-hidroxid és 260 g 3-metil-3-klór-butin elegyét 1500 ml vízzel és 1500 ml diklór-metánnal 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, 400 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy sürünfolyó anyag marad vissza. Ezt a 225,6 g folyadékot 450 ml o-klór-benzollal 3 órán át nitrogén alatt fór- 29 • · · ♦ · ·« · raljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson /70 °C és 3 mmHg/ eltávolítjuk, igy 225 g barna olajat kapunk, amelyet í
6-ciano-kroménként azonosítunk.
A 225 g 6-ciano-kromén 22 ml vizet tartalmazó 2 liter dimetil-szulfoxiddal készült oldatához élénk keverés és 10 °C-ra való hűtés közben 433,6 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Végül 4 liter aceton és 1,3 liter viz hozzáadása után 5 órán át forraljuk, hogy a még jelenlevő kis mennyiségű 3,4-dibróm-származékot elhidrolizáljuk. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy vizes csapadék marad vissza. Szűrés után a csapadékot dietil-éterben oldjuk és pentánnal kicsapjuk. 145 g transz-3-bróm-4-hidroxi-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiránt kapunk fehér kristályok formájában, amelyek 230 °C-on olvadnak.
A ezűrletből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk, igy további 68,5 g, 230 °C-on olvadó brőmhidrint kapunk.
213»5 g brőmhidrint 45,4 g nátrlum-hidroxiddal
2,2 liter viz és 1,76 liter dioxán elegyében keverünk 2 órán át szobahőmérsékleten. Csökkentett nyomáson a dloxánt eltávolítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd metilénkloridban oldjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk, és ily módon 108 °c“Gm olvadó 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt kapunk fe-
- 30 hér kristályok formájában.
B/ Hasonló módon járunk el, a 4-ciano-fenolt azonban
4-nitro-fenőllal és adott esetben a 3-metil-3-klór-butint a 3-as helyzetben az Rg és jelentésének megfelelő csoportokkal helyettesített propinnal helyettesítjük, igy a következő /2/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-etil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán; 6-ciano-3,4-dihidro-2f 2-di-n-butil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-nltroT3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán; 6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán; 6-nitro-314-dihidro-2-etil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán; 6-nitro-3,4-dihidro-2-n-butll-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-3,4-epoxl-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-3,4-epoxl-2H-l-benzopirán.
2. Köztitermék-előállitás
4-Metoxi-3pirrolin-2-on és /3/ általános képletű származékainak előállítása
A/ 96,5 g metil-4-klór-acetoacetát és 340,2 g trimetil-orto-formiát elegyét argon alatt 96,5 g Amberlyst-15 ioncserélő gyantával keverjük. A hőmérsékletet 40 °C-ra emeljük, és a keverést 5 Órán át folytatjuk. A gyantát kiszűrjük és a szürletet 15 mmHg vákuumban desztilláljuk. A desztillátumhoz 3,2 g p-toluolszulfonsavat adunk és 150 °C-on addig melegítjük, mig már több metanol nem desztillál át. A desztillációs maradékot vákuumban desztillálva 4-klór-3-metixi-2-E-butén8av-metil-észtert kapunk, amely 3 mmHg nyomáson 75 °C-on forr.
Az igy kapott 84*42 g 4-klór-3-metoxi-2-E-buténsav-metil-észtert 210 ml 28 %-os vizes ammónia-oldattal forraljuk 80 °C-on 2 órán át. Az elegyet aztán szobahőmérsékletre hütjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietll-éterrel eldolgozzuk, igy 40,6 g 4-metoxi-3-pirrolin-2-ont kapunk, amely 132 °C-on olvad.
B/ Hasonló módon eljárva, a timetil-ortoformiátot trietil-ortoformiáttal helyettesítve, 4-etoxi-3-pirrolin-2-ont kapunk, amely 148 °C-on olvad.
3. Köztitermék-előállitás
4-0ktil-oxi-3-pirrolin-2-on és /3/ általános képletű származékainak előállítása
A/ 3 g 4-metoxi-3épirrolin-2-on, 7*4 ml 1-oktanol és
0,2 g metánszulfonsav elegyét 2 órán át 100‘°C-on melegítjük csökkentett nyomáson /40 mbar-on/. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk. 2 % metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálunk, igy 4-oktil-oxi-3-pirrolln-2-ont kapunk. B/ Hasonló módon eljárva, az 1-oktanolt a megfelelő,
- 32 R^OH általános képletű alkohollal helyettesítve a következő /3/ képletű vegyületeket állítjuk elő: 4-/benzil-oxi/-3-pirrolin-2-on; és 4-/3-bróm-propoxi/-3-pirrolin-2-on.
Más eljárás:
0/ 3 g 4-metoxi-3-pirrolin-2-on, 3,5 ml 1-propanol és
0,2 g metánszulfonsav elegyét 3 angströmös molekulaszita jelenlétében 2 órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk, az eluáláshoz 2 % metanolt tartalmazó metilén-klorldot használunk, igy 4-/n-propoxi/-3-pirrolin-2-ont kapunk.
D/ Hasonló módon eljárva, az 1-propanolt a megfelelő,
R^OH általános képletű alkohollal helyettesítve a következő /3/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 4-etoxi-3-pirrolin-2-on;
4-/n-butoxi/-3-pirrolin-2-on;
4-izobutoxi-3-pirrolin-2-on; és 4-/allil-oxi/-3-plrrolin-2-on.
E/ Hasonló módon eljárva, az 1-oktanolt a megfelelő,
R^OH általános képletű alkohollal vagy fenollal helyettesítve, a következő /3/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
4-izopropoxi-3-pirrolin-2-on;
4-/terc-butoxi/-3-pirrolin-2-on;
4-/n-pentil-oxi/-3-pirrolin-2-on; 4-/n-hexil-oxi/-3-pirrolin-2-on;
4-/5-metil-hexil-oxi/-3-pirrolin-2-on; 4-/dodecil-oxi/-3-pirrolin-2-on;
- 53 4-/but-3-en-l-il-oxi/-3-pirrolin-2-on; 4-fenoxi-3-pirrolin-2-on;
4-/2-metil-fenoxi/-3-pirrolin-2-on; és 4-/l-fenil-etoxi/-3-pirrolin-2-on.
4. Köztitermék-előállitás transz-4-Amino-6-ciano-3 * 4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán és /4/ általános képletű származékainak rezolválása.
A/ 14 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-l-benzopirán és 24 g dibenzoil-L-borkősav elegyét 50 ml etanolban 70 °C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverés nélkül állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, igy 15,88 g sőt kapunk. Ezt a nyers sót 100 ml forró etanollal eldolgozzuk, igy 12,67 g 6-ciano-3,4-dihidroxi-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirándibenzoil-L-borkősav-sót kapunk, amely 230 °C-on olvad; ^álfa7^ -4,06° / c « 0,49, DME/.
7,5 g sóhoz 100 ml vizet és 5 ml 10 n nátrium— -hidroxidot adunk, majd az elegyet 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, igy 2,7 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán /+/-izomert kapunk amorf szilárd anyag formájában. /alfa/P - +71,97° / c - 1,0, etanol/.
A nyers só kicsapásakor kapott anyalugot 300 ml vizzel és 15 ml 10 n nátrium-hidroxiddal kezeljük, 2 x 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, igy 7,83 g 6-ciano-3,4-dihidro-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopiránt kapunk, amely /-/-izomerben dús. Ezt a terméket 70 pC-on 12 g di- 34 benzoil-D-borkősavval és 50 ml etanollal 30 percig keverjük, majd 21 érán át szobahőmérsékleten, keverés nélkül állni hagyjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, igy 14,28 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirándibenzoil-D-borkősav-sót kapunk; op. 230 °C, /alfa/^ - +3,86° / c = 0,47, DMF/.
7,5 g sót a fenti módon nátrium-hidroxiddal kezelünk, igy 2,7 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán /-/-izomert kapunk amorf szilárd anyag formájában.
/alfa^5 « -72,32° / c - 1,13, etanol/.
B/ Hasonló módon eljárva, a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopiránt a megfelelő /4/ általános képletű vegyülettel helyettesítve, a következő /4/ általános képletű vegyületek /+/'- és /-/-izomerjeit különítjük el:
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-1-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
,6-ciano-3,4-dihidro-2n-butll-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-1-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzoplrán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hid roxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-1-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán.
5. Köztitermék-előállitás
6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/7-metoxi-3-/metoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopirán és /6/ általános képletű származékainak előállítása
A/ 4,7 g 6-ciano,3-4,dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán, 3,55 g 4-klór-3-metoxi-2-E-buténsav-metil-észter, 5,95 g kálium-karbonát és 3,2 g nátrium-jódid elegyét 3 órán át izopropanolban forraljuk. Hűtés után az elegyet szűrjük, és a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy 1,1 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/Z-metoxi-3^faetoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopiránt, azaz egy /6/ általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a tenné• *
- 36 két a következő reakcióban /3. példa/ további tisztítás nélkül használjuk fel.
B/ Hasonló módon eljárva, de a 4-klór-3-metoxl-2-E-buténsav-metil-észtert 4-klór-3-etoxi-2-E-buténsav-etil-észterrel helyettesítve, a következő racém /6/ általános képletű vegyületet állítjuk elő:
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/?“ -etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopirán.
0/ A fenti eljárást követve, de a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopiránt annak /♦/- és /-/-izomerjével, a 4-klór-3-metoxi-2-E-buténsav-metil-észtert a 4-klór-3-etoxi-2-E-buténsav-etil-észterrel helyettesítve a következő /6/ általános képletű optikailag aktiv vegyületeket állítjuk elő: /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-427-etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amine-2H-l-benzopirán; és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopirán.
D/ Hasonló módon eljárva, de a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-3H-l-benzopiránt a megfelelő /4/ általános képletű vegyület optikailag aktiv vagy racém formájával és adott esetben a 4-klór-3-metoxi-2-E-buténsav-metilésztert a megfelelő /5/ általános képletü vegyülettel helyettesítve, a következő /6/ általános képletű vegyületek /+/ vagy /-/ izomerjelt vagy racém
- 37 elegyeit állítjuk elő:
6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-metoxi-3-/metoxi-karbonll/-2-E-propen-l-il7-ainino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro~2,2-dimetil-transz-3-hid roxi-4-/?- -/benzil-oxi/-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3“hidroxi-4-/?-izobutoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-1-benzopirán;
6-ciano-3»4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-oktiloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propen-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dinietil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-propoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propen-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-i-propoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propen-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-butoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-t-butoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-hexiloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
- 38 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/2-dodeciloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/~ -amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-carbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-aroino-2H-l-benzopirán; <
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hidroxi-4/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-ainino-2H-1-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-1-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2~dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-metoxi-3-karbonil-metoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-hexilbxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-aIπino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-alliloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-aniino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/?'•/but-3-en-l-il/-oxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il7-amino-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/f enoxi^-karbonil-etoxi^-E-propén-l-ilZ-amino^H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4Γ/ι -fenil-etoxi/-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il7-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-araino-2H-1-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-metoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-benziloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-izobutoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-oktiloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-pro]jpén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-propoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-i-propoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-butoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-t-butoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amin-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-hexiloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ni tro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/2-dodeciloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzofirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3~hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-stoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-1-benzopirán;
6-nitro-5»4“dihidro-2-metil-etil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzoplrán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi
I
- 41 -3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-metoxi-3-karbonil-metoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/2-n-hexiloxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-ni tro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/2-etoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans ζ-3-hid roxi-4-/2-alliloxi-3-k£rbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxl-4~/?-/but-3-en-l-il/-oxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il7-amino-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hid roxi-4-/2-fenoxi-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il/-amino-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/l-feril-etoxi/-3-karbonil-etoxi-2-E-propén-l-il7-amino-2H-l-benzopirán.
1. példa
6-Ciano-3»4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-híd roxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és /1/ általános képletű származékainak előállítása
A/ 15 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-3,4-epoxi-2H-1-benzopirán és 8,5 g 4-metoxi-3*pirrolin-2-on 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben 2,2 g 80 %-os olajos nátrium-hldrid diszperziót adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután lassan 50 ml vizet aunk az elegyhez, és a kapott oldatét 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomásón eltávolítjuk, majd a maradékot 4 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott terméket dietil-éterben oldjuk és pentánnal kicsapjuk, igy 4 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 256 °C-on olvad.
B/ Hasonló módon eljárva, de a 4-metoxi-3-pirrolin-2-ont a megfelelő /3/ általános képletű vegyülettel helyettesítve a következő /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
op.: 225 °C;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-2T-/benzil-oxi/-2-oxo-3-piiTolin-l-il7-2H-l-benzopirán; op.: 248 °C;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izobutoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 235 °C; és
6-ciano-3,4-dlhidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4ZJ-/oktil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzo- 43 >’ · pirán, op.: 158 °C;
C/ Hasonló módon eljárva, adott esetben a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopiránt a megfelelő /2/ általános képletü vegyülettel és adott esetben a 4-metoxi-3-pirrolin-2-ont a megfelelő /3/ általános képletü vegyülettel helyettesítve a következő /1/ általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranBZ-3-hidroxl-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetll-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-ll/-2H-l-benzopiránj
6-clano~3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hldroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolln-l-ll/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexlloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzoplrán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihldro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metll-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
• t r 44 .
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihldro-2,2-dietll-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-n“hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-tranBZ-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/~2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-viniloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/~2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2 , 2-dimetil-transz-3-hidroxi-4~/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranez-3-hidroxi-4-/J-/but-3-en-l-il/ oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-feniloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzoplrán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-/l-fenil-etoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2-H-l-benzopirán;
6-nitro-314-dihldro-2,2dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-'β1οχϊ-2-οχο-3-ρ1ΓΓθ11η-1’-11/-2Η-1^βηζορ1Γέη, op. s 240 °C
- 45 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzpirán;
6-nitro-3,4-dibidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2-H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2-H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hldroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hidroxl-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
- 46 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-viniloxi— 2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihi dro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-bensopirán; és 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-117-2H-l-benzopirán.
2. példa 6*Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3~hidroxi-4-27-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán és /1/ általános képletü származékainak előállítása
A/ 0,7 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, 0,92 ml benzil-alkohol és 0,01 g metánszulfonsav elegyét 3 órán át csökkentett nyomáson /40 mbar/ 80 °C-on melegítjük. Hűtés után a maradékot dietil-éterrel keverjük, az oldatlan terméket kiszűrjük és két alkalommal dietil-éterrel mossuk, igy 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 248 °C-on olvad.
B/ ügy is eljárhatunk, hogy 0,7 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, 0,92 ml benzil-alkohollal és 0,01 g metánszulfonsav elegyét 2 órán át 3 angströmös molekulaszita jelenlétében forraljuk. Hűtés után a molekulaszitát kiszűrjük, a szürletet dietil-éterrel keverjük, az oldatlan terméket kiszűrjük, majd két alkalommal dietil-éterrel
- 47 mossuk, Így 6-cinao-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxl-4-/T-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 248 °C-on olvad.
C/ A fenti 2A/ vagy 2B/ szerinti eljárást követve, de a benzil-alkoholt a megfelelő R^OH általános képletű alkohollal helyettesitve, a következő /1/ általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
6-clano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4'2J-n-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán, op.: 210 °C;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tran8z-3-hidroxi-4“/4-izopropoxi-2-oxo-3-pirrolln-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 246 °C;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4_2J-/allil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzoplrán, op.: 208 °C;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-'/T-/n-butoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-ll/-2H-l-benzopirán, op.: 220 °C; és
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-/3-N,N-dietil-amino-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán-hidroklorid, op.: 210 °C.
D/ Hasonló módon eljárva, de adott esetben a '6-ciano,
3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt a megfelelő /1/ általános képletű ptikailag aktiv vagy raeém vegyűlettel és adott esetben a benzil-alkoholt a megfelelő R^OH általános képlett! vegyűlettel helyettesítve, a következő /1/ általános • •*9 ·· ···· • Λ * · · *· • ·<· · · ·« • b « · · ···
- 48képletü vegyületeket állítjuk elő /-/ vagy /+/ optikailag aktiv Izomer vagy racém elegy formájában;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hldroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-c«o-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-Í’-/T-/3-N,N-dietilaminopropoxi/-2~oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-oktiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3 * 4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4 -n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-viniloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-/but-3-en-l-il/-oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-fenoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-díhidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/Τ-/1-Γ enil-etoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il>7-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-42T-/3-metoxipropoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H~l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/~2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránj
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-450
-/4-t-butoxi-2~oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi“4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-viniloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán; és
6-ni tro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/but-3-en-l-il/-oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopiránj
3. példa /-/-6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és /1/ általá nos képletű származékainak előállítása
A/ 2,05 g /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-27“e’tox^“3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopirán és 40 ml xilol elegyét 15 órán át forraljuk. A xilolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként 3 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. A terméket dietil-éterrel eldolgozzuk, igy 0,46 g tiszta /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt kapunk, **·? ·· ·» ·« • · 9 9 9 9 ·
99 9 9 99 amely 210 °C-on olvad, /alfa/p^ - -20,71° /c - 0,95, etanol/.
B/ Hasonló módon eljárva, a /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/?-etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopiránt a /-/-izomerrel helyettesítve, a következő /1/ általános képletű vegyületet állítjuk elő:
/+/-6-clano-3,4-dlhidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 210 °C, /alfa.7^ « +20,29° / c « 0,97, etanol/.
0/ Hasonló módon eljárva, de a /+/-6-ciano-3,4-dftiidro-2,2-dlmetil-transz-3-hidroxi-4-/?-etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopiránt a megfelelő racém /6/ általános képletű vegyülettel helyettesítve, a következő /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elős
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 256 °C; és
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tran8z-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-piΓroliIl-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 225 °C.
B/ Hasonló módon eljárva, de a /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/?-etoxi-3-/etoxi-karbonil/-2-E-propen-l-il7-amino-2H-l-benzopiránt a megfelelő optikailag aktív vagy racém /6/ általános képletü vegyülettel helyettesítve a következő /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő /-/ vagy /+/ optikai izomer elegy formájában: /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2·· · « ··
- 52 -dimetil-transz-3-hidroxi-4“/4-metoxl-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 189 °C, /álfa7p5 - -31,97° / o - 1,0, etanol/;
I ______
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetll-transz-3-hidroxi-4-/¥-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7“2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izobutoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
/+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dlmetil-transz-3-hldroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolinl-il/-2H-l-benzopiránt op.: 190 °C, /alfa7p5 » +34,18° / c « 1,0, etanol/;
/?>-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-7/4-oktiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán^ 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-ll/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-ttansz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidrc-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4~ -/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin -l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro~2-metil~2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietll-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dlhidro-2,2-di-n-butll-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
/+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 176 °C, /alfa7p^ « +20,76° / c « 1,0, etanol/;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7’-2H-l-benzopirán;
/-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di metil-transz-3-h.idroxi-4/4-alliloxl-2-oxi-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op. s 1Θ0 °C, /alfa/jp „ -20,85° / c « 1,0, etanol/;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tran3Z-3-hidroxi-4-/4-fenó±i-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/l-fenil-etoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-nitro~3,4-dihldro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hldroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránj
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4~ -/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin.-l-il/-2H«l-benzopiránj
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránj
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-bensopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxl-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dibidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirroliite-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihMro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4~dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hldroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán.
4. példa
6-Nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetll-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és /1/ általános képletű származékainak előállítása
A/ 2,0 g /8,4 mmol/ 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopirán, 2,5 g /10,5 mmol/ 4-bróm-3-etoxi-2-E-buténsav-etil-észter, 17 ml toluol és 1,8 ml trietil-amin elegyét 3 órán át 60 °C-on keverés közben melegítjük. A hőmérsékletet forrás hőmérsékletéig emeljük, és az elegyet 18 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után vizet és etil-acetátot adunk hozzá, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 5 % metanolból és 95 % metilén-kloridból álló eleggyel eluálva kromatografáljuk, majd a kapott terméket éterrel eldolgozzuk, és szárítjuk, igy 1,0 g /34 %/ 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzofuránt különítünk el, amely 240 °C-on olvad.
B/ Hasonló módon eljárva, de a 4-bróm-3-etoxi-2-E-buténsav-etil-észtert 4-bróm-3-nietoxi-2-E-buténsav-etil-észterrel helyettesítve, a következő racém /1/ általános képlett! vegyületet állítjuk elő:
6-nitro-3,4-dlhidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán,
0/ Hasonló módon eljárva, de a 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopiránt a /-/ vagy /+/ optikailag aktív izomerjével és a 4-bróm-3-etoxi-2-E-buténsav-etil-észtert a 4-bróm-3-metoxi-2-E-buténsav-etil-észterrel helyettesítve, a következő optikailag aktív /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
/-/-6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxl-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
és a /+/-6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hldroxl-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán.
D/ Hasonló módon eljárva, de a 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-amino-2H-l-benzopiránt a megfelelő optikailag aktív vagy racém formában levő /4/ általános képletű vegyülettel és adott esetben a 4-bróm-3-metoxi-2-E-buténsav-etil-észtert a megfelelő /5/ általános képletű vegyülettel helyettesítve, a következő /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő /-/ vagy /+/ optikai izomer vagy racém elegy formájában;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-butoxi-2-oxo-3pirrolin-l-il/-2H-l“benzopirán;
/+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4·-/4-metoxi-2-oxo-3pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.: 190 °C, /alfajt - +34,18° / c = 1,0, etanol/;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-oktiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetll-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4‘-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi“2-dxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-h.idroxi“4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2~etil-transz-3-hidroxi-4~ -/4-etoxi-2-oxo-3“PÍrrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-hldroxi-4-/4-éitoxi-2-oxo-3-pirrolin--l-il/-2H-l-benzopirán;
it
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietll-transz-3-hidroxi-4-/4-nietoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirroliii-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
/+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán; op.;176 °C, /alfa7jp » +20,76° / c « 1,0, etanol/;
6-ciano-3*4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4/T-/but-3-en-l-il/-oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
/-/-6-ciano-3»4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxi-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán, op.sieo °C, Zálfa7p5 - -20,85° / c » 1,0, etanol/;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-fenoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-h.idroxi-4/J-/l-fenil-etoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3 , 4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzcpirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4*-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitrö-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranez-3-hidroxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzoirán<{
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3~pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dibidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3~hidroxi-4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxc-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzppirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metll-2-etil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirroliftí-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4“dihidro-2,2-dietil-transz-3-hidroxi~4-/4-n-etoxi-2-cxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz~3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-piri*olin-l-il/-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4- 60
2J-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-117-2H-l-benzopirán
5. példa
6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-/acetil-oxi/-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és /1/ általános képletü származékai v gyógyászatilag elfogadható észtereinek előállítása A/ 0,5 g 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-beiizopirán 25 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 0 °C-on, 0,415 g piridint és 0,56 g ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A keverést 50 ml viz és 40 ml metilén-klorid hozzáadása után folytatjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vizzel mossuk, vizmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot éterrel, majd pentánnal eldolgozzuk, igy 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dlmetil-transz-3-Acetil-oxi/-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt kapunk, amely 156 °C-on olvad.
B/ Hasonló módon eljárva, de a 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt a megfelelő /1/ általános képletü vegyülettel helyettesítve, a következő /1/ általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetoxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi--4_/4_ izo-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetloxi-4-/4-oktiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2F-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-diIπetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin~l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-cLihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopj rán;
6-ciano-3,4-dihidro--2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzoplrán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4“/4-dodeciloxi-2-oxo-3“Pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-metil-transz-2-acetiloxi”4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciaao-3,4-dihidro-2-etil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopÍrán;
6-ciano-3,4-dihidro-2-n-butil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-cianc-3,4-dihidro-2-metil-2-etil-transz-3-aQetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2F-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-acetiloxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4- /4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranez-3-acetiloxi-4~/J-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-fenoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/T-/1-Íenil-etoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2-oxo-5-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-benziloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pix,rolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiráná
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-izo-propoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-butoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-t-butoxi-2-oxo-3-pii’rolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzppirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi~4-/4-dodeciloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2-metil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro~3,4-dihidro-2-etil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro~3,4-dihidro~2-n-butil-transz-3-acetiloxl-4·* -/4-etoxi-2-oxo-3-plrrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4“dihidro-2-metil-2-etil-transZ“3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-acetiloxi-4· -/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l~il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dietil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirár;
6-nitro-3,4-dihidro-2f2-dietil~transz-3-acetiloxi-4-/4-n-hexiloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di-n-butil-transz-3-acetiloxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-acetiloxi-4-/4-alliloxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán; és
6-nitro-3,4-dihi.dro-2t2-dimetil-transz-3-’acetiloxi-4~'</T-/but-3-en-l-il/oxi-2-oxo-3-pirrolin-l-ili7-2n-l-benzopirán.
Á 6-1C. példákban hatóanyagként 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopiránt'aálkhlmazunk, azonban ezt . 64 a vegyületet más /1/ általános képletű vegyülettel is helyettesíthetjük.
6. példa
Orális adagolásra alkalmas készítmény
Összetétel: tömeg%
Hatóanyag 20
Laktóz 90
A két komponenst megőröljük, keverjük és
100-100 mg-onként kapszulákba töltjük; egy kapszula kb. egy teljes napi dózist tartalmaz.
7. példa
Orális adagolásra alkalmas készítmény összetétel: tömeg% Hatóanyag 20,0 Magnézium-sztearát 0,9 Keményítő 8,6 Laktóz 79,6 Polivir.ilpirrolidon 0,9
A fenti komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, viz segítségével granuláljuk. A granulátumot aztán szárítjuk, magnézium-sztearáttal keverjük és alkalmas tablettázó gépen 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká formázzuk.
8. példa
Parenterálisan /i.v./ adagolható készítmény
Összetétel: tömeg
Hatóanyag 0,02 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
- <55
Poliszorbát 80 1,0 g
0,9 %-os sóoldattal 100 ml-re kiegészítve.
A hatóanyagot a propilénglikol, polietilénglikal 400 és poliszorbát 80 elegyében feloldjuk. Ezután keverés közben a szükséges mennyiségű 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatot hozzáadjuk, az igy kapott i.v. adagolható oldatot 0,2 mikronos membránszűrőn szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.
9. példa
Orálisan adagolható oldat
Összetétel: tömeg
Hatóanyag 0,1 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
poliszorbát 80 i»o g
vizzel 100 m] .-re kiegészítve.
A hatóanyagot a propilénglikol, polietilénglikol
400 és poliszorbát 80 elegyében feloldjuk, majd keverés közben a szükséges mennyiségű vizet hozzáadjuk. A kapott oldatot ezután szűrjük és üvegekbe töltjük.
10. példa
Szuppozitórium
Összetétel: tömeg%
Hatóanyag 1,0
Polietilénglikol 1000 74,5
Polietilénglikol 4000 24,5
A komponenseket együtt megolvasztjuk, gőzfürdőn összekeverjük, majd 2,5 g össztömeget befogadó formákba
I ··♦'·' ~ ·4 ·· »· « «4 · · ··
- 66 öntjük.
11. példa
A slmaizomlaizitó hatás meghatározása
A vegyületek simaizomlazitő hatását in vitro értékeltük olyan érpreparátumok felhasználásával, amelyeket a vizsgálatot megelőzően egy alkalmas spazmogénnel érintkeztettünk.
Fejre mért ütéssel megölt patkányokból vagy nyulakból az aortákat gyorsan eltávolitottuk. A szövctekeg a kapcsolódó szövetektől megtisztítottuk, majd az endoteliumot fogóval való gyengéd dörzsöléssel eltávolitottuk, és az aortát spirális csikókra vágtuk. Ezeket a csíkokat Krebs fiziológiás oldatban 37 °C-on tartottuk, és 1 g nyomás alatt 95 % oxigén és 5 % szén-dioxid elegyével telítettük. Tartós összehúzódásokat váltottunk ki 1 mM bárium-klorid hozzáadásával. Az izomcsikok összehuzódási feszülését rögzítettük. A vizsgálandó anyagokat kumulatívon növekedő koncentrációdban /10 -10 * M/ vizben vagy viz és néhány csepp Tween elegyében vagy 1 %-os alkoholban adagoltunk.
A báriumááltal kiváltott feszülés maximális csökkenését hasonlítottuk össze minden vizsgálandó vegyület minden egyes koncentrációja esetében. Az /1/ általános képletű vegyületekkel ebben a kísérletben kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze, a megadott ρΙΟ^θ értékek / pIO - 10 g /M/ / a vegyületek mólban kifejezett azon menny?.ségéinek logaritmustá jelentik, amelyek ImM bárium-kloriddal kiváltott kontrakció 50 %-os gátlásához szükségesek.
· · · ·4 ·· ·· • * # · · · « ·«««*«
1. táblázat
r2*r3 81 «4 nan- tiomer Észter Patkány aorta/pIC Nyúl 50/ aorta/pIC^o/
Me,Me CN Me 6,4 6,4
Me,Me CN Et 6,9 7,0
Me,Me CN Et /-/ 7,36
Me,Me CN Et /♦/ 5,3
Me,Me CN n-propil 5,8 5,7
Me,Me CN izopropil 5,5
Me,Me CN n-butil 5,7 5,7
Me,Me CN izobutil 5,4
Me,Me CN n-oktil 4,5
Me,Me CN allil 5,2
Me.Me CN allil /-/ 5,7
Me,Me CN allil /+/ 4
Me,Me CN benzil 5
Me,Me CN /CH2/5-N/Et/ 2 4,5
Me,Me CN Et acetil 5
A magas vérnyomás elleni hatás meghatározása
Az /1/ általános képletű vegyületek magas vérnyomás elleni hatásának vizsgálatához spontán magas vérnyomása /Charles River, 18 hetes/ patkányokat használtunk. Az állatokat 50 mg/kg i.p. beadott pentobarbitállal érzéstelenítettük, és a karotid artérián keresztül egy katétert ültettünk be a leszálló aortába. A katétert a nyak hátsó részén vezettük ki és egy tűvel lezártuk. A sebészeti beavatkozás után a patkányokat külön ketrecben tartottuk, és 2-5 nap eltelte
után 4-6 eszméleténél levő állat pulzáló aortás vérnyomását közvetlenül mértük egy Gould S 8000 rekorderhez kapcsolt Statham P50 nyomásátalakitő segítségével. A szivfrekvencia meghatározásánál a pulzusnyomást használtuk a mérőműszer bekapcsolására. A 150 Hgmm-nél nagyobb átlagos véirnyomásu patkányokat magas vérnyomásuaknak tekintettük.
A vizsgálandó vegyületeket 2 % Tween 80-ben szuszpendáltuk orális alkalmazásra. Egy kontroll csoport csak hordozót /0,5 ml/kg p.o / kapott. A kardiovaszkuláris paramétereket a 15. 30. és 45. percben, majd azt követően az első 7 óra alatt óránként, végül pedig 24 órával az adagolás után mértük. A szisztolés, diasztolés és átlagos vérnyomás maximális változását mértük. A vérnyomás és a szivfrekvencia százalékos változását a kiindulási értékek és a hordozóval kezelt kontrollok figyelembevételével számítottuk. A magas vérnyomás elleni hatás időtartamának azt az intervallumot tekintettük, amely alatt a vérnyomás a hordozóval kezelt csoporthoz viszonyítva szignifikánsan alacsony. Az /1/ általános képletű vegyületek pozitív magas vérnyomás elleni hatást mutattak ezekben a vizsgálatokben, mint az a következő táblázatból is látható.
2, táblázat
Enan- Dózis /p.o./ Időtartam R2*R3 R1 R4 tiomer mg/kg 11 ^^max /óra/
Me,Me CN Me
Me,Me CN Et
Me,Me CN Et /-/
X P 0,05;
+ P 0,05;
0,1
0,1
0,1
7 -25 % γΧ+
4 -35 % 5X+
4 -31,5 % 5X+
Student t-teszt az adott időben lönbözik a DBP szignifikánsan küa placebóval kezelt állatokétól ««49 *·.. ··· • ·« 4 ··· • · 4 · « * ··
- 69 DBP„ _ a diasztolés vérnyomás maximális csökkenése max
13. példa
Toxikológiai vizsgálatok
Him és nőstény Charles River patkányokat kezeltünk napi egy alkalommal 5» 10, 15 és 20 mg/kg/nap adagokkal három héten át. Dózisfüggő mortalitást nem figyeltünk meg, és szabad szemmel látható patológiás rendellenességeket nem észleltünk. Emellett a hisztopatológiai értékelés során a 20 mg/kg dózis esetében sem volt kimutatható rendellenesség. Minden dózisszintnél értágulás és gyorsuló növekedés volt tapasztalható, amely megnövekedett táplálék fogyasztással együtt jelentkezett.

Claims (32)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás egyetlen sztereoizomer vagy sztereoizomerek elegye formájában levő /1/ általános képletű vegyületek - a képletben
    R^ cianocsoport vagy nitrocsoport;
    Rg és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport,
    R^ alkilcsoport; alkenilcsoport; fenilcsoport vagy fenil-/kevés szénatomos/alkil-csoport, amelyekben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal , trifluor-metil-csoporttal vagy hidroxilcso porttal helyettesített; -/CHg/jjjORg vagy -/CH2/mN/R2/2 általános képletű csoport, amelyekben m 1-5 közötti egész szám és R2 jelentése a fenti vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formájában levő /11/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, R2, és jelentése a fenti és R^ metil- vagy etilcsoport, egy R^OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése a fenti, de metil- vagy etil-csoporttól eltérő;
    b/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formájában levő/2/ képletű vegyületet, amelyben R^, R2 és R^ jelentése a fenti, egy /3/ általános képletű vegyülettel reagál tatunk, amelyben R^ jelentése a fenti; vagy c/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formájában
    - 71 levő /6/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, Rg, R^ és R^ jelentése a fenti és R kevés szénatomos alkilcsoport, eiklizálunk; vagy d/ egy sztereoizomer vagy sztereoizomer elegy formájában levő /4/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, Rg és R^ jelentése a fenti egy /5/ általános képletű vegyülettel, amelyben R^ jelentése a fenti, R kevés szénatomos alkilcsoport és X klóratom, brómatom vagy jódatom, reagáltatunk; vagy e/ egy /1/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható észterévé vagy savaddiciós sójává alakítunk; vagy f/ egy /1/ általános képletű vegyület észterét vagy savaddiciós sóját szabad /1/ általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy g/ egy /1/ általános képletű vegyület észterét vagy savaddiciós sóját az /1/ általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható észterévé vagy savaddiciós sójáváaalakitjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás helyén cianocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R2 és R^ helyén egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, • 4 ·
    - 72 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R^ helyén alkilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás R2 és helyén egyaránt metilcsoportot és R^ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás helyén metilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, nevezetesen 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-(limetil-transz-3-hidroxl-4-/4-
    -metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán;
    /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás helyén etilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek »
    nevezetesen e « · »
    - 73 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirroli n -l-il/-2H-l-benzopirán;
    /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán; és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddicióa sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás R^ helyén n-propil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, nevezetesen
    6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-2J-/n-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
    /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/7-/n-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-42J-/n-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti eljárás R^ helyén alkenilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás R2 és R^ helyén egyaránt metilcsoportot és R^ helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás helyén allilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, nevezetesen 6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-transz-3-hidroxi-4- >-/T-/allíl-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán, /-/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/T-/allil-oxi/-2-oxo-3-pírrolin-l-il7-2H-l-benzopirán és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4~2J-/allil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  12. 12. A 3. igénypont szerinti eljárás helyén fenil-/kevés szénatomos/-alkil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás R2 és helyén egyaránt metilcsoportot és helyén benzilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek, nevezetesen 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-
    -/T-ybenzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán;
    ·« · · ·*
    - 75 /-/'-6-cíano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4~.ZJ-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán; és /+/-6-ciano-3,4-dihidro-2,2dimetil-transz-3-hidroxi-4~27-/benzil-oxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-*2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás helyén nitrocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületk vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás R2 és R^ helyén egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás R^ helyén alkilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás R2 és R^ helyén egyaránt metilcsoportot és R^ helyén kevés szénatomos alkilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás helyén metilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyület, nevezetesen a
    6-nitro-3,4“dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-metoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás R^ helyén etilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyület, nevezetesen a
    6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-3-hidroxi-4-/4-etoxi-2-oxo-3-pirrolin-l-il/-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észtereik vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti, eljárás R^ helyén n-propil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyület, nevezetesen a
    6-nitro-3,4-dihidro-2,2-di metil-transz-3-hidroxi-4-2T-/n-propoxi/-2-oxo-3-pirrolin-l-il7-2H-l-benzopirán vagy gyógyászatilag elfogadható észterei vagy savaddicós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  21. 21. Eljárás hatóanyagként az /1/ általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet - a képletben R^, R2» Rj és jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható észtereiket vagy savaddiciós sóikat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus hordozóval keverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan betegségben szenvedő emlősök részére adagolható készítményt állítunk elő, amely simaizomlazitóval való kezeléssel enyhíthető.
  23. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magas vérnyomás elleni készítményt állítunk elő.
  24. 24. Eljárás olyan betegségben szenvedő emlősök kezelésére, amely betegség simaizomlazitóval kezelve enyhíthető, azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű vegyület - a képletben Rj-R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak gyógyászatilag elfogadható észtere vagy savaddiciós sója hatásos mennyiségét beadjuk.
  25. 25. Az /1/ általános képletű vegyületek - a képletben R-^-R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható észtereiknek vagy savaddiciós sóiknak alkalmazása olyan betegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amely simaizomlazitóval kezelve enyhíthető.
    ee e · ··
  26. 26. Egy /6/ általános képlett! vegyület, a képletben R kevés szénatomos alkilcsoport;
    Rj cianocsoport vagy nitrocsoport;
    Rg és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport; és
    R^ alkilcsoport; alkenilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/kevés szénatomos/alkil- csoport, amelyekben a fenilcsoport adott esetben egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített; -/CH2/m0R2 vagy -/CH2/mN/R2/2 általános képletű csoport, amelyekben m 1-5 közötti egész szám és Rg jelentése a fenti.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^cianocsoport.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    Rg és egyaránt metilcsoport.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^ kevés szénatomos alkilcsoport.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^ metil- vagy etilcsoport.
  31. 31. A 29. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^ 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
  32. 32. A 28. igénypont szerinti vegyület, amelyben R^ fenil-/kevéB szénatomos/alkil-csoport
HU896472A 1988-12-09 1989-12-08 Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives HUT58072A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/282,407 US4997846A (en) 1988-12-09 1988-12-09 Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896472D0 HU896472D0 (en) 1990-02-28
HUT58072A true HUT58072A (en) 1992-01-28

Family

ID=23081388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896472A HUT58072A (en) 1988-12-09 1989-12-08 Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4997846A (hu)
EP (1) EP0377966A3 (hu)
JP (1) JPH02184686A (hu)
AU (1) AU630135B2 (hu)
CA (1) CA2005031A1 (hu)
DK (1) DK622089A (hu)
FI (1) FI895871A0 (hu)
HU (1) HUT58072A (hu)
NO (1) NO894949L (hu)
NZ (1) NZ231687A (hu)
PH (1) PH26335A (hu)
ZA (1) ZA899424B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
US5097037A (en) * 1989-07-17 1992-03-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
US5236935A (en) * 1992-05-21 1993-08-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
WO1997035565A1 (fr) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Derives de cetone et usage medicinal

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
GB8324547D0 (en) * 1983-09-14 1983-10-19 Beecham Group Plc Compounds
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
GB8625185D0 (en) * 1986-10-21 1986-11-26 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO894949D0 (no) 1989-12-08
FI895871A0 (fi) 1989-12-08
AU4601389A (en) 1990-06-14
NO894949L (no) 1990-06-11
HU896472D0 (en) 1990-02-28
JPH02184686A (ja) 1990-07-19
PH26335A (en) 1992-04-29
EP0377966A3 (en) 1990-08-01
EP0377966A2 (en) 1990-07-18
DK622089A (da) 1990-06-10
ZA899424B (en) 1991-08-28
DK622089D0 (da) 1989-12-08
AU630135B2 (en) 1992-10-22
NZ231687A (en) 1992-01-29
CA2005031A1 (en) 1990-06-09
US4997846A (en) 1991-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4771050A (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives
CA1167047A (fr) Benzodioxanne l,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JP2879147B2 (ja) 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体
HUT58072A (en) Process for producing new benzopyranyl pyrrolinone derivatives
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US4925839A (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
US4302469A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
EP1960387B1 (fr) Derives de isoquinoline et benzo[h]isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en therapeutique en tant qu antagonistes du recepteur de l histamine h3
EP0546177B1 (en) Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
CZ158692A3 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments
EP0191724A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
KR880001827B1 (ko) 2-하이드록시-3-아릴옥시프로필 아민 유도체 및 이의 제조방법
EP0718289B1 (en) Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors
EP0074711B1 (en) Benzodioxane-imidazoline compounds, their preparation and use
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
US5072006A (en) Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
HU188061B (en) Process for the preparation of benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients
HU201922B (en) Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0359627A1 (fr) Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylalcoylaminoalcoyl-3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles en thérapeutique
EP0260605B1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
PH26915A (en) Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives and its process of preparation
JPH07215965A (ja) インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application