CN1129451A - 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物、其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，式中R1是氢或C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是氢或C1-6烷基；R4是氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基或芳基甲氧基；R5和R6代表R5a和R6a，其中R5a和R6a合在一起形成一个二价基团；或R5和R6可以代表R5b和R6b，其中R5b是氢而R6b是一个杂环或一个任选地有取代的链烯基或链炔基；或R5和R6代表R5c和R6c，式中R5c和R6c是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6链炔基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧羰基、硝基、氨基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、或一或二(C1-6烷基)氨基；Q是一个含有至少一个氮原子的杂环或一个通式为(aa)的基团，也描述了药物组合物、制备和作为药剂的用途。
Description
本发明涉及新型二氢苯并吡喃衍生物，其制备工艺，含有此类衍生物的药物组合物及其作为药剂的用途，尤其用于预防和/或治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。
偏头疼是一种非致死性疾病，每十个人中就有一个人患这种病。其主要症状是头痛；其它症状包括呕吐和畏光。多年来，最广泛采用的偏头疼治疗涉及麦角生物碱给药，然而，这类药物显示出若干有害的副效应。最近，有人采用一种色胺衍生物即sumatriptan作为新型抗偏头疼药。现在，我们惊讶地发现，本新型二氢苯并吡喃衍生物显示出类5-HT1拮抗活性，因而可用于治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。
本发明涉及如下通式的化合物
其药物上可接受的酸或碱加成盐，及其立体化学异构形式，式中：
R1、R2和R3各自独立地是氢或C1-6烷基；
R4是氢,卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，芳氧基或芳基甲氧基；
R5和R6代表R5a和R6a，
其中R5a和R6a合在一起形成一个二价基，连接到该二氢苯并吡喃部分的7位和8位上，且其通式为
-CH＝CH-CH＝CH- (a1)， -(CH2)t-Z- (a9)，
-(CH2)n- (a2)， -Z-(CH2)t- (a10)，
-(CH2)m-X- (a3)， -CH＝CH-Z- (a11)，
-X-(CH2)m- (a4)， -Z-CH＝CH- (a12)，
-CH＝CH-X- (a5)， -NH-C(A)＝N- (a13)，
-X-CH＝CH- (a6)， -O-C(A)＝N- (a14)，
-O-(CH2)t-Y- (a7)， -N＝C(A)-O- (a15)；
-Y-(CH2)t-O- (a8)，这些二价基中可以有1或2个氢原子被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-取代；
n是3或4；
每个X独立地是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-NR7-；
每个m独立地是2或3：
每个Y独立地是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-NR7-；
Z是-O-C(O)-，-C(O)-O-，-NH-C(O)-，-C(O)-NH-；
每个t独立地是1或2；
R7是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-；
每个A独立地是羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
或者R5和R6代表R5a和R6b，其中R5b是氢而R6b是羟基C1-6烷基，羰基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，三卤甲基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基-S-，羧基C1-6烷基-S-，C1-6烷基-S-，C1-6烷基-S(O)-，芳基-S-，芳基-S(O)-，或R6b是如下通式的基团
R8和R9各自独立地是氢、羧基、C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢或C1-6烷基；
或者R5和R6代表R5c和R6c，在这种情况下R4只能是氢；且R5c和R6c各自独立地是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6链炔基，羟基，C1-6烷氧基，氰基、氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨基羰基，C1-6烷基羰基氨基，或一或二(C1-6烷基)氨基：
Alk1是C1-5链烷二基：
Alk2是C2-15链烷二基：
Q是如下通式的基团
式中
R26是氢、氰基、氨基羰基或C1-C6烷基；
R27是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6链炔基、C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；
R28是氢或C1-6烷基；或
R27和R28合在一起形成一个通式为-(CH2)4-、-C(CH2)5的二价基，或一个任选地有C1-6烷基取代的哌嗪；
R29、R30、R31、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R53、R54、和R55各自独立地是氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳氧基，芳基C1-6烷基，C1-6烷硫基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6环烷基)氨基，氨基羰基，C1-6烷氧羰基氨基，C1-6烷氨基羰基氨基，哌啶基，吡咯烷基；
R32、R35和R52各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基C1-6烷基；
q是1、2或3；
R33和R34各自是氢，或同它们与之相连的碳原子合在一起，它们可形成C(O)；
r是1、2或3；
R47和R48各自是氢，或同它们与之相连的碳原子合在一起，它们可形成C(O)；
R49是氢、卤素或C1-6烷基；
R50是氢且R51是羟基；或R50和R51合在一起可以形成通式为(CH2)3或(CH2)4、任选地有C1-6烷基取代的二价基；
芳基是苯基，任选地有羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
其先决条件是，当R4是氢且R5和R6代表R5c和R6c时，则Q必须是通式(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)、(nn)的基团；通式(aa)的基团，式中R27是C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；通式(aa)的基团，式中R27和R28同它们与之相连的氨原子合在一起形成一个任选地有C1-6烷基取代的哌嗪；通式(bb)的基团，式中R29是一个与氨原子毗邻的碳原子上的羟基；通式(dd)的基团，式中R35是氢，且R33和R34同它们与之相连的碳原子合在一起形成C(O)；通式(ee)的基团，式中R55是芳基C1-6烷基。
通式(I)的一些化合物也可以以其互变异构形式存在。这样的形式虽然没有明确地在上述通式中指出，但也旨在纳入本发明的范围。
在上述定义中和下文所使用的，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-6烷基定义为1～6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C3-6链烯基定义为3～6个碳原子且含有一个双键的直链和支链烃基，例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；且所述C3-6链烯基中与氨原子连接的碳原子较好是饱和的；C3-6链炔基定义为3～6个碳原子且包含-个叁键的直链和支链烃基，例如，2一丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；且所述C3-6链炔基中与氮原子连接的碳原子较好是饱和的；C3-6环烷基系指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；C1-5链烷二基定义为1～5个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基或1，5-戊二基及其支链异构体；C2-15链烷二基定义为2～15个碳原子的二价直链与支链饱和烃基，例如，1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十-烷二基、1，12-十二烷二基、1，13-十三烷二基、1，14-十四烷二基、1，15-十五烷二基，及其支链异构体。C1-4链烷二基、C2-6链烷二基和C2-14链烷二基等术语以类似方式定义。“C(O)”这一术语系指羰基。
以上提到的药物上可接受的酸加成盐系指包括通式(I)化合物能生成的、有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以方便地通过用下列适当的酸处理其碱形式得到，像无机酸，例如，氢卤酸，如氢氯酸、氢溴酸等；硫酸：硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3一丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，这种盐形式可以通过用碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的通式(I)化合物也可以通过用适当有机碱和无机碱处理而转化成其有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，与有机碱生成的盐，如苄基青霉素G盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明(青霉素)盐，和与氨基酸生成的盐，如精氨酸盐，赖氨酸盐等。反之，这种盐可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
加成盐这一术语也包括通式(I)化合物能生成的水合物和溶剂加成形式。这样的形式的实例是诸如水合物、醇合物等。
以上使用的“立体化学异构形式”这一术语定义通式(I)化合物可能具有的一切可能异构体形式。除非另有提及或指出，否则这些化合物的化学名代表一切可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含该基本分子结构的一切非对映体和对映体。更具体地说，立体原中心(stereogenic centers)可以有R-或S-构型；二价环状饱和烃基上的取代基可以有顺式构型也可以有反式构型，而C3-6链烯基可以有E-或Z-构型。通式(I)化合物的立体化学异构形式显然旨在纳入本发明的范围内。
R1适用的是甲基或氢，较好R1是氨；
R2适用的是甲基或氢，较好R2是氢；
R3适用的是甲基或氢，较好R3是氢；
R4适用的是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，较好R4是氢；
当R5和R6代表R5a和R6a时，
则R5a和R6a适用的是形成通式(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a7)、(a8)、(a11)或(a12)的二价基，
X适用的是O、S或S(O)2，较好X是O或S(O)2，
Y适用的是O或S，较好Y是O；
Z适用的是-O-C(O)-或-C(O)-O-；
当R5和R6代表R5b和R6b时，
则R6b适用的是羟基C1-6烷基，三卤甲基，或通式(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)或(b13)的基团，
R6b较好在该二氢苯并吡喃部分的8位，
R8适用的是氢或C1-6烷氧羰基，较好R8是氢，
R9适用的是氢或C1-6烷氧羰基，较好R9是氢或甲氧羰基，
R10和R11各自独立地适用的是氢或C1-6烷基，较好R10和R11是氢或甲基，
R12和R13各自独立地适用的是氢或羟基，
R14和R15各自独立地适用的是氢或C1-6烷基，较好R14和R15是氢，
R16和R17各自独立地是氢或C1-6烷基，较好R16和R17都是氢；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25较好是氢；
当R5和R6代表R5c和6c时；
则R5c和6c适用的是氢、卤素或C1-6烷基，较好R5c和R6c是氢、氯、氟、甲基或乙基；
Alk1适用的是C1-3链烷二基，较好Alk1是亚甲基；
Alk2适用的是C2-6链烷二基，较好Alk2是1，3-丙二基；
当Q是通式(aa)的基团时；
R26适用的是氢、氰基、氨基羰基或甲基，较好R26是氢或氰基；
R27适用的是氢或C1-6烷基，较好R27是氢、甲基或乙基；
R28适用的是氢或C1-6烷基，较好R28是氢或甲基；
是通式(bb)的基团时，
R29和R30各自独立地适用的是氢、羟基、卤素、甲基、较好R29和R30都是氢，或R29是氢而R30是羟基；
是通式(cc)的基团时，
R31适用的是氢、羟基，较好R31是氢；
R32适用的是氢或苯甲基，较好R32是氢：
是通式(dd)的基团时，
q较好是2，
R33和R34较好都是氢；
R35适用的是氢或苯甲基，较好R35是氢；
是通式(ee)的基团时，
R36适用的是氢、卤素或甲基，较好R36是氢或氯，
R55适用的是氢或苯甲基：
是通式(ff)的基团时，
R37和R38各自独立地适用的是氢、卤素或甲基，较好R37和R38是氢或氯；
是通式(gg)的基团时，
R39和R40各自独立地适用的是氢、羟基、氯或甲基，较好R39和R40都是氢，或R39是氢而R40是羟基；
是通式(hh)的基团时，
R41和R42各自独立地适用的是氢、羟基、卤素或甲基，较好R41和R42都是氢，或R41是氢而R42是氯；
是通式(ii)的基团时，
R43和R44各自独立地适用的是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基，较好R43是氢、氯、甲硫基或氨基而R44是氢；
是通式(jj)的基团时，
R45和46各自独立地适用的是氢、卤素、C1-6烷基，较好R45和R46是氢或氯；
是通式(kk)的基团时，
r较好是2，
R47和R48较好都是氢；
是通式(ll)的基团时，
R49适用的是氢或甲基，较好的是氢；
是通式(mm)的基团时，
R50和R51适用的是合在一起形成一个化学式为(CH2)4的二价基；
R51适用的是氢；
是通式(nn)的基团时，
R53适用的是氢，而R54适用的是羟基；和
芳基较好是苯基。
一组特殊化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R1、R2、R3和R4如同通式(I)之下的定义，且其中R5和R6代表R5a和R6a，其中在通式(a7)和(a8)中t是2：Q是通式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)(其中q是1或2)、(ee)(其中R55是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(其中q是1或2)、(11)的基团。
另一组特殊化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R1、R2、R3如同通式(I)之下的定义，R4是氢、卤素、C1-6烷基；R5和R6代表R5b和R6b，R5b是氢而R6b是羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、三卤甲基、通式(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)的基团；Q是通式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(其中q是1或2)、(ee)(其中R55是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)(其中q是1或2)或(11)的基团。
还有另一组特殊化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R1、R2、R3如同通式(I)之下的定义，R4是氢，且R5和R6代表R5c和R6c，而Q是通式(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)(其中q是1或2)、(11)的基团；通式(bb)的基团，其中R29是一个毗邻氨原子的碳原子上的羟基；或通式(dd)的基团，其中R35是氢，且R33的R34同它们与之相连的碳原子合在一起形成C(O)而q是1或2。
有价值的化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R2是氢。
另一些有价值的化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R3是氢。
特定的化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R5和R6代表R5a和R6a，且Q是通式(bb)的基团，其中R29和R30是氢；或Q是通式(dd)的基团，其中q是1或2，且R31和R32都是氢。
另一些特定的化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R5和R6代表R5b和R6b，R5b是氢，且R6b是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、三卤甲基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基-S-、C1-6烷基-S-、芳基-S-、芳基-S(O)-或R6b是通式(b1)(其中R8是氢)、(b2)(其中R9是C1-6烷氧基羰基)、(b3)(其中R10和R11都是氢)、(b4)(其中R12和R13都是氢)、(b5)(其中R14和R15都是氢)、(b6)(其中R16是氢或卤素而R17是氢)或(b13)(其中R25是氢)的基团；Q是通式(bb)的基团，其中R29和R30是氢，或Q是通式(dd)的基团，其中q是1或2，且R31和R32都是氢。
还有其它特定的化合物是通式(I)的这样一些化合物，其中R4是氢，R5和R6代表R5c和R6c，R5c是氢，且R6c是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Q是通式(aa)的基团，其中R26是氢、氰基或氨基羰基，R27是芳基C1-6烷基且R28是氢或C1-6烷基，或R27和R28同它们与之相连的氮原子合在一起形成一个在N上有C1-6烷基取代的哌嗪环；通式(bb)的基团，其中R29是一个毗邻氨原子的碳原子上的羟基；通式(dd)的基团，其中R35是氢，且R33和R34同它们与之相连的碳原子合在一起形成C(O)；通式(ee)的基团，其中R36是羟基且R55是芳基C1-6烷基；通式(gg)的基团，其中R39和R40各自独立地是氢、C1-6烷基或氨基羰基；通式(hh)的基团，其中R41和R42各自独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷基或氨基羰基；通式(ii)的基团，其中R44是氢，而R43是氢、C1-5烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基；通式(jj)的基团，其中R45和R46都是氢；通式(kk)的基团，其中R47和R48都是氢；通式(11)的基团，其中R49是氢；通式(mm)的基团，其中R50是氢，R51是羟基，或R50和R51合在一起形成化学式(CH2)4的二价基团，且R52是氢；或通式(nn)的基团，其中R53是氢，且R54是羟基。
优选的化合物是：
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
(±)-N-[(2，3，4，8，9，10-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，7，8-四氢-9 H-吡喃并[2，3-f]-1，4-苯并二噁英-9-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
3-[6-氟-3，4-二氢-2-[[[3-(2-嘧啶基氨基]丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-8-基]-2-丙烯酸甲酯；
N-[[6-氟-8-(2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[[6-氟-3，4-二氢-8-(2-噻吩基)-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(3，4，5，6-四氢-2-吡啶基)-1，3-丙二胺；
N4-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N2-甲基-2，4-嘧啶二胺，其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式。
通式(I)的化合物一般可以通过让通式(II)的二胺与通式(III)的试剂反应来制备，式中W1是一个反应性离去基团，例如，卤素如氯、溴；烷氧基如甲氧基、乙氧基等；芳氧基如苯氧基等；烷硫基如甲硫基、乙硫基等；芳硫基如苯硫基等。
在通式(II)、(III)和以下的所有通式中，变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、Alk1、Alk2和Q除非另有具体说明，否则均与通式(I)中的定义相同。
所述反应可以在一种适用溶剂，例如，醇如乙醇等，卤代烃如三氯甲烷等，或醚如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，芳烃如甲苯等，或其混合物中，使通式(II)的二胺与通式(III)的试剂一起搅拌来进行。任选地可以添加一种碱，例如，碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾，一种适用的有机碱如N，N-二乙基乙胺、吡啶等碱，以吸收反应进程期间可能生成的酸。提高温度可以加快反应速度。较好的是，反应是在反应混合物的回流温度进行的。
通式(I)的化合物一般也可以通过用通式(V)的一种适用醛使通式(VI)的氨基衍生物发生还原性N-烷基化来制备，式中Alk3是一个直链键或C1-4链烷二基。所述反应是在一种适用溶剂，例如，一种醇如乙醇等，一种醚如四氢呋喃等，一种芳族溶剂如甲苯等，或其混合物中搅拌反应物来进行的。任选地，可以使用一种水分离器除去反应进程期间生成的水。然后，得到的亚胺可以在一种适用溶剂，例如，一种醇如甲醇、乙醇等，一种醚如四氢呋喃等，一种羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或一种羧酸如乙酸、丙酸等中，用活泼氢化物试剂如硼氢化钠或在适用催化剂如炭载钯、炭载铂、阮内镍等上催化加氢使之还原。任选地，这个反应可以在高温和/或高压下进行。
通式(V)的中间体醛可以通过使通式(IV)的酰基衍生物还原来制备，式中Alk3的定义同上。该酰卤可以通过让对应的酸与一种卤代试剂如亚硫酰二氯、三氯化磷、三溴化磷、草酰氯等反应来制备。后一个反应可以在过量的卤化试剂中或在适当溶剂例如卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等，芳烃如甲苯等，醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，或偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中进行。搅拌和提高温度可能适合于提高反应速度。
通式(IV)的酰卤的所述还原可以，例如，在适当溶剂例如醚类如四氢呋喃等中，较好在与偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的掺合物中，用一种催化剂如炭载钯、硫酸钡载钯、炭载铂等催化加氢来进行。任选地，可以添加一种催化剂毒物，例如，噻吩、喹啉硫等。
从通式(IV)的中间体开始到得到通式(I)的化合物的反应序列可以作为一种单釜程序(one-pot procedure)来进行，其R5和R6代表R5a和6a的通式(V)中间体定义为通式(V-a)中间体；其R5和R6代表R5b和6b的通式(V)中间体定义为通式(V-b)中间体。通式(V-a)和(V-b)的中间体被认为是新型的。
通式(I)的化合物也可以通过通式(IX)的胺与通式(X)的醛进行还原性N-烷基化来制备，式中Alk4是C2-14链烷二基。反应条件类似于对通式(V)中间体与通式(VI)中间体的反应所描述的条件。
其中R5和R6代表R5a和R6a的通式(IX)中间体在以下表示为通式(IX-a)中间体；其R5和R6代表R5b和R6b的通式(IX)中间体在以下表示为通式(IX-b)中间体。通式(IX-a)和(IX-b)的中间体被认为是新型的。
通式(I)的化合物也可以通过让通式(VI)的胺与通式(VII)的中间体发生N-烷基化来制备，式中W2是一个活泼离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘，磺酰氧基如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等，反应可在适当溶剂例如酮类如2-丁酮等，醚类如四氢呋喃等，芳烃如甲苯等，偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等中进行。
搅拌和加热可以提高反应速度。任选地，可以添加一种适用的碱以吸收反应进程期间生成的酸，例如，可以添加碱金属碳酸盐如碳酸钠或钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾，适当有机碱如N，N-二乙基乙胺、吡啶等。
其R5和R6代表R5a和R6a的通式(VII)中间体在以下称为通式(VII-a)中间体；其R5和R6代表R5b和R6b的通式(VII)中间体在以下称为通式(VII-b)中间体。通式(VII-a)和(VII-b)的中间体被认为是新型的。
其R2是氢的通式(I)化合物，所述化合物用通式(I′)代表，可通过通式(VIII)中间体的脱苄基作用来制备。
所述脱苄基作用可以按照技术上已知的步骤进行，例如，在适当溶剂例如醇类如甲醇、乙醇、2-丙醇等，醚类如1，1′-氧连二乙烷、四氢呋喃、2，2′-氧连二丙烷等中，用适当催化剂如炭载铂、炭载钯进行催化加氢。任选地可以采用高温高压。
其R5和R6代表R5b和R6b的通式(I)化合物称为通式(I-b)化合物。通式(I-b)化合物可以通过通式(XI)的卤代、较好是碘代的二氢苯并吡喃衍生物的芳族取代来制备。所述芳族取代可以，例如，在适用溶剂中并在适当催化剂例如四(三苯膦)钯的存在下用通式(XII)的试剂进行。
通式(I)各化合物也可以通过官能团转换而互相转化。例如，其Q代表嘧啶基或吡啶基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的催化加氢步骤转化成四氢类似物。此外，带有一个C3-6链炔基或C3-6链烯基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的加氢技术转化成带有C1-5烷基的对应化合物。带有氰基的通式(I)化合物可以按照技术上已知的加氢技术转化成带有氨基甲基取代基的对应化合物。带有烷氧基取代基的化合物可以通过用一种适当酸性试剂例如氢卤酸如氢溴酸或三溴化硼等处理该烷氧基化合物，使之转化成带羟基的化合物。带有氨基取代基的化合物可以按照技术上已知的N-酰化或N-烷基化步骤进行N-酰化或N-烷基化。以上提到的中间体是新型的，而且可以按照诸如实验部分所说明的技术上已知步骤制备。
本发明化合物的纯碎立体化学异构形式可以通过运用技术上已知步骤获得。非对映异构体可以用物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术如液相色谱法分离。对映体可以通过用有光学活性的酸使其非对映异构体盐选择性结晶而彼此分离。所述纯碎立体化学异构形式也可以从适当起始原料的对应纯碎立体化学异构形式衍生，其先决条件是该反应能以立体专一方式发生。较好的是，如果希望得到一种专一的立体异构体，则所述化合物将用立体专一制备方法合成。这些方法最好采用对映体纯的起始原料。
通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式具有令人感兴趣的药理学性质：它们显示出类似5HT1的拮抗活性。本发明化合物有显著的血管收缩活性。它们可用来预防或治疗与血管舒张有关的病症。例如，它们可用于治疗以头侧疼痛为特征或与此有关的病症，例如簇状头痛和与血管失调有关的头痛，特别是偏头疼。这些化合物也可用于治疗静脉机能不全和治疗与低血压有关的症症。
通式(I)化合物的血管收缩活性可以用以下方法测定：“狗皮肤静脉适度冷却引起的α-肾上腺素能受体亲合自发变化”一文(American Journal of Physiology 234(4)，H330-H337，1978)中所述的离体试验，或药理实例中所述的试验，其中对猪基底动脉试验了本发明化合物的类血清素反应。
鉴于其有用的药理性质，本发明化合物可以根据给药目的配制成各种药物形式。为制备本发明的药物组合物，把有效量的、作为活性组分呈碱或酸加成盐形式的一种特定化合物与一种药物上可接受的载体组合成均匀混合物，该载体可以因给药所希望的制剂形式而异取各种各样的形式。这些药物组合物理想地是单元剂量形式，较好适用于经口、经直肠、经皮或非经肠注射给药。例如，在制备经口剂量形式的组合物时，可以采用任何一种常用药物介质，例如，在经口液体制剂如悬浮液剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下可以使用水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下可以使用固体载体，如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂类、粘合剂类、崩解剂等。由于其便于给药、片剂和胶囊剂是最具优势的经口剂量单元形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于非经肠组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分是无菌水，尽管可以包括诸如有助于溶解的其它组分。例如，可以制备可注射溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖混合溶液。也可以制备可注射悬浮液剂，在这种情况下可以采用适用液体载体、悬浮剂等。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包括穿透增强剂和/或适用润滑剂，任选地并用微小比例的任何一种适用添加剂，这些添加剂对皮肤不造成显著有害效应。所述添加剂可能有利于对皮肤给药和/或可能有助于制备所希望的组合物。这些组合物可以用各种方式例如贴剂(transdermalpatch)、点滴(spot-on)、软膏等方式给药。特别好的是把上述药物组合物配制成便于给药和剂量均等的剂量单元形式。本说明书和权利要求书中使用的剂量单元形式系指物理上分立的、适用于作为单元剂量的单元，每个单元包含经计算能产生预期疗效的预定量活性组分，配合所需要的药物载体。这类剂量单元形式的实例是片剂(包括裸芯或有包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包剂、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或悬浮液剂、茶匙剂、汤匙剂等，及其分装的多剂量药剂。
因此，本发明化合物可作为药剂用于治疗与血管舒张有关的病症，更具体地说，可用于治疗低血压、静脉机能不全、特别是属于偏头疼的头侧疼痛。本发明化合物也提供对患有与血管舒张有关的病症如低血压、静脉机能不全、尤其属于偏头疼的头侧疼痛的温血动物施用有效量的通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体异构形式的治疗方法。熟悉本门技术的人员从以下介绍的试验结果可以容易地确定这个有效量。一般地说，预期有效量为1μg/kg～1mg/kg体重，具体地说，是2μg/kg～200μg/kg体重。全天按适当时间间隔以2个、3个、4个或多个分剂量方式施用所需剂量可能是恰当的。所述分剂量可以配制成单元剂量形式，例如，每单元剂量形式含有0.005～20mg、尤其0.1mg～10mg有效组分。
以下实例旨在说明而不限制本发明范围的一切有关方面。
实验部分
A.其R5和R6代表R5a和R6a的通式(I)化合物及其中间
体的制备
实例1-a
a)2，3-二氢-1H-茚-4-酚(0.37mol)和乙酸酐(0.37mol)在硫酸(300ml)中的混合物在室温搅拌1小时。把反应混合物倾入水和1，1′-氧连二乙烷的混合物中。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤，蒸发溶剂，得到75g(＞100％粗残留物)乙酸2，3-二氢-1H-茚-4-酚酯(中间体1-a)。
b)中间体(1-a)(0.37mol)加热到100℃。添加氯化铝(200g)，反应混合物在120℃搅拌1小时。反应混合物冷却、加冰，随后添加水和浓盐酸的混合物。此混合物用1，1′-氧连二乙烷萃取。有机层分离、用活性炭处理、干燥(MgSO4)、过滤，滤液蒸发。残留物蒸馏纯化(油泵，110℃)，得到29g 1-(2，3-二氢-4-羟基-1H-茚-5-基)乙酮(中间体2-a)。
c)甲基钠(24g)在甲基(300ml)中搅拌。滴加草酸二乙酯(0.16mol)的中间体(2-a)(0.16mol)在甲苯(10ml)中的混合物。此混合物搅拌、回流2小时。得到的沉淀物滤出、干燥。此固体在盐酸(10ml)和乙酸(500ml)的混合物中搅拌。反应混合物搅拌、回流1小时。将此混合物倾入水中。得到的沉淀物滤出、干燥(真空)，得到21g 4，7，8，9-四氢-4-氧代环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间体3-a)。
d)中间体(3-a)(0.09mol)在乙酸(200ml)中的混合物用活性炭载钯(1g)作为催化剂加氢。在吸收氢(3当量)之后，将催化剂滤出。蒸发溶剂。残留物真空干燥，得到21g(±)-2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间体4-a)。
e)中间体(4-a)(0.11mol)在四氢呋喃(250ml)中的混合物在氨气流下搅拌。添加1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.11mol)，反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将其冷却到-80℃。滴加氢化二异丁基铝的甲苯溶液(20％)(0.33mol)，反应混合物在-80℃搅拌2小时。混合物用甲醇分解，然后倾入水中。混合物酸化，然后用1，1′-氧连二乙烷萃取。分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤，蒸发溶剂，得到12g(±)-2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-甲醛(中间体5-a)。
用类似方法也制备了：
(±)-2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-f]-1，4-苯并二噁英-9-甲醛(中间体6-a)；
(±)-2，3，4，8，9，10-六氢苯并[1，2-b：3，4-b′]二吡喃-2-甲醛(中间体7-a)；
(±)-2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-甲醛(中间体8-a)。
实例2-a
a)4-氧代-4H-萘并[1，2-b]吡喃-2-羧酸(12g)和2-甲氧基乙醇(100ml)的混合物在作为催化剂的活性炭载钯(10％)(2g)的存在下，在常压、室温下加氢。在吸收计算量的氢之后，将催化剂滤出，蒸发滤液，得到7g(61.4％)3，4-二氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-羧酸(中间体9-a)。
b)中间体(9-a)(7g)、乙醇(160ml)和硫酸的混合物搅拌、回流1小时。反应混合物蒸发，用水收集油状残留物。在用氢氧化钠处理后，产物用二氯甲烷萃取。萃取物干燥、过滤、蒸发，得到5g(63.5％)3，4-二氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-羧酸乙酯(中间体10-a)。
c)中间体(10-a)(0.03mol)在氨饱和的甲醇(200ml)中的混合物在室温搅拌过夜。沉淀物滤出，用甲醇洗涤。产品无需进一步纯化就使用，得到6.6g(97％)(±)-3，4-二氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-甲酰胺(中间体11-a)。
d)中间体(11-a)(0.0291mol)和硼氢化钠(0.1455mol)在1，4-二噁烷(50ml)中的混合物在氨气下冷却至0℃。滴加乙酸(0.1455mol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液，混合物搅拌、回流2小时30分钟。混合物蒸发至干。向残留物中加水。混合物用浓HCl酸化，搅拌30分钟。混合物用50％NaOH溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机层干燥、过滤、蒸发至干。残留物转化成盐酸盐，然后析出。残留物(2.9g)用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH9.75/0.25)纯化。将纯级分收集、蒸发，得到2.4g(39％)(±)-3，4-二氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-甲胺(中间体12-a)。
用类似方法也制备了：
(±)-3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-甲胺(中间体13-a)。
实例3-a
中间体(5-a)(0.03mol)和苯甲胺(0.073mol)在2，2′-氧连二丙烷(250ml)和N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物用活性炭载钯(10％)(1g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出。滤液蒸发。残留物在水和1，1′-氧连二乙烷的混合物中搅拌。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂，得到6.5g(±)-2，3，4，7，8，9-六氢-N-(苯甲基)环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间体14-a)。
实例4-a
中间体(14-a)(0.02mol)和2-丙烯腈(0.2mol)在乙醇(100ml)中的混合物搅拌、回流过夜。蒸发溶剂。残留物溶于甲醇中。添加活性炭载钯(10％)(2g)，混合物进行加氢。在吸收氢(3当量)之后，将催化剂滤出，蒸发滤液，得到5.2g(±)-N-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺(中间体15-a)。
实例5-a
6-氧代-2，3-二甲基-6H-呋喃并[3，2-h][1]苯并吡喃-8-羧酸乙酯(0.1mol)在甲醇(250ml)中的溶液，在4％噻吩溶液(10ml)的存在下，用钯含量5％的活性炭载钯(2g)作为催化剂，在170℃(加压)进行10小时加氢。在吸收氢(3当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物用闪急硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集所希望的级分，蒸发溶剂，得到20g(72.9％)(±)-7，8-二氢-2，3-二甲基-6H-呋喃并[3，2-h][1]苯并吡喃-8-羧酸乙酯(中间体16-a)。
实例6-a
中间体(8-a)(6.9g不纯固体)和N-2-嘧啶基-1，2-丙二胺(0.02mol)在甲醇(200ml)中的混合物，在4％噻吩溶液(1ml)的存在下，用10％活性炭载钯(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，将催化剂滤出。蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物溶解在2-丙酮中，并转化成乙二酸盐(1∶2)。把这种盐滤出、干燥(真空；60℃)，得到7.8g(73.0％)(±)-N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)；mp.190.4℃(化合物1-a)。
实例7-a
中间体(13-a)(0.0088mol)和3-(2-嘧啶基氨基)丙醛(0.0112mol)在甲醇(100ml)中的混合物在Parr装置中，在室温和3atm，用活性炭载钯(10％)(1g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出，滤液蒸发至干。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化。将几乎纯碎的级分收集、蒸发。残留物再次用硅胶柱HPLC(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。将纯级分收集、蒸发，得到0.85g(27％)(±)-N-[(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；mp.57.6℃(化合物5-a)。
实例8-a
中间体16-a(0.072mmol)溶于甲苯(250ml)/H(100ml)中。溶液冷却至-70℃。滴加1.5M氢化二异丁基铝己烷溶液(0.1mol)，混合物在-70℃搅拌1小时。滴加甲醇(15ml)，让反应混合物的温度回升至室温。把混合物倾入水中，用盐酸酸化，用二乙醚萃取。分离的有机层干燥、过滤、蒸发溶剂。残留物溶于甲醇(150ml)中。添加N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.06mol)，混合物在4％噻吩溶液(10ml)存在下，用炭载钯(少量)作为催化剂进行加氢。在吸收H2(1当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化。收集三组级分，蒸发溶剂，得到残留物(1)、(2)和(3)(12g)。残留物(3)的样品(3.6g)溶于2-丙酮中，用乙二酸·H2O(0.020mol)的2-丙酮溶液转化成乙二酸盐(1∶2)。沉淀物滤出、干燥，得到4.5g(46.1％)(±)-N-[(7，8-二氢-2，3-二甲基-6H-呋喃并[3，2-h][1]苯并吡喃-8-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)；mp.208.8℃(化合物7-a)。残留物(2)用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 85/15)再纯化。收集所希望的级分，蒸发溶剂。残留物(1.8g)溶于乙醇中，并用乙二酸(0.010mol)转化成乙二酸盐(1∶2)。沉淀物滤出、干燥，得到1.1g(3.3％)(±)-N-2-嘧啶基-N′-[(3，6，7，8-四氢-2，3-二甲基-2H-呋喃并[3，2-h][1]苯并吡喃-8-基)甲基]-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)； mp.171.2℃(化合物8-a)。
制备了下列化合物：
表2-a
| 化合物号 | 实例号 | R5，R6 | 物理数据 |
| 1-a2-a3-a4-a5-a6-a7-a8-a16-a | 6-a6-a6-a6-a7-a7-a8-a8-a6-a | -CH2-CH2-CH2-O--CH2-CH2-CH2--O-CH2-CH2-O--O-CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2--CH＝CH-CH＝CH--C(CH3)＝C(CH3)-O--CH(CH3)-CH(CH3)-O--O-CH2-O- | mp.190.4℃/.2(COOH)2mp.118.2℃/.2HCl.1/2H2Omp.199.0℃/.2(COOH)2mp.197.6℃/.2(COOH)2.H2Omp.57.6℃mp.226.3℃/.(COOH)2mp.208.8℃/.(COOH)2mp.171.2℃/.(COOH)2mp.169.3℃/.2(COOH)2.1/2H2O |
实例9-a
中间体(15-a)(0.02mol)和2-甲硫基咪唑·一盐酸盐(0.02mol)在乙醇(100ml)中的混合物搅拌、回流16小时。蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/9/1)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐。将该盐滤出、干燥，得到2.4g(±)-N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺·二盐酸盐·半水合物；mp.189.7℃(化合物9-a)。
实例10-a
化合物(1-a)(0.0099mol)在甲醇(300ml)中的混合物在4％噻吩溶液(1ml)的存在下，用活性炭载钯(10％)(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出。滤液蒸发，残留物用甲醇结晶。把沉淀物滤出、干燥。这一级分用甲醇重结晶。把沉淀物滤出、干燥，得到0.9g(16.9％)。把母液蒸发。残留物干燥，得到0.4g(7.5％)(±)-N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)；mp.226.9℃(化合物10-a)。
表2-a
| 化合物号 | 实例号 | R5，R6 | q | 物理数据 |
| 9-a10-a11-a12-a13-a14-a15-a17-a | 9-a10-a10-a10-a10-a10-a10-a10-a | -CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-O--CH2-CH2-CH2--O-CH2-CH2-O--CH2-CH2-CH2-CH2--C(CH3)＝C(CH3)-O-CH(CH3)＝CH(CH3)-O-O-CH2-O- | 12222222 | mp.189.7℃/.2HCl.1/2H2Omp.226.9℃/.2(COOH)2mp.210.0℃/.2HClmp.209.1℃/.2(COOH)2.2HCl.2H2Omp.210.9℃/.2(COOH)2mp.206.4℃/.2(COOH)2mp.199.1℃/.2(COOH)2 |
体的制备
实例1-b
a)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(0.093mol)溶于乙酸(100ml)中。一氯化碘(0.150mol)加热至35℃，作为一种流体添加到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的乙醇溶液中。反应混合物搅拌、回流24小时。混合物冷却、倾注到冰(200ml)上，这种混合物用CH2Cl2萃取。分离的有机层干燥、过滤、蒸发。残留物用闪急硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集所希望的级分，蒸发溶剂，得到23.6g(72.2％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-碘-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇乙酸酯(中间体1-b)。
b)中间体1-b(0.035mol)溶于N，N-二乙基乙胺(250ml)。让N2通过该溶液鼓泡15分钟。添加氯化二(三苯膦)钯(II)(0.00042mol)和磺化亚铜(0.0015mol)。添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.056mol)，反应混合物(在N2流下)在50℃搅拌30分钟。把这种发黑的混合物冷却，蒸发溶剂。残留物溶于氨饱和的甲醇(50ml)中，在室温搅拌4小时。蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH97/3)纯化，收集所希望的级分(几种化合物的混合物)，蒸发溶剂。残留物(7.1g)溶于二氯甲烷(150ml)中。添加N，N-二乙基乙胺(15ml)，随后添加4-甲基苯磺酰氯(0.035mol)，反应混合物在室温搅拌过夜。加水(150ml)。分离有机层。水层用CH2Cl2(150ml)洗涤，合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到7.16g(56.8％)。这一级分用DIPE重结晶。把沉淀物滤出、干燥，得到4.27g(33.9％)(±)-8-乙炔基-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯；mp，120.2℃(中间体2-b)。
用类似方法也制备了：
(±)-3-[6-氟-3，4-二氢-2-[[[(4-甲基苯基)磺酰]氧]甲基]-2H-1-苯并吡喃-8-基]-2-丙烯酸甲酯(中间体3-b)。
实例2-b
(±)-6-氟-3，4-二氢-8-碘-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(0.026mol)、(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.081mol)、碘化亚铜(0.1mol)和氟化钾(0.081mol)在DMF(50ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)的混合物中的悬浮液在60℃搅拌3小时。冷却的反应混合物倾入氯化铁(III)(200g)和盐酸(50ml)的水(300ml)溶液中。此混合物用二乙醚(150ml)萃取三次。合并的有机层用5％Na2S2O3水溶液洗涤(脱色)、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用闪急硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集纯级分、蒸发溶剂，得到5.7g(78.8％)。这个级分用DIPE重结晶。把沉淀物滤出、干燥，得到1.2g(16.6％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯；mp.71.8℃(中间体4-b)。
实例3-b
a)中间体1-b(0.022mol)、2-三丁基甲锡烷基呋喃(0.024mol)和四(三苯膦)钯(0.0005mol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)溶液在100℃搅拌16小时。冷却的反应混合物倾入水(200ml)中，此混合物用DIPE(200ml)萃取。分离的有机层干燥、过滤、蒸发溶剂。残留物在氨饱和的甲醇(50ml)中搅拌16小时。蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/己烷50/50，逐渐升级至纯CH2Cl2)纯化。收集所希望的级分，蒸发溶剂，得到4.5g(82.4％)(±)-6-氟-8-(2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体5-b)。
b)4-甲基苯磺酰氯(0.021mol)添加到中间体5-b(0.018mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，添加N，N-二乙基乙胺(5ml)，反应混合物在室温搅拌24小时。反应混合物倾入水中，此混合物用CH2Cl2萃取。分离的有机层干燥、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/己烷50/50)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物在DIPE中搅拌，把白色沉淀物滤出，干燥、得到5.2g(71.8％)(±)-6-氟-8-(2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯；mp.110.4℃(中间体6-b)。
用类似方法也制备了：
(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(2-噻吩基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯(中间体7-b)；
(±)-6-氟-3，4-二氢-8-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯(中间体8-b)；
(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯(中间体9-b)；
(±)-8-(乙硫基)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲磺酸酯；mp.107.7℃(中间体10-b)：和
(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(苯硫基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲磺酸酯(中间体ll-b)。
实例4-b
中间体ll-b(0.016mol)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加到Al2O3(16g；中性，湿)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(0.016mol)的二氯甲烷(65ml)混合物中。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物过滤、用CH2Cl2洗涤，滤液干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH97.5/2.5)纯化。收集所希望的级分，蒸发溶剂。残留物(7.2g)用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2，逐渐升级至CH2Cl2/(CH3OH/NH3)50/50)再纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到3.8g(61.8％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(苯亚磺酰)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲磺酸酯(中间体12-b)。
实例5-b
a)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(0.26mol)添加到搅拌的硝酸(300ml)中。反应混合物在40℃搅拌10分钟。反应混合物在60℃搅拌60分钟。混合物倾入水中。把所生成的沉淀滤出。滤液用CH2Cl2萃取。分离的有机层蒸发，留下33g残留物，得到33g(±)-6-氟-3，4-二氢-8-硝基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(中间体13-b)。
b)1M(CH3)2S·BH3和二氯甲烷溶液(0.28mol)滴加到中间体13-b(0.25mol)的四氢呋喃(800ml)混合物中，在N2气流下搅拌。蒸馏法脱除约60ml溶剂。反应混合物搅拌、回流2小时。混合物冷却，用CH3OH分解，倾入H2O/NaOH中，此混合物用CH2Cl2萃取。分离的有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂，得到59g(±)-6-氟-3，4-二氢-8-硝基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(104％粗残留物)(中间体14-b)。
c)中间体14-b(0.25mol)、3，4-二氢-2H-吡喃(0.50mol)和盐酸2-丙醇溶液(0.5ml)在三氯甲烷(700ml)中的混合物在水浴上搅拌3小时。反应混合物用10％NaOH溶液洗涤。把有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂，得到81g(±)-6-氟-3，4-二氢-8-硝基-2-[[(四氢-2 H-吡喃-2-基)氧]甲基]-2H-1-苯并吡喃(104％粗残留物)(中间体15-b)。
d)中间体15-b(0.47mol)的甲醇(600ml)混合物在4％噻吩溶液(3ml)的存在下，用钯含量10％的活性炭载钯(5g)作为催化剂进行加氢。在吸收H2(3当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液，得到130g(98.3％)(±)-6-氟-3，4-二氢-2-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]甲基]-2H-1-苯并吡喃-8-胺(中间体16-b)。
e)中间体16-b(0.036mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.22mol)和PTSA(催化量)在DMF(140ml)中的混合物在100℃搅拌90分钟。蒸发溶剂。残留物溶解在CH2Cl2中。此有机溶液用水洗涤一次，干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到6.6g(55.3％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]甲基]-2H-1-苯并吡喃(中间体17-b)。
f)10％盐酸溶液(25ml)添加到中间体17-b(0.019mol)的甲醇(65ml)混合物中。反应混合物在室温搅拌60分钟。蒸发溶剂。残留物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物在玻璃过滤器上用硅胶纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集纯级分，蒸发溶剂，得到3.4g(72.4％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(1H-吡咯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体18-b)。
g)N，N-二乙基乙胺(7ml)滴加到中间体18-b(0.024mol)和甲磺酰氯(0.035mol)的2-丙酮(30ml)混合物中，搅拌、用冰浴冷却。反应混合物搅拌1小时。混合物过滤，蒸发滤液。残留物溶解在CH2Cl2中。此有机溶液用盐酸水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂，得到7.6g(97.3％)(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(1H-吡咯-1-基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲磺酸酯(中间体19-b)。
实例6-b
Br2(0.01mol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到(±)-6-氟-3，4-二氢-8-(2-噻吩基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯(0.01mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在0℃搅拌。把反应混合物倾入水中。有机层分离、干燥、过滤、蒸发溶剂。残留物用DIPE结晶。把沉淀物滤出、干燥，得到3.8g(76.4％)(±)-8-(5-溴-2-噻吩基)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并-2-甲醇4-甲基苯磺酸酯(中间体20-b)。
实例7-b
氧化钙(5g)添加到中间体2-b(0.0125mol)和N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.019mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，反应混合物在150℃(压力容器)搅拌过夜。反应混合物冷却、过滤。蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2，逐渐升级至CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化。收集2个所希望的级分、蒸发溶剂，得到1.2g纯级分。此级分溶解在甲醇(100ml)中，用乙二酸水合物(0.620g)转化成乙二酸盐(1∶1)。此混合物浓缩，添加2-丙酮，把所生成的沉淀物滤出、干燥，得到1.2g(22.3％)(±)-N-[(8-乙炔基-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)；mp.201.1℃(化合物1-b)。
实例8-b
氢化二异丁基铝的甲苯溶液(20％)(22ml)滴加到中间体4-b(0.018mol)的甲苯(50ml)溶液中，在-70℃搅拌。此混合物在-70℃搅拌1小时。添加甲醇(10ml)，使混合物回升至室温，倾入水中，用HCl酸化，然后用二氯甲烷萃取。蒸发分离的有机层。残留物与N-嘧啶基-1，3-丙二胺(0.014mol)的混合物在4％噻吩溶液(2ml)的存在下用钯(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(250ml)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物(2.2g)溶解在乙醇(50ml)中，用乙二酸(0.024mol)转化成乙二酸盐(1∶1)。把沉淀物滤出、干燥。此级分用甲醇(300ml)重结晶。把沉淀物滤出、干燥，得到0.950g(13.6％)(±)-N-[[6-氟-3，4-二氢-8-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶1)；mp.216.3℃(化合物2-b)。
实例9-b
化合物2-b的游离碱(0.00313mol)和乙二酸二水合物(0.00635mol)的甲醇(50ml)溶液用活性炭载钯(1g)作为催化剂在50℃加氢2小时。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出，浓缩滤液。所生成的沉淀滤出(*)、干燥，得到0.310g(17.2％)产物。对应的(*)滤液用2-丙酮处理，所生成的沉淀滤出、干燥，得到0.500g(27.7％)(±)-N-[[6-氟-3，4-二氢-8-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)·半水合物；mp.177.1℃(化合物3-b)。
实例10-b
在氨气流下反应。Bu3SnSCH2COOEt(0.011mol)的甲苯(40ml)溶液滴加到中间体1-b(0.011mol)和四(三苯膦)钯(0.00029mol)的甲苯(160ml)混合物中。反应混合物搅拌、回流过夜。反应混合物冷却、用10％KF溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物在玻璃过滤器上用硅胶纯化(洗脱剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所希望的级分。蒸发溶剂。残留物溶解在2-丙酮中并转化成乙二酸盐(1∶2)。把沉淀物滤出、干燥(真空，60℃)，得到4.4g(65.1％)(±)-[[6-氟-3，4-二氢-2-[[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-8-基]硫]乙酸乙酯·乙二酸盐(1∶2)；mp.154.4℃(化合物17-b)。
表1-b
| 化合物号 | 实例号 | R6b | Q | 物理数据 |
| 1-b2-b | 1-b2-b | -C≡CH-CF3 | 2-嘧啶基2-嘧啶基 | mp.201.1℃/.(COOH)2mp.216.3℃/.(COOH)2 |
体的制备
实例1-c
3，6-二氯哒嗪(0.168mol)、1，3-丙二胺(0.84mol)和碳酸钠(0.17mol)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌、回流过夜。反应混合物用代卡利特(dicalite)过滤。蒸发滤液。残留物用乙腈结晶。晶体滤出、干燥，得到20.7g N-(6-氯-3-哒嗪基)-1，3-丙二胺；mp.124.9℃(中间体1-c)。
用类似方法也制备了：
N-3-哒嗪基-1，3-丙二胺·二盐酸盐；mp.210.9℃(中间体2-c)。
N-(6-甲基-3-哒嗪基)-1，3-丙二胺(中间体3-c)。
实例2-c
a)(±)-3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丙腈(0.069mol)的甲醇(250mol)混合物用阮内镍(5g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出、蒸发滤液，得到20g(94％粗残留物)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-1，3-丙二胺(中间体4-c)。
b)中间体(4-c)(0.01mol)和2-甲硫基-4(1H)-嘧啶酮(0.01mol)的混合物在150℃加热2小时。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)，用1，1′-氧二乙烷结晶。把盐滤出、干燥，得到2.8g(56.5％)(±)-2-[[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丙基]氨基]-4(1H)-嘧啶酮·二盐酸盐·一水合物；mp.150.2℃(中间体5-c)。
用类似方法制备了下列中间体：
表1-c
| 中间体号 | Alk | Q | 物理数据 |
| 5-c6-c7-c8-c9-c10-c | -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3- | 4-羟基-2-嘧啶基4-羟基-6-甲基-2-嘧啶基4-羟基-6-丙基-2-嘧啶基2-吡嗪基5-氯-2-吡啶基2-氯-4-嘧啶基 | mp.150.2℃/.2HCl.H2Omp.212.1℃/.2HClmp.190.5℃/.2HCl-mp.111.3℃/.2HCl.1/2H2O- |
| 11-c12-c13-c14-c | -(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3- | 2-甲氧基-4-嘧啶基2-(二甲氨基)-4-嘧啶基2-(1-哌啶基)-4-嘧啶基2-(甲氨基)-4-嘧啶基 | ---- |
实例3-c
a)2-氯羰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.47mol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)、4％噻吩溶液(3ml)和2，2′-氧二丙烷(400ml)中的混合物用10％活性炭载钯(5g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物、乙酸钾(20g)和苯甲胺(50g)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)和甲醇(300ml)中用活性炭载钯(10％)(5g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物在甲醇(500ml)中用活性炭载钯(10％)(5g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出，蒸发滤液。残留物用1，1′-氧二乙烷收集，用NaOH溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发。残留物(70g)在70℃(0.1mmHg)蒸馏，得到48.7g(63.5％)(±)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中间体15-c)。
b)中间体15-c(0.12mol)和2-丙烯腈(0.12mol)在乙醇(235ml)中的混合物搅拌、回流4小时。蒸发溶剂，得到27g粗残留物(±)-3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙腈(中间体16-c)。
c)中间体16-c(0.12mol)在氨饱和甲醇(500ml)中的混合物用兰尼镍(6g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出、蒸发滤液。残留物用蒸馏法纯化，得到24g(90.8％)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺(中间体17-c)。
B.最终化合物(-c)的制备
实例4-c
中间体1-c(0.058mol)、3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(0.064mol)和乙酸钾(7.1g)在甲醇(200ml)中的混合物在4％噻吩溶液(1ml)的存在下用5％活性炭载铂(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出。蒸发滤液。残留物溶解在H2O/CH2Cl2中，用NaOH碱化。有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH90/10)纯化。收集2个级分。第一个级分蒸发。残留物用2-丙醇结晶。把晶体滤出、干燥。第二个级分蒸发，残留物用2-丙醇结晶。把晶体滤出、干燥，得到3.09g(16％)(±)-N-(6-氯-3-哒嗪基)-N′-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺；mp.107.8℃(化合物1-c)。
实例5-c
中间体5-c(0.005mol)在甲醇(250ml)中用活性炭载钯(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(1当量)之后，把催化剂滤出。蒸发溶剂。残留物(2g)用甲醇重结晶。把晶体滤出、干燥，得到0.7g(36％)(±)-2-[[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]氨基]-4(1H)-嘧啶酮·二盐酸盐(化合物8-c)。
实例6-c
中间体17-c(0.03mol)和2-甲硫基-4(1H)-嘧啶酮(0.03mol)在2-甲氧基乙醇(50ml)中的混合物搅拌、回流过夜。蒸发溶剂。残留物在水中搅拌，用二氯甲烷萃取。分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤、蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯级分、蒸发溶剂。这一级分溶解在2-丙酮中，并转化成乙二酸盐(2∶3)。这种盐过滤、用甲醇结晶。把固体(1.2g)滤出、干燥，得到1.0g(7.4％)(±)-2-[[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]氨基]-4(3H)-嘧啶酮·乙二酸盐(2∶3)；mp.206.7℃(化合物9-c)。
实例7-c
(±)-N2-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N4，N4-二甲基-2，4-嘧啶二胺·二盐酸盐(0.0067mol)在甲醇(150ml)中的混合物，在盐酸的2-丙醇溶液(2ml)存在下，用活性炭载钯(10％)(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出。蒸发滤液，残留物用甲醇结晶2次。把晶体滤出、干燥，得到0.32g(13.1％)(±)-2-[[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]氨基]-5，6-二氢-4(3H)-嘧啶酮·二盐酸盐；mp.273.6℃(化合物12-c)。
实例8-c
化合物17-c(0.02mol)在甲醇(200ml)中的混合物用10％活性炭载钯(2g)作为催化剂进行加氢。在吸收氢(2当量)之后，把催化剂滤出。蒸发滤液。残留物溶解在2-丙醇中，用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)。把这种盐滤出、干燥，得到5.61g(75％)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(3，4，5，6-四氢-2-吡啶基)-1，3-丙二胺·二盐酸盐；mp.211.1℃(化合物15-c)。
实例9-c
化合物19-c的游离碱(0.0145mol)和兰尼镍(5g)在四氢呋喃(150ml)中的混合物搅拌、回流1小时。把催化剂滤出、蒸发滤液。残留物溶解在2-丙酮中，并转化成乙二酸盐(1∶2)。把这种盐滤出(3g)，用甲醇(600ml)重结晶。把晶体滤出、干燥，得到2.5g(36.2％)(±)-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-4-嘧啶基-1，3-丙二胺·乙二酸盐(1∶2)；mp.222.2℃(化合物20-c)。
表2-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R42 | 物理数据 |
| 1-c2-c3-c | 4-c4-c4-c | HHH | ClHCH3 | mp.107.8℃mp.169.7℃.2HCl.1/2H2Omp.158.7℃/.2HCl.1/2H2O |
| 4-c5-c6-c7-c25-c26-c27-c28-c | 4-c4-c4-c6-c4-c5-c5-c5-c | H6-F6-F7-CH2-CH38-OCH3HHH | ClClClClClCNOH-C(＝O)-NH2 | mp.203.1℃/[α]D 20＝-4851°(c＝1％在甲醇中)/(-)-(R).2HClmp.229.3℃/[α]D 20＝-27.00°(c＝1％在甲醇中)/(-)-(R).2HClmp.243.2℃/[α]D 20＝+33.67°(c＝1％在甲醇中)/(+)-(S).2HClmp.223.9℃/.2HClmp.182.6℃/.2HCl.H2Omp.192.3℃/(COOH)2mp.191.1℃/(COOH)2mp.211.7℃/(COOH)2 |
表3-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | R1 | Alk | RB | 物理数据 |
| 8-c9-c10-c11-c | 5-c6-c6-c6-c | HHHH | HHHH | HHHH | -(CH2)3--(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2- | HH(CH2)2CH3H | .2HClmp.206.7℃/.3/2(COOH)2mp.227.9℃/.2HClmp.227.6℃/.2HCl |
表4-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | R1 | 物理数据 |
| 12-c | 7-c | H | H | H | mp.273.6℃/.2HCl |
表5-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | R1 | Alk | RB | 物理数据 |
| 13-c14-c | 6-c5-c | 6-FH | HH | HH | -(CH2)3--(CH2)3- | HH | mp.198.1℃/.2HClmp.188.9℃/.2HCl |
表6-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | Alk | RB | n | 物理数据 |
| 15-c | 8-c | H | H | -(CH2)3- | H | 2 | mp.211.1℃/.2HCl |
表7-c
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | Alk | R1 | RB | RC | 物理数据 |
| 16-c17-c | 4-c4-c | HH | HH | -(CH2)3--(CH2)3- | HH | H6-CH3 | H3-C(＝O)NH2 | mp.182.6℃/.2HClmp.246.9℃/.2HCl.H2O |
| 化合物号 | 实例号 | RA | R2 | R1 | Alk | RB | 物理数据 |
| 18-c19-c20-c21-c22-c23-c24-c | 6-c10-c10-c5-c5-c5-c5-c | HHHHHHH | HHCH2CH3HHHH | HHHHHHH | -(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3- | -S-CH3HH-O-CH3-N(CH3)21-哌啶基-NH-CH3 | mp.225.8℃/.2(COOH)2mp.222.2℃/.2(COOH)2mp.117.4℃/.2(COOH)2.1/2H2Omp.179.6℃/.2(COOH)2mp.204.6℃/.2(COOH)2mp.206.8℃/.2(COOH)2mp.188.1℃/.2(COOH)2 |
表9-c
表10-c
| 化合物号 | 实例号 | RI | RA | RB | RC | 物理数据(mp.℃)/碱/盐 |
| 34-c35-c36-c37-c38-c39-c40-c41-c | 6-c9-c6-c9-c6-c6-c9-c9-c | HHHHHCH3HH | CNHCNHCNCNHC(＝O)NH2 | 2-苯乙基2-苯乙基(2-甲氧基苯基)甲基(2-甲氧基苯基)甲基4-甲基-1-哌嗪基苯甲基环己基环己基 | 甲基甲基甲基甲基甲基HH | 159.4/.2(COOH)2198.5166.1/(COOH)2191.9/2HCl171.6142.9/(COOH)2242.5/2HCl201.5/2HCl |
D.药理学实例
实例1-d
数段取自猪(用戊巴比妥钠麻醉)的基底动脉制成能在器官浴中记录等长张力的样品。把这些制品浸在Krebs-Henseleit溶液中。该溶液保持在37℃，用95％O2-5％CO2混合物充气。把这些制品拉伸，直至得到2克的稳定基础张力。
用血清素(3×10-7M)使这些制品收缩。测定对添加血清素的响应，随后把血清素洗掉。重复这个步骤，直至得到稳定的响应。随后对该器官浴施用试验化合物，测定该制品的收缩。这种收缩响应表达为以前测定的对血清素的响应的百分率。最低活性浓缩定义为能给出对血清素的响应的50％的浓度。
在表3中，列出了通式(I)各化合物的最低活性浓度。
表1-d
| 化合物号 | 最低活性浓度(M) |
| 1-a2-a4-a5-a9-a10-a11-a12-a13-a | 3.10-83.10-71.10-63.10-71-10-83.10-93.10-83.10-83.10-7 |
表2-d
| 化合物号 | 最低活性浓度(M) |
| 1-b3-b4-b5-b6-b7-b | 1·10-73·10-73·10-83·10-81·10-73·10-9 |
表3-d
| 化合物号 | 最低活性浓度(M) |
| 1-c3-c4-c5-c12-c13-c14-c15-c16-c18-c19-c21-c22-c23-c24-c | 1.10-61.10-71.10-73.10-71.10-6＜3.10-71.10-73.10-81.10-61.10-73.10-71.10-71.10-63.10-73.10-8 |
E.组合物实例
所有这些实例中使用的“活性组分”(A.I.)均系指通式(I)化合物、其药物上可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式。
实例1-e：经口滴剂
500g A.I.溶解在60～80℃的0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇中。在冷却至30～40℃之后，添加35L聚乙二醇，混合物充分搅拌。然后添加1750g糖精钠的2.5L纯水溶液，边搅拌边添加2.5L可可芳香剂和使总体积为50L的适量聚乙二醇，提供一种含有10mg/ml A.I.的经口滴剂溶液。把所形成的溶液灌入适用容器中。
实例2-e：经口溶液剂
9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4L沸腾的纯化水中。在3L这种溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20g A.I.。后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，向其中添加12L 1，2，3-丙三醇和3L 70％山梨醇溶液。把40g糖精钠溶解在0.5L水中，添加2ml覆盆子和2ml鹅莓露。把后一种溶液与前者合并，加适量水，使总体积为20L，提供一种每茶匙(5ml)含5mg活性组分的经口溶液剂。所形成的溶液灌装到适用容器中。
实例3-e：胶囊剂
20g A.I.、6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅，和1.2g硬脂酸镁，一起猛烈搅拌。随后把所形成的混合物灌装到1000个适用的硬化明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg活性组分。
实例4-e：包衣片剂
片芯制备
100g A.I.、 570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯基吡咯烷酮的约200ml水溶液加湿。这种湿粉末混合物过筛、干燥、再次过筛。然后添加100g微晶纤维素和15g加氢植物油。整体充分混合，压片，给出10,000片，每片含10mg活性组分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中添加5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后添加75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。10g聚乙二醇熔融并溶解在75ml二氯甲烷中。把后一种溶液添加到前者中，然后添加2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml浓色素悬浮液，整体混匀。在一台涂布设备中用由此得到的混合物涂布片芯。
实例5-e：可注射溶液剂
1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5L注射用沸水中。在冷却到约50℃之后，边搅拌边添加4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.。把该溶液冷却到室温，补加足以使总量达到1L的注射用水，给出一种含4mg/ml A.I.的溶液。此溶液用过滤法(U.S.P.XV11 P.811)灭菌，灌装到无菌容器中。
实例6-e：栓剂
3g A.I.溶解在3g 2，3-二羟基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。12g表面活性剂(SPAN)和足以使总量为300g的甘油三酸酯(Witepsol 555)一起熔融。后一种混合物与前一种溶液充分混合由此得到的混合物倾入温度为37～38℃的模具中，形成100个栓剂，每个含有30mg/ml A.I.。
实例7-e：可注射溶液剂
60g A.I.和12g苄醇充分混合，添加足以使总量为11的芝麻油，给出一种含有60mg/ml A.I.的溶液。此溶液灭菌并灌装到无菌容器中。
Claims (10)
1.如下通式的化合物、其药物上可接受的酸或碱加成盐或其立体化学异构形式，
式中
R1、R2和R3各自独立地是氢或C1-6烷基；
R4是氢，卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，芳氧基或芳基甲氧基；
R5和R6代表R5a和R6a，
其中R5a和R6a合在一起形成一个二价基，连接到该二氢苯并吡喃部分的7位和8位上，且其通式为-CH＝CH-CH＝CH- (a1)， -(CH2)t-Z- (a9)，-(CH2)n- (a2)， -Z-(CH2)t- (a10)，-(CH2)m-X- (a3)， -CH＝CH-Z- (a11)，-X-(CH2)m- (a4)， -Z-CH＝CH- (a12)，-CH＝CH-X- (a5)， -NH-C(A)＝N- (a13)，-X-CH＝CH- (a6)， -O-C(A)＝N- (a14)，-O-(CH2)t-Y- (a7)， -N＝C(A)-O- (a15)；-Y-(CH2)t-O- (a8)，这些二价基中可以有1或2个氢原子被C1-5烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-取代；
n是3或4；
每个X独立地是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-NR7-；
每个m独立地是2或3；
每个Y独立地是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-NR7-；
Z是-O-C(O)-，-C(O)-O-，-NH-C(O)-，-C(O)-NH-；
每个t独立地是1或2；
R7是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基或C1-6烷基-S(O)-；
每个A独立地是羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
或者R5和R6代表R5a和R6b，其中R5b是氢而R6b是羟基C1-6烷基，羰基C1-6烷基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，三卤甲基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基-S-，羧基C1-6烷基-S-，C1-6烷基-S-，C1-6烷基-S(O)-，芳基-S-，芳基-S(O)-，或R6b是如下通式的基团
R8和R9各自独立地是氢、羧基、C1-6烷氧羰基，氨基羰基，-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地是氢、卤素或C1-6烷基；
R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢或C1-6烷基；
或者R5和R6代表R5c和R6c，在这种情况下R4只能是氢；且R5c和R6c各自独立地是氢，卤素，C1-6烷基，C3-6链烯基，C3-6链炔基，羟基，C1-6烷氧基，氰基氮基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨基羰基，C1-6烷基羰基氨基，或一或二(C1-6烷基)氨基；
Alk1是C1-5链烷二基；
Alk2是C2-15链烷二基；
Q是如下通式的基团 
式中
R26是氢、氰基、氨基羰基或C1-C6烷基；
R27是氢、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6链炔基、C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；
R28是氢或C1-6烷基；或
R27和R28合在一起形成一个通式为-(CH2)4-、-C(CH2)5的二价基，或一个任选地有C1-6烷基取代的哌嗪；
R29、R30、R31、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R53、R54、和R55各自独立地是氢，羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳氧基，芳基C1-6烷基，C1-6烷硫基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6环烷基)氨基，氨基羰基，C1-6烷氧羰基氨基，C1-6烷氨基羰基氨基，哌啶基，吡咯烷基；
R32、R35和R52各处自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，或芳基C1-6烷基；
q是1、2或3；
R33和R34各自是氢，或同它们与之相连的碳原子合在一起，它们可形成C(O)；
r是1、2或3；
R47和R48各自是氢，或同它们与之相连的碳原子合在一起，它们可形成C(O)；
R49是氢、卤素或C1-6烷基；
R50是氢且R51是羟基；或R50和R51合在一起可以形成通式为(CH2)3或(CH2)4、任选地有C1-6烷基取代的二价基；
芳基是苯基，任选地有羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；
其先决条件是，当R4是氢且R5和R6代表R5c和R6c时，则Q必须是通式(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)、(nn)的基团；通式(aa)的基团，式中R27是C3-6环烷基或芳基C1-6烷基；通式(aa)的基团，式中R27和R28同它们与之相连的氨原子合在一起形成一个任选地有C1-6烷基取代的哌嗪；通式(bb)的基团，式中R29是一个与氨原子毗邻的碳原子上的羟基；通式(dd)的基团，式中R35是氢，且R33和R34同它们与之相连的碳原子合在一起形成C(O)；通式(ee)的基团，式中R55是芳基C1-6烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1，且其中R5和R6代表R5a和R6a，其中在通式(a7)和(a8)中t是2；Q是通式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)(式中q是1或2)、(ee)(式中R55是氢)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)(式中q是1或2)或(11)的基团。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3的定义同权利要求1，R4是氢、卤素 、C1-6烷基；R5和R6代表R5b和R6b，R5b是氢且R6b是羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、三卤甲基、通式(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)的基团；Q是通式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)(式中q是1或2)、(ee)(式中R55是氢)(ff)(gg)、(hh)、(ii)(jj)、(kk)(式中q是1或2)或(11)的基团。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3的定义同权利要求1，R4是氢且R5和R6代表R5c和R6c，而Q是通式(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)(式中q是1或2)、(11)的基团，通式(bb)的基团(式中R29是一个与氨原子毗邻的碳原子上的羟基)，或通式(dd)的基团(式中R35是氢且R33和R34同它们与之连接的碳原子合在一起形成C(O)，且q是1或2)。
5.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是：
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
(±)-N-[(2，3，4，8，9，10-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢苯并[2，1-b：3，4-b′]二吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，4，7，8，9-六氢环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(2，3，7，8-四氢-9H-吡喃并[2，3-f]-1，4-苯并二噁英-9-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4，7，8，9，10-六氢-2H-萘并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
3-[6-氟-3，4-二氢-2-[[[3-(2-嘧啶基氨基]丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-8-基]-2-丙烯酸甲酯；
N-[[6-氟-8-(2-呋喃基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；
N-[[6-氟-3，4-二氢-8-(2-噻吩基)-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；
N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(3，4，5，6-四氢-2-吡啶基)-1，3-丙二胺；
N4-[3-[[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N2-甲基-2，4-嘧啶二胺；
其药物上可接受的酸加成盐，或立体化学异构形式。
6.含有药物上可接受的载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1所要求的化合物的组合物。
7.按照权利要求6的组合物的制备方法，其特征在于使治疗有效量的权利要求1所要求的化合物与药物上可接受的载体充分混合。
8.通式(V-a)的中间体，其药物上可接受的加成盐或其立体化学异构形式，式中R3、R5a和R6a的定义同权利要求1，且其中Alk3是C1-4链烷二基。
9.用作药剂的权利要求1的化合物。
10.权利要求1所要求的化合物的制备方法，其特征在于
a)让通式(II)的中间体，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6R7、Alk1和Alk2的定义同权利要求1，与通式(III)的试剂反应，式中Q的定义同权利要求1，且W1是一个反应离去基团；
b)让通式(IV)的酰基衍生物还原，式中R3、R4、R5和R6的定义同权利要求1，Alk3是C1-4链烷二基，再用所生成的通式(V)的醛使通式(IV)的中间体发生还原性N-烷基化，式中R1、R2、Alk2和Q的定义同权利要求1；
c)用通式(VII)的中间体使通式(VI)的胺发生N-烷基化，式中R3、R4、R5、R6和Alk1的定义同权利要求1，且W2是一个反应离去基团；
d)用通式(X)的醛，式中R1和Q的定义同权利要求1，且Alk4是G2-14链烷二基，使通式(IX)的胺发生还原性N-烷基化，式中R2、R3、R4、R5、R6和Alk1的定义同权利要求1；
以及任选地通过官能团转化反应使通式(I)的各化合物相互转化；而且如果愿意，可使通式(I)的化合物转化成有治疗活性的无毒酸加成盐，或反之，可以用碱使酸加成盐转化成游离碱形式；和/或制备其立体化学异构形式。
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